專利名稱：喹唑啉衍生物作為用于治療結(jié)腸息肉的酪氨酸激酶抑制劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些喹唑啉類化合物在治療和抑制結(jié)腸息肉中的應(yīng)用。
結(jié)腸息肉的發(fā)生分為家族型模式(家族性腺瘤息肉)(FAP)和散發(fā)型。盡管據(jù)估計每年在美國只有約2百萬人患上散發(fā)性腺瘤息肉(SAP)，但美國有近25000的病人患有FAP。這些患者都存在著結(jié)腸腺瘤惡化的危險。在FAP的情況中，這種危險性實際上達到100％，這些患者常常不得不在年輕時就接受結(jié)腸切除術(shù)?；加猩l(fā)型息肉的患者可以用息肉切除術(shù)來治療并需要進行定期結(jié)腸鏡檢查，因為還存在惡化為復發(fā)息肉的危險。事實上，這些患者的父母和兄弟姐妹患有結(jié)腸直腸癌的危險性也較高。
FAP的遺傳基礎(chǔ)與APC基因中存在的突變有關(guān)。在散發(fā)型息肉的患者中業(yè)已發(fā)現(xiàn)了相似的APC突變。從生物化學的角度看，APC突變的發(fā)生與環(huán)加氧酶，特別是COX-2的增高表達有關(guān)。這些酶對于前列腺素類物質(zhì)(PG類)的生成很重要。前列腺素類物質(zhì)在腸內(nèi)介導多種機能，其中包括機動性、血管緊張、血管生成和粘膜保護。PG類物質(zhì)還能夠阻礙編程性細胞死亡，這可作為是對息肉形成的解釋。
對FAP和SAP的治療主要是抑制COX酶。有明顯的證據(jù)證明，COX抑制劑在減少息肉形成中有效。這些COX抑制劑主要發(fā)現(xiàn)與NSAID類藥物，例如舒林酸、蘇林大、炎痛喜康和依托度酸，這些藥物似乎在作用上都是等效。NSAID療法的主要問題在于產(chǎn)生嚴重的副作用，包括消化性潰瘍、膽汁郁積型肝炎和腎乳頭壞死。因此長期用NSAID類藥物來治療息肉被認為是行不通的。
迄今為止，腺瘤息肉中COX-2的活化和過度表達應(yīng)歸因于表皮生長因子受體(EGFR)被激活。EGFR配體中的一種配體-雙調(diào)蛋白(AR)對EGFR的刺激作用可誘發(fā)COX-2以核為靶向釋放出PG類物質(zhì)，并且隨后在極化的結(jié)腸上皮細胞中引起有絲分裂。COX-2抑制劑具有防止這一系列活動的作用。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供一種治療或抑制哺乳動物中結(jié)腸息肉的方法，該方法包括給所述哺乳動物施用式1的化合物，或其可藥用鹽，但條件是Y的各個R3可以相同或不同。
其中X 是被一個或多個取代基任選取代的苯基，所述取代基選自鹵素、含有1-6個碳原子的烷基、含有1-6個碳原子的烷氧基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、含有2-7個碳原子的烷氧羰基、含有2-7個碳原子的烷基羰基、氨基和含有1-6個碳原子的鏈烷酰基氨基；R和R1分別獨立地是氫、鹵素、含有1-6個碳原子的烷基、含有1-6個碳原子的烷氧基、羥基或三氟甲基；R2是氫、含有1-6個碳原子的烷基、含有1-6個碳原子的烷氧基、羥基、三氟甲基；Y是選自下列的基團
and
R3獨立地是氫、含有1-6個碳原子的烷基、羧基、含有1-6個碳原子的烷氧羰基、苯基或含有2-7個碳原子的烷基羰基；n＝2-4。
所述可藥用鹽是那些衍生自如有機酸或無機酸的鹽，所述酸可例如醋酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、馬來酸、丙二酸、葡糖酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸以及類似的已知可接受酸。
烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷基羰基和鏈烷酰基氨基取代基中的烷基部分包括直鏈和支鏈的碳鏈，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基。羧基被定義為-CO2H基團。含有2-7個碳原子的烷氧羰基被定義為-CO2R″基團，其中R″是含有1-6個碳原子的烷基。烷基羰基被定義為-COR″，其中R″是含有1-6個碳原子的烷基。此處所用的術(shù)語“鹵素″是指氯、溴、碘或氟。當X被取代時，優(yōu)選該基團被單-、二-或三取代且首選被單取代。當本發(fā)明的化合物具有不對稱中心時，本發(fā)明包含了各種R和S的對映異構(gòu)體以及該化合物有關(guān)的外消旋體。
在本發(fā)明的化合物中優(yōu)選那些其中R、R1和R2是氫的化合物；和那些其中R、R1和R2是氫且X是未取代的或被鹵素或含有1-6個碳原子的烷基單取代的苯基。本發(fā)明中的一組化合物是那些其中X的3位上被單取代的化合物，優(yōu)選被鹵素取代，更優(yōu)選被溴取代。本發(fā)明中的另一組化合物是那些其中Y是-CH＝CH-CO2H、-CH＝CH-CO2Et、-CH＝C(Me)2、-CH＝CH-Et、-CH＝CH-CH3、-CH＝CH-CH＝CH-CH3、-CH＝CH2、-CH＝CH-Ph、-CH≡CH-CH3或2-環(huán)戊烯。優(yōu)選的R3是氫、甲基、乙基、苯基、-CO2H或-CO2Et。
一種如上述定義的式1化合物的制備方法，其中包括a)將式6所示的其中R、R1、R2和X定義如上的6-氨基-4-苯氨基喹唑啉
用i)式7的酰氯還原，其中Y如上述定義
ii)式8所示的混合酐還原，其中Y如上述定義
或iii)用式11所示的環(huán)酐還原，其中各R5獨立地是氫、苯基或含有1-6個碳原子的烷基
b)將式17的化合物，其中R、R1、R2和Y如上述定義且Hal是任何適當?shù)柠u素
與式18所示的苯胺反應(yīng)，其中X如上述定義X-NH218或c)將式24的化合物，其中R、R1、R2和Y定義如上
與式25的苯胺反應(yīng)，H2N-X25其中X定義如上。
在下面的合成路線圖A中描述了式9所示的本發(fā)明化合物的制備，其中R、R1、R2、R3、X和n定義如上且R4是含有1-6個碳原子的烷基(優(yōu)選異丁基)。Y’是選自下列的基團
和
其中各R’3獨立地是含有1-6個碳原子的烷基、羧基、含有1-6個碳原子的烷氧羰基、苯基或含有2-7個碳原子的烷基羰基。按照合成路線A中所列出的程序，將式2所示的5-硝基-氨基苯甲腈在可有可無的溶劑下與所含的過量的二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛一起加熱至約100℃，得到式3的脒。將脒3和苯胺4在乙酸中的溶液加熱1-5小時，得到式5的6-硝基-4-苯氨基喹唑啉。在乙酸-醇的混合液中，于高溫下用還原劑如鐵將式5中的硝基還原得到式6的6-氨基-4-苯氨基喹唑啉類化合物。在惰性溶劑如四氫呋喃(THF)中、于有機堿如吡啶或三乙胺的存在下用式7的酰氯或用式8的混合酐(適宜由相應(yīng)的羧酸制得)將6?；玫绞?所代表的本發(fā)明化合物。在那些其中7或8具有不對稱碳原子的情況中，當本發(fā)明的化合物分別是外消旋形式或R和S旋光形式時，可以采用7或8的外消旋體或各R或S對映異構(gòu)體。制備本發(fā)明化合物所必需的式2所示5-硝基-氨基苯甲腈可以是所屬領(lǐng)域已知的物質(zhì)，或可以通過所屬領(lǐng)域已知的方法來制備，詳細內(nèi)容可參見下列參考文獻Baudet，《荷蘭化學論文集》43，710(1924)；Hartmans，《荷蘭化學論文集》65，468，469(1946)；Taylor等人，《美國化學學會會志》82，6058，6063(1960)；Taylor等人，《美國化學學會會志》82，3152，3154(1960)；Deshpande；Seshadri，《印度化學雜志》，11，538(1973)；Katritzky，Alan R.；Laurenzo，Kathleen S.，《有機化學雜志》51(1986)；Niclas，Hans-Joachim；Bohle，Matthias；Rick，Jens-Detlev；Zeuner，F(xiàn)rank；Zoelch.Lothar，Z.Chem.，25(4)，137-138(1985)。
合成路線A
在下面的合成路線B中描述了式12所示的本發(fā)明化合物的制備，其中R、R1、R2、X和n如上所述。各R5獨立地為氫、苯基或含有1-6個碳原子的烷基。按照合成路線B所列出的反應(yīng)，式10的6-氨基-4-苯氨基喹唑啉類化合物(按合成路線A制備)在惰性溶劑如四氫呋喃中、于堿性催化劑如吡啶或三乙胺的存在下被式11的環(huán)酐?；?。
合成路線B
在若干標準藥理學實驗中對本發(fā)明的代表性化合物進行評估，結(jié)果顯示本發(fā)明的化合物具有作為蛋白質(zhì)酪氨酸激酶抑制劑的有效活性，并且是抗增生劑。因此，基于在標準藥理學實驗方法中所表現(xiàn)出的活性，本發(fā)明的化合物是有效的抗贅生物(瘤)藥。所采用的實驗方法和所得的結(jié)果將在下文中描述。
在下面合成路線C中描述了式19所示的本發(fā)明化合物的制備，其中Y’、R4和X如上所述。按照合成路線C所列出的反應(yīng)，用還原劑如亞硫酸氫鈉在由四氫呋喃和水組成的兩相體系中、于少量相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下將式13的4-氯-6-硝基喹唑啉(Morley，JS & Simpson，《化學學會會志》(英國)360(1948))還原為6-氨基-4-氯代喹唑啉。在惰性溶劑如四氫呋喃(THF)中、于有機堿如吡啶或N-甲基嗎啉的存在下用式15的酰氯或式16的混合酐(從相應(yīng)的羧酸制得)將化合物14酰化得到式17的化合物。在那些15或16具有不對稱碳原子的情況中，當本發(fā)明的化合物分別是外消旋體或R和S旋光形式時，可以采用15或16的外消旋體或各R或S對映異構(gòu)體。在惰性溶劑如異丙醇中將式17的化合物與式18的苯胺一起加熱，得到式19所代表的本發(fā)明化合物。
合成路線C
下面的合成路線D描述了式26所示的本發(fā)明化合物的制備，其中Y’、R4和X如上所述。按照合成路線D中所列出的反應(yīng)，用鈀催化劑和氫原料(可以是氫本身或是環(huán)己烯)將20(按照合成路線A制備)中的硝基還原為相應(yīng)的氨基化合物21。在惰性溶劑如四氫呋喃(THF)中、于有機堿如吡啶或N-甲基嗎啉的存在下用式22的酰氯或式23的混合酐(從相應(yīng)的羧酸制得)將化合物21?；?，得到式24的化合物。在那些22或23具有不對稱碳原子的情況中，當本發(fā)明的化合物分別是外消旋體或R和S旋光形式時，可以采用22或23的外消旋體或各R或S對映異構(gòu)體。在惰性溶劑如乙酸中將式24的化合物與式25的苯胺一起加熱，得到式26所代表的本發(fā)明化合物。
合成路線D
本發(fā)明化合物治療或抑制結(jié)腸息肉的性能在如下所述的體內(nèi)標準藥理學實驗方法中得以證實。在該方法中用實施例9的化合物作為本發(fā)明的代表性化合物進行評估，該實驗方法模擬人體的家族性腺瘤息肉(FAP)。本實驗采用了對于FAP來說通常是最佳模型的Min小鼠，這些小鼠是喪失APC基因模板的品系。令這些動物形成多發(fā)性腸道息肉(腺瘤)且最終發(fā)展成為腺癌。將Min小鼠中形成的息肉表示為EGFR且它被COX-2激活。NSAID類藥物如蘇靈大或依托度酸可以減少(但無法根除)上述動物中腸道息肉的形成，這表明COX-2以及PG類物質(zhì)的最終生成似乎對這些作用具有反應(yīng)。下面將簡單描述所用的實驗方法和在該標準藥理學實驗方法中所得的結(jié)果。
將實施例9的化合物和標準鼠科飼料混合并使動物隨意獲取這些食物。基于對食物消耗量的評價，加入到飼料中的實施例9化合物的濃度等于使動物攝取20mg/kg/天。在第30天，將4只被處理動物和4只對照動物(只攝取飼料)處死，評價其息肉數(shù)量。所有對照動物在其腸內(nèi)患有30以上的息肉，但經(jīng)處理動物無一有息肉。當對15只動物/組進行實驗時，在第60天觀察到相同的結(jié)果。對照動物出現(xiàn)30(較大)以上的息肉，但被處理動物無一有息肉。
這些數(shù)據(jù)證明，本發(fā)明的化合物在其APC基因出現(xiàn)突變的動物中可以有效抑制息肉形成。基于在此標準病理學實驗方法中所得的結(jié)果，本發(fā)明的化合物可以有效治療或抑制結(jié)腸息肉的形成。
本發(fā)明的化合物在用于給藥時可以單獨配制或與一種或多種可藥用載體組合配制。所述載體例如是溶劑、稀釋劑等，并且在經(jīng)口服給藥時可以采用如片劑、膠囊、可分散粉末、顆粒劑、含有例如約0.05-5％助懸劑的懸浮液、含有例如約10-50％糖的糖漿劑和含有如約20-50％(重量)乙醇的酏劑等形式；或在等滲介質(zhì)中含有約0.05-5％懸浮劑的非腸道給藥的滅菌注射液或懸浮液。上述藥物制劑可以含有例如于載體組合的約0.05-約90％(重量)的活性組分，更常采用約5％-60％(重量)。
所用活性組分的有效劑量的改變?nèi)Q于所用的特定化合物、給藥方式和被治療疾病的嚴重性。但是，通常當本發(fā)明的化合物以約0.5-約1000mg/kg動物體重的日劑量給藥且任選地每天分2次-4次給藥或以緩釋劑型給藥時能夠獲得最令人滿意的效果。對于絕大多數(shù)哺乳動物來說，總的日劑量約為1-1000mg，優(yōu)選約2-500mg。適合體內(nèi)使用的劑型含有約0.5-1000mg與固態(tài)或液態(tài)可藥用載體充分混合的活性化合物。這種給藥方案應(yīng)受到調(diào)控以便產(chǎn)生最佳的治療應(yīng)答。例如，每天可以分為若干個劑量給藥，或根據(jù)緊急治療情況中的指征適當降低劑量。
這些活性化合物可以經(jīng)口服給藥，和經(jīng)靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下途徑給藥。所述固態(tài)載體包括淀粉、乳糖、磷酸二鈣、微晶纖維素、蔗糖和高嶺土，而且液態(tài)載體包括滅菌水、聚乙二醇、非離子型表面活性劑和食用油如玉米油、花生油和芝麻油，因為所述載體對于活性組分的性質(zhì)和預定的特定給藥形式來說是適當?shù)摹＿m宜采用藥物組合物制劑中常用的輔料，其中包括例如矯味劑、著色劑、防腐劑和抗氧劑，如維生素E、抗壞血酸、BHT和BHA。
從易于制備和給藥的立場考慮，優(yōu)選的藥物組合物是固體組合物，具體如片劑、硬填充或液體填充的膠囊。優(yōu)選化合物經(jīng)口服給藥。
在某些情況中，化合物適宜以氣溶膠形式直接對呼吸道給藥。
這些活性化合物也可以經(jīng)非腸道或腹膜內(nèi)給藥?？梢栽谒信c表面活性劑如羥丙基纖維素一起適當?shù)鼗旌?，制得上述活性化合物作為游離堿或可藥用鹽的溶液或懸浮液。另外還可以在甘油、液體聚乙二醇及其在油中的混合物來制備分散體。在日常條件下儲存和使用時，上述制劑含有防腐劑以防止微生物生長。
適合注射用的藥物形式包括滅菌水溶液或分散體以及用于即時配制為滅菌注射溶液或分散體的滅菌粉末。在所有情況中，藥物劑型必須經(jīng)過滅菌且必須是達到便利可注射性程度的流體。在制造和儲存條件下還必須穩(wěn)定且防止微生物如細菌和真菌的污染作用。所述載體可以是溶劑或分散體介質(zhì)，包括例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、其適當?shù)幕旌衔锖椭参镉汀?br> 下文是本發(fā)明所述化合物代表性例子的制備。
實施例1N’-(2-氰基-4-硝基苯基)-N，N-二甲基甲脒將40.8g份的5-硝基-氨基苯甲腈和40ml N，N二甲基甲’酰胺二甲基乙縮醛在蒸氣浴上加熱2小時。減壓下除去溶劑并將殘余物溶于二氯甲烷中。令該溶液通過(色譜柱用)酸式硅酸鎂以除去溶劑。用乙醚洗滌后得到50.8g N’-(2-氰基-4-硝基苯基)-N，N-二甲基-甲脒。
實施例2N-(3-溴代苯基)-6-硝基-4-喹唑啉胺將23.74ml 3-溴代苯胺和40.5g N’-(2-氰基-4-硝基苯基)-N，N二甲基甲脒在100ml冰醋酸中的溶液攪拌并在148℃的油浴中加熱1.5小時。冷卻后，將所得固體過濾，定量得到N-(3-溴代苯基)-6-硝基-4-喹唑啉胺mp＝267-270℃；質(zhì)譜(m/e)345。
實施例3N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺將34.5g N-(3-溴代苯基)-6-硝基-4-喹唑啉胺和16.8g鐵粉在150ml乙醇和150ml冰醋酸中的混合物在120℃的油浴中加熱2小時。濾出固體后，向濾液中加入固體碳酸鈉，得到固體。過濾，用甲醇提取所得固體。提取液用炭處理并蒸發(fā)成固體。用乙醚洗滌該固體后，得到27.5g N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺質(zhì)譜(m/e)315。
實施例44-[[4-[(3-溴代苯基)-氨基]-6-喹唑啉基]氨基]-4-氧雜-(Z)-2-丁烯酸將15ml份的吡啶加入到1.6g N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺和0.6g馬來酸酐中。經(jīng)攪拌過夜后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸除溶劑。將固體溶于約400ml熱乙醇中并將不溶性原料濾除，得到0.33g 4-[[4-[(3-溴代苯基)-氨基]-6-喹唑啉基]氨基]-4-氧雜-(Z)-2-丁烯酸質(zhì)譜(m/e)M+H 413，415。
實施例54-[[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]氨基]-4-氧雜-(E)-2-丁烯酸乙酯N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺在15ml吡啶中的溶液在冰浴中冷卻并滴加1.22g乙基富馬酰氯在10ml二氯甲烷中的溶液。攪拌1.5小時后，令反應(yīng)升至室溫。在減壓下除去溶劑并用水處理殘余物。濾出紅色固體且提取到熱丙酮中。濾除不溶性原料后，將濾液濃縮，得到0.45g4-[[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]氨基]-4-氧雜-(E)-2-丁烯酸乙酯mp＝259-263℃，質(zhì)譜(m/e)M+H 441，443。
實施例6N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-3-甲基-2-丁烯酰胺將1.58g N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺在15ml吡啶中的溶液在冰浴中冷卻并滴加0.67ml 3，3-二甲基丙烯酰氯在7ml乙醚中的溶液。攪拌并冷卻2小時后，減壓下除去溶劑。用水處理殘余物并將所得固體自甲基纖維素中重結(jié)晶，得到0.97g N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-3-甲基-2-丁烯酰胺mp＝300-301℃，質(zhì)譜(m/e)396，398。
實施例7N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-(E)-2-丁烯酰胺將1.6g N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺在15ml吡啶中的溶液在冰浴中冷卻并滴加0.57ml溶于6ml乙醚中的反-巴豆酰氯溶液。經(jīng)攪拌并冷卻2小時后，減壓下除去溶劑。用水處理殘余物，并將所得固體自正丁醇中重結(jié)晶，得到0.69g N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-(E)-2-丁烯酰胺mp＝153-160℃，質(zhì)譜(m/e)M+H 383，385。
實施例8N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-甲基-2-丙烯酰胺將1.6g N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺在15ml吡啶中的溶液在冰浴中冷卻并滴加0.59ml甲基丙烯酰氯在6ml乙醚中的溶液。攪拌并冷卻2小時后，在減壓下除去溶劑。用水處理殘余物，并將所得固體溶于(溫熱的)正丁醇中。將乙醚加入到冷卻的溶液中，得到0.44g N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-甲基-2-丙烯酰胺mp＝40-245℃，質(zhì)譜(m/e)M+H 383，385。
實施例9N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺將0.50g 2-丁炔酸在10ml四氫呋喃中的溶液在冰浴中冷卻。隨后加入0.79ml份的氯甲酸異丁酯，再加入0.66ml份的N-甲基嗎啉。約1分鐘后，加入1.6g N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺在10ml吡啶中的溶液。將反應(yīng)升至室溫且攪拌過夜。減壓下除去溶劑，所得固體自正丁醇中重結(jié)晶，得到1.07g N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺質(zhì)譜(m/e)381，383。
實施例104-[[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]氨基]-4-氧雜-(E)-2-丁烯酸將2.5ml份的10N氫氧化鈉水溶液加入到存在于25ml乙醇中的2.3g4-[[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]氨基]-4-氧雜-(E)-2-丁烯酸乙酯(實施例5)中。攪拌1小時后，加入2.1ml濃鹽酸，將反應(yīng)再攪拌2小時。所得固體自正丁醇中重結(jié)晶，得到0.97g 4-[[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]氨基]-4-氧雜-(E)-2-丁烯酸質(zhì)譜(m/e)M+H 413。
實施例11N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2，4-己二烯酰胺將0.67g 2，4-己二烯酸在10ml四氫呋喃中的溶液在冰浴中冷卻。隨后加入0.79ml份的氯甲酸異丁酯，再加入0.66ml份的N-甲基嗎啉。約1分鐘后，加入1.6g N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺在10ml吡啶中的溶液。將反應(yīng)升至室溫且攪拌過夜。減壓下除去溶劑且將所得固體重結(jié)晶，得到1.0g N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2，4-己二烯酰胺mp＝258-260℃。
實施例12N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-環(huán)戊烯酰胺將0.43g 2-環(huán)戊烯酸在5ml四氫呋喃中的溶液在冰浴中冷卻。隨后加入0.49ml份的氯甲酸異丁酯，再加入0.41ml份的N-甲基嗎啉。約1分鐘后，加入1.0g N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺在10ml吡啶中的溶液。將反應(yīng)升至室溫且攪拌過夜。再加入0.5當量的混合酐。將該混合物攪拌5小時。減壓下除去溶劑，將所得固體經(jīng)硅膠色譜提純，得到0.30g N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-環(huán)戊烯酰胺質(zhì)譜(m/e)409(M+H，EI)。
實施例13N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丙烯酰胺將2.0g N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺在10ml吡啶中的溶液在冰浴中冷卻并滴加0.61ml 0℃的甲基丙烯酰氯在30ml乙醚中的溶液。在室溫下攪拌3.5小時后，減壓下除去溶劑。殘余物利用色譜法提純，得到0.2g N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丙烯酰胺質(zhì)譜(m/e)M+H 369。
實施例14N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-(3-苯基-2-丙炔酰胺)將0.93g 3-苯基-2-丙炔酸在10ml四氫呋喃中的溶液在冰浴中冷卻。隨后加入0.82ml份的氯甲酸異丁酯，再加入0.69ml份的N-甲基嗎啉。約1分鐘后，加入1.0g N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺在7ml吡啶中的溶液。反應(yīng)在0℃下進行1小時。減壓下除去溶劑且將所得固體經(jīng)硅膠色譜提純，得到0.01g N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-(3-苯基-2-丙炔酰胺)質(zhì)譜(m/e)443.2，445.2(M+H，電噴霧)。
實施例156-氨基-4-氯代喹唑啉將由3.25g 4-氯-6-硝基喹唑啉、10.8g亞硫酸氫鈉和0.3g相轉(zhuǎn)移催化劑(C8H17)3NCH3+Cl在97ml四氫呋喃和32ml水中組成的混合物快速攪拌2小時。用乙醚稀釋該混合物且分離出有機層。有機溶液用鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥。令該溶液通過一個小硅膠柱。在30℃和減壓下除去溶劑，得到6-氨基-4-氯代喹唑啉，該化合物不用進一步提純就可用于下一步反應(yīng)。
實施例16[4-氯-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺將1.64g 2-丁炔酸在46ml四氫呋喃中的溶液在冰浴中冷卻。隨后加入2.34ml份的氯甲酸異丁酯，再加入4.13ml份的N-甲基嗎啉。約10分鐘后，將其傾入6-氨基-4-氯代喹唑啉在46ml四氫呋喃中的溶液內(nèi)。將該混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物傾入鹽水和飽和碳酸氫鈉的混合液中，用乙醚提取。用硫酸鎂干燥該醚溶液并過濾。除去溶劑，得到[4-氯代-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺，該化合物為無色油且無需進一步純化就可用于下一步反應(yīng)。
實施例17N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉]-2-丁炔酰胺將由1.76g[4-氯-6-喹唑啉]-2-丁炔酰胺和1.23g 3-溴苯胺在23ml異丙醇中組成的溶液在惰性氣氛下回流40分鐘。將混合物冷卻至室溫下并加入200ml乙醚，得到0.4g N-[4-[(3-溴代苯基)-氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺的鹽酸鹽。用碳酸氫鈉溶液中和，用乙酸乙酯提取，除去溶劑，由1-丁醇中重結(jié)晶，得到0.4g N-[4-[(3-溴代苯基)-氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺，為游離堿。
實施例18N’-(4-氨基-2-氰基苯基)-N，N-二甲基甲脒將6.0g(27.5mmol)的N’-(2-氰基-4-硝基苯基)-N，N-二甲基甲脒、33.9g(41.8ml，412.4mmol)環(huán)己烯和0.6g的10％Pd/C在360ml甲醇中的溶液回流4小時。該熱的混合物經(jīng)硅藻土過濾。除去溶劑并將殘余物自氯仿-四氯化碳中重結(jié)晶，得到4.9g(95％)標題化合物，該化合物是淺灰色結(jié)晶狀固體。質(zhì)譜(m/e)188.9(M+H，電噴霧)。
實施例19N-[3-氰基-4-[[(二甲基氨基)亞甲基]氨基]苯基]-2-丁炔酰胺在氮氣氛下，于3分鐘內(nèi)向在0℃下攪拌的2.01g(23.9mmol)2-丁炔酸和2.9ml(22.3mmol)氯代甲酸異丁酯溶于30ml四氫呋喃中的溶液內(nèi)加入2.42g(2.63ml，22.3mmol)的N-甲基嗎啉。經(jīng)攪拌15分鐘后，在4分鐘內(nèi)加入溶于25ml四氫呋喃中的N’-(4-氨基-2-氰基苯基)-N，N-二甲基甲脒和1.6g(1.75ml，15.9mmol)N-甲基嗎啉溶液。將該混合物在0℃下攪拌30分鐘并在室溫下攪拌30分鐘?；旌衔镉?0ml乙酸乙酯稀釋并傾入鹽水和飽和碳酸氫鈉的混合液中。有機層用硫酸鎂干燥且經(jīng)硅膠墊過濾。除去溶劑，將殘余物和50ml乙醚一起攪拌。收集懸浮固體，得到3.61g(89％)米色固體。質(zhì)譜(m/e)255.0(M+H，電噴霧)。
實施例20N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺將由3.0g(11.8mmol)N-[3-氰基-4-[[(二甲基氨基)-亞甲基]氨基]苯基]-2-丁炔酰胺和2.23g(12.98mmol)3-溴苯胺在18ml醋酸中的溶液在氮氣氛和輕微攪拌的條件下回流1小時15分鐘。將混合物在冰浴中冷卻，生成固體。過濾收集固體并用乙醚-乙腈1∶1洗滌，得到黃色固體，將其自乙醇中重結(jié)晶，得到2.51g N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺。質(zhì)譜(m/e)381，383。
權(quán)利要求
1.一種治療或抑制哺乳動物中結(jié)腸息肉的方法，該方法包括給所述哺乳動物施用式1的化合物
其中X 是被一個或多個取代基任選取代的苯基，所述取代基選自鹵素、含有1-6個碳原子的烷基、含有1-6個碳原子的烷氧基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、含有2-7個碳原子的烷氧羰基、含有2-7個碳原子的烷基羰基、氨基和含有1-6個碳原子的鏈烷?；被籖和R1分別獨立地是氫、鹵素、含有1-6個碳原子的烷基、含有1-6個碳原子的烷氧基、羥基或三氟甲基；R2是氫、含有1-6個碳原子的烷基、含有1-6個碳原子的烷氧基、羥基、三氟甲基；Y是選自下列的基團
和
R3獨立地是氫、含有1-6個碳原子的烷基、羧基、含有1-6個碳原子的烷氧羰基、苯基或含有2-7個碳原子的烷基羰基；n＝2-4；或其可藥用鹽，但條件是Y的各個R3可以相同或不同。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中R、R1和R2是氫或其可藥用鹽。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中X是未被取代苯基或被鹵素或含有1-6個碳原子的烷基取代的苯基。
4.如權(quán)利要求1-3任一項所述的方法，其中施用的是N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺；N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-甲基-2-丙烯酰胺；N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2，4-己二烯酰胺；N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-(E)-2-丁烯酰胺；N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-3-甲基-2-丁烯酰胺；4-[[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]氨基]-4-氧雜-(Z)-2-丁烯酸；4-[[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]氨基]-4-氧雜-(E)-2-丁烯酸；4-[[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]氨基]-4-氧雜-(E)-2-丁烯酸乙酯；N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-環(huán)戊烯酰胺；N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丙烯酰胺；N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-(3-苯基2-丙炔酰胺)；或其任何可藥用鹽。
5.式1化合物或其可藥用鹽在制備用于治療或抑制哺乳動物中結(jié)腸息肉的藥物中的應(yīng)用
其中X 是被一個或多個取代基任選取代的苯基，所述取代基選自鹵素、含有1-6個碳原子的烷基、含有1-6個碳原子的烷氧基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、含有2-7個碳原子的烷氧羰基、含有2-7個碳原子的烷基羰基、氨基和含有1-6個碳原子的鏈烷?；被籖和R1分別獨立地是氫、鹵素、含有1-6個碳原子的烷基、含有1-6個碳原子的烷氧基、羥基或三氟甲基；R2是氫、含有1-6個碳原子的烷基、含有1-6個碳原子的烷氧基、羥基、三氟甲基；Y是選自下列的基團
和
R3獨立地是氫、含有1-6個碳原子的烷基、羧基、含有1-6個碳原子的烷氧羰基、苯基或含有2-7個碳原子的烷基羰基；n＝2-4；但條件是Y的各個R3可以相同或不同。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中R、R1和R2是氫或其可藥用鹽。
7.如權(quán)利要求5或6所述的方法，其中X是未被取代苯基或被鹵素或含有1-6個碳原子的烷基取代的苯基。
8.如權(quán)利要求5-7任一項所述的方法，其中所給藥的化合物是N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺；N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-甲基-2-丙烯酰胺；N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2，4-己二烯酰胺；N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-(E)-2-丁烯酰胺；N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-3-甲基-2-丁烯酰胺；4-[[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]氨基]-4-氧雜-(Z)-2-丁烯酸；4-[[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]氨基]-4-氧雜-(E)-2-丁烯酸；4-[[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]氨基]-4-氧雜-(E)-2-丁烯酸乙酯；N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-環(huán)戊烯酰胺；N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丙烯酰胺；N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-(3-苯基2-丙炔酰胺)。
9.一種用于治療或抑制哺乳動物中結(jié)腸息肉的藥物組合物，該組合物含有如權(quán)利要求5中所定義的式1化合物和任選的可藥用載體。
全文摘要
本發(fā)明提供一種治療或抑制哺乳動物中結(jié)腸息肉的方法,該方法包括給所述哺乳動物施用式(Ⅰ)的化合物或其可藥用鹽,其中X是被任選取代的苯基;R和R
文檔編號C07D239/94GK1278176SQ9881080
公開日2000年12月27日 申請日期1998年11月4日 優(yōu)先權(quán)日1997年11月6日
發(fā)明者P·弗洛斯特 申請人:美國氰胺公司