專(zhuān)利名稱(chēng)：阿凡曼菌素化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于由式(II)的阿凡曼菌素B2化合物，一種發(fā)酵產(chǎn)生的阿凡曼菌素產(chǎn)物，制備式(I)的阿凡曼菌素化合物的新的和改進(jìn)的方法。式(I)的阿凡曼菌素這種化合物是已知的一種有效的殺寄生蟲(chóng)劑。該方法得到的總收率有顯著提高。
背景技術(shù)：
現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)報(bào)導(dǎo)的一些已知化合物是有效的殺寄生蟲(chóng)劑。其中包括由Bishop Bernard Frank等在國(guó)際公開(kāi)號(hào)WO 94/15944中和由Fisher，MichaelH等在歐洲公開(kāi)號(hào)EP 0379 341 A2中所描述和要求保護(hù)的阿凡曼菌素化合物。但是，根據(jù)上述通用方法，最終反應(yīng)產(chǎn)物的收率常不令人滿(mǎn)意。本發(fā)明的目的是以高收率將式(II)的阿凡曼菌素化合物轉(zhuǎn)化為式(I)的阿凡曼菌素化合物。
發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明提供一種制備式(I)化合物的方法

式中R1是H或羥亞氨基保護(hù)基；R2是H、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R3是C1-8烷基(優(yōu)選C1-4烷基)、C2-8鏈烯基(優(yōu)選C2-5鏈烯基)或C3-8環(huán)烷基(優(yōu)選環(huán)己基)；和R4是H、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基，該方法包括下列步驟(a)式(II)化合物

與氧化劑反應(yīng)生成5-氧代化合物；(b)5-氧代化合物與式R1-O-NH2化合物反應(yīng)，式中R1是H或羥亞氨基保護(hù)基，生成5-亞氨基化合物；(c)5-亞氨基化合物與硫羰碳酸酯化劑(thionocarbonizing agent)反應(yīng)，生成4″，23-二硫羰酯(d)4″，23-二硫羰酯與脫氧合劑反應(yīng)，生成4″，23-二脫氧化合物；和(e)4″，23-二脫氧化合物與酸反應(yīng)，生成式(I)化合物。
在R1是H時(shí)，該方法還包括在步驟(b)之后加入鹵代三苯基硅烷、叔丁基二甲基硅烷、鹵代三甲基硅烷、鹵代(鹵甲基)硅烷、鹵代烯丙基二甲基硅烷、鹵代三乙基硅烷、鹵代三異丙基硅烷、鹵代(3-氰基丙基)二甲基硅烷、鹵代二甲基辛基硅烷、鹵代三芐基硅烷、鹵代三己基硅烷等等(優(yōu)選鹵代三苯基硅烷)，和三乙胺、三正丙胺、二異丙基乙基胺、咪唑、吡啶或4-二甲基氨基吡啶，以保護(hù)羥亞氨基。在R1是烯丙基時(shí)，步驟(e)的反應(yīng)(任選再加上脫保護(hù)過(guò)程)也可以在鈀催化劑存在下進(jìn)行。如上所述，本發(fā)明方法得到的最終產(chǎn)物是有用的抗寄生蟲(chóng)劑化合物。
發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明這里使用的術(shù)語(yǔ)“C1-8烷基”表示1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基，等等。
這里使用的術(shù)語(yǔ)“C2-8鏈烯基”表示2-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的不飽和基，包括但不限于1-乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基，等等。
這里使用的術(shù)語(yǔ)“C3-8環(huán)烷基”表示3-8個(gè)碳原子的碳環(huán)基，包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基，等等。
這里使用的術(shù)語(yǔ)“鹵素”表示氟、氯、溴或碘。
這里使用的“烯丙基”表示在2，3-位含有碳-碳雙鍵的烷基或取代的烷基，包括但不限于烯丙基、甲基烯丙基、巴豆基、氯代烯丙基、肉桂基，等等。
本發(fā)明的方法在下面詳細(xì)說(shuō)明。
在步驟(a)的反應(yīng)中，式(II)的化合物

與氧化劑反應(yīng)，生成相應(yīng)的5-氧代化合物。更具體地說(shuō)，在該反應(yīng)中，在化合物(II)5-位上的羥基通過(guò)氧化轉(zhuǎn)化為氧代基。式(II)化合物是阿凡曼菌素B2化合物，它是一種發(fā)酵產(chǎn)生的阿凡曼菌素產(chǎn)物。正如在美國(guó)專(zhuān)利5,089,480中說(shuō)明的，式(II)化合物可以從產(chǎn)生阿凡曼菌素的除蟲(chóng)鏈酶菌菌株(Sereptomgces avermitilis)例如ATCC 31267，31271或31272的發(fā)酵液分離得到。正如Dutton等在Journal of Antibiotics，44，357-65(1991)中說(shuō)明的，得到式(II)化合物的其他方法包括從除蟲(chóng)鏈酶菌ATCC 53568的發(fā)酵液中分離的方法。
合適的氧化劑包括，例如，二氧化錳、過(guò)氧化鎳或重鉻酸吡啶鎓?？紤]到雙鍵α-位的選擇性氧化，優(yōu)選二氧化錳。在步驟(a)中氧化劑的用量相對(duì)于被處理的式(II)化合物為1-200當(dāng)量，優(yōu)選10-70當(dāng)量。步驟(a)中的反應(yīng)可以在溫度0-80℃下進(jìn)行10分-10小時(shí)。該反應(yīng)可以在惰性溶劑中進(jìn)行，所述溶劑選自但不限于氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、叔丁基甲基醚和它們的混合物。優(yōu)選二氯甲烷。
在步驟(b)的反應(yīng)中，得到的5-氧代化合物與式R1-O-NH2化合物反應(yīng)，式中R1是H或羥亞氨基保護(hù)基，生成5-亞氨基化合物。合適的羥亞氨基保護(hù)基包括，例如，三苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、四氫吡喃基、甲硫基甲基、烯丙基、甲基烯丙基、巴豆基、氯代烯丙基、肉桂基或烯丙氧基羰基(優(yōu)選三苯基甲硅烷基或烯丙基[CH2＝CHCH2-])。在步驟(b)中使用的亞氨基化劑(R1-O-NH2)的用量相對(duì)于被處理的5-氧代化合物為0.5-50當(dāng)量，優(yōu)選1-10當(dāng)量。在步驟(b)中的反應(yīng)在溫度-10-80℃下進(jìn)行5分-20小時(shí)。該反應(yīng)可以在惰性溶劑中進(jìn)行，所述溶劑選自但限于氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、甲醇、叔丁基甲基醚、乙腈、異丙醇、水和它們的混合物。優(yōu)選甲醇、二噁烷和水的混合物。
在步驟(c)的反應(yīng)中，5-亞氨基化合物與硫羰碳酸酯化劑反應(yīng)，生成4″，23-二硫羰酯。合適的硫羰碳酸酯化劑包括，例如，R5O-C(S)-halo或R5S-C(S)-halo(優(yōu)選halo是氯)，式中R5是C1-4烷基、苯基或萘基，所述苯基或萘基任選被一或二個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵取代的C1-4烷基、鹵取代的C1-4烷氧基、硝基、羥基、氨基和鹵素。優(yōu)選氯代硫羰甲酸苯酯。在步驟(c)中使用的硫羰碳酸酯化劑的用量相對(duì)于被處理的5-亞氨基化合物是1-20當(dāng)量，優(yōu)選2-5當(dāng)量。反應(yīng)在溫度0-130℃下在惰性溶劑中進(jìn)行5分-10小時(shí)，所述惰性溶劑選自但不限于氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、乙腈、乙酸乙酯和它們的混合物。優(yōu)選甲苯。
在步驟(d)的反應(yīng)中，4″，23-二硫羰酯與自由基脫氧合劑反應(yīng)，生成4″，23-二脫氧化合物。合適的脫氧合劑包括，例如，氫化三丁基錫、三(三甲基甲硅烷基)硅烷、三乙基硅烷、三丙基硅烷、苯基硅烷、二苯基硅烷、三苯基硅烷、亞磷酸二烷基酯或次磷酸。優(yōu)選的是含有自由基引發(fā)劑的三(三甲基甲硅烷基)硅烷。合適的自由基引發(fā)劑包括偶氮二異丁腈。在步驟(d)中使用的自由基脫氧合劑的用量相對(duì)于被處理的4″，23-二硫羰酯可以是1-10當(dāng)量，優(yōu)選2-4當(dāng)量。該反應(yīng)在溫度0-140℃下在惰性溶劑中進(jìn)行5分-15小時(shí)，所述惰性溶劑選自但不限于氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺和它們的混合物。優(yōu)選甲苯。
在步驟(e)的反應(yīng)中，4″，23-二脫氧化合物與酸反應(yīng)，生成式(I)化合物。合適的酸包括，例如，對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸、HF、HCl、H2SO4、H3PO4和HClO4。優(yōu)選對(duì)甲苯磺酸。在步驟(e)中使用的酸的用量相對(duì)于極處理的4″，23-二脫氧化合物可以是0.01-20當(dāng)量，優(yōu)選0.5-5當(dāng)量。該反應(yīng)在溫度0-100℃下在惰性溶劑中進(jìn)行5分-15小時(shí)，所述惰性溶劑選自但不限于氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、丙酮、乙酸乙酯、水和它們的混合物。優(yōu)選甲醇。
在步驟(e)中在脫去保護(hù)基烯丙基時(shí)，脫保護(hù)基的反應(yīng)也在鈀催化劑存在下進(jìn)行，所述鈀催化劑是在與烯丙基化合物反應(yīng)時(shí)可容易地生成π-烯丙基配合物的鈀化合物。更合適的鈀催化劑包括，例如，有配位體的鈀催化劑，所述配位體有，例如，四(三苯基膦)合鈀(0)，二氯二(三苯基膦)合鈀(II)、二氯二(乙腈)合鈀(II)和二氯二(三異丙氧基膦)合鈀(II)或二乙酸鈀(II)和三苯基膦或亞磷酸三乙酯(參見(jiàn)Jiro Tsuji“有機(jī)合成中的過(guò)渡金屬”，Kaga-kudojin，1991)。在使用甲酸作為脫保護(hù)劑的通用方法中，反應(yīng)在沸騰的二噁烷中進(jìn)行(yamada，T；etal.Teerahedron Lett.，27，2368(1986)。但是，在本發(fā)明的方法中，脫保護(hù)反應(yīng)在室溫下進(jìn)行，因?yàn)樵谠摲磻?yīng)系統(tǒng)中反應(yīng)速度高。
可以使用的鈀配合物催化劑的量應(yīng)足以催化脫保護(hù)反應(yīng)，一般的用量是在步驟(e)中被處理的4″，23-二脫氧化合物的0.1-50mol％，優(yōu)選1-10mol％。
脫保護(hù)反應(yīng)在合適的對(duì)反應(yīng)惰性的溶劑中進(jìn)行。合適的溶劑包括含羥基的溶劑，例如醇、如甲醇、乙醇，和水；和不含羥基溶劑，例如包括鹵代烷化合物，例如二氯甲烷和氯仿；酯，例如乙酸甲酯和乙酸乙酯；醚，例如二乙醚和四氫呋喃；腈，例如乙腈和丙腈；酮，例如丙酮和甲酮；和芳烴，例如苯和甲苯；和它們的混合物。
所述脫保護(hù)反應(yīng)可以在基本中性條件下進(jìn)行。因此，本發(fā)明的方法用于使用對(duì)酸或堿性條件敏感的原料和最終化合物的合成中。
脫保護(hù)反應(yīng)的條件可以根據(jù)處理化合物的種類(lèi)、使用的脫保護(hù)劑、催化劑和溶劑決定。一般，脫保護(hù)反應(yīng)可以在溫度-20℃-100℃。優(yōu)選10℃-40℃下進(jìn)行1分-18小時(shí)，優(yōu)選5分-6小時(shí)。
本發(fā)明的式(I)化合物是用作抗寄生蟲(chóng)劑，因此可用于處理狗和貓的跳蚤和犬惡絲蟲(chóng)，貓的線蟲(chóng)，等等。
下列代表性的實(shí)施例是說(shuō)明本發(fā)明而不是用作限制本發(fā)明的范圍。
本發(fā)明用下列實(shí)施例說(shuō)明。但是，應(yīng)該理解本發(fā)明不限于這些實(shí)施例的具體細(xì)節(jié)。負(fù)的FAB質(zhì)譜(FABMS)用JEOL JMS-700記錄。紅外吸收光譜(IR)用Shimadzu的紅外光譜儀(FTIR-8200PC)測(cè)定。1H和13C-NMR譜用JEOLNMR波譜儀(JNM-LA270)分別在240MHz和67.5MHz下記錄?；瘜W(xué)位移用相對(duì)于1H-NMR的四甲基硅烷和13C-NMR的CHCl3(δ)的每百萬(wàn)的份數(shù)(δ)表示。
實(shí)施例11-A.5-氧代-25-環(huán)己基阿凡曼菌素B2將5-氧代-25-環(huán)己基阿凡曼菌素B2(2.00g，2.18mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，加入活化的二氧化錳(8.0g)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘，用補(bǔ)充的過(guò)濾劑(3g)過(guò)濾。濾餅用二氯甲烷(20ml)洗滌。將二氯甲烷溶液合并和用真空混縮，得到定量的標(biāo)題化合物，樹(shù)脂狀的黃色結(jié)晶(1.99g)。該標(biāo)題化合物的NMR(核磁共振)譜與在J.Agrie Food Chem.，29，881(1981)中5-氧代-阿凡曼菌素B1a和5-氧代-阿凡曼菌素B2a的特征信號(hào)一致。1H-NMRδ6.60(s，1H，3-H)，3.42(s，2×3H. 4’-OCH3.4”-OCH3)IR(KBr，cm-1)1720，1680，1455.
1-B.5-(O-三苯基甲硅烷氧基亞氨基)-25-環(huán)己基阿凡曼菌素B2將5-氧代-25-環(huán)己基-阿凡曼菌素B2(1.92g，2.10mmol)溶于甲醇(9.6ml)和二噁烷(9.6ml)的混合物中，加入鹽酸羥胺(451mg，6.49mmol)的水溶液(2.0ml)。在2.5小時(shí)后加入鹽酸羥胺(500g)的水溶液(2.0ml)，在3.5小時(shí)后接著加入鹽酸羥胺(1.0g)的水溶液(3ml)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，在加入水后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽(NaCl)水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾。濾液用真空濃縮，剩余物溶于二氯甲烷中。通過(guò)加入己烷過(guò)濾沉淀的白色固體。在用真空干燥后，得到5-羥亞胺基-25-環(huán)己基阿凡曼菌素B2(1.90g，收率97％)。
將上述5-羥亞胺基-25-環(huán)己基阿凡曼菌素B2(1.00g，1.08mmol)溶于四氫呋喃(5.0ml)中，冷卻至3-5℃。加入氯代三苯基硅烷(951mg，3.23mmol)和三乙胺(0.60ml，4.30mmol)。在反應(yīng)溶液加熱至室溫并攪拌30分鐘后，加入水用乙酸乙酯萃取。濾液用真空濃縮，剩余物用硅膠色譜提純(展開(kāi)液是己烷-乙酸乙酯，1∶1-2∶3)，得到標(biāo)題化合物，淺白色樹(shù)脂狀結(jié)晶(1.09g，收率85％)。1H-NMRδ7.75-7.60(m，6H，芳香的)，7.48-7.32(m，9H，芳香的)，3.44(s，2×3H，4’-OCH3，4”-OCH3).
負(fù)的FABMSm/e 1187(M).
1-C.4″，23-二(苯氧基硫羰基)-5-(O-三苯基甲硅烷氫基亞氨基)-25-環(huán)己基阿凡曼菌素B2將5-(O-三苯基甲硅烷氧基亞氨基)-25-環(huán)己基阿凡曼菌素B2(1.09g，0.918mmol)溶于甲苯(11ml)中，加入吡啶(3.3ml，40.8mmol)。溶液加熱至80℃，逐滴加入氯代硫羰甲酸苯酯(0.635ml，4.59mmol)。反應(yīng)混合物在80℃攪拌50分鐘，冷卻至3-5℃。在加入0.2N鹽酸水溶溶液(20ml)后，混合物用甲苯(10ml)萃取。水層用甲苯(10ml)萃取。將甲苯萃取液合并，用飽和硫酸氫鈉水溶液(20ml)和飽和鹽(NaCl)水溶液(20ml)洗滌。在用硫酸鈉干燥和過(guò)濾后，濾液用真空濃縮，剩余物硅膠色譜提純(展開(kāi)液是己烷-乙酸乙酯，7∶2)，得到標(biāo)題化合物，淺白色樹(shù)脂狀結(jié)晶(1.26g，收率94％)。1H-NMRδ7.70-7.61(m，6H，芳香的)，7.48-7.24(m，15H，芳香的)，7.15-7.07(m，4H，芳香的)，3.46(s，3H，-OCH3)，3.43(s，3H，-OCH3)IR(KBr，cm-1)3480，2931，1716.
負(fù)的FABMS m/e 1459(M)，1201(M-Ph3SiH)1-D.4″-去氧-22，23-二氫-5-(O-三苯基甲硅烷氧基亞氨基)-25-環(huán)己基阿凡曼菌素B1將4″，23-二(苯氧基硫羰基)-5-(O-三苯基甲硅烷氧基亞氨基)-25-環(huán)己基阿凡曼菌素B2(1.26g，0.862mmol)溶于甲苯(12.6ml)中。然后，加入氫化三丁基錫(0.93ml，3.46mmol)和偶氮二異丁腈(142mg，0.865mmol)。將溶液加熱至100℃，攪拌55分鐘，用真空濃縮(3ml)。得到的剩余物用硅膠色譜提純(展開(kāi)液是己烷-乙酸乙酯，4∶1-5∶2)，得到標(biāo)題化合物，淺白色樹(shù)脂狀結(jié)晶(748mg，收率75％)。1H-NMRδ7.70-7.60(m，6H)，7.48-7.30(m，9H)，5.99-5.91(m，1H)，5.85-5.69(m，2H)，5.50-5.33(m，2H)，5.00(d，J＝8.8Hz，1H)，4.88(s，1H)，4.81-4.62(m，2H)，4.00-3.52(m，6H)，3.50-3.42(m，1H)，3.42(s，3H)，3.36(s，3H)，3.25(t，J＝8.8Hz，1H)，3.11-3.00(m，1H)，2.58-2.46(m，1H)，2.38-2.12(m，3H)，2.08-1.90(m，4H)，1.85-1.05(m，38H)，0.90-0.70(m，4H).13C-NMRδ173.2，157.8，155.6，138.6，138.2，135.8，135.0，133.3，132.7，130.0，127.6，125.3，124.8，121.2，118.4，99.2，97.4，94.9，81.9，80.2，79.3，78.9，78.5，72.9，72.3，68.7，68.6，67.3，67.1，64.4，56.6，55.2，46.4，41.1，39.9，39.1，38.5，36.9，36.2，35.6，34.6，34.1，33.9，31.2，30.6，28.0，26.9，26.5，25.1，24.7，23.4，21.3，20.1，18.3，17.5，17.4，15.1IR(KBr，cm-1)3481，2929，2854，1716，負(fù)的FABMS m/e 1155(M)，896(M-Ph3SiH)1-E.22，23-二氫-5-羥亞氨基-25-環(huán)己基阿凡曼菌素B1單糖化物將4″-脫氧-22，23-二氫-5-(O-三苯基甲硅烷氧基亞氨基)-25-環(huán)己基阿凡曼菌素B1(748mg，0.647mmol)溶于甲醇(22.5ml)中，加入對(duì)甲苯磺酸(246mg，1.29mmol)。在室溫下攪拌60分鐘后，加入三乙胺(0.2ml)，用真空濃縮。濃縮的剩余物用硅膠色譜提純(展開(kāi)液是己烷-乙酸乙酯，1∶1)，得到標(biāo)題化合物，無(wú)色樹(shù)脂狀結(jié)晶(290mg，收率58％)。標(biāo)題化合物NMR(核磁共振)譜與用在國(guó)際公開(kāi)WO 94/15944中公開(kāi)的方法合成的22，23-二氫-5-羥亞氨基-25-環(huán)己基阿凡曼菌素B1單糖化物的特征信號(hào)一致。1H-NMRδ8.10(s，1H，＝N-OH)，3.47(s，3H，4’-OCH3)，3.18(t，J＝9.1Hz，1H，4’-H).IR(KBr，cm-1)3450，2920，1715.
實(shí)施例22-A.5-(O-烯丙氧基亞氨基)-25-環(huán)己基阿凡曼菌素B2將在實(shí)施例1-A中制備的5-氧代-25-環(huán)己基阿凡曼菌素B2(993mg，1.09mmol)溶于甲醇(7.0ml)和二噁烷(7.0ml)的混合物中，然后加入鹽酸O-烯丙基羥胺(597mg，5.49mmol)。在室溫下攪拌17小時(shí)后，加入水(20ml)，用乙酸乙酯(100ml)萃取。乙酸乙酯相用飽和的鹽(NaCl)水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾。濾液用真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，淺黃色樹(shù)脂狀結(jié)晶(992mg，收率94％)。1H-NMRδ6.10-5.70(m，5H)，5.45-5.20(m，4H)，5.04-4.95(m，1H)，4.80-4.65(m，4H)，4.60(s，1H)，3.95(s，1H)，3.90-3.37(m，17H)，3.25(t，J＝9.1Hz，1H)，3.15(t，J＝9.1Hz，1H)，2.60-2.20(m，6H)，2.03-1.40(m，22H)，1.34-1.15(m，12H)，0.96-0.80(m，4H).IR(KBr，cm-1)3527，2931，1735，1718.
負(fù)的FABMS m/e 968(M-H)2-B.5-(O-烯丙氧基亞氨基)-4″，23-二(苯氧基硫羰基)-25-環(huán)己基阿凡曼菌素B2將5-(O-烯丙氧基亞氨基)-25-環(huán)己基阿凡曼菌素B2(992mg，1.02mmol)溶于甲苯(10.7ml)中，加入吡啶(3.7ml，45.7mmol)。得到的溶液加熱至70℃，逐滴加入氯代硫羰甲酸苯酯(0.46ml，4.62mmol)。在80-85℃攪拌90分鐘后，混合物冷卻至室溫，沉淀的黑色油用甲苯(10ml)洗滌。合并甲苯溶液，用乙酸乙酯(60ml)稀釋。乙酸乙酯溶液用水(20ml)，1N鹽酸水溶液(10ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)洗滌。在用硫酸鎂干燥和過(guò)濾后，濾液用真空混縮，剩余物用硅膠色譜提純(展開(kāi)液是己醇-乙酸乙酯，60∶16)，得到標(biāo)題化合物，淺紅色樹(shù)脂狀結(jié)晶(949mg，收率75％)。1H-NMRδ7.50-7.05(m，10H，芳香的)，4.62(s，1H，6-H)，3.48(s，3H，-OCH3)，3.43(s，3H，-OCH3)負(fù)的FABMS m/e 1241(M)2-C.5-(O-烯丙氧基亞氨基)-4″-脫氧-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿凡曼菌素B1將5-(O-烯丙氧基亞氨基)-4″，23-二(苯氧基硫羰基)-25-環(huán)己基阿凡曼菌素B2(949mg，0.764mmol)溶于甲苯(25ml)中。然后，加入三(三甲基甲硅烷基)硅烷(0.71ml，2.36mmol)和偶氮二異丁腈(125mg，0.761mmol)。得到的溶液在80-100℃攪拌50分鐘，然后用真空濃縮。得到的剩余物用硅膠色譜提純(展開(kāi)液是己烷-乙酸乙酯，4∶1)，得到標(biāo)題化合物，淺黃色樹(shù)脂狀結(jié)晶(3.56mg，收率50％)。1H-NMRδ3.42(s，3H，4’-OCH3)，3.37(s，3H，4’-OCH3)，所有芳香信號(hào)消失IR(KBr，cm-1)3481，2929，2854，1716，1450.13C-NMRδ173.3，150.3，138.3，135.0，134.0，132.4，124.8，124.5，121.3，118.4，117.7，99.2，97.5，94.9，81.9，80.3，79.4，78.6，78.5，75.9，73.2，72.4，68.7，67.3，67.1，64.5，56.6，55.2，46.4，41.0，39.9，39.2，38.6，36.9，36.3，35.7，34.6，34.1，31.2，30.6，28.1，26.8，26.6，24.7，21.4，20.1，18.3，17.4，15.2.
負(fù)的FABMS m/e 937(M)2-D.5-(O-烯丙氧基亞氨基)-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿凡曼菌素B1單糖化物將50(O-烯丙氧基亞氨基)-4″-脫氧-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿凡曼菌素B1(356mg，0.379mmol)溶于甲醇(12ml)中，加入對(duì)甲苯磺酸(108mg，0.568mmol)。在室溫下攪拌90分鐘后，加入飽和的碳酸氫鈉溶液(12ml)。過(guò)濾出沉淀的白色固體，用水洗滌，然后用硅膠色譜提純(展開(kāi)液是己烷-乙酸乙酯，3∶1)，得到標(biāo)題化合物，無(wú)色樹(shù)脂狀的結(jié)晶(218mg，收率73％)。1H-NMRδ6.10-5.90(m，2H)，5.82-5.68(m.2H)，5.50-5.40(m，1H)，5.35-5.18(m，2H)，4.98(d，J＝7.0Hz，1H)，4.82(d，J＝2.9Hz，1H)，4.80-4.62(m，4H)，4.60(s，1H)，4.00-3.80(m，4H)，3.72-3.50(m，3H)，3.47(s，3H，4’-OCH3)，3.39(t，J＝2.2Hz，1H)，3.16(t，J＝9.2Hz，1H)，3.06(d，J＝8.1Hz，1H)，2.62-2.45(m，2H)，2.40-2.18(m，3H)，2.03-1.09(m，31H)，0.91-0.72(m，4H)負(fù)的FABMS m/e 809(M)2-E.22，23-二氫-5-羥亞氨基-25-環(huán)己基阿凡曼菌素B1單糖化物將5-(O-烯丙氧基亞氨基)-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿凡曼菌素B1單糖化物(218mg，0.269mmol)，四(三苯基膦)合鈀(32mg，0.028mmol)和苯磺酸(69mg，0.485mmol)加入氯仿(2.5ml)中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)后，加入三苯基膦(72mg，0.274mmol)，在2小時(shí)后加入四(三苯基膦)合鈀(52mg，0.045mmol)。在攪拌5.5小時(shí)后，反應(yīng)溶液用硅膠色譜提純(展開(kāi)液是己烷-乙酸乙酯，2∶1-1∶1)，得到標(biāo)題化合物，無(wú)色樹(shù)脂狀的結(jié)晶(175mg，收率85％)。標(biāo)題化合物的NMR(核磁共振)譜與用國(guó)際申請(qǐng)WO 94/15944中公開(kāi)的方法合成的22，23-二氫-5-羥亞氨基-25-環(huán)己基阿凡曼菌素B1的特征信號(hào)一致。1H-NMRδ8.10(s，1H，＝N-OH)，3.47(s、3H，4’-OCH3)，3.18(t，J＝9.1Hz，1H，4’-H).IR(KBr，cm-1)3450，2920，1715.
權(quán)利要求
1.制備式(I)化合物的方法
式中R1是H或羥亞氨基保護(hù)基；R2是H、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R3是C1-8烷基、C2-8鏈烯基或C3-8環(huán)烷基；和R4是H、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基，該方法包括下列步驟(a)式(II)化合物
與氧化劑反應(yīng)生成5-氧代化合物；(b)5-氧代化合物與式R1-O-NH2化合物反應(yīng)，式中R1是H或羥亞氨基保護(hù)基，生成5-亞氨基化合物；(c)5-亞氨基化合物與硫羰碳酸酯化劑反應(yīng)，生成4″，23-二硫羰酯(d)4″，23-二硫羰酯與脫氧合劑反應(yīng)，生成4″，23-二脫氧化合物；和(e)4″，23-二脫氧化合物與酸反應(yīng)，生成式(I)化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，當(dāng)R1是H時(shí)還包括在步驟(b)之后加入鹵代三苯基硅烷、叔丁基二甲基硅烷、鹵代三甲基硅烷、鹵代(鹵甲基)硅烷、鹵代烯丙基二甲基硅烷、鹵代三乙基硅烷、鹵代三異丙基硅烷、鹵代(3-氰基丙基)二甲基硅烷、鹵代二甲基辛基硅烷、鹵代三芐基硅烷或鹵代三己基硅烷，和三乙胺、三正丙胺、二異丙基乙基胺、咪唑或吡啶，以保護(hù)羥亞氨基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在R1是烯丙基時(shí)步驟e中的反應(yīng)在鈀催化劑存在下進(jìn)行。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟(a)中的氧化劑是二氧化錳、過(guò)氧化鎳或重鉻酸吡啶鎓。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中步驟(a)中的反應(yīng)在溫度0-80℃下進(jìn)行10分-10小時(shí)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟(b)中的羥亞氨基保護(hù)基是三苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、四氫吡喃基、甲硫基甲基、烯丙基、甲基烯丙基、巴豆基、氯代烯丙基、肉桂基或烯丙氧羰基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中步驟(b)中的反應(yīng)在溫度5-80℃下進(jìn)行5分-20小時(shí)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟(c)中的硫羰碳酸酯化劑是R5O-C(S)-halo或R5S-C(S)-halo，式中R5是C1-4烷基、苯基或萘基，所述苯基或萘基任選被一或二個(gè)取代基取代，所述取代基選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵取代的C1-4烷基、鹵取代的C1-4烷氧基、硝基、羥基；氨基和鹵素。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中步驟(c)中的反應(yīng)在溫度0-130℃下進(jìn)行5分-10小時(shí)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟(d)中的自由基脫氧合劑是氫化三丁基錫、三(三甲基甲硅基)硅烷、三乙基硅烷、三丙基硅烷、苯基硅烷、二苯基硅烷、三苯基硅烷、亞磷酸二烷基酯或次磷酸。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中步驟(d)中的反應(yīng)在溫度0-140℃下進(jìn)行5分-15小時(shí)。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟(e)中的酸是對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸、HF、HCl、H2SO4、H3PO4或HClO4。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中步驟(e)中的反應(yīng)在溫度0-100℃下進(jìn)行5分-15小時(shí)。
14.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中鈀催化劑是四(三苯基膦)合鈀(0)、二氯二(三苯基膦)合鈀(II)、二氯二(乙腈)合鈀(II)、二氯二(三異丙氧基膦)合鈀(II)或二乙酸鈀(II)。
全文摘要
本發(fā)明提供制備式(Ⅰ)化合物的方法,式中R
文檔編號(hào)C07H19/01GK1265113SQ98807452
公開(kāi)日2000年8月30日 申請(qǐng)日期1998年6月25日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月23日
發(fā)明者本田昌德, 門(mén)井博, 森田広正, 永倉(cāng)功 申請(qǐng)人:美國(guó)輝瑞有限公司