專利名稱：新的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥學(xué)上有用的化合物、它們的制備方法、含有它們的藥物組合物以及涉及它們應(yīng)用的治療方法。
T-細(xì)胞在免疫反應(yīng)中起重要的作用，但是在自身免疫疾病中對(duì)特定的組織T-細(xì)胞被激活，例如引起與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有關(guān)的炎癥。白介素-2(IL-2)是T-細(xì)胞主要的自身內(nèi)分泌生長(zhǎng)因子，因此抑制IL-2轉(zhuǎn)錄有利于自身免疫疾病的調(diào)整。在IL-2啟動(dòng)子上蛋白質(zhì)核因子激活的T-細(xì)胞-1(NFAT-1)轉(zhuǎn)錄復(fù)合體的形成對(duì)IL-2轉(zhuǎn)錄是必不可少的。因此Y.Baine等提出將NFAT-1轉(zhuǎn)遞的轉(zhuǎn)錄作為免疫調(diào)節(jié)合適的分子目標(biāo)，Y.Baine等，J.Immunol.，1995，154，3667-3677。
W.F.Michne等在J.Med.Chem.(1995)38，2557-2569中敘述了許多喹唑啉-2，4-二酮類和吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮類化合物，它們可抑制受結(jié)合NFAT-1蛋白的DNA部位調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄。
我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)了新的噻吩并[2，3-d]嘧啶二酮類化合物，它們具有藥理學(xué)活性，尤其具有免疫抑制活性。
因此，第一方面，本發(fā)明提供了下式(I)化合物或其藥學(xué)上適用的鹽或溶劑化物，
其中R為-C(O)Ar1、-C(R4)(R5)Ar1或Ar2；Ar1為萘基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基或苯并噻吩基，它們中每1個(gè)均可以由1或多個(gè)選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素或三氟甲基的取代基任意地取代，或者Ar1為由1個(gè)或多個(gè)選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、三氟甲基、氨基、硝基、氰基、三氟甲氧基、苯氧基、-CH2N(R6)2、-NHSO2CF3、C1-4烷基磺酰氨基、-NHC(O)R6a、CO2R7或-C(O)NR8R8a的取代基任意取代的苯基；R4代表H或C1-4烷基；R5代表H或OH；每個(gè)R6獨(dú)立地代表H或C1-4烷基，優(yōu)選甲基或乙基；R6a代表H、C1-6烷基、芳基或芳基C1-4烷基，這里芳基或在芳烷基中的芳基部分為苯基或吡啶基，它們中每1個(gè)均可以由1個(gè)或多個(gè)選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基氨基、鹵素或三氟甲基的取代基任意地取代；R7代表H或C1-4烷基，優(yōu)選甲基或乙基；R8和R8a各自獨(dú)立地代表H、C1-4烷基(優(yōu)選甲基或乙基)、苯基或吡啶基；Ar2為苊基、2，3-二氫經(jīng)茚基、亞氨基二氫苯并呋喃基或芴基，它們中每1個(gè)可以由1個(gè)或多個(gè)選自O(shè)H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素，或三氟甲基的取代基任意地取代；R1和R2獨(dú)立地為H、C1-6烷基、C3-6鏈烯基、CH2C3-5環(huán)烷基或C3-6環(huán)烷基；R3代表H、X-R9或X-Ar3；X代表S(O)n、C(O)NR10、C(O)O、NH(CO)NR10、NH(CO)O或SO2NR10；n為零、1或2；R9代表由1個(gè)或多個(gè)選自CN、CO2H、C1-5烷氧基羰基、5-四唑基、SO2NH2或C(O)NR11R12的取代基任意取代的甲基，或者R9代表C2-6烷基或C3-6鏈烯基，它們中每1個(gè)均可以由1個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任意地取代。OH、CN、CO2H、C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、5-四唑基、疊氮基、鄰苯二甲酰亞氨基、SO2NH2、C(O)NR11R12、NR13R14、NHC(O)R15或NHSO2R16，這里R11、R12、R13和R14各自獨(dú)立地代表H或C1-4烷基，R15代表C1-4烷基、C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基，或含有直到6個(gè)碳原子的烷氧基亞烷基，R16代表C1-4烷基或三氟甲基；或者另外地，在其中X代表C(O)NR10、NH(CO)NR10或SO2NR10的情況下，R9和R10與它們所連接的氮原子一起可以形成可由1個(gè)或多個(gè)OH基團(tuán)任意取代的四～七元雜環(huán)；R10代表H、C1-6烷基或如以上定義與R9相連；以及Ar3為苯基、吡啶基或吡啶N-氧化物，它們中每1個(gè)均可以由1個(gè)或多個(gè)選自O(shè)H、NO2、NH2、NHSO2CF3、C1-4烷氧基、雙-C1-4烷磺?；被1-4烷基羰基氨基或C1-4烷氧基羰基氨基的取代基任意地取代。
在本說(shuō)明書中，除非另有說(shuō)明，否則烷基或鏈烯基或取代基中的烷基或鏈烯基部分可以為直鏈或支鏈的。如果在鏈烯基中的取代基為OH、鄰苯二甲酰亞氨基、NR13R14或NHC(O)R15，那么該取代基不與未飽和的碳原子相連。在二(C1-4烷基)氨基中的烷基部分可以是相同或不同。
基團(tuán)R為-C(O)Ar1、-C(R4)(R5)Ar1或Ar2。
基團(tuán)R4代表H或C1-4烷基，優(yōu)選甲基或乙基，基團(tuán)R5代表H或OH。
Ar1優(yōu)選萘基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基或苯并噻吩基，它們中每1個(gè)均可以由1～4個(gè)，尤其是1或2個(gè)選自C1-4烷基(如甲基或乙基)、C1-4烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、鹵素(如氟、氯或溴)或三氟甲基的取代基任意地取代，或者Ar1為由1～4個(gè)，尤其是1～2個(gè)選自C1-4烷基(如甲基或乙基)、C1-4烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、鹵素(如氟、氯或溴)、三氟甲基、氨基、硝基、氰基、三氟甲氧基、苯氧基、-CH2N(R6)2、-NHSO2CF3、C1-4烷基磺酰氨基、-NHC(O)R6a、CO2R7或-C(O)NR8R8a的取代基任意取代的苯基。
最好Ar1為萘基、喹啉基或苯并呋喃基，或者為由1或2個(gè)選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、苯氧基或-NHC(O)R6a的取代基取代的苯基。
基團(tuán)Ar2優(yōu)選為苊基、2，3-二氫化茚基、亞氨基二苯并呋喃基或芴基，它們中每1個(gè)可以由1～4個(gè)，尤其是1～2個(gè)選自O(shè)H、C1-4烷基(如甲基或乙基)、C1-4烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、鹵素(如氟、氯或溴)或三氟甲基的取代基任意地取代。尤其好的是2，3-二氫化茚基、亞氨基二氫苯并呋喃基和羥基取代的2，3-二氫化茚基。
R6a優(yōu)選H、C1-6(尤其是C1-4)烷基、芳基或芳基C1-4烷基，這里芳基或芳基烷基中的芳基部分為苯基或吡啶基，它們中每1個(gè)均可以由1～4個(gè)，尤其是1～2個(gè)選自C1-4烷基(如甲基或乙基)、C1-4烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、C1-4烷基羰基氨基(如甲基-或乙基羰基氨基)、鹵素(如氟、氯或溴)或三氟甲基的取代基任意地取代。
最好R6a代表在芳香環(huán)上由1或2個(gè)選自甲氧基和甲基羰基氨基的取代基取代的苯基或苯基C1-4烷基。
優(yōu)選R1和R2獨(dú)立地為H、C1-4烷基、C3-4鏈烯基或C3-6環(huán)烷基。
優(yōu)選R1為C3-4烷基或C4鏈烯基，尤其是1-甲基乙基、2-甲基丙基或2-甲基丙烯基。
優(yōu)選R2為H，或尤其為甲基。
R3代表H、X-R9或X-Ar3。
X代表S(O)n(這里n為零、1或2)、C(O)NR10、C(O)O、NH(CO)NR10、NH(CO)O或SO2NR10。
優(yōu)選R9代表由CN、CO2H、C1-5烷氧基羰基、5-四唑基、SO2NH2或C(O)NR11R12任意取代的甲基，或者優(yōu)選R9代表C2-6烷基或C3-6鏈烯基，它們中每1個(gè)均可以由1～4個(gè)，尤其是1～2個(gè)選自以下的取代基任意地取代OH、CN、CO2H、C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、5-四唑基、疊氮基、鄰苯二甲酰亞氨基、SO2NH2、C(O)NR11R12、NR13R14、NHC(O)R15或NHSO2R16，這里R11、R12、R13和R14各自獨(dú)立地代表H或C1-4烷基，尤其是甲基或乙基，R15代表C1-4烷基(尤其是甲基或乙基)、C1-4烷氧基(尤其是甲氧基或乙氧基)、二(C1-4烷基)氨基(尤其是二甲氨基或二乙氨基)、或含有2～4個(gè)碳原子的烷氧基亞烷基，并且R16代表C1-4烷基(尤其是甲基或乙基)或三氟甲基；或者，另外地，在其中X代表C(O)NR10、NH(CO)NR10或SO2NR10的情況下，R9和R10與它們所連接的氮原子一起形成由1或2個(gè)OH基團(tuán)任意取代的五-或六-元雜環(huán)。
更好是R9代表由CO2H或C(O)NR11R12任意取代的甲基，或者R9代表由1或2個(gè)選自以下的取代基任意取代的C2-4烷基(如乙基、丙基或丁基)OH、CO2H、C1-5烷氧基羰基(如甲氧基羰基或乙氧基羰基)、疊氮基、鄰苯二甲酰亞氨基、NR13R14、NHC(O)R15或NHSO2R16，或者R9和R10與它們所連接的氮原子一起形成由OH基團(tuán)任意取代的五-或六-元雜環(huán)。
優(yōu)選R10代表H、C1-2烷基(尤其是甲基)，或者如以上所述與R9相連。
最好R11、R12、R13和R14各自均代表氫。
最好R15代表甲基、甲氧基、二甲氨基或甲氧基亞甲基。
最好R16代表甲基或三氟甲基。
優(yōu)選Ar3為苯基、吡啶基或吡啶N-氧化物，它們中每1個(gè)均可以由1～4個(gè)，尤其是1～2個(gè)選自O(shè)H、NO2、NH2、NHSO2CF3、C1-4烷氧基(尤其是甲氧基或乙氧基)、雙-C1-4烷磺?；被?尤其是雙-C1-2烷磺?；被?、C1-4烷基羰基氨基(尤其是C1-2烷基羰基氨基)或C1-4烷氧基羰基氨基(尤其是C1-2烷氧基羰基氨基)的取代基任意地取代。
基團(tuán)Ar3最好為苯基、吡啶基或吡啶N-氧化物，它們中每1個(gè)均可以由1或2個(gè)選自O(shè)H、NO2、NH2、甲氧基、雙-甲磺?；被?、甲基羰基氨基或甲氧基羰基氨基的取代基任意地取代。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物包括6-(4-甲氧基苯基甲基)-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，6-(4-甲氧基苯基甲基)-3-甲基-1-(2-甲基-2-丙烯基)噻吩并[2，3-d]-嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-5-[(2-吡啶基)硫基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，5-[(3-羥丙基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，4-[(1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)硫基]丁酸甲酯，4-[(1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)硫基]丁酸，4-[(1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)亞磺?；鵠丁酸甲酯，4-[(1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)磺?；鵠丁酸甲酯，4-[(1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)磺酰基]丁酸，6-芐基-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，6-[(1-羥基-1-苯基)甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]-嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，(±)5-[(2-羥丙基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，1，2，3，4-四氫-N-(2-羥乙基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，(3R)-1-{[1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基}吡咯烷-3-醇，1-{[1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基}哌啶-4-醇，(3R)-1-{[1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基}哌啶-3-醇，1，2，3，4-四氫-N-(2-羥乙基)-3，N-二甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，2-{[1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲酰氨基}乙酸，3-{[1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲酰氨基}丙酸，2-{[1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲酰氨基}乙酰胺，1-{[1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基}吡咯烷，1，2，3，4-四氫-N-(2-羥乙基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-磺酰胺，5-[(3-甲氧基苯基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，5-[(3-羥基苯基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，5-[(3-羥基苯基)亞磺?；鵠-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，5-[(3-羥基苯基)磺?；鵠-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，
3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-5-[(3-硝基苯基)硫基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，5-[(3-氨基苯基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，5-{[3-{(雙-甲磺酰基)氨基}苯基]硫基}-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，5-[(3-甲氧基羰基氨基苯基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，5-[(3-乙酰氨基苯基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-5-[(4-硝基苯基)硫基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，5-[(4-氨基苯基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-5-[(5-硝基吡啶-2-基)硫基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，2-{[1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]硫基}吡啶N-氧化物，5-[(3-疊氮基丙基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，5-[(3-氨基丙基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，N-{3-[(1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)硫基]丙基}乙酰胺，N-{3-[(1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)硫基]丙基}-N′，N′-二甲基脲，N-{3-[(1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[ 2，3-d]嘧啶-5-基)硫基]丙基}-甲氧基乙酰胺，N-{3-[(1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d ]嘧啶-5-基)硫基]丙基}氨基甲酸甲酯，N-{3-[(1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)硫基]丙基}甲磺酰胺，N-{3-[(1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)硫基]丙基}三氟甲磺酰胺，5-{[3-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)丙基]硫基}-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，N-(2-羥乙基)-N′-[1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)]脲，[1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]氨基甲酸2-羥乙酯，N-(2-羥乙基)-N-甲基-N′-[1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)]脲，6-[(1-羥基-1-(3-氟苯基))甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，6-[(3-氟苯基)甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，6-[(1-羥基-1-(2-溴苯基))甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，6-[(1-羥基-1-(2-甲基苯基))甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，6-[(1-羥基-1-(3-氰基苯基))甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，6-[(1-羥基-1-(3-三氟甲基苯基)甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，6-[(1-羥基-1-(3-苯氧基苯基)甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，6-[(1-羥基-1-(1-萘基))甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，6-[(1-羥基-1-(6-喹啉基))甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，6-[(1-羥基-1-(4-喹啉基))甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，(±)6-[1-(苯并[b]呋喃-2-基)-1-羥甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基))噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，6-[(1-羥基-1-(2-氯-6-氟苯基))甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，6-[(1-羥基-1-苯基)乙基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，6-[(1-羥基-1-(4-三氟甲基苯基))甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，(±)6-(2，3-二氫-1-羥基-1H-茚基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，6-[(1-羥基-1-(2-喹啉基))甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，6-(1-羥基-1-[3-喹啉基]甲基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，6-(2-溴苯基甲基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，6-(2-甲基苯基甲基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，6-(3-氰基苯基甲基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，6-(3-三氟甲基苯基甲基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，6-(3-苯氧基苯基甲基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(4-喹啉基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(6-喹啉基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(2-喹啉基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，三氟乙酸鹽，6-(2-苯并[b]呋喃基甲基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，6-(2-氯-6-氟苯基甲基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，6-(1-苯基乙基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，6-(4-三氟甲基苯基甲基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，(±)6-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，6-(3-亞氨基-1，3-二氫-苯并[c]呋喃-1-基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，2-[(1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基]苯甲酰胺，(±)6-(1-羥基-1-[1-萘基]甲基)-5-([3-羥丙基]硫基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基羰基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，(±)-5-[(3-羥丁基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，6-(3-氟苯基)甲基-5-[(3-羥丙基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，5-[(5-氨基-2-吡啶基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-苯基甲基-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯，1，2，3，4-四氫-3，N，N-三甲基-1-(2-甲基丙基)-6-苯基甲基-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，6-[1-羥基-(4-硝基苯基)甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，6-(4-硝基苯基甲基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，6-(4-氨基苯基甲基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，4-(3，4-二甲氧基苯基)-N-{4-[(1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基]苯基}-丁酰胺，和3-乙酰氨基-N-(4-[1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基]苯基)苯甲酰胺。
本發(fā)明還提供了制備式(I)化合物的方法，該方法包括(a)制備其中X為SO2的式(I)化合物在合適的氧化劑(如3-氯過(guò)苯甲酸)和合適的溶劑(如二氯甲烷)存在下，于例如0℃～環(huán)境溫度(20℃)下，使其中X為S(O)n(n為零或1)的式(I)化合物氧化；或(b)制備其中X為SO的式(I)化合物在合適量適當(dāng)?shù)难趸瘎?如過(guò)硫酸氫鉀，商業(yè)上以商品名OXONE出售)存在下，于合適的溶劑(如含水甲醇)中，于例如環(huán)境溫度下使其中X為S的式(I)化合物氧化；或(c)制備其中X為S的式(I)化合物在二異丙基氨基化鋰存在下，于-78℃～50℃使通式(II)化合物與通式(III)R17-S-S-R17化合物反應(yīng)，或與通式(IV)L-S-R17反應(yīng)，
式(II)中R、R1和R2定義同上，式(III)中2個(gè)R17均代表以上定義的R9或Ar3，式(IV)中L代表離去基團(tuán)如芳基亞磺酸酯，R17定義同上；或(d)制備其中R3代表H的式(I)化合物在合適的溶劑(如乙醇)中，于例如升高的溫度和壓力下使通式(V)化合物與通式(VI)R2NH2化合物反應(yīng)，
式(V)中R18和R19各自獨(dú)立地代表烷基(如乙基)或芳基，R和R1定義同上，式(VI)中R2定義同上；或
(e)制備其中X為C(O)NR10的式(I)化合物在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺和1-羥基苯并三唑水合物的存在下，使通式(VII)化合物與通式(VIII)化合物反應(yīng)，
式(VII)中R、R1和R2定義同上，式(VIII)中R9和R10定義同上；(f)制備其中X為NH(CO)NR10的式(I)化合物在合適的溶劑(如甲苯)存在下，使通式(IX)化合物與以上定義的式(VIII)化合物反應(yīng)，
其中R、R1和R2定義同上；或(g)制備其中X為NH(CO)O的式(I)化合物在溶劑(如甲苯)存在下，使以上定義的式(IX)化合物與通式(X)R9OH化合物反應(yīng)，其中R9定義同上；或(h)制備其中X為SO2NR10的式(I)化合物在溶劑(如二氯甲烷)存在下，使通式(XI)化合物與以上定義的式(VIII)化合物反應(yīng)，
其中L′代表離去基團(tuán)如鹵原子(如氯)，R、R1和R2定義同上；或(i)制備其中X為C(O)O的式(I)化合物在合適的溶劑(如乙醇)存在下，于例如升高的溫度和壓力下，使通式(Va)化合物與以上定義的式(VI)化合物反應(yīng)，
其中R3′代表CO2R9或CO2Ar3，R、R1、R18和R19定義同上；并且任意地在(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)或(i)之后可將得到的式(I)化合物轉(zhuǎn)變成另一式(I)化合物和/或形成它們的藥學(xué)上適用的鹽或溶劑化物。
其中R為-C(＝O)Ar1的式(II)化合物可以方便地制得在三氯化鋁和溶劑(如1，2-二氯乙烷)存在下，于回流條件，使通式(XII)化合物與通式(XIII)Ar1COCl化合物反應(yīng)，
其中R1和R2定義同上，或者另一方法是在高錳酸鉀和1，4，17，10，13，16-六氧雜環(huán)十八碳烷(商業(yè)上以“18-冠-6”商品名出售)存在下，于溶劑(如二氯甲烷)中，在環(huán)境溫度下，使通式(XIV)化合物氧化，
其中R4代表H，R5代表OH，R1和R2定義同上。
其中R5為OH、R1、R2、R4、R5和Ar1定義同上的式(XIV)化合物可以按下法制得在二異丙基氨基化鋰存在下，于溫度-78℃～50℃，使以上定義的式(XII)化合物與通式(XV)化合物反應(yīng)，
其中R4的定義同上。
其中R5為H、R1、R2、R4和Ar1定義同上的式(XIV)化合物可以容易地制得在三乙基硅烷和三氟乙酸存在下，于環(huán)境溫度，使其中R5為OH的相應(yīng)式(XIV)化合物還原。
其中R為Ar2的式(II)化合物可以按下法制得在二異丙基氨基化鋰和任選的三氯化鈰(III)存在下，于-78℃～50℃，使以上定義的式(XII)化合物與2，3-二氫-1-茚酮、2，3-二氫-2-茚酮、9-芴酮或1-苊酮反應(yīng)，然后再在例如三乙基硅烷和三氟乙酸存在下進(jìn)行還原。
式(V)化合物可以方便地制得在合適的堿(如三乙胺)和溶劑(如二氯甲烷)存在下，使通式(XVI)化合物與通式(XVII)化合物反應(yīng)，
其中R、R1和R18定義同上，
其中R19定義同上，Hal為鹵原子(如氯)。
其中R1為H的式(XVI)化合物可以按下法制得在合適的溶劑(如二甲基甲酰胺)中，使通式(XVIII)R-CH2CHO化合物(其中R定義同上)與通式(XIX)化合物和元素硫反應(yīng)，
其中R18定義同上。
其中R1為CH2C1-5烷基、CH2C2-5鏈烯基或CH2C3-5環(huán)烷基的式(XVI)化合物可以按下法制得在沒(méi)有溶劑的情況下，使其中R1為H的相應(yīng)式(XVI)化合物與通式(XX)R2CO2H和還原劑如硼氫化鈉反應(yīng)，式(XX)中，R20代表C1-5烷基、C2-5鏈烯基或C3-5環(huán)烷基。
其中R1為C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基的式(XVI)化合物可以方便地制得在溶劑(如甲苯)和催化劑(甲苯磺酸)存在下，于回流條件，使其中R1為H的相應(yīng)式(XVI)化合物與通式(XXI)化合物反應(yīng)，接著與還原劑(如硼氫化鈉)反應(yīng)，
其中基團(tuán)R21均為甲基或乙基，R22和R23各自獨(dú)立地代表氫原子或烷基，或者一起形成烴基環(huán)，R22和R23中的碳原子總數(shù)合計(jì)不超過(guò)5。
式(Va)化合物可以按式(V)化合物同樣的方法制得，但是用通式(XXII)化合物代替式(XVI)化合物，
其中R、R1、R3′和R18定義同上。
其中R1為H的式(XXII)化合物可以按下法制得在合適的溶劑中，使通式(XXIII)RCH2C(O)R3′化合物(其中R和R3′定義同上)與以上定義的式(XIX)化合物和元素硫反應(yīng)。
其中R1不是氫的式(XXII)化合物可以按上述制備其中R1不是氫的式(XVI)化合物類似的方法制得。
式(VII)化合物可以按下法制得在二異丙基氨基化鋰存在下，在例如四氫呋喃中，于-78℃～50℃，在加壓下使上述式(II)化合物與二氧化碳反應(yīng)。
式(IX)化合物可以容易地制得在溶劑如三乙胺和甲苯混合物存在下，使上述式(VII)化合物與磷酰疊氮二苯酯(C6H5O)2P(O)N3反應(yīng)。
其中L′代表鹵原子(如氯)的式(XI)化合物可以按下法制得在溶劑如二氯甲烷存在下，使上述式(II)化合物與二異丙基氨基化鋰和二氧化硫反應(yīng)，生成的中間體再與N-氯琥珀酰亞胺和含水鹽酸反應(yīng)。
應(yīng)用一般的方法，可以將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一式(I)化合物。例如，其中Ar3為硝基苯基的式(I)化合物可以轉(zhuǎn)化成其中Ar3為氨基苯基的式(I)化合物，其方法是應(yīng)用鐵粉和氯化銨于乙醇中在回流條件下進(jìn)行還原；或者，其中Ar3為吡啶基的式(I)化合物可以轉(zhuǎn)化成其中Ar3為吡啶N-氧化物的式(I)化合物，其方法是在溶劑如二氯甲烷中使其與3-氯過(guò)苯甲酸反應(yīng)。
式(III)、(IV)、(VI)、(VIII)、(X)、(XII)、(XIII)、(XV)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)和(XXIII)或者是市場(chǎng)上可以買到的，在文獻(xiàn)上是已知的，或者可以用已知方法容易地制得。
熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員明白，在以上所述方法中中間體化合物的官能團(tuán)(如羥基、氨基或羧基)需要用保護(hù)基保護(hù)。本發(fā)明化合物制備的最后步驟包括脫去1個(gè)或多個(gè)保護(hù)基。官能團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)在“Protective Groups in Organic Chemistry”(由J.W.F.McOmie出版，Plenum Press(1973))和“Protective Groups in Organic Synthesis”(第二版，T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991))中有充分的敘述。
上述式(I)化合物可以轉(zhuǎn)化成藥學(xué)適用的鹽或其水合物，優(yōu)選酸加成鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}，或堿金屬鹽如鈉或鉀鹽。
某些式(I)化合物能夠以立體異構(gòu)形式存在。應(yīng)該懂得，本發(fā)明包括式(I)化合物所有的幾何異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體以及它們的混合物(包括外消旋物)?；プ儺悩?gòu)和它們的混合物也是本發(fā)明的一個(gè)方面。
異構(gòu)體可以用一般的方法(例如層析或分級(jí)結(jié)晶法)進(jìn)行拆解或分離。對(duì)映異構(gòu)體可以用一般的方法(如手性HPLC)，通過(guò)柝分外消旋體或所述化合物的其它混合物的方法進(jìn)行分離。另外，所需的光學(xué)異構(gòu)體可以在不引起外消旋作用的條件下，通過(guò)合適的具有旋光活性的起始原料的反應(yīng)制得，或通過(guò)衍生化例如與同手性酸反應(yīng)，然后用一般方法(如HPLC、在二氧化硅上進(jìn)行層析)分離非對(duì)映衍生物，或者用非手性起始原料與手性試劑進(jìn)行制備。所有的立體異構(gòu)體均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明化合物可以用一般方法從它們的反應(yīng)混合物中分離。
由于本發(fā)明化合物具有藥理學(xué)活性，因此它們可用于人或非人動(dòng)物。它們適合作為藥物用于自身免疫疾病、痰癥、增殖性疾病和超增殖性疾病以及免疫學(xué)介導(dǎo)的疾病(包括移植器官或組織的排斥反應(yīng)和獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS))的(預(yù)防)治療。
上述疾病的例子包括(1)(呼吸道)可逆性阻塞氣道疾病，包括哮喘，如支氣管哮喘、變應(yīng)性哮喘、內(nèi)因性哮喘、外因性哮喘和塵埃性哮喘，尤其是慢性或慢性頑固性哮喘(如晚期哮喘和氣道過(guò)度反應(yīng))；支氣管炎；急性、變應(yīng)性、萎縮性鼻炎和慢性鼻炎，包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、膿性鼻炎、干性鼻炎和藥物性鼻炎；膜性鼻炎，包括格魯布性鼻炎、纖維蛋白性鼻炎和假膜性鼻炎以及腺病性鼻炎；季節(jié)性鼻炎，包括神經(jīng)性鼻炎(枯草熱)和血管舒縮性鼻炎；農(nóng)民肺和有關(guān)的疾病，纖維化肺和自發(fā)的間質(zhì)性肺炎；(2)(骨和關(guān)節(jié))類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、血清反應(yīng)陰性的脊柱關(guān)節(jié)病(包括關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎、牛皮癬關(guān)節(jié)炎和萊特爾氏病)、貝切特氏病、斯耶格倫氏綜合癥和全身硬化病；(3)(皮膚)牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎和其他濕疹性皮炎、皮脂溢性皮炎、扁平苔癬、天皰瘡、大皰天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、著色性干皮病、脈管炎、紅斑、皮膚嗜曙紅細(xì)胞增多、眼色素層炎、斑禿和春季結(jié)膜炎；(4)(腸胃道)腹腔疾病、直腸炎、嗜酸性胃腸炎、肥大細(xì)胞病、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、與食物有關(guān)的變應(yīng)性(食物離開腸之后其影響仍久遠(yuǎn))，例如偏頭痛、鼻炎和濕疹；(5)(其他組織和全身性疾病)多發(fā)性硬化病、動(dòng)脈粥樣硬化、獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)、紅斑狼瘡、全身狼瘡、紅斑、淋巴瘤性甲狀腺腫、重癥肌無(wú)力、I型糖尿病、腎病綜合癥、嗜曙紅性筋膜炎、高免疫球蛋白綜合癥、結(jié)節(jié)性麻風(fēng)、賽塞利綜合癥(紅皮病)和特發(fā)性血小板減少性紫癜；(6)(移植變異性排異反應(yīng))急性和慢性移植變異性排異反應(yīng)，如腎、心臟、肝、肺、骨、髓、皮膚和角膜移植的排異反應(yīng)；對(duì)抗宿主的慢性移植疾病。
本發(fā)明化合物還適用于作為抗菌劑，因此可用于治療由致病微生物引起的疾病。
因此，本發(fā)明提供了如以上所述可用于治療的式(I)化合物或其藥學(xué)上適用的鹽或溶劑化物。
另一方面，本發(fā)明還提供了應(yīng)用以上所述式(I)化合物或其藥學(xué)上適用的鹽或溶劑化物制備用于治療的藥物。
本發(fā)明還提供了影響免疫抑制作用的方法，該方法包括給患者施用有效量的以上所述式(I)化合物或其藥學(xué)上適用的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明也提供了治療可逆性阻塞氣道疾病或降低其危險(xiǎn)的方法，或搶救處在該疾病危險(xiǎn)之中的方法，該方法包括給患者施用治療有效量的上述式(I)化合物或其藥學(xué)上適用的鹽或溶劑化物。
對(duì)于以上所述治療用途，當(dāng)然，施用的劑量應(yīng)隨應(yīng)用的化合物、給藥方式、希望的治療情況以及所患的疾病而改變。
可以應(yīng)用式(I)化合物及其藥學(xué)上適用的鹽和溶劑化物自身，但是通常施用其藥物組合物，組合物中將式(I)化合物/鹽/溶劑化物(有效成分)與藥學(xué)上適用的輔助劑、稀釋劑或載體一起配伍。根據(jù)施用的方式，以總的組合物重量為基礎(chǔ)，藥物組合物優(yōu)選含有0.05～99％重量，更好含有低于80％重量(如0.10～70％重量)，最好含有低于50％重量的有效成分，所有的百分比為重量百分比。
因此，本發(fā)明也提供了含有上述式(I)化合物或其藥學(xué)上適用的鹽或溶劑化物以及藥學(xué)上適用的輔助劑、稀釋劑或載體的藥物組合物。
本發(fā)明還提供了制備本發(fā)明藥物組合物的方法，該方法包括將上述式(I)化合物或其藥學(xué)上適用的鹽或溶劑化物與藥學(xué)上適用的輔助劑、稀釋劑或載體一起進(jìn)行混合。
本發(fā)明的藥物組合物可以溶液劑、混懸液劑、七氟烷烴氣溶膠劑和干粉制劑局部應(yīng)用(如對(duì)肺和/或氣道或皮膚)；或系統(tǒng)給藥，例如以片劑、膠囊劑、糖漿劑、粉劑或顆粒劑形式口服給藥，或以溶液劑或混懸液劑形式經(jīng)胃腸道給藥，或皮下給藥，或以栓劑形式經(jīng)直腸給藥，或經(jīng)皮膚給藥。
以下實(shí)施例詳細(xì)敘述本發(fā)明，實(shí)施例中應(yīng)用了以下縮寫形式m.p.＝熔點(diǎn)，NMR＝核磁共振譜，MS＝質(zhì)譜以及h＝小時(shí)。實(shí)施例16-(4-甲氧基苯基甲基)-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮

a)3-(4-甲氧基苯基)丙醛向攪拌的氯鉻酸吡啶鎓(29g)在二氯甲烷(250ml)的混懸液中加入3-(4-甲氧基苯基)丙-1-醇(15.02g)的二氯甲烷(100ml)溶液。將混合物攪拌2小時(shí)然后經(jīng)硅藻土墊過(guò)濾。殘余物用乙醚(3×500ml)洗滌，合并的液體在減壓下蒸發(fā)。殘留的油狀物經(jīng)真空蒸餾純化得到小標(biāo)題化合物(6.81g)，為油狀物。MS(EI)164(M+)，121(BP)1H NMR(CDCl3)δ2.75(2H，t)；2.91(2H，t)；3.79(3H，s)；6.84(2H，d)；7.12(2H，d)；9.81(1H，s).b)2-氨基-5-(4-甲氧基苯基甲基)-3-噻吩羧酸乙酯在20分鐘內(nèi)向攪拌的氰基乙酸乙酯(3.4g)，硫(0.975g)和三乙胺(3.00ml)在二甲基甲酰胺(10ml)的溶液中分次加入3-(4-甲氧基苯基)丙醛(5.17g)。3小時(shí)后，混合物用水(400ml)稀釋并用乙酸乙酯(2×250ml)萃取。有機(jī)萃取液經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯∶石油醚(1∶3)洗脫，得到小標(biāo)題化合物(7.08g)。MS(EI)291(M+)1H NMR(CDCl3)δ1.33(3H，t)；3.79(3H，s)；3.85(2H，s)；4.24(2H，q)；5.79(2H，s，br)；6.68(1H，s)；6.84(2H，d)；7.13(2H，d).c)N-[3-乙氧基羰基-5-(4-甲氧基苯基甲基)-2-噻吩基]-O-乙基氨基甲酸酯在0～5℃向攪拌的2-氨基-5-(4-甲氧基苯基甲基)-3-噻吩羧酸乙酯(3.00g)和吡啶(4.00ml)在二氯甲烷(30ml)的溶液中加入氯甲酸乙酯(1.00ml)。45分鐘后，混合物用鹽酸(10％，50ml)洗滌。水相再用二氯甲烷(30ml)萃取。合并的有機(jī)萃取液經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙醇∶二氯甲烷梯度洗脫液(1∶19～1∶3)洗脫，得到小標(biāo)題化合物(5.61g)。1H NMR(CDCl3)δ1.29-1.37(6H，m)；3.79(3H，s)；3 95(2H，s)；4.22-4.32(4H，m)；6.82-6.85(3H，m)；7.15(2H，d)；10.13(1H，s，br).d)6-(4-甲氧基苯基甲基)-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮將甲胺(8ml)通入冷的N-[3-乙氧基羰基-5-(4-甲氧基苯基甲基)-2-噻吩基]-O-乙基氨基甲酸酯(0.93g)的乙醇(15ml)溶液中。所得的溶液在密封的耐壓容器中于120℃加熱16小時(shí)。在減壓下蒸除溶劑，殘余物與乙醚一起研磨得到標(biāo)題化合物(0.31g)，為固體。MS(EI)291(M+)1H NMR(DMSO-D6)δ3.17(3H，s)；3.73(3H，s)；4.01(2H，s)；6.87-6.91(3H，m)；7.19(2H，d)；12.10(1H，s，br).實(shí)施例26-(4-甲氧基苯基甲基)-3-甲基-1-(2-甲基-2-丙烯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮

向攪拌的碳酸鉀(0.203g)和6-(4-甲氧基苯基甲基)-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(0.15g)在丙酮(5ml)的混懸液中加入1-溴-2-甲基-2-丙烯(0.055ml)。于室溫16小時(shí)后，混合物用飽和的氯化鈉水溶液稀釋，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取液經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯∶石油醚(1∶3，3∶7，7∶13梯度)洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.11g)。m.p.111℃。MS(EI)356(M+)1H NMR(CDCl3)δ1.75(3H，s)；3.43(3H，s)；3.81(3H，s)；4.00(2H，s)；4.48(2H，s)；4.83(1H，s)；4.98(1H，s)；6.86(2H，d)；7.02(1H，s)；7.14(2H，d).實(shí)施例31-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮

a)3-(1-萘基)丙酸向3-(1-萘基)丙烯酸(50.0g)的四氫呋喃(500ml)混懸液中加入10％鈀-炭(1.00g)?；旌衔镉?個(gè)大氣壓下氫化18小時(shí)，然后經(jīng)硅藻土墊過(guò)濾，并用乙酸乙酯(3×100ml)洗滌。濾液在減壓下蒸發(fā)得到小標(biāo)題化合物(50.0g)，為固體。1H NMR(DMSO-D6)δ2.65(2H，t)；3.30(2H，t)；7.37-7.46(2H，m)；7.49-7.60(2H，m)；7.79(1H，d)；7.93(1H，d)；8.07(1H，d)；12.10(1H，s，br).b)2-氨基-5-(1-萘基甲基)-3-噻吩羧酸乙酯向攪拌的3-(1-萘基)丙酸(8.50g)在無(wú)水二氯甲烷(100ml)和二甲基甲酰胺(0.1ml)的混懸液中滴加草酰氯(7.40ml)的無(wú)水二氯甲烷(50ml)溶液。2小時(shí)后，所得溶液在減壓下蒸發(fā)，殘余的油狀物于50℃真空干燥4小時(shí)。
油狀物再溶于無(wú)水四氫呋喃(45ml)中，并加到10％鈀-炭(0.50g)和無(wú)水2，6-二甲基吡啶(5.82ml)在無(wú)水四氫呋喃(30ml)的混合液中?；旌衔镌?個(gè)大氣壓下氫化4天，然后經(jīng)硅藻土墊過(guò)濾。濾液在減壓下蒸發(fā)，殘余的油狀物經(jīng)真空干燥得到固體。
該固體再溶于無(wú)水二甲基甲酰胺(20ml)中。加入氰基乙酸乙酯(4.53ml)和硫(1.36ml)，混合物于50℃在氮?dú)庀聰嚢?小時(shí)。依次加入水(300ml)和飽和氯化鈉溶液(50ml)，混合物用乙醚(3×300ml)萃取。合并的有機(jī)萃取液經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙醚∶己烷(2∶3)洗脫得到小標(biāo)題化合物(11.00g)。MS(APCI)312.1((M+H)+)，1H NMR(DMSO-D6)δ1.20(3H，t)；4.12(2H，q)；4.35(2H，s)；6.56(1H，s)；7.08(2H，s，br)；7.41-7.56(4H，m)；7.84(1H，d)；7.90-7.96(1H，m)；8.09-8.13(1H，m).c)2-(2-甲基丙基)氨基-5-(1-萘基甲基)-3-噻吩羧酸乙酯于0℃和攪拌下，在5小時(shí)內(nèi)向2-氨基-5-(1-萘基甲基)-3-噻吩羧酸乙酯(5.50g)的2-甲基丙酸(40ml)溶液中分10份將硼氫化鈉(1.3g)加入。混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)，然后在8小時(shí)內(nèi)再分10份加入硼氫化鈉(1.8g)，并再次連續(xù)攪拌16小時(shí)。將溶液倒入水(1000ml)中，用碳酸氫鈉中和，并用乙酸乙酯(2×500ml)萃取。有機(jī)萃取液經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙醚∶己烷(1∶3)洗脫得到小標(biāo)題化合物(6.20g)。m.p.57-59℃MS(APCI)368.1((M+H)+)，1H NMR(DMSO-D6)δ0.86(6H，d)；1.22(3H，t)；1.66-1.92(1H，m)；2.91(2H，dd)；4.14(2H，q)；4.40(2H，s)；6.70(1H，s)；7.43-7.57(4H，m)；7.84(1H，dd)；7.92-7.95(1H，m)；8.11-8.14(1H，m).d)N′-乙酰基-N-(2-甲基丙基)-N-[3-乙氧基羰基-5-(1-萘基甲基)-2-噻吩基]脲向攪拌的氰酸銀(2.37g)在無(wú)水甲苯(50ml)的混懸液中加入乙酰氯(1.08ml)。1小時(shí)后，加入2-(2-甲基丙基)氨基-5-(1-萘基甲基)-3-噻吩羧酸乙酯(4.646g)，并繼續(xù)攪拌16小時(shí)。將混合物過(guò)濾，固體殘余物用乙醚(50ml)洗滌。合并的液體在減壓下蒸發(fā)，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙醚∶己烷(1∶1)洗脫得到小標(biāo)題化合物(5.05g)，為油狀物。MS(APCI)453.1((M+H)+)，1H NMR(CDCl3)δ0.87(6H，d)；1.29(3H，t)；1.78-1.92(1H，m)；2.44(3H，s)；3.06-3.80(2H，br)；4.24(2H，q)；4.53(2H，s)；7.09(1H，s)；7.30(1H，s，br)；7.41-7.58(4H，m)；7.84(1H，d)；7.90(1H，dd)；7.99(1H，dd).e)1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮向N′-乙?；?N-(2-甲基丙基)-N-[3-乙氧基羰基-5-(1-萘基甲基)-2-噻吩基]脲(0.20g)的乙醇(4ml)溶液中加入乙醇鈉(0.036g)?；旌衔飻嚢?小時(shí)，然后再加入乙醇鈉(0.036g)。又一3小時(shí)后，將混合物倒入鹽酸(2M，20ml)中，并用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。有機(jī)萃取液經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和減壓蒸發(fā)。殘余的固體用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.105g)。m.p.189-190℃MS(APCI)365.1((M+H)+)，1H NMR(DMSO-D6)δ0.84(6H，d)；2.02-2.18(1H，m)；3.57(2H，d)；4.60(2H，s)；7.01(1H，s)；7.48-7.59(4H，m)；7.87(1H，dd)；7.95(1H，dd)；8.16(1H，dd)；11.34(1H，s，br).實(shí)施例43-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮

向攪拌的N′-乙?；?N-(2-甲基丙基)-N-[3-乙氧基羰基-5-(1-萘基甲基)-2-噻吩基]脲(實(shí)施例3，步驟c)，0.30g)在乙醇(6ml)的溶液中加入乙醇鈉(0.18g)。6小時(shí)后，加入碘甲烷(0.165ml)。又一16小時(shí)后，加入碘甲烷(0.165ml)。另一24小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入鹽酸(2M，30ml)中，并用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。有機(jī)萃取液經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙醚∶己烷(1∶1)洗脫，然后與乙醚一起研磨得到標(biāo)題化合物(0.24g)。m.p.137-138℃MS(APCI)379.1((M+H)+)，1H NMR(CDCl3)δ0.93(6H，d)；2.18-2.32(1H，m)；3.38(3H，s)；3.68(2H，d)；4.52(2H，s)；7.04(1H，t)；7.40-7.52(4H，m)；7.82(1H，d)；7.86-7.90(1H，m)；7.95-8.02(1H，m).實(shí)施例53-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-5-[(2-吡啶基)硫基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮

于0℃在氮?dú)庀?，向二異丙基?0.093ml)的無(wú)水四氫呋喃(5ml)溶液中滴加正丁基鋰(2.0M己烷溶液，0.32ml)。將溶液攪拌5分鐘，然后冷卻至-78℃，并加入3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(0.20g)的無(wú)水四氫呋喃(5ml)溶液。15分鐘后，加入2，2′-二吡啶基二硫化物(0.145g)的無(wú)水四氫呋喃(2ml)溶液。混合物于-78℃再攪拌1小時(shí)，然后溫至室溫。將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(30ml)中，然后用乙醚(2×30ml)萃取。有機(jī)萃取液經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用丙酮∶己烷(1∶2)洗脫，然后用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.172g)。m.p.148-149℃MS(APCI)488.1((M+H)+)，1H NMR(CDCl3)δ0.89(6H，d)；2.10-2.25(1H，m)；3.31(3H，s)；3.63(2H，d)；4.73(2H，s)；7.05(1H，dd)；7.17(1H，d)；7.36(1H，td)；7.40-7.58(4H，m)；7.81(1H，dd)；7.85(1H，d)；7.98(1H，d)；8.42-8.45(1H，m).實(shí)施例65-[(3-羥丙基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮

從正丁基鋰(2.0M己烷溶液，0.32ml)和二異丙基胺(0.093ml)的無(wú)水四氫呋喃(5ml)溶液，3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(0.20g)的無(wú)水四氫呋喃(5ml)溶液和4-甲基苯基硫代磺酸3-{[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基}丙基酯(0.19g，J.Med.Chem.1995，38，2557)的無(wú)水四氫呋喃(2ml)溶液，按照實(shí)施例5所述方法制備。粗制加成物溶于四氫呋喃(6ml)中，并用氟化四丁基銨水合物(0.20g)處理。16小時(shí)后，該溶液用水(30ml)稀釋，并用乙醚(2×30ml)萃取。有機(jī)萃取液經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙醚洗脫，然后用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.098g)。m.p.130-131℃MS(APCI)469((M+H)+)，1H NMR(CDCl3)δ0.88(6H，d)；1.90(2H，quin)；2.10-2.24(1H，m)；2.84(1H，t)；3.17(2H，t)；3.42(3H，s)；3.63(2H，d)；3.89(2H，q)；4.78(2H，s)；7.35(1H，d)；7.44(1H，t)；7.45-7.56(2H，m)；7.82(1H，d)；7.84-7.92(1H，m)；8.01-8.07(1H，m).實(shí)施例74-[(1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)硫基]丁酸甲酯

a)4，4，4-三甲氧基丁基對(duì)甲苯硫代磺酸酯將對(duì)甲苯硫代磺酸鉀鹽(8.77g)，4-溴原丁酸三甲酯(8.00g)和18-冠醚-6(10.24g)在無(wú)水四氫呋喃(60ml)中的混懸液超聲處理5分鐘，然后于室溫?cái)嚢?天。將混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(200ml)中，用乙醚(2×200ml)萃取。有機(jī)萃取液經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾和減壓蒸發(fā)，得到小標(biāo)題化合物(10.52g)，為油狀物。1H NMR(C6D6)δ1.57-1.62(2H，m)；1.64-1.75(2H，m)；1.86(3H，s)；2.88(2H，t)；3.06(9H，s)；6.73(2H，d)；7.84(2H，d).b)4-[(1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)硫基]丁酸甲酯從正丁基鋰(2.5M己烷溶液，0.77ml)和二異丙基胺(0.277ml)的無(wú)水四氫呋喃(5ml)溶液，3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(0.20g)的無(wú)水四氫呋喃(10ml)溶液和對(duì)甲苯硫代磺酸4，4，4-三甲氧基丁基酯(0.799g)的無(wú)水四氫呋喃(5ml)溶液，按照實(shí)施例5所述方法制備。反應(yīng)用鹽酸(0.5M，20ml)中止，用乙醚(20ml)稀釋并攪拌10分鐘。分離兩相，水相再用乙醚(20ml)萃取。合并的有機(jī)萃取液經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙醚∶己烷(1∶1)洗脫得到標(biāo)題化合物(0.365g)，為固體。m.p.111-112℃MS(APCI)511.0((M+H)+)，1H NMR(CDCl3)δ0.87(6H，d)；1.98(2H，quin)；2.10-2.20(1H，m)；2.52(2H，t)；3.10(2H，t)；3.42(3H，s)；3.62(2H，d)；3.67(3H，s)；4.76(2H，s)；7.35(1H，d)；7.45(1H，t)；7.48-7.55(2H，m)；7.81(1H，d)；7.86-7.92(1H，m)；7.99-8.04(1H，m).實(shí)施例84-[(1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)硫基]丁酸

向4-[(1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)硫基]丁酸甲酯(0.382g)在甲醇(8ml)和四氫呋喃(4ml)的溶液中加入氫氧化鈉水溶液(1M，4ml)?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?小時(shí)，用水(50ml)稀釋，用鹽酸酸化(2M)，并用乙醚/乙酸乙酯混合液(5∶3，80ml)萃取。有機(jī)萃取液經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和減壓蒸發(fā)。殘余的固體用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.19g)。m.p.172-173℃MS(APCI)497((M+H+))，1H NMR(DMSO-D6)δ0.80(6H，d)；1.78(2H，quin)；1.97-2.15(1H，m)；2.37(2H，t)；3.04(2H，t)；3.24(3H，s)；3.58(2H，d)；4.76(2H，s)；7.42(1H，d)；7.49(1H，t)；7.53-7.59(2H，m)；7.88(1H，d)；7.96(1H，dd)；8.06(1H，d)；12.12(1H，s，br).實(shí)施例94-[(1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)亞磺酰基]丁酸甲酯

向攪拌的4-[(1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)硫基]丁酸甲酯(0.246g)在甲醇(3ml)、四氫呋喃(3ml)和水(3ml)的混懸液中加入過(guò)氧一硫酸鉀(0.163g)。1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液(20ml)中，并用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。有機(jī)萃取液經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)柱層析純化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫，隨后與乙酸乙酯/己烷一起研磨得到標(biāo)題化合物(0.80g)。m.p.160-161℃MS(APCI)527.1((M+H)+)，1H NMR(DMSO-D6)δ0.77(3H，d)；0.79(3H，d)；1.95-2.09(2H，m)；2.10-2.25(1H，m)；2.56(2H，t)；3.19(3H，s)；3.20-3.33(2H，m)；3.46(1H，dd)；3.58-3.64(4H，m)；4.74(1H，d)；5.58(1H，d)；7.50-7.59(4H，m)；7.90(1H，d)；7.97(1H，d)；8.21(1H，d).實(shí)施例104-[(1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)磺?；鵠丁酸甲酯

向4-[(1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)硫基]丁酸甲酯(0.36g)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入3-氯過(guò)苯甲酸(57-86％，0.366g)。1小時(shí)后，溶液用乙酸乙酯(40ml)稀釋，然后用飽和的焦亞硫酸鈉水溶液(20ml)洗滌，隨后用飽和的碳酸氫鈉水溶液(20ml)洗滌。有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和減壓蒸發(fā)。殘余物用乙酸乙酯/己烷結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.182g)。m.p.122-124℃MS(APCI)543.0((M+H)+)，1H NMR(CDCl3)δ0.81(6H，d)；1.98-2.15(1H，m)；2.30(2H，quin)；2.61(2H，t)；3.40(3H，s)；3.54(2H，d)；3.71(3H，s)；3.94(2H，t)；5.10(2H，s)；7.43-7.58(4H，m)；7.86-7.94(3H，m).實(shí)施例114-[(1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)磺?；鵠丁酸

向攪拌的4-[(1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)磺酰基]丁酸甲酯(0.10g)在甲醇(3ml)和四氫呋喃(3ml)的混懸液中加入氫氧化鈉溶液(1M，1ml)。4小時(shí)后，反應(yīng)混合物用水(20ml)稀釋，用鹽酸(2M)酸化，并用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。有機(jī)萃取液在減壓下蒸發(fā)。殘余物在乙醚(30ml)和氫氧化鈉水溶液(0.1M，30ml)之間進(jìn)行分配。水相用鹽酸(2M)酸化，并用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。有機(jī)萃取液經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和減壓濃縮。殘余物與乙酸乙酯/己烷一起研磨得到標(biāo)題化合物(0.028g)。m.p.174-175℃MS(APCI)529.0((M+H)+)，1H NMR(DMSO-D6)δ0.77(6H，d)；1.92-2.05(3H，m)；2.43(2H，t)；3.24(3H，s)；3.55(2H，d)3.85(2H，t)；5.10(2H，s)；7.46-7.61(4H，m)；7.95(1H，d)；7.97-8.04(2H，m)；12.22(1H，s，br).實(shí)施例126-芐基-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮

a)2-氨基-5-(苯基甲基)噻吩-3-羧酸乙酯向3-苯基丙醛(10.0g)，氰基乙酸乙酯(7.95ml)和硫(2.40g)在二甲基甲酰胺(30ml)的溶液中加入三乙胺(10.40ml)?；旌衔镌诘?dú)庀掠?0℃加熱3小時(shí)，然后用水(350ml)稀釋，并用乙醚萃取4次。有機(jī)萃取液經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)柱層析純化，用乙醚∶異己烷(1∶3)洗脫得到小標(biāo)題化合物(14.2g)。MS(APCI)262((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ1.33(3H，t)；3.91(2H，s)；4.25(2H，q)；5.78(2H，bs)；6.70(1H，s)；7.20-7.33(5H，m)b)2-(2-甲基丙基氨基)-5-(苯基甲基)噻吩-3-羧酸乙酯在氮?dú)庀掠?小時(shí)內(nèi)向攪拌的2-氨基-5-(苯基甲基)噻吩-3-羧酸乙酯的2-甲基丙酸溶液中分6份加入硼氫化鈉(3.0g)?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?0小時(shí)，然后用水稀釋，用碳酸氫鈉中和，并用乙酸乙酯萃取4次。有機(jī)萃取液經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)柱層析純化，用乙醚∶異己烷(1∶19)洗脫得到小標(biāo)題化合物(2.80g)。MS(APCI)318((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ0.96(6H，d)；1.32(3H，t)；1.93(1H，m)；2.97(2H，dd)；3.92(2H，s)；4.23(2H，q)；6.75(1H，s)；7.20-7.34(5H，m)；7.46(1H，m)c)N′-乙酰基-N-(2-甲基丙基)-N-[3-乙氧基羰基-5-(苯基甲基)-2-噻吩基]脲在氮?dú)庀孪驍嚢璧那杷徙y(1.51g)在無(wú)水甲苯(30ml)的混懸液中加入乙酰氯(0.69ml)。1小時(shí)后，加入2-(2-甲基丙基氨基)-5-(苯基甲基)噻吩-3-羧酸乙酯(2.55g)，并繼續(xù)攪拌20小時(shí)。將混合物過(guò)濾，固體殘余物用乙醚洗滌。合并的液體在減壓下蒸發(fā)，殘余物經(jīng)柱層析純化，用乙醚∶異己烷(1∶1)洗脫得到小標(biāo)題化合物(3.08g)。MS(APCI)403((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ0.88(6H，d)；1.31(3H，t)；1.92(1H，m)；2.46(3H，s)；2.80-3.90(2x1H，2vbs)；4.08(2H，s)；4.27(2H，q)；7.08(1H，s)；7.25-7.39(5H，m)；7.46(1H，m)d)3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(苯基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮在氮?dú)庀孪騈′-乙?；?N-(2-甲基丙基)-N-[3-乙氧基羰基-5-(苯基甲基)-2-噻吩基]脲(2.90g)的乙醇(40ml)溶液中加入乙醇鈉(1.96g)。將混合物攪拌20小時(shí)，然后加入碘甲烷(1.80ml)?；旌衔锛訜峄亓?小時(shí)，然后冷至室溫，并在減壓下蒸發(fā)。殘余物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取2次。有機(jī)萃取液經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)柱層析純化，用乙醚∶異己烷(1∶1)洗脫得到油狀物，該油狀物用乙醚/異己烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(1.70g)。m.p.72-73℃MS(APCI)329((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ0.95(6H，d)；2.28(1H，m)；3.41(3H，s)；3.72(2H，d)；4.07(2H，s)；7.05(1H，s)；7.23-7.37(5H，m)實(shí)施例133-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮

a)2-(l-甲基乙基氨基)-5-(苯基甲基)噻吩-3-羧酸，乙酯向2-氨基-5-(苯基甲基)噻吩-3-羧酸，乙酯(2.61g)和4-甲基苯磺酸(30mg)的無(wú)水甲苯(50ml)溶液中加入2，2-二甲氧基丙烷。將溶液加熱回流5小時(shí)，然后使其冷至室溫。向該溶液中加入硼氫化鈉(800mg)的乙醇(100ml)溶液?；旌衔镌诘?dú)庀掠谑覝財(cái)嚢?4小時(shí)?；旌衔镉盟♂?，然后用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和減壓蒸發(fā)，得到油狀物。殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙醚∶異己烷(1∶19)洗脫得到小標(biāo)題化合物(550mg)。MS(APCI)304((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ1.25(6H，d)；1.31(3H，t)；3.41(1H，m)；3.93(2H，s)；4.22(2H，q)；6.74(1H，s)；7.20-7.33(5H，m)b)N′-乙?；?N-(1-甲基乙基)-N-[3-乙氧基羰基-5-(苯基甲基)-2-噻吩基]脲用2-(1-甲基乙基氨基)-5-(苯基甲基)噻吩-3-羧酸，乙酯(500mg)、氰酸銀(340mg)和乙酰氯(0.155ml)，按實(shí)施例12，步驟c)的方法制備得到小標(biāo)題化合物。MS(APCI)389((M+H)+)c)3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮用N′-乙?；?N-(1-甲基乙基)-N-[3-乙氧基羰基-5-(苯基甲基)-2-噻吩基]脲(700mg)、乙醇鈉(400mg)和碘甲烷(0.45ml)，按實(shí)施例12，步驟d)的方法制備得到標(biāo)題化合物。m.p.91-93℃MS(APCI)315((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ1.55(6H，d)；3.38(3H，s)；4.07(2H，s)；4.60(1H，bs)；7.07(1H，s)；7.23-7.37(5H，m)實(shí)施例146-[(1-羥基-1-苯基)甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮

在氮?dú)庀聦?-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(苯基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(實(shí)施例12，0.150g)和N-溴琥珀酰亞胺(0.090g)的無(wú)水氯仿(5ml)溶液加熱回流2小時(shí)。混合物在減壓下蒸發(fā)，殘余物經(jīng)柱層析純化，用乙醚∶異己烷(1∶1)洗脫得到標(biāo)題化合物(0.085g)。m.p.140-142℃MS(APCI)345((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ0.97(6H，d)；2.31(1H，m)；2.57(1H，d)；3.39(3H，s)；3.77(2H，ddd)；5.97(1H，d)；7.03(1H，s)；7.33-7.46(5H，m)實(shí)施例15(±)5-[(2-羥丙基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮

a)(±)和內(nèi)消旋雙2-羥丙基二硫化物1-巰基丙-2-醇(2ml)溶于二氯甲烷(10ml)中。加入碳酸氫鈉(2.67g)和水(10ml)。混懸液劇烈地?cái)嚢璨⒃诒≈欣鋮s。向混懸液中滴加溴(0.59ml)的二氯甲烷(5ml)溶液。加完后混合物攪拌10分鐘，然后分離兩相。水相用二氯甲烷萃取，將二氯甲烷相合并，然后干燥、過(guò)濾和蒸發(fā)得到小標(biāo)題化合物(2.56g)。1H NMR(CDCl3)δ1.29(6H，d)，2.33(2H，br)，2.67-2.75(2H，m)，2.83-2.92(2H，m)，4.05-4.12(2H，m).b)(±)和內(nèi)消旋雙2-[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷氧基]丙基二硫化物(±)和內(nèi)消旋雙2-羥丙基二硫化物(2.56g)溶于二甲基甲酰胺(20ml)中。加入咪唑(1.60g)和二甲基(1，1-二甲基乙基)氯硅烷(3.46g)，得到的溶液攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入水(100ml)中，并用乙醚萃取3次。合并乙醚萃取液，用鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。層析，用異己烷∶乙醚(99∶1)洗脫，得到小標(biāo)題化合物(3.90g)。1H NMR(CDCl3)δ0.08(6H，s)，0.09(6H，s)，0.89(18H，s)，1.24(6H，d)，2.63-2.70(2H，m)，2.79-2.87(2H，m)，4.00-4.07(2H，m).c)(±)5-[(2-羥丙基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(實(shí)施例2)(220mg)溶于四氫呋喃(1ml)中并冷卻至-78℃。滴加LDA(1M四氫呋喃/己烷溶液)直至呈現(xiàn)持續(xù)的紅色。溶液攪拌1小時(shí)，然后加入(±)和內(nèi)消旋雙2-[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷氧基]丙基二硫化物(298mg)的四氫呋喃(3ml)溶液，并將溶液溫至0℃。65分鐘后加入碳酸氫鈉(水溶液)，混合物用乙酸乙酯萃取3次。合并乙酸乙酯相，用鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。層析，用異己烷∶乙酸乙酯(9∶1～4∶1)洗脫得到標(biāo)題化合物的甲硅烷基醚(MS(+ve APCI)583(M+H)+)。甲硅烷基醚溶于乙腈(3ml)中，加入氫氟酸(40％水溶液，0.6ml)，溶液攪拌40分鐘。加入碳酸氫鈉(水溶液)，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取3次。合并乙酸乙酯相，用鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。層析，用異己烷∶乙酸乙酯(3∶1)，繼之用乙酸乙酯洗脫，隨后HPLC分析(異己烷∶乙酸乙酯50∶50～0∶100)，得到標(biāo)題化合物(28mg)。m.p.126-128℃MS(+ve APCI)469((M+H)+)1H NMR(DMSO d-6)δ0.81(6H，d)，1.17(3H，d)，1.98-2.11(1H，m)，2.89-2.95(1H，m)，3.00-3.06(1H，m)，3.25(3H，s)，3.59(2H，d)，3.70-3.81(1H，m)，4.79(2H，s)，4.84(1H，d)，7.41(1H，d)，7.49(1H，t)，7.52-7.58(2H，m)，7.88(1H，d)，7.93-7.98(1H，m)和8.08-8.11(1H，m).實(shí)施例161，2，3，4-四氫-N-(2-羥乙基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺

a)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸在氮?dú)庀掠?℃向二異丙基胺(0.069ml)的無(wú)水四氫呋喃(30ml)溶液中滴加正丁基鋰(2.0M己烷溶液，1.90ml)。溶液攪拌5分鐘，然后冷卻至-78℃，滴加3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(1.50g)的四氫呋喃(15ml)溶液。15分鐘后，燒瓶轉(zhuǎn)到含有固態(tài)二氧化碳粉末(2g)的密封耐壓容器中，加熱至50℃保持18小時(shí)。反應(yīng)混合物冷至室溫，然后加到氫氧化鈉水溶液(0.25M，75ml)中。并用乙醚(2×75ml)洗滌。水層用濃鹽酸酸化，并用乙醚(2×75ml)萃取。有機(jī)萃取液經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用異己烷含1％乙酸的乙酸乙酯(3∶1)洗脫，得到小標(biāo)題化合物(0.337g)，為固體。MS(+ve APCI)423((M+H)+)MS.1H NMR(DMSO d6)δ0.79(6H，d)，1.96-2.10(1H，m)，3.25(3H，s)，3.58(2H，d)，4.75(2H，d)，7.49-7.55(4H，m)，7.88-7.91(1H，m)，7.95-7.98(1H，m)，8.09-8.12(1H，m).b)1，2，3，4-四氫-N-(2-羥乙基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺向1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸(50mg)和2-氨基乙醇(14μl)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入1-羥基苯并三唑水合物(48mg)，隨后再加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(45mg)。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)，然后加入鹽酸(1M，20ml)，混合物用乙醚(30ml)萃取。有機(jī)萃取液用水洗滌，然后用1M氫氧化鈉溶液洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和減壓蒸發(fā)。殘余物用乙酸乙酯∶異己烷重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(28mg)。m.p.193-194℃MS(+ve APCI)466((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ0.84(6H，d)，2.05-2.20(1H，m)，3.41(3H，s)，3.57-3.70(5H，m)，3.91(2H，q)，4.92(2H，s)，7.42-7.52(4H，m)，7.82-7.90(2H，m)，8.04-8.08(1H，m)，8.38(1H，t，br).
按照實(shí)施例16的方法，用1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸(實(shí)施例15a)和合適的胺制備以下化合物。


實(shí)施例212-{[1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲酰氨基}乙酸

在室溫下向1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸(實(shí)施例15a，222mg)和二甲基甲酰胺(0.01ml)的無(wú)水二氯甲烷(5ml)溶液中加入草酰氯(0.092ml)。2小時(shí)后，溶液減壓蒸發(fā)得到1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-碳酰氯，為油狀物。在攪拌下于室溫將該油狀物(58mg)的無(wú)水二氯甲烷(2ml)溶液加到甘氨酸甲酯鹽酸鹽(29mg)和三乙胺(0.037ml)在無(wú)水二氯甲烷(1ml)的混合物中。1小時(shí)后，加入乙酸乙酯(25ml)和2M鹽酸。有機(jī)層用水，然后用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和減壓蒸發(fā)。殘余物溶于四氫呋喃(4ml)、甲醇(2ml)和1M氫氧化鈉溶液(1ml)的混合液中。2小時(shí)后，加入水(20ml)，溶液用乙醚(20ml)萃取。水層用鹽酸酸化，然后用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。有機(jī)萃取液經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和減壓蒸發(fā)。殘余物用乙酸乙酯∶異己烷重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(42mg)。m.p.218-219℃MS(+ve APCI)480((M+H)+)1H NMR(CDCl3/DMSO d6)δ0.83(6H，d)，2.06-2.15(1H，m)，3.41(3H，s)，3.59(2H，d)，4.23(2H，d)，5.00(2H，s)，7.43-7.54(4H，m)，7.80-7.90(2H，m)，8.01-8.06(1H，m)9.73(1H，t).
按照實(shí)施例21的方法，用1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-碳酰氯(由實(shí)施例19制備)和合適的胺(除去實(shí)施例23和24的水解步驟)制備以下實(shí)施例化合物。


實(shí)施例251，2，3，4-四氫-N-(2-羥乙基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-磺酰胺

a)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-亞磺酸鋰在氮?dú)庀掠?78℃向3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(1.00g)的無(wú)水四氫呋喃(20ml)溶液中滴加二異丙基氨基化鋰(3.52mmol)的無(wú)水四氫呋喃(10ml)溶液。15分鐘后，將二氧化硫氣體鼓泡通入反應(yīng)混合物，該混合物在30分鐘內(nèi)溫至室溫。然后將氮?dú)夤呐萃ㄈ朐撊芤?0分鐘。過(guò)濾析出的固體，用乙醚洗滌并于50℃真空干燥，得到小標(biāo)題化合物(1.20g)。MS(+ve APCI)425((M+H-HOLi)+)1H NMR(DMSO d6)δ0.75(6H，d)，1.85-2.06(1H，m)，3.21(3H，s)，3.50(2H，d)，5.22(1H，s)，7.43-7.51(3H，m)，7.55(1H，d)，7.83(1H，d)，7.90(1H，dd)，8.54(1H，dd).b)1，2，3，4-四氫-N-(2-羥乙基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-磺酰胺在快速攪拌下向1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧化噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-亞磺酸鋰(200mg)在二氯甲烷(8ml)和0.22M鹽酸(9ml)的混懸液中加入N-氯代琥珀酰亞胺(52mg)。1小時(shí)后，再加入N-氯代琥珀酰亞胺(26mg)。1小時(shí)后，加入水(30ml)和二氯甲烷(30ml)，并分離兩相。水相用二氯甲烷(2×10ml)萃取。合并的有機(jī)萃取液用乙醇胺(0.071ml)處理。30分鐘后，溶液用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙醚洗脫得到標(biāo)題化合物(120mg)，為泡沫狀物。MS(+ve APCI)502((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ0.82(6H，d)，2.01-2.16(1H，m)，3.32(2H，q)，3.41(3H，s)，3.79-3.85(2H，m)，5.05(2H，s)，7.41-7.56(4H，m)，7.59(1H，t)，7.83-7.98(3H，m).實(shí)施例265-[(3-甲氧基苯基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮

在氮?dú)庀掠?78℃向3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(1.00g)的無(wú)水四氫呋喃(25ml)溶液中滴加二異丙基氨基化鋰(3.09mmol)的無(wú)水四氫呋喃(10ml)溶液。15分鐘后，加入雙-(3-甲氧基苯基)二硫化物(J.Amer.Chem.Soc.；75；1953；5736)(0.88g)，并將混合物溫至室溫。該混合物加到飽和的碳酸氫鈉溶液(100ml)中，并用乙醚(2×100ml)萃取。有機(jī)萃取液經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用異己烷∶乙醚(1∶1)洗脫得到標(biāo)題化合物(1.00g)，為油狀物。MS(+ve APCI)517((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ0.88(6H，d)，2.13-2.22(1H，m)，3.34(3H，s)，3.62(2H，d)，3.76(3H，s)，4.71(2H，s)，6.71(1H，dt)，6.79(1H，t)，6.81(1H，d)，7.20(1H，t)，7.37-7.52(4H，m)，7.81(1H，d)，7.86(1H，d)，7.89(1H，d).實(shí)施例275-[(3-羥苯基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮

在氮?dú)庀掠?℃向攪拌的5-[(3-甲氧基苯基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮(實(shí)施例26，0.97g)在無(wú)水二氯甲烷(50ml)的溶液中加入三溴化硼(1M二氯甲烷溶液，5.63ml)。1小時(shí)后，加入飽和的碳酸氫鈉溶液(100ml)，混合物用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。有機(jī)萃取液經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯∶異己烷(3∶2)洗脫，然后用乙酸乙酯∶異己烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.468g)。m.p.200-201℃MS(+ve APCI)503((M+H)+)1H NMR(DMSO d6)δ0.82(6H，d)，2.00-2.11(1H，m)，3.17(3H，s)，3.61(2H，d)，4.73(2H，s)，6.56(1H，t)，6.58(1H，dt)，6.64(1H，dt)，7.11(1H，t)，7.35(1H，td)，7.45-7.52(3H，m)，7.86-7.90(2H，m)，7.94(1H，d)，9.49(1H，s).實(shí)施例285-[(3-羥苯基)亞磺?；鵠-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮

向5-[(3-羥苯基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮(實(shí)施例27，0.20g)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入3-氯過(guò)苯甲酸(0.12g)。2小時(shí)后，加入乙酸乙酯(50ml)，溶液依次用飽和的亞硫酸氫鈉溶液(25ml)，飽和的碳酸氫鈉溶液(25ml)，鹽水(25ml)洗滌。有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)制備正相HPLC純化，用二氯甲烷∶乙醇進(jìn)行梯度洗脫，然后用乙酸乙酯∶異己烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.05g)。m.p.242-243℃MS(+ve APCI)519((M+H)+)1H NMR(DMSO d6)δ0.74(3H，d)，0.75(3H，d)，1.88-2.02(1H，m)，3.25(3H，s)，3.49(2H，d)，4.58(1H，d)，5.37(1H，d)，6.95(1H，dt)，7.24-7.36(3H，m)，7.42(1H，t)，7.45-7.55(3H，m)，7.67(1H，d)，7.89(1H，d)，7.94(1H，d).實(shí)施例295-[(3-羥苯基)磺?；鵠-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮

向5-[(3-羥基苯基)亞硫?；鵠-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮(實(shí)施例28，80mg)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入3-氯過(guò)苯甲酸(50mg)。2小時(shí)后，加入乙酸乙酯(25ml)，溶液依次用飽和的亞硫酸氫鈉溶液(10ml)，飽和的碳酸氫鈉溶液(10ml)，鹽水(10ml)洗滌。有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和減壓蒸發(fā)。殘余物用乙酸乙酯∶異己烷重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(24mg)。m.p.209-210℃。MS(+ve APCI)535((M+H)+)1H NMR(DMSO d6)δ0.76(6H，d)，1.89-2.01(1H，m)，3.11(3H，s)，332(2H，d)，5.25(2H，s)，7.05(1H，dt)，7.38-7.68(7H，m)，7.94(1H，dd)，7.99-8.07(2H，m).實(shí)施例303-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-5-[(3-硝基苯基)硫基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮

在氮?dú)庀掠?78℃向3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(1.00g)的無(wú)水四氫呋喃(20ml)溶液中滴加二異丙基氨基化鋰(3.63mmol)的無(wú)水四氫呋喃(5.5ml)溶液。15分鐘后，加入雙(3-硝基苯基)二硫化物(0.90g)，混合物在1小時(shí)內(nèi)溫至室溫。加入飽和的碳酸氫鈉溶液(100ml)，混合物用乙醚(2×100ml)萃取。有機(jī)萃取液經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯∶異己烷(1∶1)洗脫，得到不完全純的物質(zhì)(1.40g)。該物質(zhì)的一部分(0.20g)經(jīng)制備正相HPLC進(jìn)一步純化，用二氯甲烷∶乙醇進(jìn)行梯度洗脫，然后用乙酸乙酯∶異己烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(22mg)。m.p.144-145℃MS(+ve APCI)532((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ0.91(6H，d)，2.12-2.28(1H，m)，3.31(3H，s)，3.66(2H，d)，4.75(2H，s)，7.36-7.53(5H，m)，7.56(1H，dt)，7.82(1H，d)，7.88(1H，d)，7.92(1H，d)，7.95(1H，t)，8.00(1H，dt).實(shí)施例315-[(3-氨基苯基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮

不完全純的3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-5-[(3-硝基苯基)硫基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮(實(shí)施例30，1.20g)，鐵粉(0.59g)和氯化銨(0.56g)在乙醇(5ml)和水(5ml)中的混懸液加熱回流2小時(shí)，然后冷至室溫。加入2M氫氧化鈉溶液(50ml)，混合物攪拌30分鐘。從不溶的固體中潷出生成的溶液。固體和溶液用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并的有機(jī)萃取液經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙醚∶異己烷(2∶1)洗脫，隨后用乙酸乙酯∶異己烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.41g)。m.p.149-150℃MS(+ve APCI)502((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ0.88(6H，d)，2.10-2.23(1H，m)，3.35(3H，s)，3.62(2H，d)，3.63(2H，s)，4.71(2H，s)，6.48(1H，dt)，6.59(1H，t)，6.64(1H，dt)，7.06(1H，t)，7.37-7.50(4H，m)，7.80-7.92(3H，m).實(shí)施例325-{[3-{(雙-甲磺?；?氨基}苯基]硫基}-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮

在室溫下向5-[(3-氨基苯基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮(60mg)和三乙胺(0.067ml)的無(wú)水二氯甲烷(2ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.028ml)。1小時(shí)后，加入飽和的碳酸氫鈉溶液(10ml)，混合物用乙醚(2×10ml)萃取。有機(jī)萃取液經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)制備正相HPLC純化，用異己烷∶乙酸乙酯進(jìn)行梯度洗脫，然后用乙酸乙酯∶異己烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(28mg)。m.p.216-217℃MS(+ve APCI)658((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ0.88(6H，d)，2.10-2.24(1H，m)，3.29(3H，s)，3.34(6H，s)，3.63(2H，d)，4.72(2H，s)，7.15-7.18(2H，m)，7.34-7.51(6H，m)，7.82(1H，d)，7.87(1H，d)，7.95(1H，d).實(shí)施例335-[(3-甲氧基羰基氨基苯基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮

在室溫下向5-[(3-氨基苯基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮(60mg)和三乙胺(0.067ml)的無(wú)水二氯甲烷(2ml)溶液中加入氯甲酸甲酯(0.028ml)。4小時(shí)和24小時(shí)后再分別加入三乙胺(0.067ml)和氯甲酸甲酯(0.028ml)。加入飽和的碳酸氫鈉溶液(10ml)，混合物用乙醚(2×10ml)萃取。有機(jī)萃取液經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)制備正相HPLC純化，用二氯甲烷∶乙醇進(jìn)行梯度洗脫，然后用乙酸乙酯∶異己烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(15mg)。m.p.167-168℃MS(+ve APCI)560((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ0.89(6H，d)，2.11-2.24(1H，m)，3.34(3H，s)，3.63(2H，d)，3.74(3H，s)，4.73(2H，s)，6.52(1H，s，br)，6.93(1H，d)，7.17-7.35(3H，m)，7.35-7.50(4H，m)，7.80-7.91(3H，m).實(shí)施例345-[(3-乙酰氨基苯基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮

在室溫下向5-[(3-氨基苯基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮(60mg)和三乙胺(0.067ml)的無(wú)水二氯甲烷(2ml)溶液中加入乙酸酐(0.034ml)。1小時(shí)后，按實(shí)施例32的方法處理和純化，得到標(biāo)題化合物(15mg)。m.p.173-174℃MS(+ve APCI)544((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ0.88(6H，d)，2.08-2.24(1H，m)，2.14(3H，s)，3.34(3H，s)，3.63(2H，d)，4.73(2H，s)，6.97(1H，d)，7.08(1H，s，br)，7.22(1H，t)，7.35-7.50(6H，m)，7.81(1H，d)，7.86(1H，d)，7.91(1H，d).實(shí)施例353-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-5-[(4-硝基苯基)硫基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮

在氮?dú)庀掠?78℃向3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(1.00g)的無(wú)水四氫呋喃(20ml)溶液中滴加二異丙基氨基化鋰(2.6mmol)的無(wú)水四氫呋喃(7.5ml)溶液。15分鐘后，加入雙(4-硝基苯基)二硫化物(0.90g)，混合物溫至室溫保持16小時(shí)。加入飽和的碳酸氫鈉溶液(100ml)，混合物用乙醚(2×100ml)萃取。有機(jī)萃取液經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，通過(guò)二氧化硅墊過(guò)濾和減壓蒸發(fā)，得到粗制產(chǎn)品(1.4g)。取該粗品的一部分(0.14g)經(jīng)制備正相HPLC純化，用二氯甲烷∶乙醇進(jìn)行梯度洗脫，然后用乙酸乙酯∶異己烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(28mg)。m.p.184-185℃MS(+ve APCI)532((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ0.91(6H，d)，2.15-2.28(1H，m)，3.32(3H，s)，3.66(2H，d)，4.73(2H，s)，7.25(2H，d)，7.33-7.51(4H，m)，7.82-8.11(3H，m)，8.12(2H，d).實(shí)施例365-[(4-氨基苯基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮

將粗品3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-5-[(4-硝基苯基)硫基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮(實(shí)施例35，1.26g)、鐵粉(0.59g)和氯化銨(0.56g)的乙醇(5ml)和水(5ml)的混懸液加熱回流4小時(shí)，然后冷至室溫。加入氫氧化鈉溶液(10％，50ml)，混合物攪拌1小時(shí)。從不溶的固體中潷出生成的溶液。固體和溶液依次用二氯甲烷(3×50ml)，乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并的有機(jī)萃取液經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱層析不完全地純化，用乙酸乙酯∶異己烷(1∶1)洗脫。取一些純化物質(zhì)用異己烷∶乙酸乙酯重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.065g)。剩余的物質(zhì)經(jīng)制備正相HPLC純化，用二氯甲烷∶乙醇進(jìn)行梯度洗脫得到標(biāo)題化合物(0.163g)。m.p.177-178℃MS(+ve APCI)502((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ0.86(6H，d)，2.07-2.20(1H，m)，3.37(3H，s)，3.59(2H，d)，3.68(2H，s，br)，4.74(2H，s)，6.61(2H，d)，7.28(2H，d)，7.34-7.51(4H，m)，7.81(1H，d)，7.87(1H，d)，7.90(1H，d).實(shí)施例373-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-5-[(5-硝基吡啶-2-基)硫基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮

在氮?dú)庀掠?78℃向3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮(2.00g)的無(wú)水四氫呋喃(40ml)溶液中滴加二異丙基氨化鋰(6.2mmol)的無(wú)水四氫呋喃(20ml)溶液。20分鐘后，加入2，2′-二硫代雙(5-硝基吡啶)(1.97g)，并將混合物溫至室溫保持1小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉溶液(200ml)，混合物用乙酸乙酯(200ml)萃取。過(guò)濾收集混懸在有機(jī)萃取液中的固體，用乙酸乙酯洗滌，并于40℃真空干燥得到標(biāo)題化合物(2.14g)。m.p.200-201℃MS(+ve APCI)533((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ0.91(6H，d)，2.15-2.29(1H，m)，3.30(3H，s)，3.66(2H，d)，4.72(2H，s)，7.28(1H，d)，7.35-7.51(4H，m)，7.81(1H，d)，7.87(1H，d)，7.93(1H，d)，8.27(1H，dd)，9.20(1H，d).實(shí)施例382-{[1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]硫基}吡啶N-氧化物

在氮?dú)庀掠?78℃向3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(0.50g)的無(wú)水四氫呋喃(10ml)溶液中滴加二異丙基氨化鋰(1.55mmol)的無(wú)水四氫呋喃(5ml)溶液。20分鐘后，加入2，2′-二硫代雙(吡啶N-氧化物)(0.40g)，并將混合物溫至室溫。2小時(shí)后，加入飽和的碳酸氫鈉溶液(100ml)，混合物用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。有機(jī)萃取液經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯∶甲醇(19∶1)洗脫，再用乙酸乙酯重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.18g)。m.p.228～229℃MS(+ve APCI)504((M+H)+)1H NMR(DMSO d6)δ0.86(6H，d)，2.03-2.16(1H，m)，3.15(3H，s)，3.64(2H，d)，4.74(2H，s)，6.86(1H，dd)，7.17-7.27(2H，d)，7.34(1H，td)，7.42-7.53(3H，m)，7.86(1H，dd)，7.91(1H，d)，7.93(1H，d)，8.36(1H，dd).實(shí)施例395-[(3-疊氮基丙基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮

a)甲磺酸3-[(1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)硫基]丙基酯5-[(3-羥丙基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(實(shí)施例4)(403mg)溶于二氯甲烷(6ml)中。加入三乙胺(300μl)，隨后加入甲磺酰氯(150μl)，并將混合物攪拌過(guò)夜。加入碳酸氫鈉(水溶液)，并分離兩相。水相用二氯甲烷萃取2次，合并有機(jī)相，用鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)，得到小標(biāo)題化合物(0.57g)。MS(+ve APCI)547((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ0.89(6H，d)，2.09(2H，quint)，2.09-2.24(1H，m)，3.16(2H，t)，3.00(3H，s)，3.42(3H，s)，3.64(2H，d)，4.37(2H，t)，4.77(2H，s)，7.34(1H，d)，7.45(1H，t)，7.51-7.54(2H，m)，7.82(1H，d)，7.87-7.90(1H，m)，7.99-8.02(1H，m).b)5-[(3-疊氮基丙基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮甲磺酸3-[(1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)硫基]丙基酯(0.57g)和疊氮化鈉(501mg)混懸于二甲基甲酰胺(7ml)中?；鞈乙郝暡?清潔浴)處理3小時(shí)。加入水，混懸液用乙酸乙酯萃取3次。合并萃取液，依次用鹽水、水和鹽水洗滌，再干燥、過(guò)濾和蒸發(fā)。經(jīng)層析(異己烷∶乙酸乙酯4∶1～3∶1)得到黃色油狀物，該油狀物與環(huán)己烷一起研磨得到標(biāo)題化合物(118mg)。m.p.94-96℃MS(+ve APCI)494((M+H)+)1H NMR(DMSO d6)δ0.81(6H，d)，1.79(2H，quin)，1.98-2.10(1H，m)，3.05(2H，t)，3.25(3H，s)，3.46(2H，t)，3.60(2H，d)，4.78(2H，s)，7.41(1H，d)，7.50(1H，t)，7.52-7.59(2H，m)，7.88(1H，d)，7.95-7.98(1H，m)，8.06-8.09(1H，m).實(shí)施例405-[(3-氨基丙基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮

5-[(3-疊氮基丙基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(656mg)、1，3-丙二硫醇(100μl)和三乙胺(400μl)溶于二氯甲烷(3ml)和異丙醇(5ml)的混合液中。加入硼氫化鈉(78mg)，混合物攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)除去溶劑，然后滴加稀鹽酸直至起泡停止。溶液用氫氧化鈉水溶液堿化，再用二氯甲烷萃取(4次)。萃取液經(jīng)干燥、過(guò)濾和蒸發(fā)。經(jīng)HPLC純化(乙醇∶二氯甲烷5～40∶95～60)，然后與乙醚-環(huán)己烷一起研磨得到標(biāo)題化合物(280mg)。MS(+ve APCI)468((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ0.88(6H，d)，1.82(2H，quint)，2.11-2.22(1H，m)，2.88(2H，t)，3.12(2H，t)，3.42(3H，s)，3.63(2H，d)，4.78(2H，s)，7.35(1H，d)，7.45(1H，t)，7.49-7.52(2H，m)，7.82(1H，d)，7.87-7.89(1H，m)和8.02-8.04(1H，m).
5-[(3-氨基丙基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(142mg)溶于二氯甲烷-乙醇中，加入1M HCl的乙醚(1ml)溶液。蒸發(fā)溶液，固體與乙酸乙酯一起研磨，得到標(biāo)題化合物，為鹽酸鹽一水合物(62mg)。m.p.200-205℃元素分析測(cè)定值 C 57.42％，H 6.02％，O 7.87％，S 11.90％理論值 C25H32ClN3O22；C 57.51％，H 6.18％，N 8.05％，S 12.28％MS(+ve APCI)468((M+H)+)1H NMR(DMSO d6)δ0.82(6H，d)，1.83(2H，quint)，1.99-2.12(1H，m)，2.94(2H，t)，3.05(2H，t)，3.26(3H，s)，3.61(2H，d)，4.78(2H，s)，7.40(1H，d)，7.50(1H，t)，7.53-7.62(2H，m)，7.78(3H，br)，7.89(1H，d)，7.96-7.99(1H，m)和8.06(1H，d).實(shí)施例41N-{3-[(1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)硫基]丙基}乙酰胺

5-[(3-氨基丙基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(51mg)和三乙胺(100μl)溶于二氯甲烷(2ml)中，加入乙酰氯(25μl)。反應(yīng)液攪拌過(guò)夜，再加入水并分離兩相。水相用二氯甲烷萃取，然后合并有機(jī)相，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。經(jīng)HPLC純化(乙醇∶二氯甲烷1～10∶99～90)得到標(biāo)題化合物(36mg)。m.p.114-117℃MS(+ve APCI)510((M+H)+)1H NMR(DMSO d6)δ0.81(6H，d)，1.67(2H，quint)，1.78(3H，s)，1.99-2.11(1H，m)，2.99(2H，t)，3.14(2H，q)，3.25(3H，s)，3.59(2H，d)，4.77(2H，s)，7.41(1H，d)，7.49(1H，t)，7.52-7.58(2H，m)，7.84-7.89(2H，m)，7.95-7.98(1H，m)和8.06-8.09(1H，m).實(shí)施例42N-{3-[(1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)硫基]丙基}-N′，N′-二甲脲

用5-[(3-氨基丙基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(10mg)和二甲基氨基甲酰氯(24.8mg)，按照實(shí)施例41的方法制備，得到標(biāo)題化合物(8mg)。MS(+ve APCI)539((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ0.88(6H，d)，1.89(2H，quint)，2.10-2.24(1H，m)，2.94(6H，s)，3.12-3.17(2H，m)，3.40(3H，s)，3.51(2H，q)，3.64(2H，d)，4.78(2H，s)，5.44(1H，t)，7.35(1H，d)，7.44(1H，t)，7.48-7.53(2H，m)，7.81(1H，d)，7.87-7.90(1H，m)和8.02-8.05(1H，m).實(shí)施例43N-{3-[(1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)硫基]丙基}-甲氧基乙酰胺

用5-[(3-氨基丙基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(10mg)和甲氧基乙酰氯(53mg)，按照實(shí)施例41的方法制備，得到標(biāo)題化合物(6mg)。MS(+ve APCI)540((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ0.88(6H，d)，1.90(2H，quint)，2.10-2.24(1H，m)，3.07-3.14(2H，m)，3.41(3H，s)，3.43(3H，s)，3.52(2H，q)，3.63(2H，d)，3.89(2H，s)，4.78(2H，s)，7.02(1H，t)，7.35(1H，d)，7.44(1H，t)，7.48-7.54(2H，m)，7.81(1H，d)，7.87-7.90(1H，m)和8.00-8.04(1H，m).實(shí)施例44N-{3-[(1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)硫基]丙基}氨基甲酸甲酯

用5-[(3-氨基丙基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(10mg)和氯甲酸甲酯(34mg)，按照實(shí)施例41的方法制備，得到標(biāo)題化合物(4mg)。MS(+ve APCI)526((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ0.88(6H，d)，1.87(2H，quint)，2.10-2.24(1H，m)，3.08(2H，t)，3.39(2H，q)，3.43(3H，s)，3.63(2H，d)，3.66(3H，s)，4.77(2H，s)，5.51(1H，br)，7.34(1H，d)，7.44(1H，t)，7.48-7.53(2H，m)，7.82(1H，d)，7.87-7.90(1H，m)和8.01-8.04(1H，m).實(shí)施例45N-{3-[(1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)硫基]丙基}甲磺酰胺

5-[(3-氨基丙基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(50mg)和三乙胺(100μl)溶于二氯甲烷(5ml)中，然后于冰上冷卻。滴加甲磺酰氯(25μl)，并將溶液攪拌1小時(shí)。加入氨水(稀的)，并分離兩相。水相用二氯甲烷萃取，將有機(jī)相合并、干燥、過(guò)濾和蒸發(fā)。經(jīng)HPLC純化(乙酸乙酯∶異己烷20-100∶80-0)，然后與甲醇一起研磨得到標(biāo)題化合物(43mg)。MS(+ve APCI)546((M+H)+)1H NMR(DMSO d6)δ0.81(6H，d)，1.76(2H，quint)，2,00-2,11(1H，m)，2.87(3H，s)，3.00-3.09(4H，m)，3.25(3H，s)，3.59(2H，d)，4.77(2H，s)，7.03(1H，t)，7.41(1H，d)，7.50(1H，t)，7.52-7.60(2H，m)，7.88(1H，d)，7.95-7.98(1H，m)和8.07(1H，d).實(shí)施例46N-{3-[(1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)硫基]丙基}三氟甲磺酰胺

5-[(3-氨基丙基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(48mg)和三乙胺(100μl)溶于二氯甲烷(5ml)中，然后冷至-78℃。向其中滴加三氟甲磺酸酐(50μl)的二氯甲烷(2ml)溶液，并將溶液攪拌5分鐘。加入氨的乙醇溶液(1M，0.5ml)，并使反應(yīng)混合物溫至室溫。加入水，并分離兩相。水相用二氯甲烷萃取2次，合并有機(jī)相，干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。經(jīng)HPLC純化(乙酸乙酯∶異己烷5-40∶95-60)得到標(biāo)題化合物(23mg)。MS(+ve APCI)600((M+H)+)1H NMR(DMSO d6)δ0.82(6H，d)，1.76(2H，quint)，2.00-2.11(1H，m)，3.03(2H，t)，3.25(3H，s)，3.27(2H，t)，3.60(2H，d)，4.76(2H，s)，7.39(1H，d)，7.49(1H，t)，7.54-7.57(2H，m)，7.88(1H，d)，7.96(1H，d)，8.04(1H，d)，9.36(1H，s).實(shí)施例475-{[3-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)丙基]硫基}-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮

5-[(3-羥丙基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(實(shí)施例4，470mg)、三苯膦(290mg)和鄰苯二甲酰亞胺(162mg)溶于四氫呋喃(7ml)中。滴加偶氮二羧酸二乙酯(170μl)的四氫呋喃(2ml)溶液，混合物攪拌過(guò)夜。加入水和乙醚，并分離兩相。水相用二氯甲烷萃取2次。有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。經(jīng)柱層析(2∶1乙醇∶異己烷)得到一固體，該固體與異己烷∶乙酸乙酯(4∶1)一起熱研磨，然后用異己烷∶乙酸乙酯(2∶1)重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(12mg)。MS(+ve APCI)598((M+H)+)1H NMR(DMSO d6)δ0.81(6H，d)，1.87(2H，quint)，1.98-2.10(1H，m)，3.01(2H，t)，3.05(3H，s)，3.57(2H，d)，3.67(2H，t)，4.77(2H，s)，7.38(1H，d)，7.46(1H，t)，7.49-7.56(2H，m)，7.82(4H，s)，7.85(1H，d)，7.93-7.96(1H，m)和8.06-8.09(1H，m).實(shí)施例48N-(2-羥乙基)-N′-[1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]脲

向1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸(實(shí)施例16，步驟a)，400mg)和三乙胺(0.18ml)的無(wú)水甲苯(12ml)溶液中加入疊氮二苯磷酰(0.27ml)。混合物在氮?dú)庀掠?0℃加熱3小時(shí)，然后冷至室溫得到0.088M N-[1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]異氰酸酯溶液。該溶液的一部分(3ml)用乙醇胺(0.019ml)處理，1小時(shí)后加入1M鹽酸(50ml)。加入甲醇(20ml)，該混合物用乙酸乙酯(5×100ml)萃取。合并的有機(jī)萃取液用水(50ml)，再用飽和的碳酸氫鈉溶液(50ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和減壓濃縮至約30ml體積。16小時(shí)后，過(guò)濾收集析出的固體并真空干燥，得到標(biāo)題化合物(0.058g)。m.p.227-228℃MS(+ve APCI)481((M+H)+)1H NMR(DMSO d6)δ0.77(6H，d)，1.97-2.07(1H，m)，3.19(2H，q)，3.21(3H，s)，3.46(2H，q)，3.51(2H，d)，4.43(2H，s)，4.72(1H，t)，7.01(1H，t)，7.45-7.54(4H，m)，7.86(1H，dd)，7.92-7.95(1H，m)，8.01-8.04(1H，m)，g.26(1H，s).實(shí)施例49[1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]氨基甲酸2-羥乙基酯

向0.088M N-[1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]異氰酸酯的甲苯溶液(實(shí)施例48，3ml)中加入乙二醇(1ml)?；旌衔镉?0℃加熱1小時(shí)，然后將其加到1M鹽酸(50ml)中，并用乙醚(100ml)萃取。有機(jī)萃取液用水(50ml)，再用飽和的碳酸氫鈉溶液(50ml)洗滌，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙醚∶異己烷(3∶2)洗脫，再用乙酸乙酯∶異己烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.023g)。m.p.201-202℃MS(+ve APCI)482((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ0.84(6H，d)，2.06-1.99(1H，m)，2.27(1H，t)，3.38(3H，s)，3.55(2H，d)，3.87-3.92(2H，m)，4.33-4.37(2H，m)，4.57(2H，s)，7.42-7.51(4H，m)，7.80-7.84(1H，m)，7.86-7.89(1H，m)，7.93-7.97(1H，m)，8.16(1H，s，br).實(shí)施例50N-(2-羥乙基)-N-甲基-N′-[ 1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[ 2，3-d]嘧啶-5-基]脲<p>質(zhì)譜 質(zhì)譜實(shí)施例 R2RJ％收率 計(jì)算值觀測(cè)值(M+H)

用與上述所確定的實(shí)施例B0001-B0048相類似的制備步驟來(lái)制備實(shí)施例B-0049～B-1573。

質(zhì)譜 質(zhì)譜實(shí)施例 R2RJ％收率計(jì)算值 觀測(cè)值(M+H)

用3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮和合適的醛，按照實(shí)施例51的方法制備以下化合物





用相應(yīng)的醇(上面)，按照實(shí)施例52的方法制備以下化合物





實(shí)施例816-(3-亞氨基-1，3-二氫-苯并[c]呋喃-1-基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮

于-78℃向3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(500mg)的四氫呋喃(10ml)溶液中加入二異丙基氨化鋰(1M，3.1ml)。5分鐘后加入鄰-氰基苯甲醛的四氫呋喃(2ml)溶液，反應(yīng)液攪拌2小時(shí)。加入水(10ml)，將混合物溫至室溫?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?。分離出有機(jī)層并經(jīng)硫酸鎂干燥，然后真空濃縮，經(jīng)正相HPLC純化得到標(biāo)題化合物(15mg)。m.p.152℃MS(+ve APCI)370(M+H)實(shí)施例822-[(1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基]苯甲酰胺

用6-(3-亞氨基-1，3-二氫-苯并[c]呋喃-1-基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，按照實(shí)施例52的方法制備。m.p.183℃MS(+ve APCI)372(M+H)1H NMR DMSO-d6δ0.88(6H，d)，2.16(1H，m)，3.32(3H，s)，3.65(2，H，d)4.31(2H，s)，7.03(1H，s)，7.27-7.49(5H，m)，7.88(1H，bs).實(shí)施例83(±)6-(1-羥基-1-[1-萘基]甲基)-5-([3-羥丙基]硫基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮

a)(±)6-(1-[二甲基-(1，1-二甲基乙基)甲硅烷氧基]-1-[1-萘基]甲基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮向(±)6-(1-羥基-1-[1-萘基]甲基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(500mg)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入二甲基-(1，1-二甲基乙基)氯硅烷(230mg)和咪唑(130mg)。溶液于室溫?cái)嚢?天。加入稀鹽酸使反應(yīng)中止，并用乙酸乙酯萃取。分離出有機(jī)相，用稀鹽酸洗滌2次，用鹽水洗滌1次，經(jīng)硫酸鎂干燥和真空濃縮。經(jīng)硅膠層析純化，用異己烷∶乙酸乙酯(4∶1-2∶1)洗脫得到小標(biāo)題產(chǎn)物(0.47g)。MS(APCI)509((M+H)+)b)(±)6-(1-羥基-1-[1-萘基]甲基)-5-([3-羥丙基]硫代)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮于-78℃向(±)6-(1-[二甲基-1，1-二甲基乙基甲硅烷氧基]-1-[1-萘基]甲基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(450mg)和4-甲基苯基硫代磺酸3-{[二甲基-(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基}丙基酯(J.Med.Chem.1995，38，2557.，500mg)的四氫呋喃(15ml)溶液中加入二異丙基氨化鋰(1.40mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液。于-78℃1小時(shí)后將反應(yīng)混合物溫至室溫。加入稀鹽酸使反應(yīng)中止，并用乙酸乙酯萃取。分離出有機(jī)相，用稀鹽酸洗2次，用飽和的碳酸氫鈉溶液洗2次并用鹽水洗1次，然后經(jīng)硫酸鎂干燥和真空濃縮。殘余物溶于乙腈(3ml)中，加入氫氟酸(40％水溶液，0.1ml)。24小時(shí)后加入飽和的碳酸氫鈉溶液使反應(yīng)中止，并萃取入乙酸乙酯中。分離出有機(jī)相，用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌2次，用鹽水洗滌1次，經(jīng)硫酸鎂干燥和真空濃縮。經(jīng)硅膠層析純化，用乙酸乙酯洗脫得到標(biāo)題化合物(0.012g)。m.p.100-105℃MS(APCI)467((M+H-H2O)+)1H NMR(DMSO d6)δ0.3(6H，t)；1.58(2H，quin)；2.10(1H，m)；2.87(1H，m)；2.95(1H，m)；3.24(3H，s)；3.30(2H，dt)；3.50(1H，dd)；3.70(1H，dd)；4.41(1H，t)；7.14(1H，)；7.38(1H.)；7.49(1H，t)；7.55-7.65(2H，m)；7.93(1H，d)；8.00-8.05(2H，m).實(shí)施例843-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基羰基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮

在氮?dú)庀孪驍嚢璧穆然X(1.1g)在1，2-二氯乙烷(10ml)的泥漿中加入1-萘甲酰氯(1.25ml)。向其中滴加3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(2.0g)的1，2-二氯乙烷(10ml)溶液，所得的混合物加熱回流24小時(shí)，然后將其冷至室溫。小心地加入水(2ml)使反應(yīng)中止，然后真空濃縮。殘余物溶于乙酸乙酯中，并用稀鹽酸洗滌3次，用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌2次，并用鹽水洗滌1次，經(jīng)硫酸鎂干燥和真空濃縮。經(jīng)硅膠層析純化，用甲苯∶乙酸乙酯(9∶1)洗脫得到標(biāo)題化合物(0.78g)。m.p.-150℃MS(APCI)393((M+H)+)1H NMR(DMSO d6)δ1.00(6H，d)；2.25(1H，m)；3.22(3H，s)；3.80(2H，d)；7.47(1H，s)；7.55-7.65(2H，m)；7.70(1H，t)；7.85(1H，d)；8.05(1H，dd)；8.10(1H，dd)；8.20(1H，d).實(shí)施例85(±)-5-[(3-羥丁基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮

在氮?dú)庀掠?78℃向草酰氯(0.093ml)的無(wú)水二氯甲烷(5ml)溶液中加入二甲基亞砜(0.113ml)的無(wú)水二氯甲烷(1ml)溶液。5分鐘后，向其中滴加5-[(3-羥丙基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(0.25g)的無(wú)水二氯甲烷(4ml)溶液。10分鐘后，加入三乙胺(0.372ml)并將混合物溫至室溫。加入乙醚(30ml)，混合物用2M鹽酸(10ml)，再用飽和的碳酸氫鈉溶液(10ml)洗滌，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。殘余物溶于無(wú)水四氫呋喃(10ml)中，在氮?dú)庀吕鋮s至-78℃，并用氯化甲基鎂(3.0M四氫呋喃溶液，0.265ml)處理。將混合物溫至室溫，將其加到飽和的碳酸氫鈉溶液(30ml)中，然后用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。有機(jī)萃取液經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，通過(guò)較小的硅膠墊過(guò)濾和蒸發(fā)。殘余物經(jīng)制備正相HPLC純化，用乙酸乙酯/異己烷梯度洗脫，再用乙酸乙酯/異己烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(58mg)。m.p.162-163℃MS(+ve APCI)483((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ0.88(6H，d)，1.25(3H，d)，1.76-1.82(2H，m)，2.10-2.25(1H，m)，3.10-3.23(3H，m)，3.42(3H，s)，3.57-3.75(2H，m)，4.14-4.26(1H，m)，4.77(2H，ABq)，7.35(1H，d).7.45(1H，t)，7.50-7.56(2H，m)，7.82(1H，d)，7.87-7.90(1H，m)，8.02-8.06(1H，m).實(shí)施例866-(3-氟苯基)甲基-5-[(3-羥丙基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮

在氮?dú)庀掠?78℃向6-(3-氟苯基)甲基-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(實(shí)施例52，0.24g)的無(wú)水四氫呋喃(5ml)溶液中加入二并丙基氨化鋰的四氫呋喃溶液(5.0ml，0.72mmol)。15分鐘后，再加入二異丙基氨化鋰溶液(2.5ml，0.36mmol)。反應(yīng)混合物于-78℃再保持3小時(shí)。加入4-甲基苯基硫代磺酸3-{[二甲基-(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基}丙基酯(J.Med.Chem.1995，38，2557.，0.286g)，混合物于50℃加熱30分鐘。將反應(yīng)混合物加到飽和的碳酸氫鈉溶液(50ml)中并用乙醚(50ml)萃取。有機(jī)萃取液經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。殘余物溶于乙腈(10ml)中，然后用40％氫氟酸(1ml)處理。1小時(shí)后，將混合物加到飽和的碳酸氫鈉溶液(100ml)中，并用乙醚(2×50ml)萃取。有機(jī)萃取液經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯∶異己烷(1∶1)洗脫，隨后用乙酸乙酯/異己烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.058g)。m.p.99-100℃MS(+ve APCI)437((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ0.96(6H，d)，1.84(2H，quin)，2.19-2.34(1H，m)，2.76(1H，t)，3.06(2H，t)，3.43(3H，s)，3.74(2H，d)，3.85(2H，q)，4.32(2H，s)，6.90-7.02(3H，m)，7.25-7.32(1H，m).實(shí)施例875-[(5-氨基-2-吡啶基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮

向攪拌的3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-5-[(5-硝基吡啶-2-基)硫基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮(實(shí)施例37，2.02g)在乙醇(10ml)和水(10ml)的混懸液中加入鐵粉(0.85g)和氯化銨(0.81g)?；旌衔锛訜峄亓?小時(shí)，然后冷至室溫。加入2M氫氧化鈉溶液(50ml)并將混合物劇烈攪拌1小時(shí)，加入乙酸乙酯(100ml)，過(guò)濾兩相混合物。固體和水相分別用乙酸乙酯(100ml)洗滌。向固體中加入2M鹽酸(25ml)，并將混合物攪拌1小時(shí)，再將其加到氫氧化鈉溶液中，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的有機(jī)萃取液經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。殘余物用乙酸乙酯重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(1.07g)。將母液蒸發(fā)，并經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯洗脫，再用乙酸乙酯重結(jié)晶又得到標(biāo)題化合物(0.665g)。m.p.208-209℃MS(+ve APCI)503((M+H)+)1H NMR(DMSO d6)δ0.81(6H，d)，1.97-2.02(1H，m)，3.15(3H，s)，3.58(2H，d)，4.72(2H，s)，5.26(2H，s，br)，6.89(2H，ABq)，7.38(1H，td)，7.45-7.55(3H，m)，7.83(1H，t)，7.85-7.90(1H，m)，7.93(1H，d)，8.02(1H，d).實(shí)施例881，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-苯基甲基-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯

a)2-氨基-5-苯基甲基噻吩-3，4-二羧酸二乙酯用硫(0.85g)、三乙胺(3.69ml)、2-氧代-4-苯基丁酸乙酯(5.00ml)和氰基乙酸乙酯(2.81ml)于二甲基甲酰胺(15ml)中，按照實(shí)施例1步驟b的方法制備，得到小標(biāo)題化合物(4.13g)，為油狀物。MS(+ve APCI)334((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ1.30(3H，t)，1.33(3H，t)，3.94(2H，s)，4.24(2H，q)，4.30(2H，q)，5.88(2H，s，br)，7.20-7.35(5H，m).b)2-(2-甲基丙基)氨基-5-苯基甲基噻吩-3，4-二羧酸二乙酯用硼氫化鈉(2.2g)和2-氨基-5-苯基甲基噻吩-3，4-二羧酸二乙酯(4.10g)于2-甲基丙酸(20ml)中，按照實(shí)施例3步驟b的方法制備，得到小標(biāo)題化合物(2.39g)，為油狀物。MS(+ve APCI)390((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ0.94(6H，d)，1.29(3H，t)，1.33(3H，t)，1.84-1.98(1H，m)，2.95(2H，t)，3.94(2H，s)，4.20(2H，q)，4.30(2H，q)，7.19-7.35(5H，m)，7.66(1H，t，br).c)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-苯基甲基-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d ]嘧啶-5-羧酸乙酯用乙酰氯(0.60ml)、氰酸銀(1.35g)和2-(2-甲基丙基)氨基-5-苯基甲基噻吩-3，4-二羧酸二乙酯(2.38g)，按照實(shí)施例3步驟c的方法制備，并按照實(shí)施例4的方法，用乙醇鈉(1.24g)和碘甲烷(1.14ml)于乙醇(24ml)中處理殘余物，得到標(biāo)題化合物(1.58g)。MS(+ve APCI)401((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ0.93(6H，d)，1.39(3H，t)，2.17-2.30(1H，m)，3.39(3H，s)，3.69(2H，d)，4.12(2H，s)，4.44(2H，q)，7.24-7.36(5H，m).實(shí)施例891，2，3，4-四氫-3，N，N-三甲基-1-(2-甲基丙基)-6-苯基甲基-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺

a)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-苯基甲基-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸向攪拌的1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-苯基甲基-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯(1.50g)的甲醇(7.5ml)和四氫呋喃(15ml)溶液中加入1M氫氧化鈉溶液(7.5ml)。16小時(shí)后，再加入1M氫氧化鈉溶液(7.5ml)，溶液于50℃再攪拌8小時(shí)。加入水(100ml)，該溶液用乙醚(100ml)洗滌。加入濃鹽酸使水相酸化，然后用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。將不溶于有機(jī)萃取液中的固體過(guò)濾，并于50℃真空干燥得到標(biāo)題化合物(1.00g)。m.p.238℃(分解)MS(+ve APCI)373((M+H)+)1H NMR(DMSO d6)δ0.87(6H，d)，2.05-2.20(1H，m)，3.25(3H，s)，3.68(2H，d)，4.25(2H，s)，7.24-7.36(5H，m)，13.92(1H，s，br).b)1，2，3，4-四氫-3，N，N-三甲基-1-(2-甲基丙基)-6-苯基甲基-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺向攪拌的1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-苯基甲基-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸(0.37g)和二甲基甲酰胺(0.01ml)在無(wú)水二氯甲烷(20ml)的溶液中加入草酰氯(0.087ml)。1小時(shí)后，將溶液蒸發(fā)。殘余物溶于無(wú)水四氫呋喃(7ml)中，取1ml該溶液加到攪拌的40％二甲胺水溶液(1ml)和飽和碳酸氫鈉溶液(2ml)的混合液中。30分鐘后加入水(10ml)，混合物用乙酸乙酯(10ml)萃取。有機(jī)萃取液經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。殘余物用乙酸乙酯/異己烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.025g)。m.p.144-146℃MS(+ve APCI)400((M+H)+)1H NMR(DMSO d6)δ0.89(6H，d)，2.08-2.21(1H，m)，2.64(3H，s)，2.97(3H，s)，3.21(3H，s)，3.59-3.76(2H，m)，3.97(2H，ABq)7.21-7.35(5H，m).實(shí)施例906-[1-羥基-(4-硝基苯基)甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮

用3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮(實(shí)施例51，步驟c)和4-硝基苯甲醛，按照實(shí)施例51步驟d的方法制備。m.p.156℃1H NMR(DMSO d6)δ0.89(6H，d)，2.17(1H，m)，3.21(3H，s)，3.61-3.79(2H，m)，6.14(1H，d)，6.84(1H，d)，7.10(1H，s)，7.73(2H，d)，8.24(2H，d).實(shí)施例916-(4-硝基苯基甲基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮

用6-[1-羥基-(4-硝基苯基)甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，按照實(shí)施例52的方法制備。m.p.127℃MS(+ve APCI)372((M-H)-)1H NMR(DMSO d6)δ0.88(6H，d)，2.18(1H，m)，3.23(3H，s)，3.67(2H，d)，4.31(2H，s)，7.15(1H，s)，7.59(2H，d)，8.20(2H，d).實(shí)施例926-(4-氨基苯基甲基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮

向6-(4-硝基苯基甲基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(275mg)在乙醇(15ml)和水(1ml)的溶液中加入鐵粉(82mg)和氯化銨(78mg)?；旌衔镉?0℃加熱6小時(shí)，然后使其冷至室溫。將反應(yīng)液過(guò)濾，隨后蒸發(fā)，在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。收集有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)。得到的油狀物經(jīng)正相HPLC純化(異己烷∶乙酸乙酯80-0∶20-100)得到標(biāo)題化合物(20mg)。m.p.104℃MS(+ve APCI)344((M+H)+)1H NMR(DMSO d6)δ0.87(6H，d)，2.15(1H，m)，3.22(3H，s)，3.66(2H，d)，3.91(2H，s)，4.98(2H，s)，6.51(2H，d)，6.91(1H，s)，6.94(2H，d).實(shí)施例934-(3，4-二甲氧基苯基)-N-{4-[(1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基]苯基}-丁酰胺

向N-乙基-N′-[3-(二甲氨基)丙基]碳二亞胺(37mg)、1-羥基苯并三唑(26mg)和4-(3，4-二甲氧基苯基)丁酸(36mg)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入6-(4-氨基苯基甲基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(45mg)的二氯甲烷(2ml)溶液。反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，再用半飽和的碳酸氫鈉洗滌，并萃取到乙酸乙酯中。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，殘余物經(jīng)正相HPLC純化(異己烷∶乙酸乙酯50-0∶50-100)，得到標(biāo)題化合物(19mg)，為泡沫狀物。MS(+ve APCI)550((M+H)+)1H NMR(DMSO d6)δ0.87(6H，d)，1.88(2H，m)，2.01(1H，m)，2.29(2H，t)，2.51(2H，t)，3.32(3H，s)，3.66(2H，d)，3.73(3H，s)，3.75(3H，s)，4.06(2H，s)，6.70(1H，m)，6.72(1H，m)，6.84(1H，m)，7.03(1H，s)，7.19(2H，d)，7.53(2H，d)，9.85(1H，s).實(shí)施例943-乙酰氨基-N-(4-[1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基]苯基)苯甲酰胺

按照實(shí)施例93的方法，用6-(4-氨基苯基甲基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮和3-乙酰氨基苯甲酸制備。m.p.230℃MS(+ve APCI)505((M+H)+)1H NMR(DMSO d6)δ0.88(6H，d)，2.19(1H，m)，3.23(3H，s)，3.32(3H，s)，3.67(2H，d)，4.10(2H，s)，7.06(1H，s)，7.23(2H，d)，7.43(1H，t)，7.59(1H，d)，7.71(2H，d)，7.81(1H，d)，8.06(1H，s)，10.13(1H，s)，10.24(1H，s).實(shí)施例95對(duì)人混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)(MLR)的抑制作用MLR試驗(yàn)在96孔平底微量滴定板上進(jìn)行。將化合物配制成10mM二甲基亞砜的貯備溶液。用RPMI制備其50倍稀釋液。用該稀釋液制備系列稀釋液。將10μl 50倍稀釋貯備溶液或它的稀釋液加到滴定板的孔中，得到試驗(yàn)中開始為9.5μm的濃縮液并記錄。在每一孔中放置從兩名應(yīng)答的供血者之一中分離的1.5×105細(xì)胞，細(xì)胞在最終體積為0.2mlRPMI 1640培養(yǎng)基中，并補(bǔ)加10％人血清、2mM L-谷氨酰胺和青霉素/鏈霉素。細(xì)菌于37℃在增濕環(huán)境于5％二氧化碳中培養(yǎng)120小時(shí)。在培養(yǎng)的最后6個(gè)小時(shí)加入3H-胸腺啶(0.5μCi)。測(cè)定細(xì)胞結(jié)合的放射性劑量，它是T-細(xì)胞增殖的度量標(biāo)準(zhǔn)。
在以上試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，實(shí)施例1～94標(biāo)題化合物具有的IA50值小于1×10-6M。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物，或其藥學(xué)上適用的鹽或溶劑化物
其中R為-C(O)Ar1、-C(R4)(R5)Ar1或Ar2；Ar1為萘基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基或苯并噻吩基，它們中每1個(gè)均可以由1或多個(gè)選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素或三氟甲基的取代基任意地取代，或者Ar1為由1個(gè)或多個(gè)選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、三氟甲基、氨基、硝基、氰基、三氟甲氧基、苯氧基、-CH2N(R6)2、-NHSO2CF3、C1-4烷基磺酰氨基、-NHC(O)R6a、CO2R7或-C(O)NR8R8a的取代基任意取代的苯基；R4代表H或C1-4烷基；R5代表H或OH；每個(gè)R6獨(dú)立地代表H或C1-4烷基；R6a代表H、C1-6烷基、芳基或芳基C1-4烷基，這里芳基或在芳烷基中的芳基部分為苯基或吡啶基，它們中每1個(gè)均可以由1個(gè)或多個(gè)選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基氨基、鹵素或三氟甲基的取代基任意地取代；R7代表H或C1-4烷基；R8和R8a各自獨(dú)立地代表H、C1-4烷基、苯基或吡啶基；Ar2為苊基、2，3-二氫化茚基、亞氨基二氫苯并呋喃基或芴基，它們中每1個(gè)可以由1個(gè)或多個(gè)選自O(shè)H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素，或三氟甲基的取代基任意地取代；R1和R2獨(dú)立地為H、C1-6烷基、C3-6鏈烯基、CH2C3-5環(huán)烷基或C3-6環(huán)烷基；R3代表H、X-R9或X-Ar3；X代表S(O)n、C(O)NR10、C(O)O、NH(CO)NR10、NH(CO)O或SO2NR10；n為零、1或2；R9代表由1個(gè)或多個(gè)選自CN、CO2H、C1-5烷氧基羰基、5-四唑基、SO2NH2或C(O)NR11R12的取代基任意取代的甲基，或者R9代表C2-6烷基或C3-6鏈烯基，它們中每1個(gè)均可以由1個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任意地取代OH、CN、CO2H、C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、5-四唑基、疊氮基、鄰苯二甲酰亞氨基、SO2NH2、C(O)NR11R12、NR13R14、NHC(O)R15或NHSO2R16，這里R11、R12、R13和R14各自獨(dú)立地代表H或C1-4烷基，R15代表C1-4烷基、C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基，或含有直到6個(gè)碳原子的烷氧基亞烷基，R16代表C1-4烷基或三氟甲基；或者另外地，在其中X代表C(O)NR10、NH(CO)NR10或SO2NR10的情況下，R9和R10與它們所連接的氮原子一起可以形成可由1個(gè)或多個(gè)OH基團(tuán)任意取代的四～七元雜環(huán)；R10代表H、C1-6烷基或如以上定義與R9相連；以及Ar3為苯基、吡啶基或吡啶N-氧化物，它們中每1個(gè)均可以由1個(gè)或多個(gè)選自O(shè)H、NO2、NH2、NHSO2CF3、C1-4烷氧基、雙-C1-4烷磺?；被?、C1-4烷基羰基氨基或C1-4烷氧基羰基氨基的取代基任意地取代。
2.權(quán)利要求1所述化合物，其中Ar1為萘基、喹啉基或苯并呋喃基，或者為由1個(gè)或2個(gè)選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、苯氧基或-NHC(O)R6a的取代基任意取代的苯基。
3.權(quán)利要求1或2所述化合物，其中R4代表H、甲基或乙基。
4.權(quán)利要求1～3中任何一項(xiàng)所述的化合物，其中Ar2為2，3-二氫化茚基、亞氨基二氫苯并呋喃基或羥基取代的2，3-二氫化茚基。
5.權(quán)利要求1～4中任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R1和R2獨(dú)立地為H、C1-4烷基、C3-4鏈烯基或C3-6環(huán)烷基。
6.上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R9代表由CO2H或C(O)NR11R12任意取代的甲基；或?yàn)橛?個(gè)或2個(gè)選自O(shè)H、CO2H、C1-5烷氧基羰基、疊氮基、鄰苯二甲酰亞氨基、NR13R14、NHC(O)R15或NHSO2R16的取代基任意取代的C2-4烷基；或者R9和R10與它們所連接的氮原子一起形成由OH基團(tuán)任意取代的五-或六-元雜環(huán)。
7.上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R10代表H、甲基，或者如以上權(quán)利要求1所述與R9連在一起。
8.上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R11、R12、R13和R14各自代表氫。
9.上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R15代表甲基、甲氧基、二甲氨基或甲氧基亞甲基。
10.上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R16代表甲基或三氟甲基。
11.上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的化合物，其中Ar3代表苯基、吡啶基或吡啶N-氧化物，它們中每一個(gè)可以由1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)H、NO2、NH2、甲氧基、雙-甲磺酰基氨基、甲基羰基氨基或甲氧基羰基氨基的取代基任意地取代。
12.權(quán)利要求1所述化合物，它們系選自6-(4-甲氧基苯基甲基)-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，6-(4-甲氧基苯基甲基)-3-甲基-1-(2-甲基-2-丙烯基)噻吩并[2，3-d]-嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-5-[(2-吡啶基)硫基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，5-[(3-羥丙基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，4-[(1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)硫基]丁酸甲酯，4-[(1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)硫基]丁酸，4-[(1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)亞磺?；鵠丁酸甲酯，4-[(1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)磺酰基]丁酸甲酯，4-[(1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)磺?；鵠丁酸，6-芐基-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)噻吩并[2，3-d ]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，6-[(1-羥基-1-苯基)甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]-嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，(±)5-[(2-羥丙基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，1，2，3，4-四氫-N-(2-羥乙基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，(3R)-1-{[1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基}吡咯烷-3-醇，1-{[1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基}哌啶-4-醇，(3R)-1-{[1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基}哌啶-3-醇，1，2，3，4-四氫-N-(2-羥乙基)-3，N-二甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，2-{[1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲酰氨基}乙酸，3-{[1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲酰氨基}丙酸，2-{[1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲酰氨基}乙酰胺，1-{[1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基}吡咯烷，1，2，3，4-四氫-N-(2-羥乙基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-磺酰胺，5-[(3-甲氧基苯基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，5-[(3-羥基苯基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，5-[(3-羥基苯基)亞磺?；鵠-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，5-[(3-羥基苯基)磺?；鵠-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-5-[(3-硝基苯基)硫基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，5-[(3-氨基苯基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，5-{[3-{(雙-甲磺酰基)氨基}苯基]硫基}-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，5-[(3-甲氧基羰基氨基苯基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，5-[(3-乙酰氨基苯基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-5-[(4-硝基苯基)硫基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，5-[(4-氨基苯基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-5-[(5-硝基吡啶-2-基)硫基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，2-{[1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]硫基}吡啶N-氧化物，5-[(3-疊氮基丙基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，5-[(3-氨基丙基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，N-{3-[(1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)硫基]丙基}乙酰胺，N-{3-[(1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d ]嘧啶-5-基)硫基]丙基}-N′，N′-二甲基脲，N-{3-[(1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[ 2，3-d ]嘧啶-5-基)硫基]丙基}-甲氧基乙酰胺，N-{3-[(1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)硫基]丙基}氨基甲酸甲酯，N-{3-[(1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)硫基]丙基}甲磺酰胺，N-{3-[(1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)硫基]丙基}三氟甲磺酰胺，5-{[ 3-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)丙基]硫基}-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d ]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，N-(2-羥乙基)-N′-[1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)]脲，[1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]氨基甲酸2-羥乙酯，N-(2-羥乙基)-N-甲基-N′-[1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)]脲，6-[(1-羥基-1-(3-氟苯基))甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[ 2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，6-[(3-氟苯基)甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，6-[(1-羥基-1-(2-溴苯基))甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，6-[(1-羥基-1-(2-甲基苯基))甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，6-[(1-羥基-1-(3-氰基苯基))甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，6-[(1-羥基-1-(3-三氟甲基苯基)甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，6-[(1-羥基-1-(3-苯氧基苯基)甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，6-[(1-羥基-1-(1-萘基))甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d ]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，6-[(1-羥基-1-(6-喹啉基))甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，6-[(1-羥基-1-(4-喹啉基))甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，(±)6-[1-(苯并[b]呋喃-2-基)-1-羥甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基))噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，6-[(1-羥基-1-(2-氯-6-氟苯基))甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，6-[(1-羥基-1-苯基)乙基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，6-[(1-羥基-1-(4-三氟甲基苯基))甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，(±)6-(2，3-二氫-1-羥基-1H-茚基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，6-[(1-羥基-1-(2-喹啉基))甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，6-(1-羥基-1-[3-喹啉基]甲基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，6-(2-溴苯基甲基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，6-(2-甲基苯基甲基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，6-(3-氰基苯基甲基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，6-(3-三氟甲基苯基甲基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，6-(3-苯氧基苯基甲基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(4-喹啉基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(6-喹啉基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(2-喹啉基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，三氟乙酸鹽，6-(2-苯并[b]呋喃基甲基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，6-(2-氯-6-氟苯基甲基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，6-(1-苯基乙基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，6-(4-三氟甲基苯基甲基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，(±)6-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，6-(3-亞氨基-1，3-二氫-苯并[c]呋喃-1-基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，2-[(1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基]苯甲酰胺，(±)6-(1-羥基-1-[1-萘基]甲基)-5-([3-羥丙基]硫基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基羰基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，(±)-5-[(3-羥丁基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，6-(3-氟苯基)甲基-5-[(3-羥丙基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，5-[(5-氨基-2-吡啶基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-苯基甲基-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯，1，2，3，4-四氫-3，N，N-三甲基-1-(2-甲基丙基)-6-苯基甲基-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，6-[1-羥基-(4-硝基苯基)甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，6-(4-硝基苯基甲基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，6-(4-氨基苯基甲基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，4-(3，4-二甲氧基苯基)-N-{4-[(1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基]苯基}-丁酰胺，和3-乙酰氨基-N-(4-[1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基]苯基)苯甲酰胺。
13.制備權(quán)利要求1中所述式(I)化合物的方法，該方法包括(a)制備其中X為SO或SO2的式(I)化合物使其中X為S(O)n并且n為零或1的式(I)化合物進(jìn)行氧化；或(b)制備其中X為S的式(I)化合物使通式(II)化合物與通式(III)R17-S-S-R17化合物反應(yīng)，或與通式(IV)L-S-R17化合物反應(yīng)，
式(II)中R、R1和R2同權(quán)利要求1中定義，式(III)中兩個(gè)R17均代表權(quán)利要求1中定義的R9或Ar3，式(IV)中L代表離去基團(tuán)，R17定義同上；或(c)制備其中R3代表H的式(I)化合物使通式(V)化合物與通式(VI)R2NH2化合物反應(yīng)，
式(V)中R18和R19各自獨(dú)立地代表烷基或芳基，R和R1同權(quán)利要求1中定義，式(VI)中R2同權(quán)利要求1中定義；或(d)制備其中X為(C＝O)NR10的式(I)化合物使通式(VII)化合物與通式(VIII)化合物反應(yīng)，
式(VII)中R、R1和R2同權(quán)利要求1中定義，式(VIII)中R9和R10同權(quán)利要求1中定義；或(e)制備其中X為NH(CO)NR10的式(I)化合物使通式(IX)化合物與以上定義的式(VIII)化合物反應(yīng)，
其中R、R1和R2同權(quán)利要求1中定義；或(f)制備其中X為NH(CO)O的式(I)化合物使以上定義的式(IX)化合物與通式(X)R9OH化合物反應(yīng)，這里R9同權(quán)利要求1中定義；或(g)制備其中X為SO2NR10的式(I)化合物使通式(XI)化合物與以上定義的式(VIII)化合物反應(yīng)，
其中L′代表離去基團(tuán)，R、R1和R2同權(quán)利要求1中定義；或(h)制備其中X為C(O)O的式(I)化合物使通式(Va)化合物與以上定義的式(VI)化合物反應(yīng)，
其中R3′代表CO2R9或CO2Ar3，R、R1、R18和R19同以上定義；在(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)或(h)之后可以任選地將得到的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一式(I)化合物和/或生成其藥學(xué)上適用的鹽或溶劑化物。
14.藥物組合物，該組合物含有權(quán)利要求1～12中任何一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上適用的鹽或溶劑化物，以及藥學(xué)上適用的輔助劑、稀釋劑或載體。
15.制備權(quán)利要求14所述藥物組合物的方法，該方法包括將權(quán)利要求1～12中任何一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上適用的鹽或溶劑化物與藥學(xué)上適用的輔助劑、稀釋劑或載體混合。
16.用于治療的權(quán)利要求1～12中任何一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上適用的鹽或溶劑化物。
17.權(quán)利要求1～12中任何一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上適用的鹽或溶劑化物在制備用于治療的藥物中的應(yīng)用。
18.影響免疫抑制的方法，該方法包括給患者施用治療有效量的權(quán)利要求1～12中任何一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上適用的鹽或溶劑化物。
19.治療患者可逆性阻塞氣道疾病或減輕其危險(xiǎn)的方法，該方法包括給患者施用治療有效量的權(quán)利要求1～12中任何一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上適用的鹽或溶劑化物。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(Ⅰ)化合物,其中R、R
文檔編號(hào)C07DGK1264382SQ98807378
公開日2000年8月23日 申請(qǐng)日期1998年5月18日 優(yōu)先權(quán)日1997年5月28日
發(fā)明者D·徹施雷, A·科克, M·科珀, D·多納德, M·弗伯, M·佩里, P·索恩 申請(qǐng)人:英國(guó)阿斯特拉藥品有限公司