專利名稱：雜環(huán)磺酰氯化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過二(雜環(huán)基)二硫化物的氯化氧化反應(yīng)來制備雜環(huán)磺酰氯化合物的方法。
現(xiàn)有技術(shù)、例如美國專利5008396和5488109，已經(jīng)公開了大量雜環(huán)磺酰氯化合物(氯磺?；〈碾s環(huán)化合物)的制備方法，它們是由二(雜環(huán)基)二硫化物(二硫連雙(雜環(huán))化合物)在一種含水酸性介質(zhì)中與氯反應(yīng)得到的，這種方法一般被稱為氯化氧化反應(yīng)。不過，所公開的氯化氧化方法在用于從相應(yīng)的二(雜環(huán)基)二硫化物制備雜環(huán)磺酰氯化合物時，很多情況下所得結(jié)果是不良的。例如，二(雜環(huán)基)二硫化物在所用反應(yīng)介質(zhì)中的溶解度極小或者具有另外在所需反應(yīng)條件下發(fā)生反應(yīng)的取代基時，由這種二(雜環(huán)基)二硫化物制備雜環(huán)磺酰氯化合物時收率很低。亟需找到一種高收率的方法，使廣泛的二(雜環(huán)基)二硫化物轉(zhuǎn)化為雜環(huán)磺酰氯化合物。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，如果反應(yīng)是在包含水不混溶性有機溶劑、水和相轉(zhuǎn)移催化劑的介質(zhì)中進行，通過相應(yīng)的二(雜環(huán)基)二硫化物的氯化氧化反應(yīng)，能夠以很好的收率將二(雜環(huán)基)二硫化物、包括那些具有敏感取代基和/或在含水酸或普通有機溶劑中溶解度極低的化合物轉(zhuǎn)化為雜環(huán)磺酰氯化合物。
本發(fā)明的方法包括式Ⅰ的氯磺酰基取代的芳族雜環(huán)化合物的制備HET-SO2Cl其中HET代表可被取代的5元或6元芳族雜環(huán)部分，該方法包括在-20℃至60℃的溫度下，將式Ⅱ的二(芳族雜環(huán)基)二硫化物HET-S-S-HET其中HET的定義同式Ⅰ化合物，在包含水不混溶性有機溶劑、水和有效量的相轉(zhuǎn)移催化劑的介質(zhì)中與氯接觸。
四烷基銨鹽通常是優(yōu)選的相轉(zhuǎn)移催化劑，氯代烴溶劑通常是優(yōu)選的水不混溶性有機溶劑。一般，大約-10℃至30℃的溫度是優(yōu)選的。該方法有利于制備很多取代的2-氯磺?；鵞1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶化合物。
本發(fā)明的方法非常適合于制備各種式Ⅰ的氯磺?；〈姆甲咫s環(huán)化合物。它尤其可用于制備這樣的化合物，其中式Ⅱ的二(芳族雜環(huán)基)二硫化物原料相對不溶于普通的水不混溶性有機溶劑和含水的氫氯酸，該有機溶劑適合用在氯化氧化反應(yīng)介質(zhì)中。相對不溶性式Ⅱ化合物包括那些在低于30℃溫度下，在脂族氯代烴溶劑或含水氫氯酸中的溶解度小于百分之5的化合物。若式Ⅱ的二(芳族雜環(huán)基)二硫化物在低于30℃的溫度下，在反應(yīng)介質(zhì)中的溶解度小于百分之1，則本發(fā)明方法是尤為適用的。本發(fā)明方法也尤其可用于制備在一般的氯化氧化反應(yīng)條件下與氯化氧化試劑或介質(zhì)反應(yīng)、生成不良副產(chǎn)物的式Ⅰ化合物。這些敏感化合物包括具有易與氯化氫或氯反應(yīng)的取代基的式Ⅰ化合物。
由式Ⅰ和式Ⅱ中的HET所包含的適當?shù)碾s環(huán)部分包括了5元和6元芳族雜環(huán)部分，其中包括與苯稠合或與5元和6元芳族雜環(huán)化合物稠合的5元和6元芳族雜環(huán)部分(分別稱為苯并雜環(huán)部分或雜環(huán)并雜環(huán)部分)。氧、硫和氮雜原子可以存在于雜環(huán)部分HET中。一般來說，每個單獨的雜環(huán)和苯并雜環(huán)的5元或6元芳族部分HET可以具有一個氧原子或一個硫原子和至多三個氮原子，每個雜環(huán)并雜環(huán)的5元或6元芳族部分HET(由兩個稠合的雜環(huán)組成的HET)可以具有總計為兩個選自氧和硫的原子和至多六個氮原子。例如，本發(fā)明方法可用于制備各種氯磺酰基取代的噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、吡唑、咪唑、1,3,4-噁二唑、1,3,4-噻二唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、1,2,4-三唑、苯并噻唑、吲唑、吡啶、嘧啶、噠嗪、1,2,4-三唑并嘧啶(例如[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶和[1,2,4 ]三唑并[1,5-c]嘧啶)、1,2,4-三唑并噠嗪、1,2,4-三唑并吡啶(例如[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶)、嘌呤、吡唑并嘧啶、噁唑基吡唑、1,2,4-三唑并-1,2,4-三唑，等等。
無論其中的HET部分是相同的還是不同的，式Ⅱ的二(芳族雜環(huán)基)二硫化物原料化合物的使用在理論上都是可能的。不過，其中兩個HET部分不同的原料不易得到，不是特別穩(wěn)定，將會同時制得兩種不同的式Ⅰ所示氯磺?；〈姆甲咫s環(huán)化合物，不得不進行分離或作為混合物使用?；谶@些原因，在本發(fā)明所預(yù)期的方法中，式Ⅱ化合物的兩個HET部分是相同的；也就是說，預(yù)期的式Ⅱ原料化合物是關(guān)于硫-硫鍵對稱的。
芳族雜環(huán)部分HET可被各種常規(guī)取代基取代。可允許的取代基例如包括氟、氯、溴、碘、低級烷基(例如甲基、乙基、戊基和1,1-二甲基乙基)、鹵代低級烷基(例如氟甲基、三氟甲基、二氯甲基、2,2,2-三氟乙基和3-氯-2,2-二甲基丙基)、低級烷氧基(例如甲氧基、乙氧基和1-甲基乙氧基)、鹵代低級烷氧基(例如2-氯乙氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、二氯甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基和1,1,2,3,3,3-六氟丙氧基)、氨基、(低級烷基)氨基、二(低級烷基)氨基、(低級烷基)磺?；?、鹵代(低級烷基)磺酰基、羧基、低級烷氧基羰基、氨基羰基、(低級烷基)氨基羰基、二(低級烷基)氨基羰基、氰基、硝基、可被取代的苯基、可被取代的吡啶基、可被取代的苯氧基和可被取代的吡啶氧基。
本發(fā)明方法尤其可用于制備很多可被取代的氯磺?；虿⑧奏ゎ惢衔铮瑑?yōu)選的應(yīng)用是從2,2’-二硫連雙([1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶)類化合物制備2-氯磺?；鵞1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶類化合物，該原料化合物在氯代烴溶劑和含水氫氯酸中是相對不溶性的。更優(yōu)選的應(yīng)用是制備可被取代的2-氯磺酰基-(5或8)-(甲氧基或乙氧基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶類化合物，例如2-氯磺酰基-8-氟-5-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶、2-氯磺?；?5-乙氧基-7-氟[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶、2-氯磺酰基-5-乙氧基-7-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-c ]嘧啶和2-氯磺?；?5-甲氧基-7-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶?？杀蝗〈?-氯磺?；?(5或8)-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶類化合物、例如2-氯磺酰基-8-氟-5-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的制備通常是人們所特別關(guān)注的。
由本發(fā)明方法制得的式Ⅰ所示氯磺?；〈姆甲咫s環(huán)化合物是中間體，可用于制備各種商業(yè)與實驗藥物和農(nóng)藥。一般是將它們與脂族或芳族胺縮合，生成具有生物活性的雜環(huán)磺酰胺化合物。
本發(fā)明方法最獨特的特征是相轉(zhuǎn)移催化劑的存在。意外地發(fā)現(xiàn)，相轉(zhuǎn)移催化劑提高了本發(fā)明方法所涉及的氯化氧化反應(yīng)速率，提高了所制備的式Ⅰ所示氯磺?；〈姆甲咫s環(huán)化合物的收率。所觀察到的反應(yīng)速率的提高使本發(fā)明方法與以前的已知方法相比，可在較低溫度下進行和/或在較短時間階段內(nèi)進行。已發(fā)現(xiàn)所有類型的相轉(zhuǎn)移催化劑均可用在本發(fā)明方法中。能提高氯離子在反應(yīng)介質(zhì)有機相中的溶解度的相轉(zhuǎn)移催化劑據(jù)信是最有效的。這種相轉(zhuǎn)移催化劑有時稱之為氯離子轉(zhuǎn)移試劑。適當?shù)南噢D(zhuǎn)移催化劑包括四烴基銨鹽，例如溴化四乙基銨、氯化四丙基銨、硫酸氫四丁基銨、氯化四己基銨、氯化苯基三甲基銨、溴化甲基三丙基銨、氯化芐基三乙基銨、氯化三辛基甲基銨和溴化甲基三辛基銨。很多三烴基胺化合物在酸性介質(zhì)中的作用方式與四烴基銨鹽相同；也就是說，它們通常是有效的相轉(zhuǎn)移催化劑，起到氯離子轉(zhuǎn)移試劑的作用。本發(fā)明方法的介質(zhì)最初可以是酸性的，無論如何，一進行反應(yīng)就變?yōu)閺娝嵝浴Ｒ寻l(fā)現(xiàn)，三烴基胺化合物是本發(fā)明方法有效的相轉(zhuǎn)移催化劑。例如三丁基胺和三辛基胺是有用的。適當?shù)南噢D(zhuǎn)移催化劑還有四烴基鏻鹽，例如氯化四苯基鏻和溴化四丁基鏻，以及冠醚，例如二環(huán)己烷并-18-冠-6，使用時加入或不加入無機鹽。
優(yōu)選的相轉(zhuǎn)移催化劑通常是四烴基銨鹽，一般更優(yōu)選為四烷基銨鹽(其中芐基被看作苯基取代的甲基，是一個烷基部分)，這是因為它們的有效性、成本相對較低和易于從反應(yīng)產(chǎn)物中除去。共具有8至34個碳原子的四烷基銨鹽相轉(zhuǎn)移催化劑通常會產(chǎn)生優(yōu)異的結(jié)果，一般優(yōu)選為共具有10至28個碳原子的化合物。四烴基銨鹽催化劑的陰離子不是重要因素。介質(zhì)中大量氫氯酸的存在(反應(yīng)過程中所形成的)導(dǎo)致氯離子是介質(zhì)中最主要的陰離子。氯、溴、碘、硫酸根、硫酸氫根、硝酸根、磷酸根和其他普通的陰離子是適當?shù)?。一般?yōu)選為鹵離子，典型地更優(yōu)選為氯離子。優(yōu)選催化劑的代表為四丙基銨、四丁基銨、四己基銨、三辛基甲基銨和甲基三丁基銨的鹵化物。在某些情況下，氯化甲基三丁基銨是特別優(yōu)選的催化劑。
本發(fā)明方法使用有效量的相轉(zhuǎn)移催化劑。典型用量為每摩爾式Ⅱ的二(雜環(huán)基)二硫化物使用0.001至0.20摩爾催化劑，通常優(yōu)選為0.002至0.05摩爾。從經(jīng)濟和廢物控制觀點來看，一般優(yōu)選使用獲得適度反應(yīng)速率和良好收率所需的少量催化劑。
反應(yīng)介質(zhì)中使用了水不混溶性有機溶劑，該有機溶劑在本發(fā)明方法的反應(yīng)條件下是不反應(yīng)的，所制備的式Ⅰ所示氯磺酰基取代的芳族雜環(huán)化合物在該有機溶劑中至少是部分可溶解的。通常優(yōu)選為氯代烴溶劑，例如二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、三氯乙烯、四氯乙烯、氯苯和1,2-二氯苯。典型地更優(yōu)選為脂族氯代烴溶劑。二氯甲烷是通常選用的溶劑。使用足量的水不混溶性有機溶劑通常是有利的，以便在反應(yīng)結(jié)束時將所制備的式Ⅰ化合物保持在溶液中。
水是反應(yīng)介質(zhì)的必需成分。水可以完全地或部分地作為式Ⅱ的二(雜環(huán)基)二硫化物原料中的稀釋劑的形式加入，或者作為含水氫氯酸加入。以這兩種方式之一或之二加入一部分水通常是有利的。氯化氧化反應(yīng)產(chǎn)生氯化氫，因此，介質(zhì)的含水相在化學(xué)反應(yīng)一開始就立刻是酸性的。若所用的式Ⅱ原料具有對酸敏感的取代基，例如甲氧基，那么使介質(zhì)含水相中氯化氫濃度超過12摩爾通常是有害的。若反應(yīng)結(jié)束時的氯化氫濃度在4至8摩爾范圍內(nèi)，則通常得到較好的結(jié)果?？梢院苋菀椎卣{(diào)整本發(fā)明方法介質(zhì)中水和氫氯酸的用量，以使含水相中的氫氯酸達到一個適當?shù)淖罱K濃度。水的用量通常為0.1至1倍于水不混溶性有機溶劑的用量。一般優(yōu)選使用0.2至0.5倍量。反應(yīng)介質(zhì)的總量應(yīng)足夠，以產(chǎn)生流體反應(yīng)混合物和有助于充分混合。
一般向反應(yīng)介質(zhì)中加入氣態(tài)的氯。典型的做法是在反應(yīng)介質(zhì)表面下加入，并且在保持氯氣相對均衡地分布在介質(zhì)中和保持所需的反應(yīng)溫度的同時，加入速率盡可能的快。氯化氧化反應(yīng)的化學(xué)計算結(jié)果是每摩爾式Ⅱ的二(雜環(huán)基)二硫化物需要5摩爾氯。一般使用至少5摩爾。通常使用少量過量的氯。
反應(yīng)溫度應(yīng)足夠高，以使本發(fā)明方法的化學(xué)反應(yīng)進行得較快，同時反應(yīng)溫度也應(yīng)足夠低，使副反應(yīng)最少。-20℃至60℃的溫度是適當?shù)?；一般?yōu)選為-10℃至30℃。反應(yīng)是放熱的，一般需要有效的冷卻。
本發(fā)明方法的反應(yīng)快速發(fā)生，一般在10小時內(nèi)完成。所需時間的長短取決于各種因素，包括式Ⅱ的二(雜環(huán)基)二硫化物的化學(xué)及物理性質(zhì)、溫度、氯加入的速率、有機溶劑的特性與用量、水的用量、催化劑的特性與用量、反應(yīng)釜幾何形狀和其他本領(lǐng)域人員已知的因素。如果被氯化氧化的式Ⅱ二(雜環(huán)基)二硫化物幾乎不溶于介質(zhì)，那么當三相體系(兩個液相和一個固相)變?yōu)閮上嘁后w體系時，反應(yīng)就基本上完成了。一般優(yōu)選在使反應(yīng)相對快速地發(fā)生的條件下進行反應(yīng)，并且為了避免產(chǎn)物分解，優(yōu)選相對快速地從反應(yīng)介質(zhì)中回收式Ⅰ所示氯磺?；〈姆甲咫s環(huán)化合物產(chǎn)物。經(jīng)常在反應(yīng)完成后立刻向體系中加入亞硫酸鈉或鉀或者亞硫酸氫鈉或鉀，以破壞所有尚存在的未反應(yīng)的氯。
本發(fā)明方法中所得到的式Ⅰ所示氯磺?；〈碾s環(huán)化合物產(chǎn)物的回收方法一般是先從反應(yīng)介質(zhì)的有機相中除去含水相，保留有機相。它們無需進一步回收，即能以這種方式作為化學(xué)中間體使用，或者通過常規(guī)方法進一步從有機相中回收。所制備的式Ⅰ化合物例如可以通過蒸發(fā)或蒸餾除去溶劑和有機相的所有其他揮發(fā)性成分來進行回收。如果需要的話，它們可以通過常規(guī)方法進行精制，例如用水或者用它們不大溶于其中的有機溶劑進行萃取、從有機溶劑中重結(jié)晶、或者用色譜法。本發(fā)明方法中，所得式Ⅰ化合物的收率一般為理論值的百分之85至96。
實施例列出下列實施例用來舉例說明本發(fā)明的方法，不應(yīng)將其理解為對權(quán)利要求的限制。
1·2-氯磺?；?8-氟-5-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的制備將29.9g(克)(75.1mmol)(毫摩爾)2,2’-二硫連雙(8-氟-5-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶)、300mL(毫升)二氯甲烷、100mL水和1.1g(2.7mmol,3.6摩爾百分比)氯化三辛基甲基銨(Aliquat＊336)的混合物置于1升反應(yīng)釜中，該反應(yīng)釜裝配了溫度計、機械攪拌器、干冰冷凝器、氣體入口管和連接在浴上的冷卻套。將混合物冷卻至-3℃，然后在-3℃至5℃下，歷時2小時，一邊攪拌一邊加入29.4g(415mmol)氯氣。各相發(fā)生分離，有機相用定量高壓液相色譜法分析，發(fā)現(xiàn)有機相含有137mmol(理論值的百分之91)目標化合物。
2-2-氯磺?；?7-氟-5-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的制備將5.0g(13mmol)2,2’-二硫連雙(7-氟-5-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶)、75mL二氯甲烷、25mL水和0.3g(1.0mmol)氯化四丁基鏻的混合物冷卻至3℃，在攪拌和冷卻下加入6.0g(8.5mmol)氯氣。在0至3℃下攪拌2小時，使混合物進行反應(yīng)，最初的漿液變?yōu)閮蓚€澄清的液相。分離兩相，有機相在減壓下蒸發(fā)濃縮，得到7.5g不純形式的目標化合物，為白色固體。
CDCl3中的1H NMR光譜(300MHz)6.96(s,1H),5.29(s,1H),4.40(s,3H)3.2-氯磺?；?8-氟-5-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的制備將含有9mmol8-氟-5-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-硫醇的23.0g(48mmol)百分之82.3純度的2,2’-二硫連雙(8-氟-5-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶)、142g二氯甲烷、78.2g水和0.13g(4mmol)百分之75純度的氯化甲基三丁基銨的混合物置于250mL燒瓶中，該燒瓶裝配了電磁攪拌器、氣體入口、干冰冷卻的冷凝器和連接在21℃循環(huán)浴上的冷卻套，其中該氣體入口具有在液體表面下延伸的聚四氟乙烯管。在攪拌和冷卻下，歷時5小時加入氯氣(24.5g,370mmol)，這期間所存在的固體完全溶解，溶液變?yōu)榫G黃色。加入10克(32mmol)百分之27的亞硫酸氫鈉水溶液(10g)，在氯顏色消失的同時，發(fā)生分相。有機相在減壓下蒸發(fā)濃縮，最終條件為55℃和40毫米Hg(5.3千帕)壓力，得到28.3g(理論值的百分之94.4)目標化合物，為百分之92.5純度的白色固體。所得化合物表明與美國專利5488109所公開的相同。
在不同溫度下進行非常類似于上述的方法(使用相同的原料和催化劑)，除了有機相用高壓液體色譜法進行分析測定收率，來代替回收產(chǎn)物。下表給出了結(jié)果
>#基于2,2’-二硫連雙(8-氟-5-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶)＊內(nèi)部溫度約高2℃＾表中其他實驗的1.35X比例4．使用相轉(zhuǎn)移催化劑制備2-氯磺?；?8-氟-5-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶將15g(38mmol)2,2’-二硫連雙(8-氟-5-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶)、150mL二氯甲烷、50mL水和相轉(zhuǎn)移催化劑置于1升反應(yīng)釜中，該反應(yīng)釜裝配了溫度計、機械攪拌器、干冰冷凝器、氣體入口管和連接在浴上的冷卻套。將混合物冷卻至3至5℃，然后在攪拌下歷時10至20分鐘加入14.7g(207mmol)氯氣。繼續(xù)攪拌，在某些情況下攪拌至固體消失，在其他情況下攪拌7小時，在固體不消失的其他情況下攪拌6至8小時。過濾除去所有存在的固體，分離各相，有機相用定量高壓液相色譜法分析目標化合物。下表給出了結(jié)果
基于2,2’-二硫連雙(8-氟-5-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶)＊未完成＾相似但不是相同的反應(yīng)條件
權(quán)利要求
1．一種下式所示氯磺?；〈姆甲咫s環(huán)化合物的制備方法HET-SO2Cl其中HET代表可被取代的5元或6元芳族雜環(huán)部分，該方法包括在-20℃至60℃的溫度下，將式Ⅱ所示的二(芳族雜環(huán)基)二硫化物HET-S-S-HET其中HET的定義同上，在包含水不混溶性有機溶劑、水和有效量的相轉(zhuǎn)移催化劑的介質(zhì)中與氯接觸。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述相轉(zhuǎn)移催化劑是四烴基銨鹽、四烴基鏻鹽或冠醚。
3．根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述相轉(zhuǎn)移催化劑是共具有約10至約28個碳原子的四烷基銨鹽。
4．根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述四烷基銨鹽是四丙基銨、四丁基銨、四戊基銨、四己基銨、甲基三丙基銨、甲基三丁基銨或三辛基甲基銨的鹵化物。
5．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中每摩爾的二(芳族雜環(huán)基)二硫化物使用0.002至0.05摩爾的催化劑。
6．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述水不混溶性有機溶劑是氯代烴溶劑。
7．根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述氯代烴溶劑是二氯甲烷。
8．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述反應(yīng)是在-10℃至30℃的溫度下進行的。
9．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中HET代表可被取代的三唑并嘧啶基部分，所制備的化合物是可被取代的氯磺?；虿⑧奏せ衔?。
10．根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中HET代表8-氟-5-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基部分，所制備的化合物是2-氯磺?；?8-氟-5-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶。
全文摘要
通過在含有水、水不混溶性有機溶劑和相轉(zhuǎn)移催化劑(如氯化四丁基銨)的介質(zhì)中氯化氧化二(芳族雜環(huán)基)二硫化物,制備氯磺?；〈姆甲咫s環(huán)化合物,例如2－氯磺?；鵞1,2,4]三唑并[1,5－c]嘧啶化合物,收率較高。
文檔編號C07D487/04GK1230961SQ98800892
公開日1999年10月6日 申請日期1998年6月25日 優(yōu)先權(quán)日1997年6月26日
發(fā)明者D·L·皮爾森, J·J·泰, T·J·阿達維 申請人:道農(nóng)業(yè)科學(xué)公司