專利名稱：含有s－烷基異硫脲鎓衍生物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含磷酸類的S-烷基異硫脲鎓鹽類，它們能夠作用于動脈血壓并具有氧保護活性，還涉及這類化合物在急性和慢性低血壓(出血、創(chuàng)傷、休克、中毒)、尤其是急救以及氧中毒方面的用途。
大多數(shù)作用于動脈血壓的藥劑是通過刺激α-腎上腺素受體或者是直接作用于血管壁的內(nèi)臟肌肉來起作用的。最常用的是擬腎上腺素藥如腎上腺素、去甲腎上腺素、脫氧腎上腺素、苯腎上腺素(苯福林)、麻黃堿、乙基麻黃堿等以及多肽類如高血糖素、血管緊張素、苯賴加壓素等。
苯福林是大家所熟知的擬腎上腺素藥(M.D.Mashkovsky,Medicines，第12版，Moscow.,Medicine,1993，第1部分第303頁)，它具有與本發(fā)明化合物相關(guān)的藥物活性。苯福林(1-1-(間-羥基苯基)-2-甲基氨基乙醇鹽酸鹽)能夠選擇性刺激α1-腎上腺受體，引起動脈縮窄并且使收縮壓和舒張壓增加(反射性心動過緩)。實際上苯福林并不具有刺激心臟的作用。不象腎上腺素和去甲腎上腺素，苯福林不是一種兒茶酚胺(它在芳香母核上只含有一個羥基)并且不受兒茶酚酶即對甲基轉(zhuǎn)移酶的影響，所以它更穩(wěn)定并具有長期作用。苯福林的抗低血壓作用通常在一次在血管內(nèi)注射后大約持續(xù)20分鐘。
包括苯福林在內(nèi)的擬腎上腺素藥有一些共同的缺點，即當它們增加組織的氧消耗時，引起代謝性酸中毒，引起心率失常(特別是在常規(guī)麻醉期間)，并且還對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有興奮的影響(O.M.Avakyan，腎上腺素受體功能的藥物調(diào)節(jié)，M.,Medicine,1988，第8頁；V.G.Kulinsky,A.N.Kovalevsky，試驗性生物藥學(xué)公報，1984，第9頁)。第二次低血壓的出現(xiàn)是它們的共同特征。擬腎上腺素藥不能矯正腎上腺素阻斷劑引起的動脈低血壓，并且在代謝性酸中毒時只有輕度的抗低血壓作用(Ckortanje,V.I.Mathy,R.Charldorp,Nuanyn-Schmiedeberg in Arch.Pharmacol.,330:3,187-192(1985))。
含有多肽結(jié)構(gòu)的擬腎上腺素藥只具有短期作用。為了用它們達到長期作用，將其以灌注液的形式注射(I.M.Autkunson,S.I.Dusting,V.I.Rand,Aust.J.Exp.Biol.Med.,50:847-869(1972))。
在氧中毒的發(fā)病機理中，作用于兒茶酚代謝的腎上腺能受體β1和β2起著主要的作用。在動物的氧過多試驗中所用的化合物是etyron(溴化S-乙基異硫脲鎓)。在文獻中曾描述過在增加氧壓力下etyron具有保護的活性(E.A.Mukhin等，高血壓藥物1983,118-122)。
在現(xiàn)有技術(shù)中也曾描述過在含磷酸類的S-烷基異硫脲鎓鹽類中的difetur(S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽))具有明顯的輻射保護作用并且已經(jīng)研究了它們的毒理學(xué)(P.G.Zherebchenko,Yu.D.Zilber,G.P.Pospekhov等，Radiobiologya,8:582-587(1968)；Zh.A.Goloschapova,T.N.Tuzhilkova,L.I.Mizrakh,Radiobiology,21:521-525(1981))。
本發(fā)明的目的是提供一種具有增加動脈血壓作用的新藥物。此外，本發(fā)明的目的還有提供一種具有氧保護活性的新藥物。
上述目標的實現(xiàn)是通過使用通式Ⅰ的含磷酸類的S-烷基異硫脲鎓鹽類來制備增加動脈血壓或保護組織不受氧過多影響的藥物
其中R是直鏈或支鏈的烷基，該烷基可任選用鹵原子取代，而X是來自含磷酸的陰離子。
含磷的S-烷基異硫脲鎓鹽可以通過已知的方法制備，例如通過用適當?shù)娜榛姿狨?鹽)或二烷基磷酸酯(鹽)對硫脲烷基化，同時在有機溶劑中加熱。
另一方面，本發(fā)明涉及增加動脈血壓或保護組織不受氧過多影響的藥物組合物，它含有有效量的通式Ⅰ的化合物。
本發(fā)明還提供了一種增加動脈血壓或保護組織不受氧過多影響的方法，它包括給需要這種治療的哺乳動物服用治療量的通式Ⅰ化合物。
又一方面，本發(fā)明涉及一些新的S-烷基異硫脲鎓衍生物，即，S-甲基異硫脲鎓二甲基磷酸酯(鹽)和S-異丁基異硫脲鎓異丁基亞磷酸酯(鹽)。本發(fā)明還提供了以這些新化合物中至少一種作活性成分的新藥物組合物。
術(shù)語“烷基”指的是含有1到12個碳原子的飽和烴鏈，優(yōu)選1到6個碳原子如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。這些烷基也可以含有鹵原子。
通式Ⅰ的化合物可以用于與低血壓(血壓下降)或氧過多(系統(tǒng)中氧過剩)有關(guān)或由此引起的許多疾病的治療。該治療是通過給患者(人以及非人動物)給藥來(ⅰ)預(yù)防疾病或紊亂，即，使疾病的臨床癥狀停止而不是發(fā)展；(ⅱ)抑制疾病，即阻止臨床癥狀的發(fā)展；和/或(ⅲ)消除疾病，即引起臨床癥狀的消退。
術(shù)語“有效量”指的是足以能達到治療效果的劑量。這是依賴于劑型、患者年齡、疾病的程度以及各種自身的其他已知因素所變化的。附圖的解釋

圖1表示以5mg/kg的劑量單獨靜脈注射S-甲基異硫脲鎓甲基亞磷酸酯(鹽)單獨靜脈注射對動脈血壓、心率和呼吸率的影響；圖2表示以5mg/kg的劑量單獨靜脈注射S-甲基異硫脲鎓二甲基磷酸酯(鹽)對動脈血壓、心率和呼吸率的影響；圖3表示以5mg/kg的劑量單獨靜脈注射S-乙基異硫脲鎓偏磷酸酯(鹽)單獨靜脈注射對動脈血壓、心率和呼吸率的影響；圖4表示以5mg/kg的劑量單獨靜脈注射S-乙基異硫脲鎓乙基亞磷酸酯(鹽)對動脈血壓、心率和呼吸率的影響；圖5表示以5mg/kg的劑量單獨靜脈注射S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)對動脈血壓、心率和呼吸率的影響；圖6表示以5mg/kg的劑量單獨靜脈注射S-丙基異硫脲鎓丙基亞磷酸酯(鹽)對動脈血壓、心率和呼吸率的影響；圖7表示以5mg/kg的劑量單獨靜脈注射S-異丙基異硫脲鎓偏磷酸酯(鹽)對動脈血壓、心率和呼吸率的影響；圖8表示以5mg/kg的劑量單獨靜脈注射S-異丙基異硫脲鎓異丙基亞磷酸酯(鹽)對動脈血壓、心率和呼吸率的影響；圖9表示以5mg/kg的劑量單獨靜脈注射S-丁基異硫脲鎓二丁基磷酸酯(鹽)對動脈血壓、心率和呼吸率的影響；圖10表示以5mg/kg的劑量單獨靜脈注射S-異丁基異硫脲鎓異丁基亞磷酸酯(鹽)對動脈血壓、心率和呼吸率的影響；圖11表示以不同劑量單獨靜脈注射S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)給狗后動脈血壓的變化(增長的百分數(shù)與原始數(shù)據(jù)有關(guān))；圖12表示以5mg/kg的劑量單獨靜脈注射S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)給狗后動脈血壓的變化(增長的百分數(shù)是相對于原始數(shù)據(jù))；和圖13表示單獨靜脈注射S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)對低血壓和正常血壓的狗的影響。
用于本發(fā)明優(yōu)選的化合物是S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)(difetur)，它在下列所述的試驗中表明是最有活性的化合物(表2-5，圖11-13)。該化合物不消極地影響酸堿平衡(表6,7)，不引起第二次低血壓(圖11-13)，在α-腎上腺阻滯的條件下能夠保持其活性(表3)，實際上在代謝酸中毒的情況下都沒有喪失它的功效(表4)，并且在出血休克的條件下能夠改善系統(tǒng)的血液動力指數(shù)(表4)。此外，我們發(fā)現(xiàn)在氧保護活性(表15和16)、改善血漿生化指數(shù)(表17)和在增加氧壓下有效保護肺(表18)方面difetur都勝過etyron。
現(xiàn)已用下列方式發(fā)現(xiàn)S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)影響全身血液的動力指數(shù)外周血管阻力增加、心搏排血量和中樞血容量增加和左心室工作的改善(表4)。
在休克(中風)條件下(創(chuàng)傷、出血)肌肉內(nèi)注射S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)能夠在藥物緩解住院前的狀態(tài)(表4)，這是用常規(guī)藥物所不能實現(xiàn)的。
在文獻中描述了S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)具有輻射保護活性(放射學(xué)，21:521-525(1981))。但是，按照本發(fā)明，正如下列所示的試驗證實的，我們發(fā)現(xiàn)S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)具有新的活性，并且能夠作為藥物在手術(shù)、創(chuàng)傷、中毒、休克、出血；與腹膜外麻醉有關(guān)；神經(jīng)節(jié)阻斷劑過量(表5)α-腎上腺阻斷劑(表3)、抑制神經(jīng)劑及麻醉劑過量；以及在腎上腺模擬藥是禁忌的或無效的(表6,7)的其他情況下引起的急性動脈低血壓的情況下增加動脈血壓。我們也發(fā)現(xiàn)difetur具有氧保護的活性，由此，能夠用作藥物來保護組織不受由氧過多所引起的氧中毒條件的損害。
值得注意的是S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)對低血壓動物的影響大于對正常血壓動物的影響(圖12,13)。
通式Ⅰ的化合物開辟了治療急性和可能是慢性動脈低血壓以及對受外傷患者急救情況的新的可能性。
S-烷基異硫脲鎓的含磷鹽類可以用不同的方法制成制劑。舉例講有膠囊、片劑和非腸道的注射制劑如肌肉內(nèi)或靜脈內(nèi)注射劑。但是，也可以使用其他劑型如液體口服劑、栓劑。在緊急情況，可以使用含1％-10％(W/V)活性成分的可注射用制劑的非腸道注射劑。非腸道給藥劑量一般是0.1-20mg/kg體重，優(yōu)選0.2-5mg/kg。在固體劑型中，一般使用大約4到400mg的活性成分的單位劑量。
含有S-烷基異硫脲鎓的含磷衍生物具有較低的毒性(LD50為100-1000mg/kg)。
參考下列一些非限定性的實施例將更詳細地說明本發(fā)明。實施例A．S-烷基異硫脲鎓的含磷鹽類的合成1．S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)把36.6g(0.2M)的磷酸三乙酯和15.2g(0.2M)的硫脲細粉的混合物加熱到132-135℃同時攪拌并在該溫度保持直到硫脲完全溶解(大約3-5分鐘)。繼續(xù)攪拌的同時停止加熱，并把混合物冷卻。當反應(yīng)混合物冷卻到50-60℃時，加入40ml的丙酮。在溫度逐漸下降時產(chǎn)物結(jié)晶開始出現(xiàn)并在3小時內(nèi)完成。過濾結(jié)晶，用10ml丙酮洗滌，并干燥到恒重。分離得到26.6g的S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)粗品并用丙酮重結(jié)晶。得到24.6g(47.7％理論含量)的S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)，熔點144-146℃。(按照文獻數(shù)據(jù)，該熔點是145℃(J.B.Parker,1961))。物質(zhì)含量為99.6％。
元素分析，實測值，％C-32.57,H-7.43,N-10.75,P-11.87,S-12.47。C7H19N2O4PS。理論值，％C-32.56,H-7.36,N-10.85,P-12.01,S-12.40。2．S-異丙基異硫脲鎓異丙基亞磷酸酯(鹽)在一個備有攪拌器和帶有氯化鈣干燥管的冷凝器的三頸燒瓶中把13.7g(0.082M)的亞磷酸二異丙酯和6.2g(0.082M)的硫脲加熱到135℃。在加熱期間使硫脲溶解并形成了均勻的團塊。在該溫度加熱持續(xù)60-75分鐘直到反應(yīng)混合物變得微紅。把混合物冷卻到40-50℃并倒入50ml丙酮，30分鐘后，得到10g(50.8％)所要的產(chǎn)物。結(jié)晶后，得到6gS-異丙基異硫脲鎓異丙基亞磷酸酯(鹽)，熔點169-171℃。按照文獻數(shù)據(jù)，熔點是164℃(V.V.Orlovsky,B.A.Vovsy，有機化學(xué)雜志，39:1259-1260(1969))。3．S-乙基異硫脲鎓偏磷酸酯(鹽)把8.65g(0.05M)的二乙基氯代磷酸酯(鹽)和3.8gm(0.05M)的硫脲細粉加熱到145℃同時攪拌大約1.5小時。把反應(yīng)混合物在該溫度下保持10分鐘，冷卻，加入乙醇-丙酮(3∶2)，并放置過夜。過濾沉淀，用乙醇-丙酮洗滌并干燥過夜。從含水醇結(jié)晶后，得到6.0g(65％)的S-乙基異硫脲鎓偏磷酸酯(鹽)，熔點224-225℃。
元素分析(％)C-19.57,H-4.90,P-16.73,S-17.32；C7H19N2O4PS。理論值為(％)C-19.55,H-4.90,P-16.85,S-17.40。
如下所示，該物質(zhì)也可以用下示的另一方法制備。
攪拌下，把4.25g間磷酸乙酯和3.0g硫脲混合物于1.5小時內(nèi)加熱到145℃，在該溫度保持10分鐘，然后冷卻，并如上所述處理。得到5.0g(6.9％)的S-乙基異硫脲鎓偏磷酸酯(鹽)，熔點223-224℃。
用相同方法制備下列混合物S-甲基異硫脲鎓甲基亞磷酸酯(鹽)，產(chǎn)率73％，熔點119-120℃。按照文獻數(shù)據(jù)，熔點為120℃(V.V.Orlovsky,1969)；S-甲基異硫脲鎓二甲基磷酸酯(鹽)，產(chǎn)率54％；S-乙基異硫脲鎓乙基亞磷酸酯(鹽)，產(chǎn)率62％，熔點109-110℃。按照文獻數(shù)據(jù)，熔點為112℃(V.V.Orlovsky,1969)；S-丙基異硫脲鎓丙基亞磷酸酯(鹽)，產(chǎn)率40％，熔點99-100℃。按照文獻數(shù)據(jù)，熔點為102℃(V.V.Orlovsky,1969)；S-異丙基異硫脲鎓偏磷酸酯(鹽)，產(chǎn)率21％，熔點257-259℃。按照文獻數(shù)據(jù)，熔點為259℃；S-丁基異硫脲鎓丁基磷酸酯(鹽)，產(chǎn)率38％，熔點96-98℃。按照文獻數(shù)據(jù)，熔點為98℃(V.V.Orlovsky,1969)；S-異丁基異硫脲鎓異丁基亞磷酸酯(鹽)，產(chǎn)率43％，熔點162-164℃。
用IR譜證實所得到化合物的結(jié)構(gòu)所有化合物在γPO1195-1207cm-1、γCN1680-1695cm-1和γNH1568-1590cm-1的區(qū)間都具有特征吸收帶；UV譜在λMAX-201-203nm和223-225nm處有特征吸收。B．含磷酸的S-烷基異硫脲鎓對動脈血壓影響的生物研究對52只麻醉過(以45mg/kg腹膜內(nèi)注射戊巴比妥鈉)的體重為2.8-4.2kg的兩種性別的貓進行試驗。用水銀壓力計測定動脈壓力；也用ECG進行測定。同時記錄呼吸頻率。以相對于心臟收縮動脈壓(SAP)的初始水平的百分數(shù)增長來測定升高血壓的作用。觀察期為1-3小時；在ECG的基礎(chǔ)上計算心率。所得到的結(jié)果用圖的形式顯示在圖1-10中并在表1中加以總結(jié)。
表1靜脈內(nèi)給予S-烷基異硫脲鎓的含磷衍生物對貓的動脈血壓、心血管系統(tǒng)和呼吸頻率的影響
S-甲基異硫脲鎓甲基亞磷酸酯(鹽)使動脈血壓增加了20％。升高血壓的作用持續(xù)了1小時。該化合物不影響HR(圖1)。
S-甲基異硫脲鎓二甲基磷酸酯(鹽)是最有活性的化合物之一。它使SAP增加了40％。該化合物增加了呼吸頻率(RR)(圖2)。
S-乙基異硫脲鎓偏磷酸酯(鹽)使動脈血壓增加了25mmHg，它是初始水平的15％。(圖3)。
S-乙基異硫脲鎓乙基亞磷酸酯(鹽)使動脈血壓增加了15％。作用期間是1.5小時。該化合物能夠引起心動過緩但不影響RR(圖4)。
S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)(difetur)是最有活性的化合物之一。使動脈血壓增加了20％。升高血壓的作用持續(xù)了1小時。該化合物不影響HR(圖5)。
S-丙基異硫脲鎓丙基亞磷酸酯(鹽)使動脈血壓增加了24％。升高血壓的作用持續(xù)了1小時(圖6)。
S-異丙基異硫脲鎓偏磷酸酯(鹽)緩慢增加SAP。僅在15分鐘后觀察到了最大作用，但是該作用持續(xù)了2小時和更長時間。它不影響RR(圖7)。
S-異丙基異硫脲鎓異丙基亞磷酸酯(鹽)是最有活性的化合物之一。它使SPA幾乎增加了30％，在注射兩分鐘后就已經(jīng)達到最大作用并持續(xù)了至少1小時。可看到短暫的心動過緩。該化合物不影響RR(圖8)。
S-丁基異硫脲鎓二丁基亞磷酸酯(鹽)使動脈血壓微微增加。升高血壓的作用持續(xù)了1小時(圖9)。
S-異丁基異硫脲鎓異丁基亞磷酸酯(鹽)具有中度升高動脈血壓的作用并且該作用持續(xù)了大約2小時(圖10)。
下列試驗結(jié)果證實了S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)作為影響血壓的藥物的較高潛力。
用腹膜內(nèi)給藥方法(1-1.2g/kg)進行麻醉。為了測定該制劑的最大作用期間和作用期間，在以5mg/kg的劑量給藥前(原始數(shù)據(jù))和給藥后第2分鐘、第15分鐘、第30分鐘和第60分鐘測定血循環(huán)的大多數(shù)參數(shù)。
在下列指數(shù)的基礎(chǔ)上估計系統(tǒng)的血液動力學(xué)動脈血壓(AP)、心率(HR)、每分鐘的血循環(huán)容量(MVC)、心搏動容量(SV)、總的血管周圍阻力(PR)和左心室的工作(Alv)。
用水銀壓力劑測定貓頭部左動脈的動脈壓。為了防止血液凝固，靜脈注射0.2-0.3ml(1000-1500單位)的肝素。按照心電圖的R-R間隔計算心率。通過兩個通道的心電圖進行記錄。按照Ramirez A.A.等(1956)計算MVC。用C.G.Wiggers公式(1947)從MVC、AP、中心血容量和HR計算SV、ARV和PR。用Student t-試驗對試驗中所得到的定量數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)果列于表2。
表2單獨靜脈注射S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)(5mg/kg)對貓全身血液動力學(xué)指數(shù)的影響(平均值±SD,n=8)<
>注P值是相對于原始數(shù)據(jù)。
如表2中所總結(jié)的試驗結(jié)果證實了以5mg/kg的劑量一次靜脈注射S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)能夠引起AP的快速增長。在注射后的第2秒，AP相對于初始數(shù)值已經(jīng)增長了41％并且把提高的水平維持較長時間。在第60分鐘，AP水平低于第30分鐘的水平但還比原始數(shù)據(jù)高(11％)。特征性AP水平的數(shù)值差異在1小時內(nèi)在統(tǒng)計學(xué)上是顯著的。AP增長的表現(xiàn)和持續(xù)主要取決于PR的增長并在MVC增長上程度較少(在第2分鐘的藥物活性)(表2)。
在S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)給藥后的第2分鐘，PR達到初始水平的135％并且在整個試驗中維持較高水平。在第60分鐘，它比初始水平高58％。這樣在注射后血管阻力的總狀況增加了(表2)。在藥物注射后第2分鐘，MVC增加了7％，而在第15分鐘和30分鐘分別下降了11％和22％。決定這種MVC變化的是藥物影響下的變化特征-循環(huán)血容量、靜脈血返回到心臟的量和造成的心臟的SV。從Alv比初始值超過89％和22％起第2分鐘和第15分鐘的Alv的增長是暫時的，并且在第30分鐘它又返回到初始水平。試驗結(jié)果表明在把S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)一次靜脈注射后升高血壓的作用和它持續(xù)的時間(長達1小時)主要取決于PR和對MVC增長的較低程度(主要在藥物活性的初始期間)。
已知除了高劑量，擬腎上腺素能藥不能抑制由腎上腺能阻斷劑引起的低血壓。這對研究S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)由注射已知的α1-阻斷劑即哌唑嗪引起的低血壓的影響有益。哌唑嗪以1mg/kg的劑量一次靜脈內(nèi)注射。結(jié)果列于表3中。
表3在由哌唑嗪(1mg/kg)引起的急性動脈低血壓的背景下一次靜脈注射S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)(5mg/kg)對AP、HF和呼吸頻率的影響(平均值±SD,n=6)<
由于哌唑嗪的作用，血管外周阻力實質(zhì)上下降，結(jié)果也影響了AP的水平。在注射哌唑嗪后第5分鐘，動脈血壓降低了51mm Hg。在這種背景下，注射S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)在第2分鐘就已經(jīng)使AP增加了29mm Hg。在第15分鐘和第30分鐘AP的水平就比注射adversuten后第5分鐘的AP水平高11.8％和9.4％。沒有觀察到HR和呼吸運動頻率的變化具有顯著性統(tǒng)計學(xué)意義(除當觀察到心這緩時注射S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)后60分鐘)。這樣，可以得出結(jié)論盡管比沒有α1-阻斷劑的維持時間較低，在α1-阻斷劑的背景下S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)也增加了AP。
選擇在3-5分鐘期間由45-47％的血循環(huán)量組成的貓的急性失血(體重的3.2％)作為與出血性休克非常相近的急性臨床狀態(tài)的試驗?zāi)Ｐ?。為了測定最大功效和有效期間，在血流出前和流出后30分鐘以及在靜脈注射藥物后第2分鐘、第10分鐘、第30分鐘和第60分鐘，測定系統(tǒng)血循環(huán)的參數(shù)。結(jié)果列于表4中。
表4在出血性休克期間以5mg/kg的劑量一次靜脈注射S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)對系統(tǒng)血液流動指數(shù)的影響(平均值±SD,n=6)
注P1-相對于原始數(shù)據(jù)的P值；P2-相對于血流失的第30分鐘所得到的數(shù)據(jù)的P值。
在對照組(8只貓)中，失血引起AP從140.0±3.9下降到65.0±4mmHg，它是初始水平的46％。失血開始后第30分鐘HR增長了18％。MVC從102.8±4.5下降到44.0±5.2ml/分鐘，即初始水平的57％。
急性失血開始后第30分鐘AP的下降主要是由于MVC的下降引起的，MVC的下降依次取決于心搏動容量的下降(到36％)和中心血容量。這樣出血后循環(huán)血容量的減少導(dǎo)致了MVC的下降，這是不能用PR和心率的增加所補償?shù)摹?br> 在注射等滲溶液第2分鐘的系統(tǒng)血液流動指數(shù)稍微區(qū)別于急性失血開始后第30分鐘時的。但是，在注射1ml氯化鈉等滲溶液后第10和第30分鐘，系統(tǒng)的血液流動學(xué)指數(shù)漸漸退化。這樣在注射該溶液后第30分鐘，AP比流血開始后30分鐘下降了13％。HR下降了7％，同時MVC和SV分別下降了11％和8％。Alv下降了一半，同時PR增加了8％。而且由左心室生產(chǎn)力的減小所引起的MVC的下降導(dǎo)致了動物的死亡。
在出血性休克情況下，以5mg/kg的劑量一次靜脈注射S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)能夠引起AP的迅速增加。這樣注射藥物后第2分鐘AP增加了88％(相對于對照組中流血后第30分鐘的)，并且這種作用能夠在整個觀察期間保持著。注射S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)后第2分鐘，HR的下降是顯著的。后者能夠解釋為AP的急劇下降所造成的對心臟的影響。S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)對MVC有兩個階段的影響。開始MVC增長19％，隨后在注射藥物第30分鐘和第60分鐘下降。但是，應(yīng)當注意到在對照組中，注射1ml的等滲溶液后在第30分鐘和第60分鐘也觀察到了MVC的相同的下降。SV僅在注射藥物后第2分鐘增加。Alv實際上在第2分鐘和第10分鐘增加。PR在整個觀察期間都增加。
當分析在S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)的影響下系統(tǒng)血液流動學(xué)指數(shù)的變化時，可以得出結(jié)論該物質(zhì)在初期由于MVC和HR的增加和在后期由于PR的增加都能使得AP增加。
用貓研究在由已知神經(jīng)節(jié)阻斷劑-六甲銨引起的動脈低血壓的背景下S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)的影響。以10mg/kg的劑量把六甲銨靜脈內(nèi)注射。用電動的搏動式人工呼吸器進行迷走神經(jīng)和schiatic神經(jīng)的刺激，其中電動的搏動式人工呼吸器帶有上述閾矩形脈沖電極，該電極有1毫秒的周期、10秒的刺激時間和20脈沖/秒的頻率(迷走神經(jīng)的外周截面)和300脈沖/秒的頻率(schiatic神經(jīng)的中心端)。結(jié)果列于表5中。
表5在由六甲銨給藥引起的動脈低血壓的背景下以5mg/kg的劑量一次靜脈注射S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)對AP、HF的影響(平均值±SD,n=6)
注P1-相對于原始數(shù)據(jù)的P值；P2-相對于注射六甲銨的第2分鐘所得到的數(shù)據(jù)的P值。
注射六甲銨后2分鐘，AP降低46％。注射S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)后第2分鐘就已經(jīng)使AP增加了61mm Hg，并且在觀察期間保持著AP的增加。HR的變化表現(xiàn)為心動過緩，但是，這些變化并不顯著。呼吸頻率不變化。當注射S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)時，完全維持了神經(jīng)節(jié)阻斷特性，這可被試驗所證實，當在第2分鐘、第15分鐘、第30分鐘和第60分鐘時反復(fù)刺激迷走神經(jīng)的外周截面和schiatic神經(jīng)的中心端時不出現(xiàn)AP水平的變化。
可以得出結(jié)論，在神經(jīng)節(jié)阻斷劑引起低血壓時S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)能夠迅速恢復(fù)AP水平并且維持較長時間。
以5mg/kg的劑量研究S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)對出血性休克中血液酸堿狀態(tài)(AAS)和氣含量的主要指數(shù)的影響。用40mg/kg劑量的戊巴比妥鈉(nembutal)腹膜內(nèi)注射來麻醉小鼠。從共同的頸動脈以動物體重的3.2％(大約相應(yīng)于血循環(huán)容量的45-47％)流血來引起失血。流血進行3-5分鐘。用Astrup的顯微方法研究動脈(PaO2,PaCO2)中氧和二氧化碳的壓力特性和混合過的靜脈(PvO2,PvCO2)血液、pHa和pH。用cianohemoglobin方法測定血紅蛋白(Hb)的含量。用Severignhause規(guī)則的幫助來計算碳酸氫根離子的含量/HCO3。在CM-1403-02計算機用Forhtran語言程序進行計算。研究初始狀態(tài)、急性失血后第30分鐘以及注射藥物后第2分鐘、第10分鐘、第30分鐘和第60分鐘的酸堿平衡和血液氣容量的指數(shù)。在失血后第30分鐘把該物質(zhì)一次靜脈內(nèi)注射。
在對照組(n=8)中，給貓注射1ml的氯化鈉等滲溶液。
試驗結(jié)果表示在流血30分鐘的急性失血的對照組貓動脈血液的酸堿平衡變化有兩種特點。七只貓中的五只患有代謝和呼吸的酸中毒，兩只患有用呼吸堿中毒抵消的代謝酸中毒。動脈血液的pH值從初始狀態(tài)的7.313±0.015平均下降到失血開始后第30分鐘的7.284±0.072。在流血后的第40分鐘和第60分鐘，分別記錄進一步下降到7.242±0.056和7.152±0.072的pHa。在靜脈血液中記錄到表示pH的更多下降。這樣，在八只貓的七只中，pH下降到了失血后的第30分鐘而在一只貓中pH幾乎沒有變化。在流血后第30分鐘、第40分鐘和第60分鐘pHv從初始狀態(tài)的7.284±0.011分別下降到7.184±0.028、7.127±0.049和7.081±0.049(P＜0.05)。
急性失血后，動脈和靜脈的酸堿平衡代謝指數(shù)在整個觀察期間下降。在第30分鐘、第40分鐘和第60分鐘相對于初始數(shù)值動脈血液中的碳酸氫根離子含量分別減少了25％、27％和40％(P＜0.001)。與此相類似，發(fā)現(xiàn)BE從初始狀態(tài)的6.97±0.70mmol/l下降到失血第30分鐘的10.61±0.86(P＜0.01)。進一步從失血開始的第30分鐘和第60分鐘，該指數(shù)分別下降了87.7％和143％。在靜脈血液中發(fā)現(xiàn)了[HCO3]和[BE]的相同變化。這樣失血后的第30分鐘，碳酸氫根離子的含量[pHCO3]比對照組低14.6％。
與最初指數(shù)相比，堿不足在急性失血后的第30分鐘、第40分鐘和第60分鐘分別增加了55％、99％和130％(P＜0.01)。這樣，按照我們的結(jié)果，在大量急性失血后的較早階段酸堿平衡分布的最普通的形式是代謝酸中毒。
急性失血后第30分鐘，PaCO2的下降和PvCO2的微微增加是顯著的，這導(dǎo)致了與初始水平相比動脈-靜脈PCO2梯度的增加。很明顯，在急性失血動力學(xué)中所觀察到梯度下降使肺和組織中氣交換的條件顯著性惡化，并且造成代謝的急劇增加和呼吸的酸中毒。在對照組中動脈血液氧化的程度非常高，同時靜脈的PO2下降。
在試驗組中(n=6)，以5mg/kg的劑量注射S-乙基異硫脲二乙基磷酸酯(鹽)。
表6證實了在出血性休克的貓中S-乙基異硫脲二乙基磷酸酯(鹽)能夠糾正失血引起的代謝酸中毒；注射S-乙基異硫脲二乙基磷酸酯(鹽)后，動脈血液的pH從流血第30分鐘的7.230±0.015分別增加到了第10分鐘的7.252±0.018和第30分鐘的7.310±0.064。
表6以5mg/kg的劑量一次靜脈注射S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)對出血性休克條件下動脈血液中酸堿平衡和氣的組份主要指數(shù)的影響(平均值±SD,n=6)<
<p>注P1-是相對于原始數(shù)據(jù)的P值；P2-是相對于休克的第30分鐘所得到的數(shù)據(jù)的P值。
注射S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)后第10分鐘和30分鐘動脈血液的碳酸氫根離子含量分別比初始值增加了5％和16％(表6)。
在混合的靜脈血液的酸堿平衡的多數(shù)指數(shù)中觀察到了相似的變化，但是，這些變化在統(tǒng)計學(xué)上不具有顯著性差異。
也可以推測S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)能夠通過從代謝最終產(chǎn)物尤其是乳酸釋放有機物來影響血液酸堿平衡的主要指數(shù)，這是由于其更活躍地參與Cori和Crebs循環(huán)，支持氧化和磷化的結(jié)合。
注射S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)后第10分鐘和30分鐘動脈血液和靜脈血液中二氧化碳的部分壓力比失血后第30分鐘的下降。這樣，在第10分鐘，它下降了9％(表6，表7)。在S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)的影響下動脈血液和靜脈血液中氧的部分壓力有不同的變化在動脈血液中它有增加的趨勢而在靜脈血液中它有下降的趨勢。但是，這些變化在統(tǒng)計學(xué)上不具有顯著性差異。
表7以5mg/kg的劑量一次靜脈注射S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)對出血性休克條件下混合的靜脈血液中酸堿平衡和氣的組份主要指數(shù)的影響(平均值±SD,n=6)
注P1-是相對于原始數(shù)據(jù)的P值；P2-是相對于休克的第30分鐘所得到的數(shù)據(jù)的P值。
在下列試驗中，研究S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)對狗心血管系統(tǒng)的影響。用兩種方法測定AP用piezosensor(Ugo Bazile壓力計)記錄尾動脈上的AP并用填充肝素的導(dǎo)尿管插入股動脈。以三個標準分支記錄心電圖。
圖11表示了靜脈注射該制劑的理想劑量。以1mg/kg(n=5)、5mg/kg(n=18)和100mg/kg(n=8)的劑量注射S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)。如圖11所示，S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)在所用的全部劑量都有一種顯著的升高血壓作用，5-10mg/kg可能是理想的劑量。在上述劑量心電圖未顯示任何病理變化。心動過緩的作用被觀察到，在注射后1分鐘就已經(jīng)開始，且達到平均初始水平的25-30％。在試驗開列后第30-40分鐘觀察到了最大的心動過緩值并且維持到觀察的第60分鐘。
注意到低動脈血壓水平(低血壓)的狗中升高血壓反應(yīng)的表現(xiàn)程度高于最初高動脈血壓水平(高血壓)的狗。由于這種事實，分別對正常血壓和低血壓進行試驗。
圖12和13表示了注射不同劑量的S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)的AP指數(shù)。在這些圖中的數(shù)據(jù)證實了對低動脈血壓的狗升高血壓作用是較強的并且是較長的。靜脈注射S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)的理想劑量為5-10mg/kg。
在慢性和急性試驗中評估S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)對身體組成的作用。在F1(C57B1×CBA)系的小鼠進行這些試驗并且在以100mg/kg(在慢性試驗中)和500mg/kg(在急性試驗中)的劑量一次靜脈內(nèi)注射S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)后進行生化試驗。結(jié)果列于表8和9中加以總結(jié)。
表8以500mg/kg的劑量一次靜脈注射S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)對小鼠血漿的生化指數(shù)影響(平均值±SD,n=5)
注P值指相對于原始數(shù)據(jù)的差異。
表9以100mg/kg的劑量一次靜脈注射S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)對小鼠血漿生化指數(shù)的影響(平均值±SD,n=5)
注P1-相對于原始數(shù)據(jù)的P值。
在急性試驗中，取給藥后30、60和75分鐘的血液。在慢性試驗中(持續(xù)30天)，每天注射1小時后檢測血液。研究時間為1、7、14和21天。用常規(guī)方法測定小鼠血漿中總蛋白、總膽固醇和葡萄糖的濃度。用biuret方法測定總蛋白，用Ilke方法測定總膽固醇，用葡萄糖氧化酶方法測定葡萄糖。
快速斬首后獲取小鼠血液。在同一季節(jié)、同一天的相同時間取樣試驗物質(zhì)。
將血漿樣品裝入離心試管中，放入恒溫器30-40分鐘；用針畫出血塊的輪廓，然后將它放入4℃的冰箱1小時。冷卻后，把它以3000RPM離心10-15分鐘。取沒有溶血跡象的血漿放入一只干凈的試管中。用色譜測量器得到所有血液生化特征的定量指數(shù)。構(gòu)建測定總蛋白和膽固醇用的Calibration曲線。
如圖8所示，以500mg/kg的劑量注射S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)后30分鐘，觀察到總蛋白、膽固醇和葡萄糖濃度的增長，它們隨后具有正?；内呄?。
在慢性試驗(以100mg/kg的劑量)中，顯示出所研究的參數(shù)波動沒有超出生理波動的范圍并且在生化指數(shù)上沒有引起可觀察到的變化(表9)。
在對狗的試驗中，以每天10mg/kg的劑量靜脈注射10％的S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)溶液后機體的功能狀況可以用生化試驗評估。在當天的相同時間進行該試驗。在把該制劑給藥后連續(xù)3天和注射后第4天、第5天和第10天檢測血液1小時。用常規(guī)方法測定狗血漿中總蛋白、白蛋白、球蛋白、總膽固醇和葡萄糖的濃度。用biureth方法測定總蛋白的含量，用Ilke方法總膽固醇，用葡萄糖-氧化酶方法測定葡萄糖。結(jié)果總結(jié)在表10-14。
表10每天靜脈注射S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)(3×10mg/kg)對狗血漿中總蛋白濃度的影響
表11每天靜脈注射S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)(3×10mg/kg)對狗血漿中白蛋白含量(g/l)的影響
<p>表12每天靜脈注射S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)(3×10mg/kg)對狗血漿中球蛋白含量(g/l)的作用
表13每天靜脈注射S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)(3×10mg/kg)對狗血漿中總膽固醇含量(mmol/l)的影響
表14每天靜脈注射S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)(3×10mg/kg)對狗血漿中葡萄糖含量(mmol/l)的影響<
把該制劑給藥后總蛋白的含量有波狀起伏，在第4天和第5天有下降的趨勢。白蛋白和球蛋白的含量也有波狀變化?？偰懝檀己推咸烟堑暮坑休p微的起伏，但沒有超出健康狗的波動范圍。
在3天的試驗中測定全身毒性和生化參數(shù)，在該試驗中每天以10mg/kg的劑量靜脈注射10％的該制劑溶液。以上述試驗的結(jié)果為基礎(chǔ)，可能得出結(jié)論，該制劑對健康狗不具有顯著性作用；在試驗得出的參數(shù)和原始數(shù)據(jù)之間沒有發(fā)現(xiàn)毒性的或任何偏離的跡象；也沒有發(fā)現(xiàn)動物對靜脈注射該制劑的個體敏感性。
動物(鼠、狗)內(nèi)部器官暴露于平均致死和亞致死劑量的S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)的病理試驗，得出下列結(jié)果該制劑能夠在動脈和靜脈床的小和中等血管、主要在肝臟、心肌、肺、脾臟的多血癥以及早期階段較小程度腎臟中以差距擴大和多血癥形式引起血液動力學(xué)分布的中等顯著跡象。血液循環(huán)的分布具有可逆特性并且按照一定規(guī)律，它在該制劑不再有任何作用的7-10天內(nèi)正?；?。在這些試驗中沒有觀察到顯著的內(nèi)部器官的炎癥、營養(yǎng)缺乏或細胞壞死的變化。在一些情況下，肝臟的補償-適應(yīng)反應(yīng)(Kupfer細胞增生、肝細胞胞質(zhì)核的血紅蛋白過多)的跡象是顯著的。C．與etyron比較S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)(difetur)的氧保護活性的生物學(xué)研究在高壓室《Mana-2》增加壓力下把動物暴露于氧來治療1歲以上的嬰兒，其用于調(diào)節(jié)動物試驗。該高壓室設(shè)計為能夠產(chǎn)生多達3個大氣壓的額外壓力并且能夠從外面觀察動物的行為。
對F1(CBAx57B1)小鼠系的雄性和Wistar大鼠系的雄性進行該試驗。把動物放在塑料盒中的高壓室中并把空氣用氧氣替代。壓縮-解壓縮時間為10分鐘。暴露于3個大氣壓的氧氣壓力2小時的動物僅引起它們的一些運動性的增加。而且處在這些條件下的大鼠和小鼠造成運動活性的下降、興奮的短期內(nèi)窒息以及痙攣。2.5-3個小時后記錄一些動物的死亡，4小時后50％,5小時后75％的小鼠和100％的大鼠死亡。
當研究difetur和etyron的影響時，如果沒有其它詳細說明把動物暴露在3個大氣壓的氧氣壓下5小時。在這段時間之前5-10分鐘注射該制劑。試驗結(jié)果顯示在表15中。
這段時間后，把死亡動物進行尸體解剖，取出它們的肺，確定指數(shù)《肺重g/體重g×100》(即肺的系數(shù))。
這種高壓條件導(dǎo)致了小鼠肺的系數(shù)增加到1.43±0.08和大鼠肺的系數(shù)增加到達1.45±0.08。主要以5、10和20mg/kg的劑量注射difetur引起肺的系數(shù)分別下降到0.95±0.09、0.97±0.09和0.88±0.08。這樣，difetur表現(xiàn)出了顯著性的保護肺組織的功效。
在高壓室C-203相似地對大白鼠在6個大氣壓下進行氧毒性作用的試驗50分鐘。以20mg/kg劑量腹膜內(nèi)注射該制劑。在對照組中，腹膜內(nèi)注射2ml/kg的水作注射液。解壓后，把大鼠的頭切斷并且測定血漿中葡萄糖的含量、尿素的含量和尿素氮的含量，以及指數(shù)《肺重g/體重g×100》(即肺的系數(shù))。結(jié)果總結(jié)在表16至18中。
表16中顯示6個大氣壓的氧壓引起病例的90.5％痙攣；最終狀態(tài)(旁邊位置)-占病例的40.1％；窒息的占53.7％并且死亡的動物占26.9％。氧中毒伴隨著血漿中葡萄糖、血紅蛋白、尿素氮和尿素含量的增加。S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)(difetur)實際上對血紅蛋白不起作用但能夠顯著改善其它指數(shù)。與未處理過的動物相比，該制劑顯著性降低了《肺重g/體重g×100》的指數(shù)。應(yīng)當注意到difetur完全預(yù)防了動物的死亡并且降低了氧中毒的其它可見結(jié)果。
表15S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)(difetur)和etyron對暴露在3個大氣壓的氧壓下的動物的影響<
>表16S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)和etyron對暴露在6個大氣壓的氧壓下的大鼠的影響<
<p>表17S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)對血漿生化指數(shù)的影響
表18S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)對《肺重g/體重g×100》的指數(shù)的影響
D．S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯(鹽)(difetur)的臨床試驗(體內(nèi))在Moldova的第一人民醫(yī)院的全身麻醉部進行該試驗。該臨床試驗的目的是評估相對于已知的腎上腺素藥物麻黃素，difetur作為升高血壓藥物的能力。在100名年齡在20到80之間的患者在脊柱硬膜外麻醉下經(jīng)受泌尿科手術(shù)進行該試驗。difetur出現(xiàn)下列情況1．在硬膜外麻醉之前把difetur給藥能夠預(yù)防患者血壓的下降。當通過輸注的方式緩慢給藥時，能夠最好實現(xiàn)它的給藥。2．difetur的升高血壓作用能夠持續(xù)40-60分鐘。在90分鐘內(nèi)血壓達到初始值。3．沒有觀察到第二次高血壓的病例。4．沒有觀察到血液循環(huán)或呼吸的過敏型的并發(fā)癥。5．difetur給藥后，患者的血壓保持穩(wěn)定。
就上述結(jié)果可以看到，可以估計difetur(S-乙基異琉脲二乙基磷酸酯(鹽))是一種具有潛力的升高血壓的藥物，它對動脈血壓具有快速和長效作用。當在硬膜外麻醉前提供difetur時，它改善和校正血循環(huán)的損傷。
權(quán)利要求
1．通式為Ⅰ的化合物在制備用于增加動脈血壓或在氧過多狀態(tài)下保護組織的藥劑方面的用途
其中R是直鏈或支鏈烷基，任選被鹵原子取代，X是源于含磷酸的陰離子。
2．按照權(quán)利要求1所述的用途，其中通式Ⅰ的化合物選自于下列組中S-甲基異硫鎓脲甲基亞磷酸酯；S-甲基異硫脲鎓二甲基磷酸酯；S-乙基異硫脲鎓甲基間磷酸酯；S-乙基異硫脲鎓乙基亞磷酸酯；S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯；S-丙基異硫脲鎓丙基亞磷酸酯；S-異丙基異硫脲鎓丙基間磷酸酯；S-異丙基異硫脲鎓異丙基亞磷酸酯；S-丁基異硫脲鎓二丁基磷酸酯；和S-異丁基異硫脲鎓異丁基亞磷酸酯。
3．按照權(quán)利要求1或2所述的用途，制備含有大約1％和大約10％之間的通式Ⅰ的活性化合物的注射藥劑。
4．按照權(quán)利要求1-3中任一所述的用途，制備單位劑量大約4到大約400mg之間的通式Ⅰ的活性化合物的注射藥劑。
5．一種增加動脈血壓的藥物組合物，它含義有效量的權(quán)利要求1中所限定的通式Ⅰ的化合物。
6．按照權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中通式Ⅰ的化合物選自于下列組中S-甲基異硫脲鎓甲基亞磷酸酯；S-甲基異硫脲鎓二甲基磷酸酯；S-乙基異硫脲鎓甲基間磷酸酯；S-乙基異硫脲鎓乙基亞磷酸酯；S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯；S-丙基異硫脲鎓丙基亞磷酸酯；S-異丙基異硫脲鎓丙基間磷酸酯；S-異丙基異硫脲鎓異丙基亞磷酸酯；S-丁基異硫脲鎓二丁基磷酸酯；和S-異丁基異硫脲鎓異丁基亞磷酸酯。
7．按照權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中通式Ⅰ的化合物為S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯。
8．按照權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中通式Ⅰ的化合物為S-異丙基異硫脲鎓異丙基亞磷酸酯。
9．按照權(quán)利要求5-8中任一所述的用于急救的藥物組合物，其中該組合物是通式為Ⅰ的注射溶液形式。
10．按照權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中該溶液含有大約1％和大約10％之間的通式Ⅰ的活性化合物。
11．按照權(quán)利要求5-8中任一所述的藥物組合物，其中該組合物是片劑或膠囊。
12．按照權(quán)利要求10所述的藥物組合物，給藥劑型的劑量為大約0.1mg/kg和大約20mg/kg之間。
13．一種權(quán)利要求1所限定的通式Ⅰ的化合物，它可用作增加動脈血壓或保護組織不受氧過多危害的藥劑。
14．按照權(quán)利要求13所述的化合物，是S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯。
15．按照權(quán)利要求13所述的化合物，是S-異丙基異硫脲鎓異丙基亞磷酸酯。
16．權(quán)利要求1中通式Ⅰ的化合物，是S-甲基異硫脲鎓二甲基磷酸酯或S-異丁基異硫脲鎓異丁基亞磷酸酯。
17．一種藥物組合物，它含有有效量的如權(quán)利要求16所定義的通式Ⅰ的化合物。
18．一種增加動脈血壓或保護組織不受氧過多危害的方法，它包括給需要這種治療的哺乳動物服用治療有效量的權(quán)利要求1中所給出的通式Ⅰ的化合物。
19．按照權(quán)利要求18所述的方法，它可以治療選自于下列組中的疾病或紊亂由于手術(shù)干擾引起的急性動脈張力減退、創(chuàng)傷或中毒、氧中毒、中風狀況、出血、由硬膜外麻醉造成的張力減退和類腎上腺素能作用是相反指示或無效的狀況。
20．按照權(quán)利要求18或19所述的方法，其中通式Ⅰ的化合物選自于S-甲基異硫脲鎓甲基亞磷酸酯；S-甲基異硫脲鎓二甲基磷酸酯；S-乙基異硫脲鎓甲基間磷酸酯；S-乙基異硫脲鎓乙基亞磷酸酯；S-乙基異硫脲鎓二乙基磷酸酯；S-丙基異硫脲鎓丙基亞磷酸酯；S-異丙基異硫脲鎓丙基間磷酸酯；S-異丙基異硫脲鎓異丙基亞磷酸酯；S-丁基異硫脲鎓二丁基磷酸酯；和S-異丁基異硫脲鎓異丁基亞磷酸酯。
21．權(quán)利要求18-20任一的方法，其中活性化合物以01mg/kg至20mg/kg的劑量給予。
全文摘要
本發(fā)明涉及含磷酸類的S－烷基異硫脲鎓鹽類,它包括幾個新化合物,它們可用作增加動脈血壓或保護組織不受氧過多危害的藥劑。這些化合物能夠用于治療急性低血壓如休克狀態(tài)、慢性動脈低血壓或氧中毒。
文檔編號C07F9/00GK1234737SQ97199137
公開日1999年11月10日 申請日期1997年9月25日 優(yōu)先權(quán)日1996年9月26日
發(fā)明者I·L·米滋塔克, I·V·吉卡偉, V·V·滋納門斯基, V·E·阿扎馬斯特斯夫, B·L·沙加洛, V·柯夫頓, H·V·加蕭恩斯基, V·V·達楚克, G·M·科切特克瓦, I·G·伯達里瓦, A·C·特克霍瓦 申請人:美迪特藥物有限公司