專利名稱：用于治療結(jié)締組織降解相關(guān)性疾病的新的異羥肟酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的異羥肟酸衍生物或其藥物上可接受的鹽，它們的制備，和含有它們的藥物組合物。特別是，本發(fā)明涉及被一系列2-吡咯烷酮、乙內(nèi)酰脲和吡唑烷酮取代的異羥肟酸衍生物，它們可用于治療結(jié)締組織降解相關(guān)性疾病。
背景技術(shù)：
結(jié)締組織完整性的喪失發(fā)生于許多疾病過程中，這些疾病包括骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、膿毒關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)減少如骨質(zhì)疏松、腫瘤轉(zhuǎn)移(發(fā)病和生長)、牙周炎、齦炎、角膜潰瘍、皮膚潰瘍、胃潰瘍及與結(jié)締組織退化有關(guān)的其它疾病。雖然在發(fā)達(dá)國家中這些疾病的發(fā)生率很高，但沒有防止這種組織損傷發(fā)生的治療措施。大量科學(xué)證據(jù)表明無控制結(jié)締基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)活性與損傷有關(guān)，因此這些酶的抑制已成為治療所涉及的目標(biāo)(見Matrisian,L.M.Bases,Vol.14,pp.445-463,(1992)；Emonard,H.等人，細(xì)胞和分子生物學(xué)，Vol.36,pp131-153,(1990)；Docherty,A.J.P.等人，風(fēng)濕病年刊，Vol.49,pp469-470,(1990))。
本發(fā)明的化合物可抑制基質(zhì)金屬蛋白酶家族的各種酶，包括膠原酶、溶基質(zhì)素和明膠酶，因此可用于治療基質(zhì)金屬內(nèi)蛋白酶疾病如骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)減少如骨質(zhì)疏松、腫瘤轉(zhuǎn)移(發(fā)病和生長)、牙周炎、齦炎、角膜潰瘍、皮膚潰瘍、骨潰瘍及與結(jié)締組織退化有關(guān)的其它疾病。這些化合物也可抑制細(xì)胞因子包括腫瘤壞死因子(TNFα)的釋放并因此也可用于治療發(fā)炎、發(fā)燒、急性感染和休克。
信息公開國際公開WO95/09841公開了新的氨基酸酰胺化合物的異羥肟酸衍生物，其可用作TNF釋放和基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，例如，用于治療發(fā)炎、發(fā)燒或關(guān)節(jié)炎。
國際公開WO95/04033-A1公開了可用作明膠酶和膠原酶抑制劑的新的琥珀酰亞胺衍生物。
國際公開WO93/21942公開了通過抑制癌細(xì)胞增殖和血管形成促進(jìn)腫瘤退化，用于抑制動(dòng)脈粥樣硬化、卵巢癌、黑素瘤和肉瘤的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑。
歐洲專利公開0,574,758A公開了可作為膠原酶抑制劑用于治療關(guān)節(jié)炎、腫瘤、動(dòng)脈粥樣硬化等的新的異羥肟酸衍生物。
英國專利申請(qǐng)GB2,282,598A公開了可用于預(yù)防或治療由金屬蛋白酶和/或腫瘤壞死因子介導(dǎo)的疾病或癥狀的羥基琥珀酰羥胺。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了式Ⅰ所示的新的異羥肟酸衍生物
或其藥物上可接受的鹽，其中X是a)-(CH2)-b)-NR5-，或c)-C(=O)-；Y是a)-(CH2)-，或b)-NR5-；條件是當(dāng)X是-NR5-時(shí)，Y是-(CH2)-；R1是
a)H,b)C1-20，烷基，c)-(CH2)i-芳基，d)-(CH2)i-O-R5,e)-(CH2)i-Het,f)-(CH2)i-CO2R5,g)-(CH2)i-C(=O)NHR5,h)-(CH2)i-NR6R7,i)-(CH2)i-SO2-芳基，j)-(CH2)j-環(huán)烷基，或k)-(CH2)j-芳基-芳基；R2是a)H,b)C1-20烷基，c)-(CH2)j-R8,d)-(CH2)j-OR5,e)-CHCR5=CR5R5,f)-NHR5,g)-(CH2)jNR6R7,h)-NHSO2R5,i)-(CH2)j-C(=O)NR6R7,j)-(CH2)j-NR5C(=O)R5,k)-(CH2)j-NR5SO2R5，或l)-(CH2)j-N(COR5)2；R3是a)H,b)C1-6烷基，c)-(CH2)j-芳基，d)-(CH2)j-Het,e)-(CH2)j-C3-6環(huán)烷基，或
f)-C(=O)NHR5；R4是a)H,b)-C(=O)NHR5,c)-C(=O)NR6R7,d)-C(=O)NH(CH2)kNR6R7,e)-C(=O)NH(CH2)j-芳基，f)-C(=O)NH(CH2)k-O-(CH2)kNR6R7,g)-C(=O)NH(CH2)k-S-(CH2)jNR6R7,h)-C(=O)NH(CH2)kNHSO2-芳基，i)C(=O)NH(CH2)k-NHSO2-NR6R7，或j)-NH
R5；R5是a)H,b)C1-6烷基，c)-(CH2)j-芳基，d)-(CH2)j-芳基-芳基，e)-(CH2)j-芳基-(CH2)j-芳基，f)(CH2)j-Het，或g)-(CH2)j-環(huán)烷基R6和R7可以是相同的或不同的a)H,b)C1-6烷基，c)-(CH2)j-芳基，d)Q，或e)R6和R7與相連的N原子一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、或嗎啉基，可選擇性地被一個(gè)或多個(gè)C1-4烷基取代；R8是a)-S-R5,b)-SO-R5,
c)-SO2-R5,d)-S-(CH2)j-Het,e)-NHCO2R5,f)哌啶基，
或
R9是a)鹵素，b)C1-6烷基，c)-OR5,d)-NR5R5,e)-CONHR5,f)-SO2NHR5,g)-NHSO2R5,k)-NO2,i)-CO2R5,或j)-CF3；R10是a)H,b)OH,c)OR5,d)NHR5,或e)-(CH2)j-OR5；芳基是苯基，可被下列一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)選擇性地取代a)鹵素，b)C1-10烷基，c)-OR5,d)-NR5R5,e)-CONHR5,f)-SO2NHR5,g)-NHSO2R5,h)-NO2,i)-CO2R5,或j)-CF3；Het是具有一個(gè)或多個(gè)選自N,O,和S原子的5元或6元雜芳香部分；
Q是具有1-2個(gè)選自N,O,和S原子的5元或6元飽和雜環(huán)部分；i是1,2,3,4,5或6；j是0,1,2,3，或4；k是2,3，或4；n是0,1,2,3，或4；在以上各定義中的C1-6烷基，C1-10烷基或C1-20烷基可分別被1-3個(gè)鹵素、羥基或氰基取代；并且條件是當(dāng)R1是甲基丁基時(shí)，R4不是H。
本發(fā)明提供了可用作結(jié)締組織退化相關(guān)性疾病的預(yù)防劑和治療劑的新的異羥肟酸衍生物。
發(fā)明詳述對(duì)于本發(fā)明來說，各種含烴部分的碳含量用一個(gè)標(biāo)示該部分中最小和最大碳原子數(shù)的字頭表明，即，字頭Ci-j限定碳原子數(shù)為整數(shù)“i”至整數(shù)“j”,i和j包括在內(nèi)。因此，C1-4烷基是指1-4個(gè)碳原子的烷基或甲基、乙基、丙基、丁基及其異構(gòu)形式。
術(shù)語“C1-6烷基”，“C1-10烷基”或“C1-20烷基”是指甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等及其異構(gòu)形式，優(yōu)選的是具有1-6個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)。
C1-6烷基基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子、羥基、或-CN基團(tuán)的取代基選擇性地取代，如氟甲基、二氟甲基、氟乙基、氰基甲基等。
術(shù)語“C3-6環(huán)烷基”是指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基及其異構(gòu)形式，優(yōu)選的是具有4-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基。
術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘，優(yōu)選的是氟和氯。
術(shù)語“Q”是指具有1-2個(gè)選自氮、氧和硫原子的5元或6元飽和雜環(huán)部分，可形成如二氧戊環(huán)、咪唑烷、二硫戊環(huán)、氧硫雜戊環(huán)、萮唑烷、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代和硫代嗎啉代等基團(tuán)。
術(shù)語“Het”是指具有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和硫原子的5元或6元雜芳香部分，可形成如2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、3-吡嗪基、2-呋喃基、3-呋喃基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-吡唑基等基團(tuán)。此定義內(nèi)優(yōu)選的雜芳環(huán)是2-噻吩基和吡啶基。
在術(shù)語“Het”和“Q”的定義中，形成雜環(huán)的氮原子可具有保護(hù)基如乙?；蛄u基乙?；鶊F(tuán)。
本發(fā)明的化合物可按照常規(guī)的方法轉(zhuǎn)變成它們的鹽。
術(shù)語“藥物上可接受的鹽”是指可有利于施用本發(fā)明化合物的鹽，這些鹽包括鹽酸鹽、氫溴化物、氫碘化物、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、2-羥乙基磺酸鹽、富馬酸鹽等。這些鹽可以為水合形式。某些本發(fā)明的化合物可形成金屬鹽如鈉、鉀、鈣和鎂鹽，這些鹽也包括在術(shù)語“藥物上可接受的鹽”中。
本發(fā)明的某些異羥肟酸衍生物是優(yōu)選的，優(yōu)選的R1取代基是甲基丙基，優(yōu)選的R2取代基是H，甲基，2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基，2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-萘異吲哚-2-基)乙基，2-(4,5,6,7-四氟-1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基，2-(5,6-二氯-1,3,-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基，2-(5-氨基-1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基，2-(4-硝基-1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基，2-(5-硝基-1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基，2-(4-氟-1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基，2-(4,7-二氟-1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基，2-(5-氟-1,3-二氫-1,3-二氧代-2H異吲哚-2-基)乙基，2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)丙基，2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)甲基，2-(2-噻吩基硫代)丙基，或2-(2-噻吩基硫代)甲基。
優(yōu)選的R3取代基是H,2-甲基丙基，環(huán)己基甲基，芐基或苯基。
優(yōu)選的R4取代基是H或乙酰胺。
本發(fā)明所要求的化合物的優(yōu)選的絕對(duì)構(gòu)型如結(jié)構(gòu)Ⅱ-Ⅶ所示，絕對(duì)構(gòu)型是按照Cahn-Ingold-Prelog命名系統(tǒng)確定的。實(shí)施例中所描述的化合物除另外用表示其光學(xué)活性的R或S表明之外均為外消旋的。純的對(duì)映體具有較高的抑制活性。外消旋混合物的使用方式和目的與純的對(duì)映體相同；不同的是更外消旋的物質(zhì)可用于產(chǎn)生相同的抑制作用。光學(xué)純的物質(zhì)可通過使用手性HPLC方法以提供相應(yīng)的如實(shí)施例2,5和28所示的對(duì)映體而得到。光學(xué)純的物質(zhì)也可以用化學(xué)方法以提供所需的如實(shí)施例29-34所示的對(duì)映體而得到。
根據(jù)取代基，本發(fā)明的化合物可以幾何形式、光學(xué)形式和其它異構(gòu)形式存在并且本發(fā)明包括這些異構(gòu)體或?qū)τ丑w。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物如下1a)N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，1b)(3S)-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，1c)N-羥基-α-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，1d)α-[2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，1e)(3S)-(α-[2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，1f)α-[2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-萘并異吲哚-2-基)乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，1g)N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-α-[2-(4,5,6,7-四氟-1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-吡咯烷乙酰胺，
1h)α-[2-(5,6-二氯-1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，1i)α-[2-(5-氨基-1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，1j)N-羥基-3-(2-甲基丙基)-α-[2-(4-硝基-1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基]-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，1k)N-羥基-3-(2-甲基丙基)-α[2-(5-硝基-1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基]-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，1l)α-[2-(4-氟-1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，1m)α-[2-(4,7-二氟-1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，1n)α-[2-(5-氟-1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，1o)α-[2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)丙基]-N-羥基-3-(2-甲基內(nèi)基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，1p)α-[2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)甲基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，1q)N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-α-[2-(2-噻吩硫代)乙基]-3-吡咯烷乙酰胺，1r)N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-α-[2-(2-噻吩硫代)丙基]-3-吡咯烷乙酰胺，1s)N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-α-[2-(2-噻吩硫代)甲基]-3-吡咯烷乙酰胺，1t)N3-羥基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷乙酰胺，1u)N3-羥基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷乙酰胺，1v)N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷乙酰胺，1w)α-[2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷乙酰胺，1x)N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(苯基甲基)-α-[2-(4,5,6,7-四氟-1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-吡咯烷乙酰胺，1v)1(3-氟苯基)甲基)-α[2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-吡咯烷乙酰胺，1z)α3-[2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基]-N3-羥基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2a)N3-羥基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α3-[2-(4,5,6,7-四氟-1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-吡咯烷二乙酰胺，2b)[S-(R*,R*)]-N3-羥基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2c)[S,R-(R*,R*)]-α3-[2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基]-N3-羥基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，
2d)[S-(R*,R*)]-N3-羥基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2e)[S-(R*,R*)]-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-(2-苯乙基)-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2f)[S-(R*,R*)]-N3-羥基-N1-甲基-α1,3-二(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2g)[S-(R*,R*)]-α1-(環(huán)己基甲基)-N3-羥基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2h)[S-(R*,R*)]-N3-羥基-N1-甲基-3-(3-甲基丁基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2i)N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2,5-二氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，2i)N-羥基-3-甲基-4-(2-甲基丙基)-2,5-二氧代-1-(2-苯基乙基)-4-咪唑烷乙酰胺，2k)N-羥基-4-(2-甲基丙基)-2,5-二氧代-1-(2-苯基乙基)-4-咪唑烷乙酰胺，2l)N-羥基-4-(2-甲基丙基)-5-氧代-1-(2-苯基乙基)-4-吡唑烷乙酰胺一鹽酸化物，2m)[S-(R*,R*)]-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-苯基-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2n)[S-(R*,R*)]-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-N1(2-吡啶基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2o)[S-(R*,R*)]-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺；2p)[S-(R*,R*)]-N1-(4-氟苯基)-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，
2q)[S-(R*,R*)]-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-N1[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2r)[S-(R*,R*)]-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-N1-(4-哌啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2s)[S-(R*,R*)]-N3羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-N1-(4-哌啶基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2t)[S-(R*,R*)]-N1-(4-氟苯基甲基)-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2u)[S-(R*,R*)]-N3-羥基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(2-苯基乙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2v)[S-(R*,R*)]-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基乙基)-N1-(2-苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2w)[S-(R*,R*)]-N3-羥基-α1,3-二(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-2-吡啶基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2x)[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)己基-N3-羥基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2y)[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)己基-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-2-吡啶基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2z)[S-(R*,R*)]-3-(環(huán)戊基甲基)-N3-羥基-N1-甲基-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，3a)[S-(R*,R*)]-3-(環(huán)戊基甲基)-N3-羥基-N1-甲基-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，3b)[3S[1(R*),3R*(R*)]]-α3-[2-(苯甲酰氨基)乙基]-N3-羥基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，
3c)[S-(R*,R*)]-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-N1-[2-(4-嗎啉基)乙基]-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，3d)[S-(R*,R*)]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-1-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基]-2-氧代-3-吡咯烷乙酰胺，3e)[1(S)-[1[R*(R*)],3α,5α]]-1-[2-(3,5-二甲基-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-吡咯烷乙酰胺，3f)[S-(R*,R*)]-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-N1-2-吡啶基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，3g)[3S-[1(R*),3R*(R*)]-α3-[2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基]-N3-羥基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，3h)[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)己基-N1-環(huán)丙基甲基-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，3i)[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)己基-N1-(4-氟苯基)-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，3j)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-N3-羥基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，3k)N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-α-[2-(5-丙氧基-1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-吡咯烷乙酰胺，3l)[S-(R*,R*)]-5-氟-1,3-二氫-N-羥基-α-[3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基]-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-丁酰胺，3m)α-[2-(5,6-二氟-1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，
3n)N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-α-[2-(5-三氟甲基-1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-吡咯烷乙酰胺，3o)α-[2-(1,3,4,5,6,7-六氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，3p)α-[2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(3-苯基丙基)-3-吡咯烷乙酰胺，3q)1-[2-(4-氟苯基)乙基]-α-[2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-吡咯烷乙酰胺，3r)α-[2-(鄰磺酰苯酰亞胺)乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，3s)[4-(羥基氨基)-3-[3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基]-4-氧代丁基]亞氨二碳酸乙基苯甲基酯3t)[S-(R*,R*)]-1,3-二氫-N-羥基-α-[3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基]-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-丁酰胺，3u)1,3-二氫-N-羥基-α-]3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基]-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-丁酰胺，3v)[α-[2-(3,4-二氟苯甲酰)氨基]乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，3w)[R-(R*,S*)]-α-[2-[(3-氟苯甲酰)氨基]乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，3x)[α-[2-(4-氟苯甲酰)氨基]乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，3y)N-羥基-3-(2-甲基丙基)-α-[2-(3-硝基苯甲酰)氨基]乙基]-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，3z)[α-[2-(3-氟苯甲酰)氨基]乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，4a)[α-[2-(3-氟苯甲酰)氨基]乙基]-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-吡咯烷乙酰胺，4b)[α[2-(4-二苯基羰基)氨基]乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，4c)N-羥基-α-[2-[[(4-甲基苯基)磺酰]氨基]乙基]-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，4d)α-[2-[[(4-氟苯基)磺酰]氨基]乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，4e)N-羥基-α-[2-[[(4-甲氧基苯基)磺酰]氨基]乙基]-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，4f)N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-α-[2-[(苯基磺酰]氨基]乙基]-3-吡咯烷乙酰胺，4g)[R-(R*,S*)]-α-[2-[[(4-氟苯基)磺酰]氨基]乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，4h)5,6-二氟-1,3-二氫-N-羥基-α-[3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷基]-1-氧代-2H-異吲哚-2-丁酰胺，4i)1,3-二氫-N-羥基-α-[3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷基]-1-氧代-2H-異吲哚-2-丁酰胺，4j)[R-(R*,S*)]-6-氟-1,3-二氫-N-羥基-α-[3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基]-1-氧代-2H-異吲哚-2-丁酰胺，4k)[R-(R*,S*)]-5-氟-1,3-二氫-N-羥基-α-[3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基]-1-氧代-2-異吲哚-2-丁酰胺，4l)[R-(R*,S*)]-5,6-二氟-1,3-二氫-N-羥基-α-[3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基]-1-氧代-2H-異吲哚-2-丁酰胺，4m)N-羥基-α[[[(4-甲氧基苯基)磺酰]氨基]甲基]-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺(αR-非對(duì)映體)，4n)N-羥基-α-[[[(4-甲氧基苯基)磺酰]氨基]甲基]-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺(αS-非對(duì)映體)，4o)α-[[(4-氟苯基)磺酰]氨基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺(R-非對(duì)映體)，4p)α-[[(4-氟苯基)磺酰]氨基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺(αS-非對(duì)映體)，4q)α-[2-(3,4-二氟苯甲酰)氨基]乙基]-N-羥基-3-(3-羥基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，4r)α[2-(3,4-二氟苯甲酰)氨基]乙基]-N-羥基-3-(2-羥基乙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，4s)[R-(R*,S*)]-α-[2-[(3-氟苯甲酰)氨基]乙基]-N-羥基-3-(3-羥基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，4t)[S-(R*,R*)]-N3-羥基-N1-甲基-α1-(1-甲基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，
4u)[S-(R*,R*)]-N1-環(huán)丙基-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，4v)[S-(R*,R*)]-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，4w)[S-(R*,R*)]-N1-(4-氟苯基)-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，4x)[S-(R*,R*)]-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，4y)[S-(R*,R*)-α1-叔丁基-N1-環(huán)丙基-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，4z)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5a)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-N1-(4-氟苯基)-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5b)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5c)[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)己基-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5d)[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)己基-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5e)[S-(R*,R*)]-3-(環(huán)戊基甲基)-N3-羥基-N1-甲基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5f)[S-(R*,R*)]-3-(環(huán)戊基甲基)-N1-環(huán)丙基-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5g)[S-(R*,R*)]-3-(環(huán)戊基甲基)-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5h)[S-(R*,R*)]-3-(環(huán)戊基甲基)-N1-(4-氟苯基)-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5i)[S-(R*,R*)]-3-(環(huán)戊基甲基)-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5j)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-3-(環(huán)戊基甲基)-N3-羥基-N1-甲基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5k)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-3-(環(huán)戊基甲基)-N1-環(huán)丙基-N3-羥基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5l)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-3-(環(huán)戊基甲基)-N3-羥基-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5m)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-3-(環(huán)戊基甲基)-N1-(4-氟苯基)-N3-羥基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5n)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-3-(環(huán)戊基甲基)-N3-羥基-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5o)[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)己基-3-(環(huán)戊基甲基)-N3-羥基-N1-甲基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5p)[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)己基-3-(環(huán)戊基甲基)-N1-環(huán)丙基-N3-羥基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5q)[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)己基-3-(環(huán)戊基甲基)-N3-羥基-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5r)[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)己基-3-(環(huán)戊基甲基)-N1-(4-氟苯基)-N3-羥基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5s)[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)己基-3-(環(huán)戊基甲基)-N3-羥基-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5t)[S-(R*,R*)]-N3-羥基-N1-甲基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5u)[S-(R*,R*)]-N1-環(huán)丙基-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5v)[S-(R*,R*)]-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-苯基-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5w)[S-(R*,R*)]-N1-(4-氟苯基)-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5x)[S-(R*,R*)]-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5y)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-N3-羥基-N1-甲基-2-氧代-3-(3-甲基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5z)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-N1-環(huán)己基-N3-羥基-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6a)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-N3-羥基-2-氧代-N1-苯基-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6b)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-N1-(4-氟苯基)-N3-羥基-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6c)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-N3-羥基-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6d)[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)己基-N3-羥基-N1-甲基-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6e)[S-(R*,R*)-α1-環(huán)己基-N1-環(huán)丙基-N3-羥基-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6f)[S-(R*,R*)]-α2-N3-羥基-2-氧代-N1-環(huán)己基-苯基-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6g)[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)己基-N1-(4-氟苯基)-N3-羥基-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6h)[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)己基-N3-羥基-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6i)[S-(R*,R*)]-3-[3-(4-氟苯基)丙基]-N3-羥基-N1-甲基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，
6j)[S-(R*,R*)]-N1-環(huán)丙基-3-[3-(4-氟苯基)丙基]-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6k)[S-(R*,R*)]-3-[3-(4-氟苯基)丙基]-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6l)[S-(R*,R*)]-N1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)丙基]-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6m)[S-(R*,R*)]-3-[3-(4-氟苯基)丙基]-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6n)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-3-[3-(4-氟苯基)丙基]-N3-羥基-N1-甲基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6α)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-N1-環(huán)丙基-3-[3-(4-氟苯基)丙基]-N3-羥基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6p)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-3-[3-(4-氟苯基)丙基]-N3-羥基-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6q)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-N1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)丙基]-N3-羥基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6r)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-3-[3-(4-氟苯基)丙基]-N3-羥基-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6s)[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)己基-3-[3-(4-氟苯基)丙基]-N3-羥基-N1-甲基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6t)[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)己基-N1-環(huán)丙基-3-[3-(4-氟苯基)丙基]-N3-羥基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6u)[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)己基-3-[3-(4-氟苯基)丙基]-N3-羥基-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，
6v)[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)己基-N1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)丙基]-N3-羥基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6w)[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)己基-3-[3-(4-氟苯基)丙基]-N3-羥基-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6x)[S-(R*,R*)]-3-[3-(二苯-4-基)丙基]-N3-羥基-N1-甲基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6y)[S-(R*,R*)]-3-[3-(二苯-4-基)丙基]-N1-環(huán)丙基-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6z)[S-(R*,R*)]-3-[3-(二苯-4-基)丙基]-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7a)[S-(R*,R*)]-3-[3-(二苯-4-基)丙基]-N1-(4-氟苯基)-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7b)[S-(R*,R*)]-3-[3-(二苯-4-基)丙基]-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7c)[S-(R*,R*)]-3-[3-(二苯-4-基)丙基]-α1-叔丁基-N3-羥基-N1-甲基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7d)[S-(R*,R*)]-3-[3-(二苯-4-基)丙基]-α1-叔丁基-N1-環(huán)丙基-N3-羥基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7e)[S-(R*,R*)]-3-[3-(二苯-4-基)丙基]-α1-叔丁基-N3-羥基-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7f)[S-(R*,R*)]-3-[3-(二苯-4-基)丙基]-α1-叔丁基-N1-(4-氟苯基)-N3-羥基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，
7g)[S-(R*,R*)]-3-[3-(二苯-4-基)丙基]-α1-叔丁基-N3-羥基-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7h)[S-(R*,R*)]-3-[3-(二苯-4-基)丙基]-α1-環(huán)丙基-N3-羥基-N1-甲基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7i)[S-(R*,R*)]-3-[3-(二苯-4-基)丙基]-α1-環(huán)己基-N1-環(huán)丙基-N3-羥基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7j)[S-(R*,R*)]-3-[3-(二苯-4-基)丙基]-α1-環(huán)己基-N3-羥基-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7k)[S-(R*,R*)]-3-[3-(二苯-4-基)丙基]-α1-環(huán)己基-N1-(4-氟苯基)-N3-羥基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7l)[S-(R*,R*)]-3-[3-(二苯-4-基)丙基]-α1-環(huán)己基-N3-羥基-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7m)[S-(R*,R*)]-3-[3-(4’-氟二苯-4-基)丙基]-N3-羥基-N1-甲基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7n)[S-(R*,R*)]-3-[3-(4’-氟二苯-4-基)丙基]-N1-環(huán)丙基-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7o)[S-(R*,R*)]-3-[3-(4’-氟二苯-4-基)丙基]-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7p)[S-(R*,R*)]-3-[3-(4’-氟二苯-4-基)丙基]-N1-(4-氟苯基)-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3-吡咯烷二乙酰胺，7q)[S-(R*,R*)]-3-[3-(4’-氟二苯-4-基)丙基]-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，
7r)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-3-[3-(4’-氟二苯-4-基)丙基]-N3-羥基-N1-甲基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7s)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-N1-環(huán)丙基-3-[3-(4’-氟二苯-4-基)丙基]-N3-羥基-2-氧代-1,3-吡咯二乙酰胺，7t)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-3-[3-(4’-氟二苯-4-基)丙基]-N3-羥基-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7u)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-3-[3-(4’-氟二苯-4-基)丙基]-N1-(4-氟苯基)-N3-羥基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7v)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-3-[3-(4’-氟二苯-4-基)丙基]-N3-羥基-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7w)[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)己基-3-[3-(4’-氟二苯-4-基)丙基]-N3-羥基-N1-甲基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7x)[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)己基-N1-環(huán)丙基-3-[3-(4’-氟二苯-4-基)丙基]-N3-羥基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7y)[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)己基-3-[3-(4’-氟二苯-4-基)丙基]-N3-羥基-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7z)[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)己基-3-[3-(4’-氟二苯-4-基)丙基]-N1-(4-氟苯基)-N3-羥基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，8a)[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)己基-3-[3-(4’-氟二苯-4-基)丙基]-N3-羥基-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，
8b)制備[S-(R*,R*)]-3-庚基-N3-羥基-N1-甲基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，8c)制備[S-(R*,R*)]-N1-環(huán)丙基-3-庚基-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，8d)制備[S-(R*,R*)]-3-庚基-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，8e)制備[S-(R*,R*)]-3-庚基-N1-(4-氟苯基)-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，8f)制備[S-(R*,R*)]-3-庚基-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，8g)制備[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-3-庚基-N3-羥基-N1-甲基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，8h)制備[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-N1-環(huán)丙基-3-庚基-N3-羥基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，8i)制備[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-3-庚基-N3-羥基-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，8j)制備[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-N1-(4-氟苯基)-3-庚基-N3-羥基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，8k)制備[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-3-庚基-N3-羥基-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，8l)制備[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)己基-3-庚基-N3-羥基-N1-甲基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，8m)制備[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)己基-N1-環(huán)丙基-3-庚基-N3-羥基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，8n)制備[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)己基-3-庚基-N3-羥基-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，8o)制備[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)己基-3-庚基-N1(4-氟苯基)-N3-羥基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，8p)制備[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)己基-3-庚基-N3-羥基-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺。
通式Ⅰ所示的化合物可用方案A-D中的反應(yīng)方法制備。
如方案A-1所示，按照J(rèn).Am.Chem.Soc.Vol.75,3679(1953)中所述的方法，由結(jié)構(gòu)1(商業(yè)上可得到的)可容易地制備結(jié)構(gòu)2。結(jié)構(gòu)2的烷基化需要連接于合適的離去基團(tuán)上的烷基(R1)。烷基化在適宜的堿如二異丙基氨基鋰(LDA)存在下，在-78℃至5℃范圍的適宜溫度下發(fā)生以提供結(jié)構(gòu)3。通過在適宜的堿如LDA存在下，在適宜的溶劑如四氫呋喃(THF)中，在-78℃至0℃范圍的適宜溫度下用溴乙酸烷基(R’-C1-6烷基)酯使3烷基化引入結(jié)構(gòu)4的酯側(cè)鏈。用本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員熟知的方法水解結(jié)構(gòu)4得到結(jié)構(gòu)5，然后通過結(jié)構(gòu)5與鹽酸羥胺和作為酸活化劑的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)在適宜的-20℃至20℃范圍的溫度下反應(yīng)轉(zhuǎn)變成異羥肟酸酯6，該反應(yīng)在催化劑如1-羥基苯并三唑水合物(HOBT)和適宜的酸清除劑如N-甲基嗎啉存在下在適宜的溶劑如DMF,CH2Cl2或其混合物中發(fā)生。另外，用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的方法用鹵化物Ⅰ-R2(Ⅰ是鹵素，R2定義如上)使結(jié)構(gòu)4烷基化得到結(jié)構(gòu)7。例如，用烯丙基溴使4烷基化可在側(cè)鏈的α-位上引入烯丙基，該反應(yīng)是使用適宜的堿如LDA在適宜的溶劑如THF中在適宜的-78℃至25℃范圍的溫度下進(jìn)行的。然后通過臭氧分解和用NaBH4還原或通過用9-BBN進(jìn)行硼氫化反應(yīng)使生成的烯丙基中間體轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的醇。在許多情況下，通過Mitsunobu方案使醇轉(zhuǎn)變成苯鄰二甲酰亞胺。另外，可將醇轉(zhuǎn)變成離去基團(tuán)(如MS,TS)，隨后用所需的親核試劑如SR,NR2,OR等置換。使結(jié)構(gòu)7變?yōu)榻Y(jié)構(gòu)9的其余的合成步驟與上述步驟相似。
如方案A-2所示用略微不同的方法制備16，其中加入了末端酰胺R4(R4除了不是氫之外如上所定義)。烷基化商業(yè)上可得到的10得到內(nèi)酰胺11，依據(jù)的方法如Fisher,M.J和Overman,L.E.，有機(jī)化學(xué)雜志，Vol.55,pp1447-1459(1990)中所述。使內(nèi)酰胺11與烯丙基溴反應(yīng)得到12。此反應(yīng)的產(chǎn)率一般相當(dāng)高。用溴乙酸乙酯使12烷基化得到酯13。然后使結(jié)構(gòu)13轉(zhuǎn)為成相應(yīng)的酰胺14。接著在溶劑混合物如四氯化碳，水和乙腈中在室溫下用四氧化釕氧化得到吡咯烷乙酸15。使結(jié)構(gòu)15變?yōu)榻Y(jié)構(gòu)16的步驟與上面方案A-1中所述的步驟相似。
方案A-3說明了制備式Ⅰ化合物的另一種方法。如方案A-3所示，在DMAP存在下結(jié)構(gòu)10與二叔丁基二碳酸酯反應(yīng)得到被保護(hù)的內(nèi)酰胺17。在HMPA存在下用烷基鹵或鏈烯基鹵使17烷基化得到內(nèi)酰胺18。如方案A-1所述通過用溴乙酸烷基酯使18烷基化引入結(jié)構(gòu)19的酯側(cè)鏈。然后按照Tetrahedron Lett.Vol.35,p847(1994)中所述的方法在適宜的溶劑中用甲醇鎂將結(jié)構(gòu)19去保護(hù)得到結(jié)構(gòu)20。另外，用本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員熟知的方法用鹵化物Ⅰ-R2使19烷基化得到結(jié)構(gòu)21。結(jié)構(gòu)21去保護(hù)后得到結(jié)構(gòu)22。在適宜的溶劑如THF或DMF中使用適宜的堿如氫化鈉通過用所需的鹵化物使20或22N-烷基化可直接引入R取代基，分別得到結(jié)構(gòu)4或7。
如果需要，可用手性HPLC或化學(xué)方法解析內(nèi)酰胺20和22以提供如實(shí)施例2和28所示的相應(yīng)的對(duì)映體。如方案A-4所示每個(gè)對(duì)映體可轉(zhuǎn)變成合適的手性類似物20a和22a。內(nèi)酰胺20和22，作為外消旋物或單個(gè)對(duì)映體，可用于如方案A-3和A-4所述的烷基化步驟。如方案A-4所示，用三氟甲磺酸酯23使內(nèi)酰胺20a或22a烷基化分別得到24和28。為了簡明，只給出了20a或22a的單個(gè)對(duì)映體和三氟甲磺酸酯23。對(duì)于外消旋物或單個(gè)對(duì)映體都可實(shí)現(xiàn)此化學(xué)過程。三氟甲磺酸酯23可按照有機(jī)化學(xué)雜志Vol.58,pp2725-2737(1993)中所述的方法制備。提供24的優(yōu)選方案包括在-20℃至15℃范圍內(nèi)的溫度下在適宜的溶劑如THF中用適宜的堿如氫化鈉將20a去質(zhì)子化，隨后加入三氟甲磺酸酯25。溫?zé)嶂潦覝氐玫剿璧慕Y(jié)構(gòu)24。如果使用外消旋物20，則可在比階段通過硅膠色譜或HPLC分離非對(duì)映體。用NaOH水溶液水解甲酯24提供25，然后用方案A-3所述的方法形成酰胺得到26，使結(jié)構(gòu)26變?yōu)榻Y(jié)構(gòu)27的其余的合成步驟與方案A-1中所述的步驟相似。以相似的方式，制備結(jié)構(gòu)31所示的化合物。
另外，如方案A-5所示可以使用對(duì)映特異性方法制備單個(gè)對(duì)映體。商業(yè)上可得到的化合物32的烷基化需要連接于離去基團(tuán)上的烷基或烯丙基(R1)在適宜的堿如二異丙基氨基鋰(LDA)存在下作為該環(huán)C-3位的非對(duì)映體混合物提供結(jié)構(gòu)33。用烯丙基溴使該混合物烷基化以提供如A-5所示的光學(xué)純形式的34。用TFA除去三苯甲基基團(tuán)得到35，按照J(rèn).Chem.Soc.C.C.pp1119-1122(1989)中所述的方法將其轉(zhuǎn)變成乳醇36。關(guān)鍵的環(huán)化步驟相當(dāng)簡單，是通過在氰基氫硼化鈉存在下乳醇36與胺37反應(yīng)，隨后在甲苯中回流加熱粗的未環(huán)化中間體以提供38的單個(gè)異構(gòu)體。通過用本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員熟知的方法使商業(yè)上可得到的L-，或D-氨基酸轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的胺可制備胺37。按照方案A-2所述的化學(xué)方法，用四氧化釕氧化烯烴得到39，使其與O-芐基羥胺鹽酸鹽(CDI,THF)偶聯(lián)，然后通過用鈀/炭氫化去保護(hù)，得到41。
如方案B-E所示合成一系列其它環(huán)系統(tǒng)。方案B說明了制備2，5-二氧代吡咯烷的方法。在高碘酸鈉存在下在適宜的溶劑如水/乙腈/四氯化碳中在室溫下4的徹底的四氧化釕氧化提供42。以如A-1所述相似的方式，制備異羥肟酸酯43。
如方案C-1和C-2所示對(duì)于乙內(nèi)酰脲類似物的合成發(fā)展了兩個(gè)不同的合成途徑。在方案C-1中，用2-溴乙基苯對(duì)1-甲基乙內(nèi)酰脲44的N-烷基化是在適宜的堿如氫化鈉存在下，在適宜的溶劑如DMF中，在-20℃至15℃范圍的溫度下發(fā)生的。在適宜的堿如LDA存在下在-78℃至15℃范圍的溫度下用鹵化物進(jìn)行C-烷基化后得到46。通過在適宜的堿如LDA存在下在-78℃至15℃范圍的溫度下用溴乙酸烷基酯的C-烷基化形成四元中心得到47。按照前面描述的方法進(jìn)行47向異羥肟酸酯48的轉(zhuǎn)化。對(duì)于48的未取代的(1-H)乙內(nèi)酰脲類似物還有另一種方法?？砂凑誅ellaria,J.F.，有機(jī)化學(xué)雜志Vol.53,p.5607(1988)所述的方法制備氨基酸49，按照Van der Veen,J.m.等人J.C.S.PerkinⅡpp653-658(1979)的一般性方法，使氨基酸49與合適的取代異氰酸酯反應(yīng)，隨后在酸性條件下環(huán)化得到乙內(nèi)酰脲50。生成結(jié)構(gòu)52的其余的合成步驟與前面所述的步驟相似。
方案D說明了生成吡唑烷酮環(huán)系統(tǒng)的方法。吡唑烷酮53用Perri,S.T.等人，有機(jī)化學(xué)雜志，Vol.55,pp6037-6047(1990)所述的步驟去保護(hù)得到54。如前所述進(jìn)行N-烷基化和C-烷基化之后，得到結(jié)構(gòu)57。將氫氣氛置于57和Pearlman氏催化劑的混合物上方，在適宜的溶劑如MeOH中，在室溫下得到所需的化合物58。
本發(fā)明的藥物組合物可通過將本發(fā)明的式Ⅰ化合物與固體或液體藥物上可接受的載體，和選擇性地，與藥物上可接受的佐劑和賦形劑組合使用標(biāo)準(zhǔn)的常規(guī)技術(shù)來制備。固體形式組合物包括粉劑、片劑、可分散的顆粒、膠囊和栓劑。固體載體可以是至少一種同時(shí)也可作為稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、片劑崩解劑和封裝劑的物質(zhì)。惰性固體載體包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、纖維素材料、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。液體形式組合物包括溶液、懸浮液和乳液。例如，本發(fā)明的化合物可溶于水、水-丙二醇和水-聚乙二醇系統(tǒng)形成溶液，該溶液可選擇性地含有常規(guī)著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑。
藥物組合物使用常規(guī)技術(shù)提供、優(yōu)選的是組合物以含有有效量的活性組分，即，本發(fā)明的式Ⅰ化合物的單位劑型存在。
活性組分，即本發(fā)明的式Ⅰ化合物在藥物組合物和其單位劑型中的量可依據(jù)具體的施用方法，特定化合物的藥效和所需的濃度而變化或廣泛地調(diào)節(jié)。一般來說，活性組分的量應(yīng)為組合物重量的0.5％至90％。
在治療患有或易患與結(jié)締組織退化有關(guān)的疾病的患者或抑制基質(zhì)金屬蛋白酶家族的各種酶，包括膠原酶、溶基質(zhì)素和明膠酶的治療應(yīng)用中，化合物或其藥物組合物應(yīng)口服、非腸道和/或局部給藥，其劑量，也就是說量或在血液中的含量在接受治療的患者中應(yīng)達(dá)到并維持活性組分可有效抑制該酶的濃度。一般來說，活性化合物的有效量應(yīng)在大約0.1至大約100mg/kg的范圍內(nèi)，應(yīng)該明確的是劑量可依據(jù)患者的需要、待治療的結(jié)締組織退化的嚴(yán)重性和所用的具體化合物而變化。還應(yīng)明確的是初始給藥劑量可增加至超過上述的上限以便迅速達(dá)到所需的血含量或者初始劑量可以小于最佳值并且可在治療過程中根據(jù)具體的情況逐漸增加每日劑量。如果需要，也可將每日劑量分成多次給藥劑量，例如每日兩到四次。
本發(fā)明的化合物可抑制基質(zhì)金屬蛋白酶家族中的各種酶，包括膠原酶、溶基質(zhì)素和明膠酶，因此可用于治療基質(zhì)金屬內(nèi)蛋白酶疾病如骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)減少如骨質(zhì)疏松、腫瘤轉(zhuǎn)移(發(fā)病和生長)、牙周炎、齦炎、角膜潰瘍、皮膚潰瘍、胃潰瘍及與結(jié)締組織退化有關(guān)的其它疾病。這樣的疾病和癥狀是普通醫(yī)師熟知和容易診斷的。
這些化合物也可抑制細(xì)胞因子包括腫瘤壞死因子(TNFα)的釋放，因此也可用于治療炎癥、發(fā)燒、急性感染和休克。一般來說，優(yōu)選的給藥方式是口服。
用于非腸道給藥的藥物組合物一般應(yīng)含有藥物上可接受量的式Ⅰ化合物的可溶性鹽(酸加成鹽或堿式鹽)，溶于藥物上可接受的液體載體如注射用水和pH約為3.5-6的適當(dāng)緩沖的等滲溶液中。適宜的緩沖劑包括，例如，正磷酸三鈉、碳酸氫鈉、檸檬酸鈉、N-甲基葡糖胺、L(+)-賴氨酸和L(+)-精氨酸等。式Ⅰ的化合物一般應(yīng)以足夠的量溶于載體中以提供在大約1mg/ml至大約400mg/ml范圍內(nèi)的藥物上可接受的注射濃度。所得到的液體藥物組合物給藥后應(yīng)獲得上述有效的抑制劑量。本發(fā)明的式Ⅰ化合物以固體和液體劑型口服給藥是有利的。
抑制活性的評(píng)價(jià)是使用粒子濃縮熒光技術(shù)在體外的一種或多種MMP酶(溶基質(zhì)素、明膠酶和膠原酶)中進(jìn)行的。抑制劑與MMP酶結(jié)合可防止溶基質(zhì)素、明膠酶或膠原酶的底物的降解。該底物與熒光素和生物素相連。然后完整的底物通過生物素部分與親和素包被的粒子結(jié)合。一旦將該粒子洗滌并干燥，便產(chǎn)生熒光信號(hào)，因?yàn)闊晒饣鶊F(tuán)與粒子相連。沒有抑制劑存在時(shí)，該底物被MMP酶降解，熒光素基團(tuán)被除去，因此，不能檢測熒光信號(hào)。將試驗(yàn)化合物溶于DMSO至所需的濃度，然后用MMP緩沖劑(50mM Tris-HCl,pH7.5；150mM NaCl；0.02％NaN3)將溶液稀釋至1∶5，制備每種化合物的兩倍系列稀釋液。將濃縮的活化酶溶液轉(zhuǎn)移到試驗(yàn)化合物的每個(gè)平板中，將混合物在室溫下溫育15分鐘。然后將融化的MMP底物加到所有平板中，將平板在室溫下在黑暗處溫育1-3小時(shí)。此時(shí)，使底物混合物與0.1％親和素包被的聚乙烯粒子反應(yīng)。15分鐘后，通過Ki測定來評(píng)價(jià)抑制活性。本發(fā)明化合物的抑制數(shù)據(jù)示于表1中。預(yù)計(jì)Ki值較低的化合物作為MMP抑制劑更有效。與任一種MMP對(duì)比，Ki小于15μM的化合物在結(jié)締組織失調(diào)中會(huì)表現(xiàn)出治療作用。
表1異羥肟酸衍生物的MMP抑制常數(shù)(Ki,μM)<
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表1(續(xù))<
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表1(續(xù))
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為了更充分地說明本發(fā)明的性質(zhì)和實(shí)施本發(fā)明的方法，給出下列實(shí)驗(yàn)實(shí)施例，但這些實(shí)施例不應(yīng)被認(rèn)為是限制性的。
實(shí)施例1N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制備
第一步，1-(2-苯基乙基)-2-吡咯烷酮的制備按照Boekelheide和Godfrey(美國化學(xué)學(xué)會(huì)雜志1953,75,3679)的步驟，γ-丁內(nèi)酯(50.0毫升，650毫摩爾)和苯乙基胺(85.0毫升，677毫摩爾)在一個(gè)封閉的反應(yīng)容器中用不少于2.5小時(shí)從室溫加熱至200℃，在280-300℃保持2小時(shí)，并使其冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物蒸餾(1.5mm,130-144℃)產(chǎn)生107克標(biāo)題化合物，該化合物靜置后固化(熔點(diǎn)50.5-52.5℃)。
IR(礦物油)3334,3079,3022,1671,1634,1498,1493,1433,1425,1328,1280,1248,1156,759,707cm-1；1H NMR(300MHz.CDC13)δ7.10-7.35,3.53,3.25,2.84,2.35,1.8-2.0；MS(EI)m/z189,104,98,70。
第二步，3-(2-甲基丙基)-1-(2-苯基乙基)-2-吡咯烷酮的制備將1-(2-苯基乙基)-2-吡咯烷酮(500毫克，2.64毫摩爾)和四氫呋喃(6毫升)的溶液冷卻至-78℃，產(chǎn)生一些沉淀并加入2毫升四氫呋喃。加入二異丙基氨基化鋰的溶液(LDA,1.4毫升，2.8毫摩爾，2.0M庚烷/四氫呋喃/乙苯)并將混合物在-78℃攪拌40分鐘，產(chǎn)生一種深棕色溶液。向該溶液中加入1-碘-2-甲基丙烷(0.37毫升，3.2毫摩爾)，用不少于2.5小時(shí)將該溶液從-78℃升溫至5℃，用飽和氯化銨水溶液終止反應(yīng)，水溶液處理(EtOAc,MgSO4)和用柱色譜純化(20％EtOAc/己烷)后產(chǎn)生642毫克(99％)的白色固體標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)69-71℃)。
IR(礦物油)3032,3002,1665,1632,1499,1441,1425,1303,1271,1168,772,745,704,619cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.40,3.40-3.65,3.10-3.20,2.84,2.35-2.45,2.05-2.2,1.45-1.80,1.10-1.25,0.93,0.89；MS(EI)m/z245,189,154,126,98,54。
第三步，3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯的制備在-78℃下將LDA(2.0M,11.5毫升，23.0毫摩爾)加入到3-(2-甲基丙基)-1-(2-苯基乙基)-2-吡咯烷酮(4.70克，19.2毫摩爾)和四氫呋喃(80毫升)的溶液中，將該溶液在-78℃攪拌45分鐘，加入溴乙酸叔丁基酯(3.4毫升，23毫摩爾)，用不少于2小時(shí)將溶液升溫至0℃并在室溫?cái)嚢柽^夜。用飽和氯化銨水溶液終止反應(yīng)，水溶液處理(EtOAc,MgSO4)和用柱色譜純化(10％EtOAc/5％CH2Cl2/己烷)后得到4.67克(68％)無色油狀標(biāo)題化合物，從己烷中結(jié)晶出一個(gè)分析樣品(熔點(diǎn)50℃)。
IR(1iq.)2957,2930,2870,1728,1688,1497,1455,1444,1429,1367,1347,1278,1258,1156,701cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.35,3.6-3.75,3.35-3.5,3.15-3.25,2.85,2.43,2.05-2.2,1.9-2.0,1.55-1.7,1.35-1.5,1.42,0.88,0.86；MS(EI)m/z359,303,286,268,247,212,184,166,156,138,105。
第四步，3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸的制備將3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯(659毫克；1.83毫摩爾)、三氟乙酸(6.5毫升)和CH2Cl2(6.5毫升)在室溫下攪拌1小時(shí)，將該溶液從CH2Cl2(3×50毫升)中濃縮，溶于IN NaOH(10毫升)，堿層用Et2O(2×25毫升)萃取。用6N HCl將堿層pH調(diào)整至pH1，酸層用CH2Cl2(2×25毫升)萃取，合并的CH2Cl2層用(MgSO4)干燥，過濾和濃縮得到511毫克(92％)無色油狀的標(biāo)題化合物。
IR(礦物油)3065,3029,1738,1647,1497,1440,1304,1213,1183,1171,1152,1112,756,733,701cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.10-7.35,3.50-3.70,3.15-3.35,2.89,2.55,2.05-2.15,1.60-1.85,1.57,1.36,0.91,0.87；MS(EI)m/z303,247,213,212,184,166,156,138,105,104。
第五步，N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制備于0℃將固體的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC,451毫克，2.35毫摩爾)加入到3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸(595毫克，1.96毫摩爾)，1-羥基苯并三唑水合物(HOBT,281毫克，2.08毫摩爾)和4-甲基嗎啉(0.26毫升，2.4毫摩爾)在CH2Cl2(19毫升)和二甲基甲酰胺(4毫升)中的溶液中，將該溶液在0℃攪拌1小時(shí)，然后加入羥基胺鹽酸鹽(204毫克，2.94毫摩爾)和4-甲基嗎啉(0.32毫升，2.9毫摩爾)在二甲基甲酰胺(2.7毫升)中的一種近似的溶液，在室溫?cái)嚢柽^夜后，將混合物在高真空下濃縮，并用柱色譜(3％MeOH/CH2Cl2)純化，從Et2O/己烷中結(jié)晶得到193毫克(31％)白色固體標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)123-124℃)。
IR(礦物油)3205,3071,3026,1664,1638,1496,1353,1316,1296,1283,1271,1078,982,751,705cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.35,3.55,3.10-3.30,2.84,2.39,1.85-2.20,1.55-1.75,1.50,1.32,0.88,0.85；MS(EI)m/z318,227,211,193,182,166,154,138,110.105。
實(shí)施例2(3S)-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制備
拆分3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯。在由10％異丙醇的己烷溶液(v/v)組成的流動(dòng)相中制成一個(gè)50毫克/毫升的外消旋的3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯(實(shí)施例1，第3步)的溶液。將3.5毫升(175毫克)的等分試樣注射到一個(gè)2.1×25厘米的Chiralpak AD柱(Chiral technologies,Inc.)上。該柱以10毫升/分的速度洗脫并在220納米監(jiān)測。用一個(gè)峰值識(shí)別程序收集兩個(gè)對(duì)映體和將餾分適當(dāng)?shù)厥占?，?9％ee得到每個(gè)對(duì)映體。對(duì)映體的過剩量在一個(gè)0.46×25厘米的Chiralpak AD柱(Chiral Technologies,Inc.)上測定，用相同溶劑以0.5毫升/分的速度展開和檢測器設(shè)在220納米。在此保留時(shí)間為12.2和23.0分鐘(α=2.61)。
按照在實(shí)施例1(第4-5步)中概述的一般步驟，并進(jìn)行非關(guān)鍵性變化從3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸(S)-叔丁基酯開始(上述較快洗脫的對(duì)映體)，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.10-7.35,3.40-3.70,3.10-3.30,2.75-2.95,2.38,1.15-2.20,0.75-1.00。
實(shí)施例3 N-羥基-α-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制備
第1步α-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯的制備在-78℃下將LDA(1.5毫升，3.0毫摩爾，2.0M庚烷/四氫呋喃/乙苯溶液)加入到3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯(967毫克，2.69毫摩爾)和四氫呋喃(11.0毫升)的溶液中，該溶液在-78℃攪拌30分鐘，然后加入碘甲烷(0.19毫升，3.1毫摩爾)。將溶液在-78℃攪拌2小時(shí)，然后緩慢升溫至室溫過夜。水溶液處理(EtOAc,MgSO4)和快速色譜純化(1∶1己烷EtOAc)產(chǎn)生791毫克(79％)油狀的標(biāo)題化合物。
IR(liq.)2975,2956,2931,2869,1724,1686,1497,1455,1429,1367,1279,1257,1153,1114,700,cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.35,3.60-3.75,3.30-3.45,3.25,2.82,2.65,2.25-2.40,1.50-1.80,1.35-1.50,1.40,1.12,0.86,0.84；MS(EI)m/z373,317,300,282,261,227,226,152,105,104,57。
第2步，α-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸的制備在0℃下將TFA(10.0毫升)加入到α-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯(780毫克，2.09毫摩爾)和CH2Cl2(10毫升)的溶液中，將溶液在0℃攪拌2.5小時(shí)和在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。濃縮后，剩余物分布在EtOAc和水間。有機(jī)層用10％NaOH萃取數(shù)次，將合并的堿層酸化(4NHCl)，酸層用CH2Cl2萃取數(shù)次。CH2Cl2層用(MgSO4)干燥，過濾和濃縮，產(chǎn)生79毫克(12％)白色固體的標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)94-95℃)。
IR(礦物油)2400,1731,1616,1505,1497,1488,1443,1354,1326,1289,1266,745,736,702,607,cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.35,3.65-3.85,3.45-3.60,3.20-3.40,2.90,2.59,1.50-2.10,1.06,0.89,0.85；MS(EI)m/z317,261,227,226,216,180,152,105,104,55。
第3步，N-芐氧基-α-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制備將CDI(39.7毫克，0.245毫摩爾)加入到α-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸(74.0毫克，0.233毫摩爾)和CH2Cl2(2.0毫升)的溶液中，溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，向該溶液中加入鄰-芐基羥胺·HCl(63.2毫克，0.396毫摩爾)和N-甲基嗎啉(44微升，0.40毫摩爾)。產(chǎn)生的溶液在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。水溶液處理(CH2Cl2,MgSO4)和用快速色譜(2∶1EtOAc∶己烷)純化產(chǎn)生88.1毫克(89％)的油狀標(biāo)題化合物。
IR(liq.)3230,3063,3029,2956,2936,2869,1664,1497,1454,1367,1310,1282,1029,748,699cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.16,7.10-7.45,4.87,3.35-3.60),3.10-3.30,2.81,2.42,2.10-2.30,1.75-1.90,1.35-1.70,1.05,0.85,0.79；MS(EI)m/z422,300,225,196,152,105,104,91,77,69,55。
第4步，N-羥基-α-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制備將氫氣氛置于N-芐氧基-α-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺(80.0毫克，0.189毫摩爾)，MeOH(4.5毫升)和Pearlman’s催化劑(15毫克)的混合物上方。將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，將混合物過濾，用MeOH(4×5毫升)淋洗固體，和濾液濃縮后產(chǎn)生55.9毫克的一種油狀物。從己烷中結(jié)晶化得到46.9毫克(75％)的白色固體的標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)107-108℃)。
IR(礦物油)3227,3044,3026,1658,1641,1498,1436,1294,1262,1031,774,735,713,695,611cm-1；MS(FAB)m/z333,332,301,300,272,105,69,55,41。
實(shí)施例4 α-〔2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異氮雜茚-2-基)乙基〕-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制備
第1步，3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-α-(丙烯-2-基)-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯的制備在-78℃下將LDA(2.0M,7.7毫升，16毫摩爾)加入到3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯(實(shí)施例1，第3步，4.62克，12.9毫摩爾)和四氫呋喃(45毫升)的溶液中，溶液在-78℃攪拌45分鐘并加入烯丙基溴(1.3毫升，16毫摩爾)，用不少于2小時(shí)將溶液升溫至0℃，并在室溫下攪拌過夜。用飽和氯化銨水溶液硬化，水溶液處理(EtOAc,MgSO4)和用柱色譜(2∶1∶17v/v,EtOAc∶CH2Cl2∶己烷)純化后得到4.43克(86％)黃色油狀標(biāo)題化合物，該化合物放置后固化(熔點(diǎn)54.5-56℃)。
IR(礦物油)1712,1686,1641,1497,1432,1298,1281,1270,1250,1237,1205,1155,912,752,702,cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.35,5.65-5.8,4.95-5.1,3.55-3.7,3.3-3.45,3.15-3.25,2.82,2.53,2.2-2.5,1.7-1.85,1.5-1.65,1.35-1.45,1.40,0.87,0.83；MS(EI)m/z399,343,326,308,253,252,234,202,105,57。
第2步，α-(2-羥基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯的制備在-78℃下向3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-α-(丙烯-2-基)-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯(555毫克，1.39毫摩爾)和EtOH(12毫升)的溶液中通入臭氧5分鐘，然后向溶液中通入氮?dú)?分鐘。加入硼氫化鈉(79毫克，2.1毫摩爾)和將混合物緩慢升溫并在室溫?cái)嚢柽^夜。將混合物濃縮近干，和水溶液處理(EtOAc,MgSO4)得到511毫克(91％)無色油狀標(biāo)題化合物。
IR(liq.)2957,2931,2870,1720,1672,1671,1497,1455,1392,1367,1282,1257,1152,1055,701cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.35,3.55-3.75,3.35-3.45,3.15-3.25,2.82,2.61,2.3-2.45,1.85-2.0,1.65-1.8,1.35-1.60,1.43,0.87,0.83；MS(EI)m/z403,347,330,291,270,256,238,227,202,181,105,104。
第3步，α-〔2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異氮雜茚-2-基)乙基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯的制備在室溫下將偶氮二羧酸二乙基酯(182微升，1.16毫摩爾)加入到α-(2-羥基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸二乙基酯(468毫克，1.16毫摩爾)、三苯基膦(304毫克，1.16毫摩爾)、苯鄰二甲酰亞胺(171毫克，1.16毫摩爾)和THF(10毫升)的混合物中，將混合物攪拌過夜并濃縮。用柱色譜(2個(gè)柱，5％丙酮/CH2Cl2和10％EtOAc/己烷)得到327毫克(51％)無色油狀的標(biāo)題化合物。
IR(liq.)2956,2932,1773,1716,1685,1467,1454,1438,1397,1368,1299,1255,1152,720,701cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.8-7.9,7.65-7.75,7.15-7.35,3.55-3.8,3.3-3.4,3.15-3.25,2.80,2.51,2.3-2.4,2.0-2.15,1.8-1.95,1.6-1.8,1.35-1.6,1.46,0.85,0.82；MS(EI)m/z532,476,459,441,420,385,339,311,245,202,160,105。
第4步，α-〔2-1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異氮雜茚-2-基)乙基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸的制備在0℃下將三氟乙酸(2.0毫升)加入到α-〔2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異氮雜茚-2-基)乙基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯(282毫克，0.507毫摩爾)在CH2Cl2(4.0毫升)的溶液中，將溶液在0℃攪拌1小時(shí)，加入第二份三氟乙酸(2.0毫升)，溶液在0℃攪拌30分鐘和在室溫?cái)嚢?0分鐘。濃縮和水溶液處理(CH2Cl2,MgSO4)產(chǎn)生217毫克(90％)無色油狀的標(biāo)題化合物。
IR(礦物油)1711,1606,1509,1498,1485,1445,1403,1359,1295,1262,1244,1111,704cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.85-7.9,7.7-7.8,7.15,6.9-7.0,3.7-3.9,3.55-3.65,3.35-3.5,3.25-3.35,2.75-2.95,2.49,2.0-2.1,1.80-1.95,1.65-1.75,1.5-1.65,1.2-1.45,0.91,0.84；MS(EI)m/z476,420,385,339,311,272,258,202,160,105。
第5步，N-芐氧基-α-〔2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異氮雜茚-2-基)乙基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制備在室溫下將CDI(82毫克，0.51毫摩爾)加入到α-〔2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異氮雜茚-2-基)乙基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸(202毫克，0.424毫摩爾)和CH2Cl2(3.2毫升)的溶液中，和溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。依次加入鄰芐基羥胺鹽酸鹽(98毫克，0.614毫摩爾)和4-甲基嗎啉(84微升，0.76毫摩爾)。溶液在室溫?cái)嚢柽^夜，水溶液處理(CH2Cl2,MgSO4)和用柱色譜(2％丙酮/CH2Cl2)純化后產(chǎn)生120毫克(49％)無色油狀標(biāo)題化合物。
IR(礦物油)1773,1715,1683,1663,1662,1497,1398,1340,1301,1270,1038,1030,748,699cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.8-7.9,7.7-7.8,7.05-7.55,4.93,3.55-3.8,3.48,3.1-3.2,2.77,2.15-2.3,1.7-1.9,1.35-1.65,0.80,0.73；MS(FAB)m/z582,459,431,160,105,91。
第6步，α-〔2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異氮雜茚-2-基)乙基〕-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制備于室溫在氫氣氛下將N-芐氧基-α-〔2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異氮雜茚-2-基)乙基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺(58毫克，0.10毫摩爾)和5％Pd/C(20毫克)的混合物攪拌1.5小時(shí)。加入吸附在碳上的氫氧化鈀(10毫克)在氫氣下于室溫混合物攪拌6小時(shí)。將混合物過濾并將濾液濃縮。用柱色譜(5％MeOH/EtOAc)純化得到39毫克油狀物，將其從EtOAc/己烷中結(jié)晶得到29毫克(59％)白色固體標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)158-159℃)。
IR(礦物油)3212,3101,3087,3005,1773,1711,1659,1495,1444,1401,1310,1292,1040,706cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.19,7.8-7.9,7.7-7.8,7.05-7.35,6.9-7.0,3.3-3.8,3.19,2.79,2.39,2.1-2.3,1.75-2.0,1.35-1.7,0.83,0.76；
MS(EI)m/z491,459,435,419,400,375,355,327,262,261,245,202,160,105。
實(shí)施例5(3S)-α-〔2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異氮雜茚-2-基)乙基〕-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制備
按照在實(shí)施例4中概述的一般步驟，并進(jìn)行非關(guān)鍵性的變化，從(S)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯(實(shí)施例2，較快洗脫的對(duì)映體)開始，得到標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)102-105℃)。
IR(礦物油)3546,3172,3087,3064,3024,1770,1717,1665,1497,1434,1407,1303,746,725,703cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.80-7.90,7.65-7.80,7.05-7.35,6.80,3.25-3.80,3.10-3.25,2.79,2.35-2.45,2.10-2.30,1.75-2.00,1.30-1.75,0.83,0.76；MS(EI)m/z491,459,435,431,327,262,261,244,160,105。
實(shí)施例6α-〔2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-萘異氮雜茚-2-基)乙基〕-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制備
按照在實(shí)施例4中概述的一般步驟，并進(jìn)行非關(guān)鍵性的變化，從α-(2-羥基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯和2,3-萘二甲酰亞胺開始，得到標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)203-205℃)。
IR(礦物油) 3216,3061,3028,1767,1703,1662,1515,1497,1437,1394,1343,1131,769,765,616cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.31,7.95-8.10,7.60-7.75,6.90-7.35,3.30-3.90,3.18,2.78,2.35-2.50,2.15-2.35,1.75-2.10,1.35-1.75,0.82,0.75；MS(EI)m/z541,485,262,261,245,210,202,180,154,105,56。
實(shí)施例7N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-α-〔2-(4,5,6,7-四氟-1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異氮雜茚-2-基)乙基〕-3-吡咯烷乙酰胺的制備。
按照實(shí)施例4的一般步驟，并進(jìn)行非關(guān)鍵性的改變，從α-(2-羥基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯和四氟鄰苯二甲酰亞胺開始，得到標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)172.5-173.5℃)。
IR(礦物油)3216,1724,1712,1664,1639,1514,1503,1418,1341,1301,1156,1038,948,940,754cm-1；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.89,7.47,6.95-7.35,3.35-3.80,3.10-3.35,2.79,2.38,1.30-2.30,0.85,0.80；MS(EI)m/z563,507,454,261,245,202,154,110,105,104,55。
實(shí)施例8α-〔2-(5,6-二氯-1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異氮雜茚-2-基)乙基〕-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制備
按照實(shí)施例4的一般步驟，并進(jìn)行非關(guān)鍵性的改變，從α-(2-羥基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯和4,5-二氯鄰苯二甲酰亞胺開始，制得標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)207-208℃)IR(礦物油)3173,3070,1775,1709,1667,1630,1441,1434,1401,1330,1278,1033,749,706,601cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.18,8.91,7.89,7.42,7.00-7.40,3.35-3.80,3.05-3.35,2.78,2.38,2.05-2.30,1.30-2.05,0.83,0.78；MS(EI)m/z559,505,503,262,261,245,244,230,228,202,105。
實(shí)施例9α-〔2-(5-氨基-1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異氮雜茚-2-基)乙基〕-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制備
按照實(shí)施例4的一般步驟，并進(jìn)行非關(guān)鍵性的改進(jìn)，從α-(2-羥基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯和4-氨基鄰苯二甲酰亞胺開始，制得標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)187-188℃)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.56,7.10-7.35,7.01,6.83,3.30-3.70,3.15-3.30,2.80,2.35-2.50,2.15-2.30,1.70-1.95,1.20-1.60,0.83,0.75。
實(shí)施例10N-羥基-3-(2-甲基丙基)-α-〔2-(4-硝基-1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異氮雜茚-2-基)乙基〕-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制備
按照實(shí)施例4的一般步驟，并進(jìn)行非關(guān)鍵性的改進(jìn)，從α-(2-羥基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯和3-硝基鄰苯二甲酰亞胺開始，制得標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)136-138℃)。
IR(礦物油)3189,3096,3069,1720,1695,1655,1545,1496,1429,1400,1347,1306,1043,749,707cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.05-8.15,7.85-7.95,7.05-7.35,3.35-3.85,3.10-3.25,2.79,2.35-2.50,2.10-2.25,1.75-2.05,1.35-1.70,0.85,0.79；MS(FAB)m/z537,536,523,521,505,504,476,105,104。
實(shí)施例11N-羥基-3-(2-甲基丙基)-α-〔2-(5-硝基-1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異氮雜茚-2-基)乙基〕-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制備
按照實(shí)施例4的一般步驟，并進(jìn)行非關(guān)鍵性的改進(jìn)，從α-(2-羥基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯和4-硝基鄰苯二甲酰亞胺開始，制得標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)161-162℃)。
IR(礦物油)3158,3106,3060,3027,1707,1664,1543,1496,1434,1411,1344,1132,725,719,700cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.65,8.59,8.04,7.05-7.35,3.35-3.90,3.10-3.25,2.79,2.35-2.50,2.10-2.30,1.75-2.05,1.35-1.75,0.84,0.79；MS(FAB)m/z537,523,522,504,476,202,105。
實(shí)施例12,α-〔2-(4-氟-1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異氮雜茚-2-基)乙基〕-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制備
按照實(shí)施例4的基本步驟，并進(jìn)行非關(guān)鍵性的改進(jìn)，從α-(2-羥基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯和3-氟鄰苯二甲酰亞胺開始，制得標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)145-146℃)。
IR(礦物油)3205,3065,3028,1776,1717,1657,1611,1497,1483,1399,1349,1303,1255,746,701cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.55-7.80,7.36,6.80-7.35,3.35-3.85,3.05-3.30,2.79,2.30-2.55,2.05-2.30,1.70-2.00,1.35-1.70,0.83,0.78；MS(EI)m/z509,477,453,449,345,262,261,178,105,104。
實(shí)施例13α-〔2-(4,7-二氟-1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異氮雜茚-2-基)乙基〕-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制備
按照實(shí)施例4的一般步驟，并進(jìn)行非關(guān)鍵性的改進(jìn)，從α-(2-羥基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯和3,6-二氟鄰苯二甲酰亞胺開始，制得標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)131-132℃)。
IR(礦物油)3196,3029,1779,1721,1657,1495,1421,1395,1359,1263,1256,911,908,753,697cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.10-7.45,6.94,3.35-3.80,3.15-3.30,2.79,2.30-2.50,2.00-2.30,1.75-2.00,1.35-1.75,0.85,0.79；MS(EI)m/z527,495,471,467,363,262,261,202,196,105,104。
實(shí)施例14α-〔2-(5-氟-1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異氮雜茚-2-基)乙基〕-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制備
按照實(shí)施例4的一般步驟，并進(jìn)行非關(guān)鍵性的改進(jìn)，從α-(2-羥基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯和4-氟鄰苯二甲酰亞胺開始，制得標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)143-144℃)。
IR(礦物油)3218,3072,3006,1775,1713,1660,1612,1495,1483,1400,1293,1264,1040,747,707cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.83,7.50,6.85-7.45,3.35-3.80,3.05-3.25,2.79,2.30-2.50,2.05-2.30,1.75-2.00,1.30-1.70,0.83,0.77；MS(EI)m/z509,477,453,449,345,262,261,178,105,104。
實(shí)施列15α-〔2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異氮雜茚-2-基)丙基〕-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制備
按照實(shí)施例4的一般步驟，并進(jìn)行非關(guān)鍵性的改進(jìn)，從α-(3-羥基丙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯(與實(shí)施例4，第2步所述相似地制備)和鄰苯二甲酰亞胺開始，制得標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)113-114℃)。IR(礦物油)3241,3087,3058,3026,1773,1715,1663,1498,1399,1352,1320,1298,1067,718,604cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.66,7.75-7.85,7.60-7.55,6.95-7.45,3.35-3.80,3.10-3.25,2.80,2.44,2.10-2.30,1.85-2.00,1.30-1.85,0.85,0.79；MS(EI)m/z505,473,445,261,245,244,202,160,105,104。
實(shí)施例16α-〔2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異氮雜茚-2-基)甲基〕-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制備
第1步，α-〔2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異氮雜茚-2-基)甲基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯的制備在-78℃下將LDA(1.50毫升，3.0毫摩爾，2.0M的庚烷/四氫呋喃/乙苯溶液)加入到3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯(實(shí)施例1，第3步；1.02克，2.84毫摩爾)，HMPA(0.51毫升，2.9毫摩爾)和四氫呋喃(10毫升)的溶液中，溶液在-78℃攪拌30分鐘，然后加入N-(溴甲基)鄰苯二甲酰亞胺(0.887克，3.69毫摩爾)和四氫呋喃(4.0毫升)的溶液，溶液在-78℃攪拌1小時(shí)，然后緩慢升溫至室溫過夜。水溶液處理(EtOAc,MgSO4)和用快速色譜(3∶1己烷∶EtOAc)純化得到374毫克(25％)的白色固體標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)96-98℃)。
IR(礦物油)1772,1753,1724,1713,1668,1435,1403,1309,1234,1143,1094,737,725,714,697cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.70-7.90,7.15-7.35,4.07,3.86,3.55-3.70,3.35-3.50,3.25-3.35,3.11,2.84,2.50-2.65,1.75-1.90,1.60-1.75,1.20,0.85-0.95；MS(FAB)m/z519,464,463,445,159,105,57,41,29。
第2步，α-〔2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異氮雜茚-2-基)甲基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸的制備在0℃將TFA(5.0毫升)加入到α-〔2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異氮雜茚-2-基)甲基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯(374毫克，0.721毫摩爾)和CH2Cl2(5.0毫升)的溶液中，將溶液在0℃攪拌2小時(shí)和在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將溶液濃縮和從CH2Cl2(2×30毫升)中再濃縮兩次。水溶液處理(CH2Cl2,MgSO4)得到291毫克(87％)油狀標(biāo)題化合物，粗品繼續(xù)使用。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.65-7.95,7.05-7.35,3.90-4.05,3.64,3.35-3.55,3.12,2.80-3.05,2.83,2.10-2.40,1.50-1.80,0.90,0.86。
第3步，α-〔2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異氮雜茚-2-基)甲基〕-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制備在0℃下將EDC(129毫克，0.672毫摩爾)加入到α-〔2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異氮雜茚-2-基)甲基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸(270毫克，0.584毫摩爾)，CH2Cl2(5.7毫升)，二甲基甲酰胺(1.4毫升)，HOBT(78.9毫克，0.584毫摩爾)和N-甲基嗎啉(74微升，0.67毫摩爾)的一個(gè)溶液中，溶液在0℃攪拌5分鐘和在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入羥胺鹽酸鹽(80.9毫克，1.16毫摩爾)和N-甲基嗎啉(0.13毫升，1.2毫摩爾)并將混合物在室溫下攪拌過夜。水溶液處理(CH2C12,MgSO4)和用快速色譜(EtOAc)純化得到160毫克白色海綿狀異羥肟酸酯，將其從乙醚/己烷中結(jié)晶得到129毫克(46％)白色晶狀物質(zhì)的標(biāo)題化合物，它是一個(gè)4.25∶1的非對(duì)映體(熔點(diǎn)170-171℃)。
IR(礦物油)3194,3105,3050,3028,1773,1709,1665,1644,1496,1434,1409,1393,1309,721,701cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.97,7.65-7.90,7.10-7.35,3.65-3.90,3.20-3.55,1320,1298,1067,718,604cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.66,7.75-7.85,7.60-7.55,6.95-7.45,3.35-3.80,3.10-3.25,2.80,2.44,2.10-2.30,1.85-2.00,1.30-1.85,0.85,0.79；MS(EI)m/z505,473,445,261,245,244,202,160,105,104。
實(shí)施例16α-〔2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異氮雜茚-2-基)甲基〕-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制備
第1步，α-〔2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異氮雜茚-2-基)甲基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯的制備在-78℃下將LDA(1.50毫升，3.0毫摩爾，2.0M的庚烷/四氫呋喃/乙苯溶液)加入到3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯(實(shí)施例1，第3步；1.02克，2.84毫摩爾)，HMPA(0.51毫升，2.9毫摩爾)和四氫呋喃(10毫升)的溶液中，溶液在-78℃攪拌30分鐘，然后加入N-(溴甲基)鄰苯二甲酰亞胺(0.887克，3.69毫摩爾)和四氫呋喃(4.0毫升)的溶液，溶液在-78℃攪拌1小時(shí)，然后緩慢升溫至室溫過夜。水溶液處理(EtOAc,MgSO4)和用快速色譜(3∶1己烷∶EtOAc)純化得到374毫克(25％)的白色固體標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)96-98℃)。
IR(礦物油)1772,1753,1724,1713,1668,1435,1403,1309,1234,1143,1094,737,725,714,697cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.70-7.90,7.15-7.35,4.07,3.86,3.55-3.70,3.35-3.50,3.25-3.35,3.11,2.84,2.50-2.65,1.75-1.90,1.60-1.75,1.20,0.85-0.95；MS(FAB)m/z519,464,463,445,159,105,57,41,29。
IR(liq.)2956,2930,2868,1720,1685,1497,1454,1428,1367,1276,1258,1217,1147,847,700cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.40,7.10-7.15,6.90-7.00,3.55-3.65,3.30-3.45,3.15-3.25,2.75-2.90,2.60-2.75,2.58,2.25-2.40,1.80-2.00,1.65-1.80,1.35-1.65,1.39,0.84,0.80；MS(EI)m/z501,428,386,331,330,303,247,246,212,105,57。
第3步，3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-α-〔2-(2-噻吩基硫代)乙基〕-3-吡咯烷乙酸的制備將3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-α-〔2-(2-噻吩基硫代)乙基〕-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯(338毫克，0.674毫摩爾)，三氟乙酸(3毫升)，和CH2Cl2(3毫升)的溶液在0℃攪拌15分鐘和在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，濃縮和水溶液處理(CH2C12,MgSO4)產(chǎn)生287毫克(96％)無色油狀標(biāo)題化合物。
IR(liq.)2958,2931,2870,1736,1683,1620,1498,1480,1465,1454,1444,1263,1216,746,700cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ13.75,7.35-7.40,7.05-7.35,6.95-7.05,3.70-3.85,3.35-3.50,3.15-3.35,2.80-2.95,2.55-2.80,2.00-2.15,1.35-1.90,0.91,0.84；MS(EI)m/z445,331,330,258,247,246,228,212,156,105,55。
第4步，N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-α-〔2-(2-噻吩基硫代)乙基〕-3-吡咯烷乙酰胺的制備在室溫將HOBT(83毫克，0.62毫摩爾)在二甲基甲酰胺(1.3毫升)中的溶液加入到3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-α-〔2-(2-噻吩基硫代)乙基〕-3-吡咯烷乙酸(259毫克，0.581毫摩爾)在CH2Cl2(6毫升)的溶液中。
將溶液冷卻至0℃，向該溶液中加入4-甲基嗎啉(77微升，0.70毫摩爾)和EDC(134毫克，0.697毫摩爾)，溶液在0℃攪拌1小時(shí)，然后加入羥胺鹽酸鹽(57毫克，0.87毫摩爾)，4-甲基嗎啉(96微升，7.4毫摩爾)和二甲基甲酰胺(0.8毫升)的混合物?；旌衔镌谑覝?cái)嚢柽^夜并濃縮，剩余物用快速色譜(50％EtOAc/己烷)純化和結(jié)晶化(乙醚/己烷)得到95毫克(36％)白色固體的標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)109-110℃)。
IR(礦物油)3202,3096,3081,3023,1652,1496,1441,1432,1314,1294,1280,1222,751,717,702cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.55,7.05-7.40,6.90-7.00,3.50-3.65,3.05-3.25,2.70-2.95,2.50-2.70,1.95-2.25,1.35-1.95,0.85,0.80；MS(EI)m/z460 345,284,262,261,228,105,81,79,55。
實(shí)施例18N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-α-〔2-(2-噻吩基硫代)丙基〕-3-吡咯烷乙酰胺的制備
按照實(shí)施例17的一般步驟，并進(jìn)行非關(guān)鍵性的改進(jìn)，從α-(3-羥基丙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯開始，制得標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)104-105℃)。
IR(礦物油)3211,3101,3069,3028,1667,1653,1497,1428,1399,1310,1298,1293,1249,760,710cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.70-7.75,3.05-3.95,2.50-3.05,1.15-2.50,0.87,0.82；MS(EI)m/z474,442,386,359,326,298,244,202,105,55。
實(shí)施例19N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-α-〔2-(2-噻吩基硫代)甲基〕-3-吡咯烷乙酰胺的制備
按照實(shí)施例17的一般步驟，并進(jìn)行非關(guān)鍵性的改進(jìn)，從α-(1-羥基甲基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯開始，制得標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)145-146℃)。
IR(礦物油)3177,3085,3027,1664,1641,1496,1408,1297,1274,1218,1029,1000,845,746,702cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.68,7.15-7.40,6.90-7.15,3.35-3.70,2.55-3.30,2.05-2.25,1.65-1.70,1.25-1.60，較大的非對(duì)映體峰。0.80,0.71，較小的非對(duì)映體峰。0.75,0.61；MS(EI)m/z446,246,245,203,202,154,105。
實(shí)施例20N3-羥基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
第1步，1-三甲基甲硅烷基-2-吡咯烷酮的制備在室溫將氯代三甲基甲硅烷(TMSCl,56.0毫升，441毫摩爾)滴加到一個(gè)2-吡咯烷酮(30.4毫升，400毫摩爾)，三乙胺(70.0毫升，502毫摩爾)和甲苯(400毫升)的溶液中，在室溫用一個(gè)機(jī)械攪拌器攪拌20分鐘后，混合物在50℃加熱4小時(shí)。冷卻后，混合物用己烷(300毫升)稀釋并在室溫?cái)嚢?0分鐘。將混合物過濾和濾液濃縮，剩余物蒸餾(1mm,68-74℃)得到50.0克(94％)油狀的標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz,d5-吡啶)δ3.17,2.26,1.70-1.85,0.32。
第2步，3-(2-甲基丙基)-2-吡咯烷酮的制備將LDA(2.0M,111毫升，222毫摩爾)和四氫呋喃(300毫升)的溶液冷卻至-78℃并向其中加入1-三甲基甲硅烷基-2-吡咯烷酮(29.4克，221毫摩爾)在四氫呋喃(145毫升)中的溶液。在-78℃攪拌45分鐘后，用不少于1小時(shí)通過導(dǎo)管將烯醇化物溶液加入到-78℃的一個(gè)1-碘代-2-甲基丙烷(42.7克，232亳摩爾)在四氫呋喃(200毫升)的溶液中，將溶液緩慢升溫和在室溫?cái)嚢柽^夜。通過加入50毫升乙酸將反應(yīng)終止。水溶液處理(EtOAc,MgSO4)和用柱色譜(30-100％EtOAc/己烷)純化得到12.8克油狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.30,3.10-3.30,2.05-2.35,1.45-1.80,1.00-1.20,0.81,0.76。
第3步，3-(2-甲基丙基)-1-三甲基甲硅烷基-2-吡咯烷酮的制備在室溫下將TMSCL(2.2毫升，18毫摩爾)滴加到3-(2-甲基丙基)-2-吡咯烷酮(2.25克，15.9毫摩爾)，三乙胺(2.7毫升，19毫摩爾)，和甲苯(16毫升)的溶液中，混合物在40℃加熱3小時(shí)并用己烷(50毫升)稀釋，在0℃攪拌10分鐘后，將混合物過濾和將濾液濃縮，剩余物蒸餾(1mm,62-68℃)得到2.40克(71％)油狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.05-3.30,2.20-2.35,2.05-2.20,1.45-1.70,1.05-1.15,0.82,0.78,0.15。
第4步，3-(2-甲基丙基)-3-(丙烯-2-基)-2-吡咯烷酮的制備將3-(2-甲基丙基)-1-三甲基甲硅烷基-2-吡咯烷酮(10.2克，47.8毫摩爾)和四氫呋喃(153毫升)的溶液冷卻至-78℃，加入LDA(2.0M,26.3毫升，52.6毫摩爾)，溶液在-78℃攪拌30分鐘，然后加入烯丙基溴(5.0毫升，57毫摩爾)，用不少于2.5小時(shí)將溶液升溫至5℃，然后在5℃攪拌1小時(shí)，用飽和氯化銨水溶液(25毫升)終止反應(yīng)后，水溶液處理(EtOAc,MgSO4)和用柱色譜(1∶9∶10v/vCH2Cl2∶EtOAc∶己烷)純化后得到7.76克(90％)油狀的標(biāo)題化合物。
IR(liq.)3241,3077,2957,2929,2902,2873,1708,1693,1640,1440,1284,1277,1264,1251,842cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.43,5.65-5.85,5.00-5.15,3.15-3.35,2.00-2.40,1.65-1.85,1.40-1.60,0.92；MS(EI)m/z138,125,124,98,73,60,55,45,43,41。
第5步，3-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-(丙烯-2-基)-1-吡咯烷乙酸乙酯的制備將二(三甲基甲硅烷基)氨基化鉀(0.5M甲苯溶液，16.4毫升，8.19毫摩爾)冷卻至0℃，用不少于2分鐘將3-(2-甲基丙基)-3-(丙烯-2-基)-2-吡咯烷酮(1.24克，6.82毫摩爾)在四氫呋喃(10毫升)中的溶液滴加到上述溶液中，在0℃攪拌40分鐘后，加入溴乙酸乙酯(0.91毫升，8.2毫摩爾)。反應(yīng)混合物在0℃攪拌3小時(shí)和在室溫?cái)嚢?小時(shí)。用飽和氯化銨水溶液(10毫升)終止反應(yīng)后，水溶液處理(EtOAc,MgSO4)和用柱色譜(1∶9∶10v/v,CH2Cl2∶EtOAc∶己烷)純化后得到1.66克(91％)油狀的標(biāo)題化合物。
IR(liq.)2957,2930,2906,2872,1750,1692,1462,1440,1375,1296,1281,1252,1196,1028,916cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.50-5.75,4.90-5.05,4.00-4.15,3.93,3.15-3.30,2.15-2.30,2.00-2.15,1.80-2.00,1.55-1.75,1.30-1.50,1.16,0.82,0.77；MS(EI)m/z212,211,210,194,152,138,137,110。
第6步，N-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-(丙烯-2-基)-1-吡咯烷乙酰胺的制備在室溫下將3-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-(丙烯-2-基)-1-吡咯烷乙酸乙酯(500毫克，1.87毫摩爾)在飽和的甲基胺乙醇溶液(50毫升)中攪拌過夜。將溶液濃縮和用柱色譜(1∶12∶8v/vCH2Cl2∶EtOAc∶己烷)純化得到401毫克(85％)油狀的標(biāo)題化合物。
IR(liq.)3308,2955,2928,2872,1662,1560,1495,1464,1443,1413,1279,1263,1252,915,842cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.32,5.50-5.75,4.90-5.10,3.79,3.28,2.67,2.17,1.85-2.10,1.55-1.75,1.30-1.55,0.84,0.77；MS(EI)m/z252,221,210,209,196,194,166,165,152,138,124,110,95,73。
第7步，1-(N-甲基乙酰胺)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-吡咯烷乙酸的制備在室溫下將氧化釕(Ⅳ)水合物(15毫克，0.11毫摩爾)加入到高碘酸鈉(944毫克，4.41毫摩爾)在乙腈(1.9毫升)、四氯化碳(0.9毫升)和水(2.0毫升)中的混合物中，攪拌10分鐘后，加入碳酸氫鈉(2.32克，27.6毫摩爾)，然后加入N-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-(丙烯-2-基)-1-吡咯烷乙酰胺(139毫克，0.552毫摩爾)在乙腈(2.0毫升)中的溶液，加入高碘酸鈉(大約150毫克)直到黑色混合物變成淺綠色為止。5分鐘后將混合物例入100毫升水中，用濃HCl將混合物的pH調(diào)整至pH2(pH試紙)，用CH2Cl2和EtOAc萃取酸性溶液。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾和濃縮得到157毫克(100％)油狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.09,4.30-4.45,3.20-3.50,2.67,2.63,1.95-2.25,1.55-1.70,1.30-1.45,0.84,0.78。
第8步，N3-羥基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備在0℃下將EDC(1.14克，5.95毫摩爾)加入到1-(N-甲基乙酰胺)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-吡咯烷乙酸(1.34克，4.96毫摩爾)，HOBT(710毫克，5.26毫摩爾)和4-甲基嗎啉(0.65毫升，5.9毫摩爾)在CH2Cl2(51毫升)和二甲基甲酰胺(10毫升)中的溶液中。溶液在0℃攪拌1小時(shí)，然后加入鹽酸羥胺(517毫克，7.44毫摩爾)在二甲基甲酰胺(7毫升)中的混合物，再加入4-甲基嗎啉(0.82毫升，7.4毫摩爾)。在室溫下攪拌7天后，在高真空下將混合物濃縮和用柱色譜(3％MeOH/CH2Cl2)純化。從Et2O/己烷中結(jié)晶得到211毫克(15％)白色固體的標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)145-147℃)。
IR(礦物油) 3259,3199,3097,3017,1662,1564,1522,1501,1412,1405,1313,1297,1275,750,724cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3/CD3OD)δ4.25-4.45,3.05-3.50,2.74,2.32,1.90-2.20,1.55-1.75,1.30-1.50,0.87,0.79；MS(EI)m/z285,254,229,226,194,180,169,166,152,138,124,110,55。
實(shí)施例21,N3-羥基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
第1步，3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α-(苯基甲基)-3-(丙烯-2-基)-1-吡咯烷乙酸乙酯的制備將3-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-(丙烯-2-基)-1-吡咯烷乙酸乙酯(實(shí)施例20，第5步，1.63克，6.10毫摩爾)和四氫呋喃(15毫升)的溶液冷卻至-78℃。加入LDA(2.0M,3.2毫升，6.4亳摩爾)，溶液在-78℃攪拌30分鐘和然后加入芐基溴(0.80毫升，6.7毫摩爾)。用2小時(shí)以上將溶液升溫至0℃，然后在0℃攪拌1小時(shí)。用氯化銨飽和水溶液(10毫升)終止反應(yīng)后，水溶液處理(EtOAc,MgSO4)和用柱色譜(10％EtOAc/己烷)純化得到1.94克(89％)油狀1∶1非對(duì)映體混合物的標(biāo)題化合物。
IR(liq.)2975,2956,2930,2906,1739,1689,1499,1455,1425,1266,1207,1192,1032,915,698cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.05-7.30,5.55-5.75,4.85-5.20,4.65-4.85,4.00-4.20,3.00-3.40,2.80-2.95,2.12,1.50-1.95,1.30-1.45,1.15-1.30,1.00-1.15,0.83,0.79,0.66,0.54；MS(EI)m/z357,301,238,228,284,282,267,266,210,200,176,164,125,102.91。
第2步，N-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α-(苯基甲基)-3-(丙烯-2-基)-1-吡咯烷乙酰胺的制備在室溫下將甲胺氣體通入3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α-(苯基甲基)-3-(丙烯-2-基)-1-吡咯烷乙酸乙酯(3.40克，9.51毫摩爾)在EtOH(120毫升)中的溶液30分鐘，和溶液在室溫下攪拌過夜。將溶液濃縮和用快速色譜(1∶6∶11→1∶10∶9v/vCH2Cl2∶EtOAc∶己烷)純化得到3.01克(92％)固體標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)91-92℃)，它是一個(gè)大約1∶1的非對(duì)映體混合物。
IR(礦物油)3315,1684,1654,1584,1562,1499,1442,1414,1296,1278,1264,1225,913,744,708cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.10-7.30,6.15-6.40,5.50-5.70,5.10-5.30,4.95-5.10,4.75-4.95,3.15-3.35,2.90-3.10,2.72,2.71,1.95-2.20,1.50-1.95,1.15-1.50,0.86,0.78,0.74,0.64；MS(EI)m/z342,300,284,267,251,242,200,162,132,105,91,81,73,67。
第3步，N1-甲基乙酰胺-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-3-吡咯烷乙酸的制備在室溫下將氧化釕(Ⅳ)水合物(29毫克，0.22毫摩爾)加入到高碘酸鈉(1.85克，8.65毫摩爾)在乙腈(3.8毫升)、四氯化碳(1.8毫升)和水(3.9毫升)的混合物中，攪拌10分鐘后加入碳酸氫鈉(4.55克，54.2毫摩爾)，然后加入N-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α-(苯基甲基)-3-(丙烯-2-基)-1-吡咯烷乙酰胺(371毫克，1.08毫摩爾)在乙腈(4.0毫升)中的溶液。加入高碘酸鈉(大約300毫克)直到黑色混合物變成淺綠色為止。5分鐘后，將混合物倒入100毫升水中，混合物用EtOAc(2×50毫升)萃取，用濃HCl將含水混合物的pH調(diào)整到pH2(pH試紙)，酸性混合物用CH2Cl2和EtOAc萃取，將這些層與原來的EtOAc萃取液合并，干燥(MgSO4)，過濾，和濃縮得到300毫克深褐色油狀未純化的酸。將該物溶于15％NaOH(10毫升)和用Et2O(3×20毫升)萃取，倒掉這些Et2O層，用濃HCl將含水層的pH調(diào)整到pH2(pH試紙)，酸性層用EtOAc(3×30毫升)萃取，將合并的EtOAc層干燥(MgSO4)，過濾，和濃縮得到230毫克(59％)油狀的1∶1非對(duì)映體混合物的標(biāo)題化合物。
IR(礦物油)3358,3087,3064,3029,1721,1649,1550,1498,1441,1413,1297,1272,1233,1192,700cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.05-7.40,6.55-6.70,5.10,4.56,3.64,3.20-3.55,2.70-3.05,2.30-2.70,1.75-2.20,1.55-1.75,1.49,1.05-1.40,0.80-1.00,0.90,0.83,0.69,0.66；MS(EI)m/z360,336,303,302,284,269,256,246,228,200,162,161,132,105,91。
第4步，N3-羥基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備。
在0℃下將EDC(1.08克，5.66毫摩爾)加入到N1-甲基乙酰胺-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-3-吡咯烷乙酸(1.70克，4.72毫摩爾)，HOBT(676毫克，5.00毫摩爾)和4-甲基嗎啉(0.52毫升，4.7毫摩爾)在CH2Cl2(49毫升)和二甲基甲酰胺(10毫升)的溶液中，溶液在0℃攪拌1小時(shí)和然后加入鹽酸羥胺(491毫克，7.08毫摩爾)在二甲基甲酰胺(7毫升)中的混合物，接著加入4-甲基嗎啉(0.79毫升，7.1毫摩爾)。混合物在室溫?cái)嚢柽^夜和在高真空下濃縮，剩余物溶于15％NaOH(13毫升)中并用EtOAc(3×20毫升)萃取，倒掉這些EtOAc層，用6N HCl將水層的pH調(diào)整到pH2(pH試紙)，酸性層用CH2Cl2(3×30毫升)萃取，將合并的CH2Cl2層干燥(MgSO4)，過濾和濃縮，用柱色譜(5％MeOH/CH2Cl2)純化和從Et2O/己烷中結(jié)晶得到255毫克(14％)白色固體標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)166-168℃)，它是非對(duì)映體的一個(gè)混合物。
IR(礦物油)3373,3199,3087,3064,3027,1686,1667,1634,1546,1498,1404,1356,1303,742,697cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3/CD3OD)major diastereomer,key peaks:δ4.48,2.76,0.89,0.81.Minor diastereomer,key peaks:δ5.05,2.82,0.69,0.62；MS(EI)m/z375,344,317,316,285,284,256,132,91。
實(shí)施例22,α-[2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異氮雜茚-2-基)乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷乙酰胺的制備
第1步，N-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷酮的制備。
用不少于10分鐘將二碳酸二叔丁基酯(28.2克，129毫摩爾)在無水CH2Cl2(80毫升)中的溶液加入到攪拌著的2-吡咯烷酮(10.0克，117毫摩爾)和DMAP(200毫克，催化量)在無水CH2Cl2(230毫升)中的溶液，16小時(shí)后，溶液用水(150毫升)稀釋并用EtOAc(4×100毫升)萃取，將有機(jī)層合并，用無水Na2SO4干燥，過濾，和減壓下濃縮得到一個(gè)紅色油狀物，該油狀物用硅膠色譜(200克SG,40％EtOAc/己烷)純化，得到20.1克(93％)金色油狀標(biāo)題化合物。
IR(liq.)2980,1786,1752,1714,1459,1394,1368,1315,1256,1228,1154,1045,1018,858,778cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.74,2.50,1.90-2.05,1.52；MS(FAB)m/z186,131,130,112,86,57,41。
第2步，N-叔丁氧基羰基-3-(2-甲基丙烯-2-基)-2-吡咯烷酮的制備將N-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷酮(10.0克，54.0毫摩爾)和HMPA(9.40毫升，54.0毫摩爾)在無水四氫呋喃(200毫升)中的溶液冷卻至-78℃和用不少于6.5分鐘滴加二異丙基氨基化鋰(LDA,29.7毫升，59.4毫摩爾，2M庚烷/四氫呋喃/乙苯溶液)處理，在-78℃30分鐘后，加入3-溴-2-甲基丙烷(6.53毫升，64.8毫摩爾)，溶液在氮?dú)夥障略?78℃保持6小時(shí)，和然后用飽和NH4Cl(100毫升)終止反應(yīng)，溶液升溫至0℃并用水(300毫升)稀釋，未純化的烯烴用EtOAc(3×200毫升)萃取，無水Na2SO4干燥，過濾，和減壓下濃縮產(chǎn)生一種油狀物，該油狀物用硅膠色譜(350克凝膠20％EtOAc/己烷)純化產(chǎn)生7.75克(60％)金色油狀的標(biāo)題化合物。
IR(liq.)2980,2934,2909,1785,1749,1716,1457,1394,1368,1322,1295,1251,1227,1155,779cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.79,4.71,3.70-3.80,3.50-3.65,2.60-2.75,1.95-2.20,1.72,1.55-1.75,1.52；MS(EI)m/z239,183,166,165,139,57。
第3步，N-叔丁氧基羰基-3-(2-甲基丙烯-2-基)-2-氧代-3-吡咯烷乙酸叔丁酯的制備將N-叔丁氧基羰基-3-(2-甲基丙烯-2-基)-2-吡咯烷酮(7.39克，30.8毫摩爾)在無水四氫呋喃(125毫升)中的溶液冷卻至-78℃，并滴加LDA(17.0毫升，33.9毫摩爾)處理，在-78℃30分鐘后，加入溴乙酸叔丁酯(5.46毫升，37.0毫摩爾)，溶液在-78℃保持6小時(shí)，然后用飽和NH4Cl(50毫升)終止反應(yīng)，溶液升溫至0℃并用水(50毫升)稀釋，未純化的酯萃取到EtOAc(3×100毫升)中，用無水Na2SO4干燥，過濾，和減壓下濃縮產(chǎn)生桔黃色油狀物，該物用硅膠色譜(2個(gè)柱250克，100克SG,10％EtOAc/己烷)純化后產(chǎn)生7.69克(71％)金黃色油狀標(biāo)題化合物。
IR(liq.)2980,2934,2918,1786,1748,1718,1457,1394,1369,1315,1258,1208,1155,965,853cm-1；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.90,4.78,3.50-3.75,2.53,2.30,2.05-2.20,1.72,1.51,1.42；MS(EI)m/z353,297,280,241,224,223,196,180,57。
第4步，N-叔丁氧基羰基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-吡咯烷乙酸叔丁酯的制備在室溫下將N-叔丁氧基羰基-3-(2-甲基丙烯-2-基)-2-氧代-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(7.90克，22.4毫摩爾)在EtOH(150毫升)中的溶液用10％吸附在炭上的鈀(1.98克，25％重量)處理并在Parr燒瓶中于45psi氫化16小時(shí)，混合物經(jīng)硅藻土過濾，剩余的濾餅用EtOH(2×100毫升)洗，MeOH(2×100毫升)洗和CH2Cl2(100毫升)洗，濾液在減壓下濃縮產(chǎn)生7.86克(99％)粘稠，混濁的油狀標(biāo)題化合物。
IR(liq.)2978,2934,1786,1749,1717,1476,1458,1393,1369,1317,1258,1207,1155,1117,969cm-1；1H NNR(300MHz,CDCl3)δ3.55-3.80,2.53,2.05-2.20,1.90-2.05,1.60-1.80,1.40-1.60,1.52,1.42,0.91,0.90；MS(FAB)m/z356,300,244,226,200,182,154,57。
第5步，N-叔丁氧基羰基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α-(丙烯-2-基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯的制備將N-叔丁氧基羰基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(3.65克，10.3毫摩爾)在無水四氫呋喃(45毫升)中的溶液冷卻至-78℃并滴加LDA(5.70毫升，11.3毫摩爾)處理，在-78℃30分鐘后，加入烯丙基溴(1.10毫升，12.4毫摩爾)，溶液在-78℃保持3小時(shí)，然后在N2下緩慢升溫至室溫，12小時(shí)后，用飽和NH4Cl(10毫升)使反應(yīng)溶液驟冷，用水(50毫升)稀釋，將未純化的內(nèi)酰胺萃取至EtOAc(3×100毫升)中，有機(jī)萃取液合并，用鹽水(50毫升)洗，無水Na2SO4干燥，過濾并在減壓下濃縮，產(chǎn)生4.72克金黃色油狀物，該油狀物用硅膠色譜(300克SG,5％EtOAc/己烷)純化產(chǎn)生2.98克(73％)清亮、淺金黃色非對(duì)映體混合物的標(biāo)題化合物。
IR(liq.)2979,2961,2934,1785,1748,1719,1457,1393,1369,1315,1257,1207,1156,1125,851cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3,主要非對(duì)映體的關(guān)鍵峰)δ5.60-5.85,4.95-5.15,3.55-3.75,2.64,2.20-2.50,1.35-1.90,1.52,1.42,0.91,0.88；MS(FAB)m/z396,340,285,284,266,222,57,41,29。
第6步，3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α-(丙烯-2-基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯的制備將N-叔丁氧基羰基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α-(丙烯-2-基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(5.40克，13.7毫摩爾)在MeOH(70毫升)中的溶液用甲醇鎂(74.7毫升，68.5毫摩爾，10.3重量％甲醇溶液)處理，產(chǎn)生的溶液于室溫在N2下攪拌16小時(shí)，反應(yīng)溶液用1∶1冰乙酸/水(100毫升)驟冷，減壓下將溶液減小到最小體積，并將未保護(hù)的內(nèi)酰胺萃取到CH2Cl2(3×100毫升)中，將有機(jī)層合并，用飽和NH4Cl(100毫升)洗，鹽水(100毫升)洗，無水Na2SO4干燥，過濾，和在減壓下濃縮得到4.75克金黃色油狀物，該油狀物用硅膠色譜(100克SG,25％EtOAc/己烷)純化得到3.85克(96％)灰白色，低熔點(diǎn)固體標(biāo)題化合物。
IR(礦物油)3206,3105,1720,1701,1352,1299,1268,1255,1231,1162,1153,1125,923cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.28,5.65-5.85,4.90-5.15,3.20-3.40,2.60,2.20-2.60,1.85-2.00,1.65-1.80,1.35-1.65,1.41,0.93,0.91；MS(FAB)m/z296,240,222,194,57。
第7步，3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(苯基甲基)-α-(丙烯-2-基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯的制備將冷卻的(0℃)3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α-(丙烯-2-基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(1.11克，3.76毫摩爾)在無水四氫呋喃(25毫升)中的溶液用一份NaH(60％分散在礦物油中，226毫克，5.64毫摩爾)處理，30分鐘后，加入芐基溴(537微升，4.51毫摩爾)，將溶液緩慢升溫至室溫，在N2下攪拌過夜，混合物用水(25毫升)驟冷和用EtOAc(3×25毫升)萃取，將有機(jī)萃取液合并，用鹽水(25毫升)洗，無水Na2SO4干燥，過濾，和在減壓下濃縮，產(chǎn)生1.70克黃色油狀物，該油狀物用硅膠色譜(30克SG,10％EtOAc/己烷)純化得到1.37克(94％)清亮，無色油狀標(biāo)題化合物。
IR(liq.)2977,2957,2930,2870,1721,1687,1496,1454,1440,1367,1287,1260,1238,1153,701cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.20-7.35,5.65-5.85,4.95-5.15,4.41,3.05-3.30,2.62,2.20-2.55,1.50-1.85,1.41,0.89,0.87；MS(EI)m/z385,329,312,232,231,188,91,57。
第8步，α-(2-羥基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯的制備將臭氧通入到一個(gè)冷卻的(-78℃)3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(苯基甲基)-α-(丙烯-2-基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(1.32克，3.42毫摩爾)在EtOH(30毫升)中的溶液中，用N2清洗后，加入一份硼氫化鈉(195毫克，5.14毫摩爾)(在-78℃下)。將溶液緩慢升溫至室溫在N2下過夜。將反應(yīng)混合物濃縮至一個(gè)白色固體，用H2O(10毫升)稀釋并用EtOAc(3×25毫升)萃取，把有機(jī)萃取液合并，用鹽水(25毫升)洗，無水Na2SO4干燥，過濾，和在減壓下濃縮，產(chǎn)生1.37克清亮，無色油狀物，該油狀物用硅膠色譜(50克SG,20％EtOAc/己烷)純化得到850毫克(64％)清亮、無色油狀的標(biāo)題化合物，它是單一的非對(duì)映體。
IR(liq.)2956,2930,2870,1771,1720,1684,1497,1464,1454,1441,1367,1286,1261,1154,701cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.20-7.40 4.42,3.55-3.80,3.10-3.30,2.70,2.35-2.50,1.90-2.05,1.50-1.90,1.44,0.88,0.87；MS(EI)m/z389,333,287,259,258,232,230,140,119,91。
第9步，α-〔2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異氮雜茚-2-基)乙基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯的制備α-(2-羥基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(435毫克,1.12毫摩爾)在無水四氫呋喃(10毫升)中的溶液用三苯基膦(323毫克，1.23毫摩爾)，二乙基偶氮二羧酸酯(194微升，1.23毫摩爾)，和鄰苯二甲酰亞胺(181毫克，1.23毫摩爾)處理，將溶液在室溫于N2下攪拌過夜，將反應(yīng)混合物濃縮并用硅膠色譜(25克SG,20％EtOAc/己烷)純化，產(chǎn)生518毫克(89％)灰白色無定形固體標(biāo)題化合物。
IR(礦物油)1773,1754,1744,1722,1713,1671,1433,1398,1309,1264,1164,1116,706cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.80-7.90,7.65-7.80,7.20-7.35,4.41,3.60-3.85,3.05-3.25,2.59,2.30-2.50,2.00-2.20,1.75-1.95,1.40-1.75,1.48,0.87；MS(FAB)m/z519,464,463,445,417,230,91,57。
第10步，α-〔2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異氮雜茚-2-基)乙基〕-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷乙酰胺的制備將冷卻的(0℃)α-〔2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異氮雜茚-2-基)乙基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(500毫克，0.964毫摩爾)在無水CH2Cl2(2毫升)中的溶液用TFA(2毫升)處理和在0℃保持1小時(shí)，然后在室溫保持1小時(shí)。真空除去溶劑得到定量產(chǎn)率的α-〔2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異氮雜茚-2-基)乙基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷乙酸凝膠狀固體。
IR(liq.)2962,1775,1755,1716,1617,1469,1455,1441,1402,1377,1309,721,702cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.80-7.90,7.70-7.80,7.10-7.30,4.44,3.60-3.90,3.32,2.68,1.80-2.25,1.55-1.75,0.91,0.84；MS(EI)m/z462,406,302,244,232,230,188,160,91。
將冷卻的(0℃)α-〔2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異氮雜茚-2-基)乙基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷乙酸(559毫克)在CH2Cl2/DMF(8毫升/2毫升)中的溶液用1-羥基苯并三唑(158毫克，1.17毫摩爾)、4-甲基嗎啉(129微升，1.17毫摩爾)和EDC(224毫克，1.17毫摩爾)處理。1小時(shí)后，加入額外的4-甲基嗎啉(159微升，1.45毫摩爾)和鹽酸羥胺(101毫克，1.45毫摩爾)，將溶液緩慢升溫至室溫，在N2下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用H2O(25毫升)稀釋并萃取到CH2Cl2(3×50毫升)中，有機(jī)萃取液用無水Na2SO4干燥，過濾，減壓下濃縮和在EtOAc(50毫升)中重新構(gòu)成。EtOAc層用更多的水(3×25毫升)洗，鹽水(25毫升)洗。有機(jī)層用無水Na2SO4干燥，過濾和減壓下濃縮產(chǎn)生416毫克白色泡沫。該泡沫用硅膠色譜(50克SG,2％MeOH/CHCl3)純化產(chǎn)生220毫克白色泡沫，將該泡沫用Et2O研制得到181毫克(39％)白色固體標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)162-164℃)。
IR(礦物油)3167,3059,3033,3022,1776,1710,1666,1653,1498,1396,1265,706,696cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.80-7.90,7.65-7.80,7.05-7.40,4.20-4.60,3.60-4.00,3.05-3.35,1.40-2.75,0.75-0.95；MS(EI)m/z477,445,421,417,248,247,188,160,91。
實(shí)施例23 N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷乙酰胺的制備
按照實(shí)施例22中所述的一般步驟，并進(jìn)行非關(guān)鍵性的改進(jìn)，從N-叔丁氧基羰基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-吡咯烷乙酸叔丁酯開始(實(shí)施例22，第4步)，制得標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)119-120℃)。
IR(礦物油)3265,3164,3065,3029,3016,1658,1519,1494,1305,1291,1260,1063,701,651,617cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.13,7.60-8.30,7.10-7.40,4.44,3.10-3.30,2.48,2.15-2.30,1.95-2.10,1.35-1.85,0.88,0.87；
MS(EI)m/z304,272,248,215,188,187,186,92,91,65。
實(shí)施例24N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(苯基甲基)-α-〔2-(4,5,6,7-四氟-1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異氮雜茚-2-基)乙基〕-3-吡咯烷乙酰胺的制備
按照實(shí)施例22中所述的一般步驟，并進(jìn)行非關(guān)鍵性的改進(jìn)，從α-(2-羥乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(實(shí)施例22，第8步)開始，制得標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)183-185℃)。
IR(礦物油)3221,1724,1713,1694,1672,1629,1513,1503,1418,1262,1155,1033,954,941,754cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.10-7.40,4.25-4.55,3.60-4.00,3.10-3.35,2.40-2.55,1.40-1.35,1.80-1.95；MS(FAB)m/z550,534,517,489,230,91。
實(shí)施例251-(3-氟苯基甲基)-α-〔2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異氮雜茚-2-基)乙基〕-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-吡咯烷乙酰胺的制備
按照實(shí)施例22中所述的一般步驟，并進(jìn)行非關(guān)鍵性的改進(jìn)，從3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α-(丙烯-2-基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(實(shí)施例22，第6步)開始，制得標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)162-163℃)。
IR(礦物油) 3169,3058,3048,1776,1709,1667,1653,1614,1590,1487,1397,1292,1267cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.75-7.90,7.65-7.75,7.15-7.35,6.80-7.00,4.40,3.60-3.85,3.10-3.30,2.30-2.65,1.40-2.25,0.85,0.79；MS(EI)m/z495,463,435,379,322,288,248,206,160,138,109。
實(shí)施例26α3-〔2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異氮雜茚-2-基)乙基〕-N3-羥基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
按照實(shí)施例22中所述的一般步驟，并進(jìn)行非關(guān)鍵性的改進(jìn)，從3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α-(丙烯-2-基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(實(shí)施例22，第6步)開始，制得標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)120℃，分解)。
IR(礦物油)3296,3100,3060,1773,1714,1668,1547,1496,1400,1340,1299,1272,1171,1038cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.80-7.90,7.65-7.80,6.85,4.33,3.60-3.95,3.25-3.55,2.81,2.65-2.85,2.20-2.40,1.70-2.20,1.15-1.70,0.75-0.95,0.81, 0.68；MS(EI)m/z458,402,340,339,229,212,185,169,160,138。
實(shí)施例27N3-羥基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α3-〔2-(4,5,6,7-四氟-1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異氮雜茚-2-基)乙基〕-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
按照實(shí)施例22中所述的一般步驟，并進(jìn)行非關(guān)鍵性的改進(jìn)，從3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α-(丙烯-2-基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(實(shí)施例22，第6步)開始，制得標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)130℃，分解)。
IR(礦物油)3293,1785,1723,1668,1550,1514,1500,1410,1314,1273,1158,1035,944,754cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.55,4.30,3.60-4.00,3.20-3.55,2.55-2.90,1.30-1.40,1.10-1.30,0.89,0.78；MS(EI)m/z530,498,474,411,232,212,180,169,154,152,138。
實(shí)施例28〔S-(R*,R*)〕-N3-羥基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
第1步，N-叔丁氧基羰基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-吡咯烷乙酸叔丁酯的拆分將20毫克/毫升的外消旋的N-叔丁氧基羰基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(實(shí)施例22，第4步)的2％異丙醇在己烷(v/v)中的溶液制成流動(dòng)相，使用一臺(tái)SepTech 140HPLC(EM Separations,Inc.,Wakefield,RI 02880)儀器在自動(dòng)峰修整和循環(huán)方式下將53毫升(1.06克)等分試樣注入到一個(gè)5.1×50厘米Chiralcel OD柱(Chiral Technologies,Inc.,Exton,PA19341)上，流速為60毫升/分鐘和檢測器設(shè)置在213納米。在四個(gè)峰流經(jīng)柱后經(jīng)適當(dāng)?shù)姆逍拚?，以接?00％的產(chǎn)率得到兩個(gè)峰，對(duì)于早期洗脫的對(duì)映體(對(duì)映體1)為＞99％ee和對(duì)稍后洗脫的對(duì)映體(對(duì)映體2)為96.4％ee。在一個(gè)0.46×25厘米Chiral OD-H柱上(Chiral Technologies,Inc.)用5％異丙醇在己烷(v/v)中的溶液以0.5毫升/分鐘用設(shè)置在210納米處的檢測器來測定對(duì)映體過量。對(duì)映體1洗脫時(shí)間為88分鐘和對(duì)映體2洗脫時(shí)間為10.2分鐘(α=1.42)。
第2步，3-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-吡咯烷乙酸(S)叔丁酯的制備將N-叔丁氧基羰基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-吡咯烷乙酸(S)叔丁酯(193毫克，0.543毫摩爾)、甲醇鎂(3.0毫升，6-10重量％甲醇溶液)和甲醇(2.7毫升)的溶液在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，將溶液倒入水(15毫升)中并用乙酸將混合物酸化?；旌衔镉肅H2Cl2萃取數(shù)次，將合并的萃取液干燥(MgSO4)，過濾和濃縮得到124毫克(89％)油狀的標(biāo)題化合物。
IR(礦物油)3209,3100,3001,1728,1691,1496,1318,1302,1281,1261,1208,1163,1132,1079,969cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.77,3.25-3.40,2.49,2.20-2.40,2.05-2.20,1.65-1.85,1.35-1.60,1.44,1.42,0.85-1.00；MS(FAB)m/z256,201,200,182,154,57,41。
第3步，D-苯基乳酸甲酯的制備將D-苯基乳酸(4.79克，28.8毫摩爾)，碘甲烷(1.80毫升，28.9毫摩爾)，K2CO3(4.07克，毫摩爾)和二甲基甲酰胺(80毫升)的混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，溶液用500毫升乙醚稀釋，混合物用水(3×150毫升)洗，鹽水(150毫升)洗，將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，和濃縮產(chǎn)生3.89克(75％)白色固體的標(biāo)題化合物。
第4步，D-苯基乳酸甲酯三氟甲磺酸鹽的制備在0℃下將三氟甲磺酸酐(1.37毫升，8.14毫摩爾)加入到D-苯基乳酸甲酯(1.20克，6.66毫摩爾)，CCl4(8.6毫升)和吡啶(0.70毫升，8.7毫摩爾)的溶液中，混合物在0℃攪拌1小時(shí)和然后用戊烷(35毫升)稀釋，將混合物升溫至室溫并過濾，固體用戊烷(35毫升)洗和將合并的濾液濃縮，用快速色譜(4∶1己烷∶EtOAc)純化得到1.39克(55％)油狀的標(biāo)題化合物。
第5步，〔S-(R*,R*)〕-N3-叔丁基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酸酯的制備在0℃下將氫化鈉(21.4毫克，0.535毫摩爾，60％礦物油分散液)加入到3-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-吡咯烷乙酸(S)叔丁酯(124毫克，0.486毫摩爾)和四氫呋喃(1.65毫升)的溶液中，溶液在0℃攪拌15分鐘和然后加入三氟甲磺酸鹽(166毫克，0.532毫摩爾)在0.5毫升戊烷的溶液，溶液在0℃攪拌2小時(shí)和在室溫?cái)嚢?小時(shí)，水溶液處理(EtOAc,MgSO4)和純化(4∶1己烷∶EtOAc)得到88.3毫克(44％)油狀標(biāo)題化合物。
IR(liq.)2956,2933,1744,1731,1693,1455,1435,1393,1368,1352,1269,1209,1156,1155,700cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.35,5.14,3.70,3.20-3.45,3.00,1.95-2.10,2.08,1.60-1.80,1.45-1.55,1.35-1.45,1.40,0.89,0.86；MS(EI)m/z417,361,344,305,302,271,270,214,162,132,57。
第6步,〔S-(R*,R*)〕-3-(叔丁基乙酰氧基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1-吡咯烷乙酸的制備將〔S-(R*,R*)〕-N3-叔丁基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酸酯(254毫克，0.608毫摩爾)，甲醇(12毫升)，水(3.0毫升)和氫氧化鈉(98.4毫克，2.46毫摩爾)的混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)和然后濃縮。剩余物用水稀釋，酸化(10％HCl)和水層用CH2Cl2萃取數(shù)次。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，和濃縮產(chǎn)生233毫克(95％)油狀標(biāo)題化合物。
IR(liq.)2958,2933,2872,1730,1693,1651,1456,1443,1393,1368,1273,1258,1207,1155,699cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.20-7.35,4.67,3.40,3.20-3.35,3.00-3.10,2.29,1.95-2.10,1.80-1.95,1.60-1.75,1.52,1.41,1.31,0.91,0.87；MS(EI)m/z403,347,330,303,302,291,256,200,132,57,55。
第7步，N1-甲基乙酰胺-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-3-吡咯烷乙酸〔S-(R*,R*)〕叔丁酯的制備將CDI(94.3毫克，0.582毫摩爾)加入到〔S-(R*,R*)〕-3-(叔丁基乙酰氧基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1-吡咯烷乙酸(224毫克，0.555毫摩爾)和四氫呋喃(2.5毫升)的溶液中，溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)和然后加入0.27毫升40％甲胺水溶液。將溶液在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，水溶液處理(EtOAc,3％HCl,10％NaOH和鹽水洗，MgSO4)產(chǎn)生259毫克粗產(chǎn)物，將其用快速色譜(1∶1己烷∶EtOAc)純化得到198毫克(86％)油狀標(biāo)題化合物。
IR(礦物油.)3395,1719,1682,1656,1545,1442,1351,1306,1274,1248,1210,1150,1117,747,703cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.30,6.90-7.05,4.25,3.41,3.20-3.35,2.95-3.10,2.82,2.43,1.95-2.10,1.75-1.90,1.50-1.70,1.43,1.08,0.88,0.81；MS(EI)m/z416(M+)360,358,343,303,302,284,269,161,132,57。
第8步，〔S-(R*,R*)〕-N1-甲基乙酰胺-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-3-吡咯烷乙酸的制備在0℃下將TFA(3.0毫升)加入到N1-甲基乙酰胺-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-3-吡咯烷乙酸〔S-(R*,R*)〕叔丁基酯(192毫克，0.461毫摩爾)和CH2Cl2(3.0毫升)的溶液中，溶液在0℃攪拌1小時(shí)和在室溫?cái)嚢?小時(shí)，將溶液濃縮，并從CH2Cl2(2×30毫升)重復(fù)兩遍，水溶液處理(CH2Cl2,MgSO4)得到158毫克(95％)油狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.35,6.10-6.25,4.66,3.25-3.50,3.17,2.76,2.38,2.00-2.10,1.60-1.85,1.53,1.25-1.40,0.90,0.84；MS(EI)m/z 360,303,302,284,269,161,149,132,69,57,55。
第9步，〔S-(R*,R*)〕-N3-羥基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備在0℃下將EDC(92.2毫克，0.481毫摩爾)加入到〔S-(R*,R*)〕N1-甲基乙酰胺-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-3-吡咯烷乙酸(151毫克，0.419毫摩爾)，CH2Cl2(4.1毫升)，二甲基甲酰胺(1.0毫升)，HOBT(56.4毫克，0.417毫摩爾)和N-甲基嗎啉(50微升，0.46毫摩爾)的溶液中，溶液在0℃攪拌5分鐘和在室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入鹽酸羥胺(57.8毫克，0.832毫摩爾)和N-甲基嗎啉(90微升，0.82毫摩爾)并將混合物在室溫下攪拌過夜。水溶液處理(CH2Cl2,MgSO4)和用快速色譜(20∶1CH2Cl2∶甲醇)純化產(chǎn)生74毫克油狀的異羥肟酸酯，將其從乙醚/EtOAc/己烷中結(jié)晶化得到50毫克(32％)白色晶體物質(zhì)的標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)159-164℃):〔α〕25D-84°(C0.49,CHCl3)。
IR(礦物油)3372,3196,3028,1687,1669,1635,1605,1543,1441,1404,1355,1302,1287,747,703cm-1；MS(EI)m/z375,317,316,302,299,284,200,132,91,58,55。
實(shí)施例29〔R,R-(R*,R*)〕-α3-〔2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異氮雜茚-2-基)乙基〕-N3-羥基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
第1步，(R)叔丁基甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-α3-(丙烯-2-基)-1,3-吡咯烷二乙酸酯的制備在0℃將氫化鈉(129毫克，3.23毫摩爾，60％礦物油分散液)加入到3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α-(丙烯-2-基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(實(shí)施例22，第6步，862毫克，2.92毫摩爾)和四氫呋喃(10毫升)的溶液中，溶液在0℃攪拌20分鐘，然后加入三氟甲磺酸鹽(實(shí)施例28，第4步；1.01克，3.23毫摩爾)在2.0毫升戊烷中的溶液，將溶液在0℃攪拌2小時(shí)和在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，水溶液處理(EtoAc,MgSO4)并純化(4∶1己烷∶乙酸乙酯)得到922毫克(69％)油狀的標(biāo)題化合物，它是非對(duì)映體的一個(gè)混合物。
IR(liq.)2975,2956,2934,1745,1724,1690,1455,1435,1425,1368,1288,1267,1237,1210,1153,cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)major peaks onlyδ3.71,3.70,1.40,1.38,0.89,0.83,0.69,0.56；MS(EI)m/z457,401,342,310,304,303,260,200,162,91,57。
第2步，(R)-3-(叔丁基乙酰氧基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-1-(苯基甲基)-α3-(丙烯-2-基)-1-吡咯烷乙酸的制備將(R)叔丁基甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-α3-(丙烯-2-基)-1,3-吡咯烷二乙酸酯(913毫克，2.00毫摩爾)，MeOH(32毫升)，水(8.0毫升)和氫氧化鈉(362毫克，9.05毫摩爾)的混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，然后濃縮。剩余物用水稀釋，酸化(10％HCl)和水層用CH2Cl2萃取數(shù)次，有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾和濃縮得到829毫克(93％)油狀的標(biāo)題化合物。
IR(liq.)3003,2974,2959,2932,1725,1692,1652,1643,1455,1368,1284,1272,1255,1206,1153cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)major peaks onlyδ3.57,2.99,2.69,1.40,1.38,0.89,0.85,0.61,0.59；MS(EI)m/z443,387,342,296,290,289,252,246,200,91,57。
第3步，N1-甲基乙酰胺-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-1-(苯基甲基)-α3-(丙烯-2-基)-3-吡咯烷乙酸〔R,R-(R*,R*)〕和〔S,R-(S*,S*)〕叔丁基酯的制備。
將CDI(314毫克，1.94毫摩爾)加入到(R)3-(叔丁基乙酰氧基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-1-(苯基甲基)-α3-(丙烯-2-基)-1-吡咯烷乙酸(821毫克，1.85毫摩爾)和四氫呋喃(8.0毫升)的溶液中，溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入1.1毫升的40％的甲胺水溶液，溶液在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，水溶液處理(EtOAc.3％HCl,10％NaOH和鹽水洗，MgSO4)產(chǎn)生921毫克的粗產(chǎn)物，將其用快速色譜(1∶1己烷∶EtOAc)純化產(chǎn)生126毫克非對(duì)映體A，進(jìn)一步洗脫得到污染有非對(duì)映體A和兩種較少量非對(duì)映體的非對(duì)映體B，用快速色譜(2個(gè)柱，1∶1己烷∶EtOAc)將混合物再純化，得到額外的174毫克非對(duì)映體A(總量為300毫克，36％)油狀物。
IR(礦物油)3376,1702,1685,1667,1538,1501,1443,1433,1277,1267,1249,1232,1156,742,697cm-1；MS(EI)m/z456,400,399,398,343,342,324,309,200,132,57。
進(jìn)一步洗脫得到209毫克(25％)不純的非對(duì)映體BIR(liq.)3328,2975,2957,2934,1724,1663,1554,1498,1455,1438,1368,1292,1266,1152,699cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.10-7.30,6.25-6.35,5.50-5.70,4.90-5.10,4.64,3.30-3.45,3.08,2.80,2.71,2.10-2.40,1.70-1.90,1.30-1.65,0.86,0.79；MS(EI)m/z456,400,398,343,342,324,309,259,200,132,57。
第4步，α3-(2-羥基乙基)-N1-甲基乙酰胺-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷乙酸〔R,R-(R*,R*)〕-叔丁酯的制備在-78℃下將臭氧通入N1-甲基乙酰胺-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-1-(苯基甲基)-α3-(丙烯-2-基)-3-吡咯烷乙酸〔R,R-(R*,R*)〕叔丁酯(實(shí)施例29，第3步，非對(duì)映體B；203毫克，0.445毫摩爾)和EtOH(4.4毫升)的溶液中4分鐘，用氧氣清洗后，加入硼氫化鈉(27毫克，0.71毫摩爾)，混合物在-78℃攪拌1小時(shí)，然后用不少于14小時(shí)緩慢升溫至室溫，在室溫1小時(shí)后，加入硼氫化鈉(14毫克，0.37毫摩爾)，混合物于室溫再攪拌2小時(shí)，濃縮和水溶液處理(EtOAc,MgSO4)得到198毫克(97％)油狀標(biāo)題化合物，將其不純化繼續(xù)使用。
IR(liq.)3320,2957,2934,1722,1659,1455,1437,1414,1392,1368,1260,1152,1057,734,699cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.10-7.35,6.15-6.25,4.64,2.70,1.44,0.86,0.79；MS(EI)m/z460,346,328,132,105,91,81,69,58,57,55。
第5步,α3-〔2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異氮雜茚-2-基)乙基〕-N1-甲基乙酰胺-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷乙酸〔R,R-(R*,R*)〕-叔丁酯的制備將DEAD(73.4微升，0.446毫摩爾)加入到α3-(2-羥基乙基)-N1-甲基乙酰胺-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷乙酸〔R,R-(R*,R*)〕-叔丁基酯(195毫克，0.423毫摩爾)，三苯基膦(122毫克，0.465毫摩爾)，鄰苯二甲酰亞胺(68.1毫克，0.463毫摩爾)和四氫呋喃(5.0毫升)的溶液中，溶液在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，濃縮和用快速色譜(2個(gè)柱，1∶1己烷∶EtOAc)純化產(chǎn)生144毫克(58％)油狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)主峰δ7.78-7.90,7.65-7.75,7.10-7.35,6.30-6.40,4.59,2.71,1.49,0.83,0.78。
第6步，〔R,R-(R*,R*)〕-α3-〔2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異氮雜茚-2-基)乙基〕-N3-羥基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備在0℃將TFA(2.0毫升)加入到α3-〔2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異氮雜茚-2-基)乙基〕-N1-甲基乙酰胺-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷乙酸〔R,R-(R*,R*)〕叔丁基酯(144毫克，0.244毫摩爾)和CH2Cl2(2.0毫升)的溶液中，將溶液在0℃攪拌0.5小時(shí)和在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，將溶液濃縮，并從CH2Cl2(2×40毫升)中重復(fù)兩次。水溶液處理(CH2Cl2,MgSO4)得到127毫克(97％)油狀酸中間體。
在0℃將EDC(52.7毫克，0.275毫摩爾)加入到粗酸(127毫克，0.238毫摩爾)，CH2Cl2(2.4毫升)，二甲基甲酰胺(0.6毫升)，HOBT(32.2毫克，0.238毫摩爾)和N-甲基嗎啉(28.5微升，0.259毫摩爾)的溶液中，溶液在0℃攪拌5分鐘和在室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入鹽酸羥胺(33.2毫克，0.478毫摩爾)和N-甲基嗎啉(51微升，0.46毫摩爾)，混合物在室溫下攪拌過夜，水溶液處理(CH2Cl2,MgSO4)并用快速色譜(40∶1EtOAc∶MeOH)純化產(chǎn)生65.9毫克油狀標(biāo)題化合物，將其從乙醚/己烷中結(jié)晶產(chǎn)生45毫克(34％)白色粉狀物質(zhì)的產(chǎn)物(熔點(diǎn)176-180℃)。
IR(礦物油)1714,1672,1634,1401cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.70-7.90,7.05-7.35,6.85-7.00,6.10-6.20,4.68,3.35-3.75,3.41,3.23,2.90-3.10,2.70,2.32,2.10-2.35,1.30-1.95,0.82,0.73；MS(EI)m/z548,430,429,302,259,244,200,185,160,130,56。
實(shí)施例30〔S-(R*,R*)〕-N3-羥基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
第1步，(γS)-α-(2-甲基丙烯-2-基)-γ-三苯甲氧基甲基-γ-丁內(nèi)酯的制備在-78℃將二異丙基氨基化鋰(10.6毫升，21.2毫摩爾，2.0M,庚烷/四氫呋喃/乙苯)加入到S-(+)-γ-三苯甲氧基甲基-γ-丁內(nèi)酯(6.36克，17.6毫摩爾)，四氫呋喃(51毫升)和HMPA(3.8毫升)的溶液中，在-78℃攪拌30分鐘后，加入3-溴-2-甲基丙烯(1.96毫升，19.4毫摩爾)和四氫呋喃(10.0毫升)的溶液，將溶液在-78℃攪拌4小時(shí)，然后加入氯化銨水溶液(50毫升)終止反應(yīng)，升溫至室溫后，水溶液處理(EtOAc,MgSO4)產(chǎn)生一個(gè)油狀物，將其從己烷/EtOAc(4∶1)中結(jié)晶得到3.89克白色固體的標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)134-135.5℃)。將濾液濃縮并用快速色譜(4∶1己烷∶EtOAc)純化產(chǎn)生額外的標(biāo)題化合物(6.11克總量，84％)。
IR(礦物油)1764,1489,1216,1179,1151,1102,1041,1029,962,902,771,749,707,694,636cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.50,4.81,4.72,4.50-4.65,3.45,3.13,2.95-3.15,2.60-2.70,1.85-2.25,1.73；MS(EI)m/z412,335,259,258,244,243,165,105,93,77,55。
第2步，(γS)-α-(2-甲基丙基)-γ-三苯甲氧基甲基-γ-丁內(nèi)酯的制備于室溫下在一個(gè)Parr燒瓶中將(γS)-α-(2-甲基丙烯-2-基)-α-三苯甲氧基甲基-γ-丁內(nèi)酯(6.10克，14.8毫摩爾)，10％Pd/C(800毫克)和EtOAc(250毫升)的混合物氫化(42psi)18小時(shí)，將混合物過濾和剩余物用EtOAc洗，CH2Cl2洗和EtOAc洗，濾液干燥(MgSO4)，過濾和濃縮產(chǎn)生5.67克(92％)油狀標(biāo)題化合物，它是非對(duì)映體的一個(gè)混合物。
IR(liq.)2956,2930,2871,1773,1490,1449,1227,1172,1093,1033,974,767,747,706,633cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.50,4.50-4.65,3.44,3.12,2.80-2.95,2.15-2.30,1.85-2.00,1.60-1.85,1.20-1.40,0.95,0.91；MS(EI)m/z414,337,259,258,244,243,165,109,105,77,69。
第3步，〔S-(R*,R*)〕-α-(2-甲基丙基)-α-(丙烯-2-基)-γ-三苯甲氧基甲基-γ-丁內(nèi)酯的制備在-78℃下，將二異丙基氨基化鋰(8.3毫升，16.6毫摩爾，2.0M，庚烷/四氫呋喃/乙苯)加入到(γS)-α-(2-甲基丙基)-γ-三苯甲氧基甲基-γ-丁內(nèi)酯(5.67克，13.7亳摩爾)，四氫呋喃(50毫升)和HMPA(2.9毫升)的溶液中，在-78℃攪拌30分鐘后，加入烯丙基溴(1.46毫升，16.9毫摩爾)和四氫呋喃(8.0毫升)的溶液，將溶液在-78℃攪拌4小時(shí)，然后用氯化銨水溶液(50毫升)終止反應(yīng)，升溫至室溫后，水溶液處理(EtOAc,MgSO4)和用快速色譜(6∶1己烷∶EtOAc)純化產(chǎn)生5.12克白色粉末標(biāo)題化合物(82％)(熔點(diǎn)84-85℃)。
IR(礦物油)1770,1489,1184,1119,1089,1070,1034,1027,1002,991,775,754,704,632cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.50,5.65-5.85,5.10-5.20,4.40-4.55,3.15-3.35,2.20-2.40,1.90-2.15,1.45-1.80,0.92,0.85；MS(EI)m/z454,377,259,258,244,243,165,109,105,77,55。
第4步，〔S-(R*,R*)〕-α-(2-甲基丙基)-α-(丙烯-2-基)-γ-羥基甲基-γ-丁內(nèi)酯的制備在0℃下將TFA(15.0毫升)加入到〔S-(R*,R*)〕-α-(2-甲基丙基)-α-(丙烯-2-基)-γ-三苯甲基氧基甲基-γ-丁內(nèi)酯(2.09克，4.60毫摩爾)和CH2Cl2(30.0毫升)的溶液中，將溶液在0℃攪拌75分鐘和濃縮，水溶液處理(CH2Cl2,MgSO4)和用快速色譜(1∶1己烷∶EtOAc)純化產(chǎn)生684毫克(70％)油狀標(biāo)題化合物。
IR(liq.)3434,2958,2932,2872,1767,1368,1191,1140,1101,1075,1058,1034,998,923,622cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.70-5.90,5.10-5.25,4.45-4.55,3.89,3.60,2.00-2.50,1.60-1.90,1.52,0.96,0.89；MS(EI)m/z212,156,111,109,93,81,69,67,55,43,41。
第5步，〔(R*,R*)〕α-(2-甲基丙基)-α-(丙烯-2-基)-γ-羥基-γ-丁內(nèi)酯的制備將〔S-(R*,R*)〕-α-(2-甲基丙基)-α-(丙烯-2-基)-γ-羥基甲基-γ-丁內(nèi)酯(682毫克，3.21毫摩爾)，NaOH(350毫克，8.75毫摩爾)，四氫呋喃(40毫升)和水(10毫升)的混合物在室溫?cái)嚢?9小時(shí)，16小時(shí)后再加入NaOH(114毫克，2.85亳摩爾)，將混合物濃縮和剩余物提取到MeOH(43毫升)中，加入高碘酸鈉(862毫克，4.03毫摩爾)和水(4.3毫升)的溶液和混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，濃縮后，將含水剩余物酸化(HCl)并用CH2Cl2(3×40毫升)萃取，有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾和濃縮產(chǎn)生625毫克(98％)半固體的標(biāo)題化合物。
IR(liq.)3389,2959,2933,2873,1769,1747,1746,1369,1186,1170,1129,988,963,944,926cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.60-5.90,5.10-5.25,3.30-3.50,1.45-2.55,0.85-1.00；MS(EI)m/z142,113,97,95,67,57,55,43,41,39。
第6步，L-苯丙氨酸甲酰胺的制備。
將CDI(545毫克，3.36毫摩爾)加入到CBZ-L-苯丙氨酸(1.00克，3.34毫摩爾)和四氫呋喃(12.5毫升)的溶液中，溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入40％甲胺水溶液(1.5毫升)，將溶液在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，溶液用EtOAc稀釋并用NaHCO3洗，10％HCl洗，NaHCO3洗和鹽水洗，有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾和濃縮產(chǎn)生983毫克(94％)白色固體的氨基甲酸酯中間體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.10-7.40,5.50-5.65,5.25-5.40,5.07,4.33,2.95-3.20,2.70。
將甲酸銨(644毫克，10.2毫摩爾)加入到氨基甲酸酯(980毫克，3.14毫摩爾)，MeOH(21毫升)和10％Pd/C(104毫克)的混合物中，將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)并過濾，剩余物用MeOH洗，CH2Cl2洗并濃縮，剩余物用30∶1CH2Cl2∶MeOH(30毫升)稀釋，干燥(MgSO4)，過濾和濃縮產(chǎn)生504毫克(90％)泡沫狀標(biāo)題化合物，將其不進(jìn)行純化繼續(xù)使用。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.12,7.15-7.40,4.07,3.72,3.26,2.65-2.85,2.78。
第7步，〔S-(R*,R*)〕甲基-3-2(2-甲基丙基)-2-氧代-α-(苯基甲基)-3-(丙烯-2-基)-1-吡咯烷乙酰胺的制備將L-苯丙氨酸甲酰胺(實(shí)施倒30，第6步；210毫克，1.18毫摩爾)和MeOH(8.5毫升)的溶液加入到〔R*,R*〕α-(2-甲基丙基)-α-(丙烯-2-基)-γ-羥基-γ-丁內(nèi)酯(實(shí)施例30，第5步；200毫克，1.01亳摩爾)中，加入氰基硼氫化鈉(85.0毫克，1.35毫摩爾)和將溶液在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，濃縮和水溶液處理(20∶1CHCl3∶MeOH,MgSO4)產(chǎn)生397毫克油狀未環(huán)化的中間體，將剩余粗產(chǎn)物、甲苯(24毫升)，甲醇(8.0毫升)和硅膠(800毫克)的混合物緩慢加熱至回流蒸出MeOH，然后將混合物保持回流3小時(shí)并冷卻至室溫，將混合物過濾，固體用20∶1CH2Cl2∶MeOH(3×40毫升)洗，將濾液濃縮，用快速色譜(EtOAc)純化產(chǎn)生218毫克(63％)油狀標(biāo)題化合物。
IR(liq.)3314,2955,2929,2871,1661,1660,1558,1498,1455,1439,1413,1296,1267,741,698cm-1；1H MR(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.35,6.15-6.30,5.10-5.35,4.75-5.00,3.15-3.40,3.07,2.74,2.00-2.15,1.55-2.00,1.35-1.55,0.90,0.81；MS(EI)m/z342,311,299,285,284,162,132,105,91,81,67,58,55。
第8步，〔S-(R*,R*)〕N1-甲基乙酰胺-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-3-吡咯烷乙酸的制備將氧化釕(Ⅳ)水合物(17.3毫克，0.130毫摩爾)加入到高碘酸鈉(1.07克，5.00毫摩爾)，H2O(14.0毫升)，CH3CN(14.0毫升)和CCl4(14.0毫升)的混合物中，混合物在室溫下攪拌20分鐘和然后加入NaHCO3(1.32克，15.7毫摩爾)和水(7.0毫升)，再攪拌5分鐘后，加入〔S-(R*,R*)〕-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α-(苯基甲基)-3-(丙烯-2-基)-1-吡咯烷乙酰胺(215毫克，0.628毫摩爾)和CH3CN(6.0毫升)的溶液，在室溫?cái)嚢?分鐘后，剩余物倒入H2O(40毫升)和EtOAc(100毫升)的混合物中，除去水層和有機(jī)層用10％NaOH(2×15毫升)萃取，將合并的堿層酸化(4NHCl)，用CH2Cl2(3×50毫升)萃取，將CH2Cl2層干燥(MgSO4)，過濾和濃縮產(chǎn)生109毫克(48％)油狀標(biāo)題化合物。
IR(liq.)3347,3029,2957,2872,1724,1657,1552,1498,1455,1440,1413,1296,1271,1193,700cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.10-7.40,6.81,4.54,3.15-3.50,2.73,2.45,1.80-2.05,1.55-1.75,1.40-1.55,1.24,0.89,0.82；MS(EI)m/z360,303,302,284,269,244,200,161,132,91,55。
第9步，〔S-(R*,R*)〕-N3-芐氧基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備將CDI(59.0毫克，0.364毫摩爾)加入到〔S-(R*,R*)〕N1-甲基乙酰胺-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-3-吡咯烷乙酸(109毫克，0.302毫摩爾)和CH2Cl2(2.3毫升)的溶液中，溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入鄰-芐基羥胺鹽酸鹽(70.0毫克，0.439毫摩爾)和N-甲基嗎啉(0.06毫升，5.5毫摩爾)，溶液在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，水溶液處理(CH2Cl2,MgSO4)和用快速色譜(EtOAc)純化產(chǎn)生82.4毫克(59％)油狀標(biāo)題化合物。
IR(liq.)3213,3031,2957,2872,1662,1545,1498,1455,1441,1412,1368,1295,1280,750,699cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.85-9.00,7.10-7.50,6.40-6.55,4.75-5.00,4.40-4.55,3.10-3.45,2.75,2.15-2.30,1.80-2.15,1.40-1.65,1.10-1.30,0.87,0.79；MS(EI)m/z465,407,284,132,105,92,91,77,69,58,55。
第10步，〔S-(R*,R*)〕-N3-羥基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備將氫氣氛置于〔S-(R*,R*)〕-N3-芐氧基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺(79.2毫克，0.170毫摩爾)，MeOH(4.0毫升)和10％Pd/C(15毫克)的混合物上方，在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將混合物過濾，固體用MeOH(4×5毫升)洗和CH2Cl2(5毫升)洗，合并的濾液濃縮得到41毫克油狀的所需產(chǎn)物。研制(乙醚/己烷)得到39.4毫克(62％)白色粉末狀標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)162-165℃)〔α〕25D-96°(c0.26,CHCl3)。
IR(礦物油)3372,3195,3028,1687,1669,1636,1605,1542,1441,1405,1355,1302,1287,747,704cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.40,6.50-6.65,4.50-4.65,3.10-3.50,2.78,2.32,1.90-2.15,1.45-1.80,1.20-1.35,0.90,0.83；MS(EI)m/z 375,317,302,301,299,284,244,200,132,91,55。
實(shí)施例31〔S-(R*,R*)〕-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-(2-苯乙基)-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
按照實(shí)施例30中所述的一般步驟，并進(jìn)行非關(guān)鍵性的改進(jìn)，從〔R*,R*〕α-(2-甲基丙基)-α-(丙烯-2-基)-γ-羥基-γ-丁內(nèi)酯(實(shí)施例30，第5步)和L-苯丙氨酸苯乙酰胺(與在實(shí)施例30，第6步中所述的相似制得)開始，制得標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)158-159℃)。
〔α〕D25-83°(c0.35,CHCl3)；IR(礦物油)3219,3087,3063,3029,1668,1644,1558,1498,1354,1311,1297,1283,749,743,701cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.63,7.00-7.40,6.31,4.59,3.30-3.60,3.00-3.20,2.65-2.85,2.14,1.85-2.10,1.40-1.75,1.25,0.87,0.80；MS(EI)m/z465,318,317,316,284,200,132,105,91,55。
實(shí)施例32〔S-(R*,R*)〕-N3-羥基-N1-甲基-α1,3-二(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
按照實(shí)施例30中所述的一般步驟，并進(jìn)行非關(guān)鍵性的改進(jìn)，從〔R*,R*〕α-(2-甲基丙基)-α-(丙烯-2-基)-γ-羥基-γ-丁內(nèi)酯(實(shí)施例30，第5步)和L-亮氨酸甲酰胺(與在實(shí)施例30，第6步中所述的相似制得)開始，制得標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)138-139℃)。
〔α〕D25+117°(c0.28,CHCl3)；IR(礦物油)3376,3198,3023,1689,1676,1639,1543,1493,1406,1355,1304,1281,1195,1166cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.91,6.31,4.35-4.50,3.30-3.55,2.76,2.44,2.20-2.40,2.00-2.15,1.35-1.90,0.75-1.00；MS(EI)m/z341,310,284,283,282,251,250,222,98,86,55。
實(shí)施例33〔S-(R*,R*)〕-α1-(環(huán)已基甲基)-N3-羥基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-l,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
按照實(shí)施例30中所述的一般步驟，并進(jìn)行非關(guān)鍵性的改進(jìn)，從〔R*,R*〕α-(2-甲基丙基)-α-(丙烯-2-基)-γ-羥基-γ-丁內(nèi)酯(實(shí)施例30，第5步)和β-環(huán)己基-L-丙氨酸甲酰胺(與在實(shí)施例30，第6步中所述的相似制得)開始，制得標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)150-152℃)。
IR(礦物油)3253,3194,3058,1678,1643,1544,1502,1409,1285,1268,1259,1228,1048,738,647cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.52,4.42,3.30-3.55,2.77,2.44,2.20-2.35,1.95-2.15,1.98,1.35-1.90,0.75-1.35,0.92,0.86；MS(EI)m/z381,324,323,322,290,208,86,67。
實(shí)施例34〔S-(R*,R*)〕-N3-羥基-N1-甲基-3-(3-甲基丁基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
按照實(shí)施例30中所述的一般步驟，并進(jìn)行非關(guān)鍵的改進(jìn)，從〔R*,R*〕α-(3-甲基丁基)-α-(丙烯-2-基)-γ-羥基-γ-丁內(nèi)酯(與在實(shí)施例30，第1-5步中所述的相似制得)和L-苯丙氨酸甲酰胺(實(shí)施例30，第6步)開始，制得標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)167-168℃)。
〔α〕25D-104°(c0.43,CHCl3)；m(礦物油)3372,3195,3064,3029,1687,1670,1635,1545,1497,1443,1405,1297,1287,745,701cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.50-9.80,7.10-7.40,6.92,4.40-4.50,3.10-3.45,2.79,2.23,1.90-2.20,1.70-1.90,1.05-1.55,0.75-1.00；MS(FAB)m/z390,389,374,357,331,298,132。
實(shí)施例35 N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2,5-二氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制備
第1步，3-(2-甲基丙基)-2,5-二氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸乙酯的制備將氧化釕(Ⅳ)水合物(27毫克，0.20毫摩爾)在室溫下加入到3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸乙酯(與在實(shí)施例1，第1-3步中所述的相似制得；900毫克，2.71毫摩爾)，高碘酸鈉(2.71克，12.7毫摩爾)，水(27毫升)和CCl4(27毫升)的混合物中。室溫下攪拌過夜后，水溶液處理(CH2Cl2,MgSO4)并用柱色譜(20％EtOAc/己烷)純化得到611毫克無色油狀的標(biāo)題化合物(65％)。
IR(liq.)2959,1775,1733,1704,1455,1438,1403,1368,1346,1255,1218,1193,1165,1030,699cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.35,4.09,3.65-3.85,2.50-3.00,1.35-1.80,1.22,0.91,0.85；MS(EI)m/z 345,300,289,259,203,105,104。
第2步，3-(2-甲基丙基)-2,5-二氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸的制備將氫氧化鈉(283毫克，7.08毫摩爾)加入到3-(2-甲基丙基)-2,5-二氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸乙酯(611毫克，1.77毫摩爾)，甲醇(10毫升)和水(5毫升)的混合物中，混合物在室溫下攪拌過夜。混合物用10毫升水和10毫升Et2O分配。層分離和用1.2NHCl將水層的pH調(diào)整到pH2(pH計(jì))。水層用EtOAc(2×10毫升)萃取，CH2Cl2(2×10毫升)萃取，將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾和濃縮產(chǎn)生500毫克(89％)白色泡沫狀標(biāo)題化合物，不需純化將其繼續(xù)使用。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.10-7.40,3.30-3.85,2.50-2.95,1.10-1.85,0.75-1.00。
第3步，N-芐氧基-3-(2-甲基丙基)-2,5-二氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制備在室溫下將CDI(153毫克，0.945毫摩爾)加入到3-(2-甲基丙基)-2,5-二氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸(300毫克，0.945毫摩爾)和CH2Cl2(7.5毫升)的混合物中。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，向溶液中加入鄰芐基羥基胺鹽酸鹽(181毫克，1.13毫摩爾)和4-甲基嗎啉(124微升，1.13毫摩爾)，混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，堿處理(CH2Cl2,NaHCO3，MgSO4)并用柱色譜(1.5％MeOH/CHCl3)純化產(chǎn)生70毫克(18％)白色固體標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)115-117℃)。
IR(礦物油)3195,1705,1677,1659,1409,1357,1182,1169,1018,773,752,707,700,693,627cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.53,8.10-8.30,7.10-7.45,4.70-4.90,3.60-3.80,2.65-2.95,2.10-2.65,1.25-1.60,0.86,0.79；MS(EI)m/z422,389,366,300,260,229,194,179,125,105,104,91。
第4步，N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2,5-二氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制備將N-芐氧基-3-(2-甲基丙基)-2,5-二氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺(80毫克，0.19毫摩爾)，Pd/C(10％，5毫克)，甲酸銨(59毫克，0.95毫摩爾)和EtOH(2.5毫升)的混合物在室溫下攪拌，2小時(shí)后，再加入一份甲酸銨(35毫克，0.56毫摩爾)并將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物過濾，濾餅用MeOH(3×15毫升)洗和CHCl3(3×15毫升)洗，濾液濃縮，在100毫升的5％MeOH/CHCl3中重新構(gòu)成，干燥(MgSO4)，過濾和濃縮至油狀。從CH2Cl2/Et2O/己烷中結(jié)晶產(chǎn)生19毫克(31％)白色固體的標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)136-137℃)。
IR(礦物油)3316,3087,3065,3027,1702,1634,1563,1498,1420,1229,1213,1164,1083,1048,698cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.10-7.40,5.63,3.50,2.65-2.90,2.71,2.54,1.45-1.90,0.92,0.87；MS(EI)m/z332,300,276,259,241,212,196,184,142,109,105,104,103,91。
實(shí)施例36N-羥基-3-甲基-4-(2-甲基丙基)-2,5-二氧代-1-(2-苯基乙基)-4-咪唑烷乙酰胺的制備
第1步，3-甲基-1-(2-苯基乙基)乙內(nèi)酰脲的制備在0℃將氫化鈉(921毫克，23.0毫摩爾，60％礦物油分散液)加入到1-甲基乙內(nèi)酰脲(2.19克，19.2毫摩爾)和二甲基甲酰胺(40毫升)的溶液中，混合物攪拌1小時(shí)，然后加入(2-溴乙基)苯(3.14毫升，23.0毫摩爾)。將混合物在0℃攪拌1小時(shí)和在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。水溶液處理(EtOAc,MgSO4)和用乙醚研制得到2.21克(53％)白色固體標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)113-114℃)。
IR(礦物油)1768,1758,1748,1713,1488,1441,1403,1340,1290,1243,1134,995,989,748,704cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.35,3.82,3.70-3.80,2.99,2.85-3.00；MS(EI)m/z218,105,104,99,91,78,65,57,56,51。
第2步，3-甲基-4-(2-甲基丙基)-1-(2-苯基乙基)乙內(nèi)酰脲的制備在-78℃將二異丙基氨基化鋰(3.45毫升，6.90毫摩爾，2.0M，庚烷/四氫呋喃/乙苯)加入到3-甲基-1-(2-苯基乙基)乙內(nèi)酰脲(1.50克，6.87毫摩爾)和四氫呋喃(27毫升)的混合物中，在-78℃攪拌30分鐘后，加入1-碘代-2-甲基丙烷(0.93毫升，8.08毫摩爾)。將混合物在-78℃攪拌30分鐘并逐漸升溫至室溫，在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，水溶液處理(EtOAc,MgSO4)和用快速色譜(1∶1己烷∶EtOAc)純化產(chǎn)生467毫克油狀的標(biāo)題化合物(25％)。進(jìn)一步洗脫產(chǎn)生704毫克回收的起始反應(yīng)物(按回收的起始反應(yīng)物計(jì)47％的產(chǎn)物)。標(biāo)題化合物的光譜數(shù)據(jù)
IR(liq.)2958,2936,2871,1771,1712,1498,1454,1429,1412,1389,1368,1142,1030,753,701cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.35,3.65-3.85,2.85-3.00,2.93,1.50-1.90,0.91；MS(EI)m/z274,218,127,114,105,104,91,43,41。
第3步，3-甲基-4-(2-甲基丙基)-2,5-二氧代-1-(2-苯基乙基)-4-咪唑烷乙酸的制備在-78℃將二異丙基氨基化鋰(0.84毫升，1.7毫摩爾，2.0M，庚烷/四氫呋喃/乙苯)加入到3-甲基-4-(2-甲基丙基)-1-(2-苯基乙基)乙內(nèi)酰脲(464毫克，1.69毫摩爾)和四氫呋喃(7.0毫升)的溶液中，在-78℃將部分溶液攪拌30分鐘后，加入溴乙酸乙酯(0.23毫升，2.1毫摩爾)。將混合物在-78℃攪拌1小時(shí)，然后升溫至室溫。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，水溶液處理(EtOAc,MgSO4)和用快速色譜(3∶1己烷∶EtOAc)純化產(chǎn)生407毫克1.25∶1的起始物料和酯中間體的一個(gè)混合物?；旌衔锊荒苡蒙V純化將粗品繼續(xù)使用。酯中間體的主要光譜特性為1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.00-4.15,2.84,1.19,0.81。
將粗品酯(407毫克)，MeOH(12毫升)，H2O(2.5毫升)和NaOH(213毫克，5.33毫摩爾)的混合物在室溫下攪拌16小時(shí)并濃縮。剩余物分配在EtOAc和10％NaOH中。有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾和濃縮產(chǎn)生250毫克起始物料。堿層酸化(10％,HCl)并用CH2Cl2萃取數(shù)次。CH2Cl2層干燥(MgSO4)，過濾和濃縮產(chǎn)生117毫克(21％，按回收的起始物料計(jì)45％)白色固體標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)64-67℃)。
IR(礦物油)3505,3374,1761,1699,1499,1414,1404,1336,1325,1230,1136,1036,1031,736,697cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.35,3.70-3.80,2.80-3.00,2.85,2.78,1.73,1.55,1.20-1.40,0.84,0.78；MS(EI)m/z332,276,275,273,241,231,105,104,91,56。
第4步，N-芐氧基-3-甲基-4-(2-甲基丙基)-2,5-二氧代-1-(2-芐基乙基)-4-咪唑烷乙酰胺的制備將CDI(57.0毫克，0.352毫摩爾)加入到3-甲基-4-(2-甲基丙基)-2,5-二氧代-1-(2-苯基乙基)-4-咪唑烷乙酸(113毫克，0.340毫摩爾)和CH2Cl2(2.5毫升)的溶液中，溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入鄰芐基羥基胺鹽酸鹽(67.0毫克，0.420毫摩爾)和N-甲基嗎啉(46微升，0.42毫摩爾)，溶液在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。堿處理(CH2Cl2,NaHCO3,MgSO4)并用快速色譜(1∶1己烷∶EtOAc)純化得到94.8毫克(64％)白色固體標(biāo)題化合物。
IR(礦物油)3198,3012,1771,1713,1681,1653,1522,1498,1432,1414,1394,1359,758,738,696cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.35-8.55,7.15-7.50,4.70-4.90,3.74,2.96,2.84,2.60-2.90,2.38,1.69,1.45-1.65,1.20-1.40,0.80,0.65-0.85；MS(EI)m/z437,363,273,231,169,105,104,92,91,56。
第5步，N-羥基-3-甲基-4-(2-甲基丙基)-2,5-二氧代-1-(2-苯基乙基)-4-咪唑烷乙酰胺的制備將甲酸銨(59.0毫克，0.936毫摩爾)加入到N-芐氧基-3-甲基-4-(2-甲基丙基)-2,5-二氧代-1-(2-苯基乙基)-4-咪唑烷乙酰胺(91.0毫克，0.208毫摩爾)，EtOH(2.5毫升)和10％Pd/C(15毫克)的混合物中，將混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，2.5小時(shí)后再加入額外的甲酸銨(35.0毫克，0.555毫摩爾)，混合物過濾，固體用MeOH(3×15毫升)洗和CHCl3(3×15毫升)洗，并將濾液濃縮，剩余物提取到CHCl3(40毫升)中，干燥(MgSO4)，過濾，和濃縮產(chǎn)生64.7毫克(90％)油狀標(biāo)題化合物，從乙醚/己烷中結(jié)晶得到46.4毫克(64％)白色粉末標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)127-129℃)。
IR(礦物油)3223,3025,1771,1701,1690,1661,1497,1416,1394,1359,1136,1027,742,737,698cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.55,7.10-7.30,3.60-3.85,2.92,2.81,2.55,1.45-1.75,1.15-1.35,0.76,0.73；MS(EI)m/z347,274,273,231,169,105,104,56實(shí)施例37 N-羥基-4-(2-甲基丙基)-2,5-二氧代-1-(2-苯基乙基)-4-咪唑烷乙酰胺的制備
第1步，4-(2-甲基丙基)-2,5-二氧代-1-(2-苯基乙基)-4-咪唑烷乙酸的制備將氫氧化鈉(300毫克，7.50毫摩爾)加入到用有機(jī)化學(xué)學(xué)報(bào)(J.Org,Chem.),1988，第53卷，第5607頁中所述的方法制備的2-(2-甲基丙基)-2-(丙烯-2-基)甘氨酸三氟乙酸(856毫克，3.00毫摩爾)和水(10毫升)的溶液中，5分鐘后加入異氰酸苯乙酯(541毫克，3.00毫摩爾)，混合物于室溫在N2下攪拌1小時(shí)，溶液用更多的水(5毫升)稀釋和用6N HCl酸化，形成的溶液加熱回流2小時(shí)，冷卻至室溫后，將所需要的產(chǎn)物萃取到CH2Cl2(3×50毫升)和EtOAc(2×50毫升)中，合并的有機(jī)層用無水Na2SO4干燥，過濾和在減壓下濃縮產(chǎn)生619毫克金黃色油狀物。油狀物用硅膠色譜(50克SG，用0-40％EtOAc/己烷裝柱和梯度洗脫)得到162毫克(18％)油狀乙內(nèi)酰胺中間體。產(chǎn)物純度足夠繼續(xù)使用1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.90-8.60,7.20-7.40,5.75-5.95,5.25-5.40,31.5-3.30,3.05-3.15,2.60-2.90,1.80-2.00,0.90-1.05。
將高碘酸鈉(NaIO4,883毫克，4.13毫摩爾)加入到H2O/CH3CN/CCl4(3/3/2毫升，相應(yīng)地)的混合物中并用氧化釕一水合物(14毫克，20摩爾％)處理。黑色溶液變綠后，加入NaHCO3(2.17克，25.8毫摩爾)，接著進(jìn)一步添加NaIO4直至溶液再變成綠色，向綠色混合物中加入乙內(nèi)酰胺中間體(155毫克，0.516毫摩爾)在3毫升CH3CN中的溶液，5分鐘后，用H2O使反應(yīng)混合物驟冷和用EtOAc萃取數(shù)次，水層用6N HCl酸化和然后用CH2Cl2(2x)萃取兩次，用EtOAc(2x)萃取兩次，將有機(jī)層合并，用鹽水洗，無水Na2SO4干燥，過濾和在減壓下濃縮產(chǎn)生79毫克固體標(biāo)題化合物。將原來的EtOAc萃取液用10％NaOH洗，用6N HCl酸化水溶液和用CH2Cl2(3x)再萃取回收額外的標(biāo)題化合物，也將這些萃取液合并，再用鹽水洗，無水Na2S04干燥，過濾和在減壓下濃縮產(chǎn)生額外的64毫克標(biāo)題化合物。將兩個(gè)產(chǎn)物溶于CH2Cl2，合并，經(jīng)細(xì)玻璃料過濾和減壓下濃縮產(chǎn)生143毫克(87％)固體標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.10-7.35,3.70-3.80,2.95,2.66,1.65-1.80,1.40-1.55,0.88,0.80。
第2步，N-芐氧基-4-(2-甲基丙基)-2,5-二氧代-1-(2-苯基乙基)-4-咪唑烷乙酰胺的制備將4-(2-甲基丙基)-2，5-二氧代-1-(2-苯基乙基)-4-咪唑烷乙酸(126毫克，0.379毫摩爾)在無水四氫呋喃(5毫升)中的溶液用CDI(74.0毫克，0.455毫摩爾)處理。1小時(shí)后，加入4-甲基嗎啉(417微升，3.79毫摩爾)和鄰芐基羥基胺鹽酸鹽(91.0毫克，0.569毫摩爾)，混合物在室溫?cái)嚢?2小時(shí)，用EtOAc稀釋，溶液用飽和NaHCO3洗，1NHCl洗，飽和NaHCO3洗和鹽水洗，有機(jī)層用無水Na2SO4干燥，過濾和減壓下濃縮產(chǎn)生156毫克黑色油狀物，該油狀物用硅膠色譜(25克SG，用己烷裝柱和用50％EtOAc/己烷洗脫)純化，產(chǎn)生47毫克(28％)無定形白色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.89,7.15-7.45,6.67,4.70-5.00,3.60-3.90,2.95,2.15-2.40,1.50-1.70,1.35-1.50,0.84,0.75；MS(FAB)m/z424,334,318,259,105,91。
第3步，N-羥基-4-(2-甲基丙基)-2,5-二氧代-1-(2-苯基乙基)-4-咪唑烷乙酰胺的制備將N-芐氧基-4-(2-甲基丙基)-2,5-二氧代-1-(2-苯基乙基)-4-咪唑烷乙酰胺(85.0毫克，0.201毫摩)在25％MeOH/EtOAc中的溶液用N2清洗，用吸附在碳上的氫氧化鈀(17毫克，20％重量)處理，并置于H2氣氛(氣球)下。2.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾和在減壓下濃縮產(chǎn)生70毫克淺白色泡沫。將此物從熱的EtOAc/己烷中重結(jié)晶產(chǎn)生36毫克(54％)白色粉末狀固體標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)145-147℃)。
IR(礦物油)3284,3227,1762,1719,1707,1662,1655,1424,1365,699cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.84,7.15-7.40,3.60-3.85,2.65-3.10,2.35-2.55,1.45-1.75,0.90,0.83；MS(EI)m/z333,277,259,243,229,217,155,105,104,91。
實(shí)施例38 N-羥基-4-(2-甲基丙基)-5-氧代-1-(2-苯基乙基)-4-吡咯烷乙酰胺單鹽酸鹽的制備
第1步，1-(芐氧基羰基)-2-(2-苯基乙基)吡唑烷-3-酮的制備在0℃下將氫化鈉(562毫克，14.1毫摩爾，60％礦物油分散液)加入到1-(芐氧基羰基)吡唑烷-3-酮(2.81克，12.8毫摩爾，與J.Org.Chem.1990,55,6037中所述相似制得)和二甲基甲酰胺(37毫升)的溶液中，將溶液攪拌30分鐘，然后加入(2-溴乙基)苯(1.90毫升，13.9毫摩爾)，溶液在0℃攪拌1小時(shí)和在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，水溶液處理(EtOAc，鹽水，MgSO4)和用快速色譜(2∶1→1∶1己烷∶EtOAc)純化得到1.58克(38％)油狀物的標(biāo)題化合物。
IR(liq.)3029,2954,1709,1498,1455,1412,1378,1314,1214,1184,1110,1086,1027,748,699cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.38,7.10-7.30,5.23,4.02,3.80,2.87,2.44；MS(EI)m/z324,190,189,106,105,104,92,91,79,77,65。
第2步，1-(芐氧基羰基)-4-(2-甲基丙烯-2-基)-2-(2-苯基乙基)吡唑烷-3-酮的制備在-78℃下將二異丙基氨基化鋰(2.92毫升，5.84毫摩爾，2.0M，庚烷/四氫呋喃/乙苯)加入到1-(芐氧基羰基)-2-(2-苯基乙基)吡唑烷-3-酮(1.58克，4.87毫摩爾)，四氫呋喃(15毫升)和HMPA(1.04毫升)的溶液中，在-78℃攪拌35分鐘后，加入3-溴-2-甲基丙烯(0.54毫升，5.4毫摩爾)和四氫呋喃(2.6毫升)的溶液，將溶液在-78℃攪拌6小時(shí)，然后用氯化銨水溶液(25毫升)終止反應(yīng)，升溫至室溫后，水溶液處理(EtOAc,MgSO4)和用快速色譜(3∶1己烷∶EtOAc)純化產(chǎn)生1.21克油狀的標(biāo)題化合物(66％)。進(jìn)一步洗脫產(chǎn)生201毫克回收的起始物料(按回收的起始物料計(jì)75％的產(chǎn)物)。標(biāo)題化合物的光譜數(shù)據(jù)為IR(liq.)2945,1710,1498,1455,1416,1377,1318,1232,1206,1172,1121,1028,897,748,698cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.38,7.10-7.40,5.23,4.71,4.53,4.10-4.30,4.01,3.80-3.95,3.09,2.75-2.95,2.60-2.80,2.35-2.45,1.63,1.53；MS(EI)m/z378,244,243,105,104,92,91,79,77,65。
第3步，2-(芐氧基羰基)-4-(2-甲基丙烯-2-基)-5-氧代-1-(2-苯基乙基)-4-吡唑烷乙酸叔丁酯的制備在-78℃下將二異丙基氨基化鋰(1.70毫升，3.40毫摩爾，2.0M，庚烷/四氫呋喃/乙苯)加入到1-(芐氧基羰基)-4-(2-甲基丙烯-2-基)-2-(2-苯基乙基)吡唑烷-3-酮(1.20克，3.17毫摩爾)，四氫呋喃(15.6毫升)和HMPA(0.69毫升)的溶液中，在-78℃攪拌30分鐘后，加入溴乙酸叔丁酯(0.57毫升，3.5毫摩爾)和四氫呋喃(1.5毫升)的溶液，將溶液在-78℃攪拌6小時(shí)，然后用氯化銨水溶液(25毫升)終止反應(yīng)。升溫至室溫后，水溶液處理(EtOAc,MgSO4)和用快速色譜(4∶1→3∶1己烷∶EtOAc)純化產(chǎn)生410毫克油狀標(biāo)題化合物(26％)。進(jìn)一步洗脫得到624亳克回收的起始物料(按回收的起始物料計(jì)55％產(chǎn)物)。標(biāo)題化合物的光譜數(shù)據(jù)為IR(neat)1723,1696,1320,1286,1263,1242,1201,1186,1165,1123,906,764,749,697,604cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.35-7.45,7.10-7.30,5.19,4.74,4.68,4.15-4.30,3.88,3.75-3.95,2.80-2.95,2.19,2.17,1.62,1.41；MS(EI)m/z492,302,301,283,255,105,92,91,57。
第4步，2-(芐氧羰基)-4-(2-甲基丙烯-2-基)-5-氧代-1-(2-苯基乙基)-4-吡唑烷乙酸的制備在0℃下將TFA(8.0毫升)加入到2-(芐氧基羰基)-4-(2-甲基丙烯-2-基)-5-氧代-1-(2-苯基乙基)-4-吡唑烷乙酸叔丁酯(546毫克，1.11毫摩爾)和CH2Cl2(20毫升)的溶液中，溶液在0℃攪拌1.5小時(shí)并濃縮，水溶液處理(CH2Cl2,MgSO4)得到456毫克(94％)可以油狀物分離的標(biāo)題化合物。
IR(礦物油)3069,3061,3031,1719,1651,1422,1405,1329,1238,1207,1134,1027,905,755,699,cm-1；1H NMR(300MHz,CDC13)δ7.39,7.10-7.30,5.19,4.75,4.68,4.20-4.35,3.80-3.95,3.77,2.75-3.00,2.10-2.40,1.61；MS(EI)m/z436,301,255,105,104,92,91,79,77,65,57。
第5步，N-芐氧基-2-(芐氧基羰基)-4-(2-甲基丙烯-2-基)-5-氧代-1-(2-苯基乙基)-4-咪唑烷乙酰胺的制備將CDI(204毫克，1.26毫摩爾)加入到2-(芐氧基羰基)-4-(2-甲基丙烯-2-基)-5-氧代-1-(2-苯基乙基)-4-吡唑烷乙酸(453毫克，1.04毫摩爾)和CH2Cl2(10毫升)的溶液中，將溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入鄰-芐基羥基胺鹽酸鹽(293毫克，1.84毫摩爾)和N-甲基嗎啉(0.23毫升，2.1毫摩爾)，溶液在室溫?cái)嚢?0小時(shí)，水溶液處理(CH2Cl2,MgSO4)和用快速色譜(1∶1己烷∶EtOAc)純化得到468毫克(83％)油狀的標(biāo)題化合物。
IR(liq.)3031,1724,1701,1498,1455,1379,1320,1217,1182,1134,1044,1028,749,698,cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.72,7.05-7.45,5.18,4.88,4.73,4.66,4.05-4.30,3.80-3.95,3.57,2.75-2.95,1.95-2.20,1.78,1.57；MS(EI)m/z541,407,406,106,105,104,92,91,79,77,65。
第6步，N-羥基-4-(2-甲基丙基)-5-氧代-1-(2-苯基乙基)-4-吡唑烷乙酰胺單鹽酸鹽的制備將氫氣氛置于N-芐氧基-2-(芐氧基羰基)-4-(2-甲基丙烯-2-基)-5-氧代-1-(2-苯基乙基)-4-吡唑烷乙酰胺(462毫克，0.853毫摩爾)，MeOH(34毫升)和Pearlman’s催化劑(85毫克)的混合物上方，在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將混合物過濾，固體用MeOH(3×10毫升)洗，CH2Cl2(10毫升)洗，濾液濃縮得到220毫克(81％)油狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.3-10.5,7.10-7.40,3.45-3.80,3.37,2.80-3.00,2.35,1.45-1.90,1.10-1.30,0.88,0.82。
形成鹽酸鹽(EtOAc/MeOH)和用乙醚研制產(chǎn)生一種固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(熔點(diǎn)51-54℃)。
IR(礦物油)3172,3061,3028,2724,1714,1655,1604,1585,1556,1498,1414,1282,1227,750,701cm-1；MS(EI)m/z319,263,245,228,172,105,104,91,57,55。
按照實(shí)施例28,29中所述的一般步驟，并進(jìn)行非關(guān)鍵性的改進(jìn)，制得下列化合物。
實(shí)施例39〔S-(R*,R*)〕-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-苯基-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
熔點(diǎn)169-172℃；〔α〕D25-43°(c0.54,MeOH)；IR(mull)3246,3193,3135,3059,3029,1658,1600,1547,1493,1444,1358,1322,1311,759,698cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.48,7.10-7.35,7.06,4.74,3.30-3.55,3.05-3.25,1.90-2.40,1.40-1.65.1.20-1.35.0.83,0.75；MS(EI)m/e364,321,273,244,228,200,132。
實(shí)施例40〔S-(R*,R*)〕-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-N1-(2-吡啶基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
熔點(diǎn)68-71℃；IR(mull)3244,3062,3027,1658,1598,1572,1540,1497,1439,1354,1296,1271,751,701,620cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.40-8.55,7.90-8.00,7.75,7.50,7.05-7.35,4.35-4.70,4.10-4.25,3.25-3.50,2.75-2.90,2.15-2.40,1.75-1.90,1.40-1.65,1.00-1.15,0.86,0.81；MS(EI)m/z436,379,336,301,244,200,147,135,92。
實(shí)施例41〔S-(R*,R*)〕-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
熔點(diǎn)121-123℃；IR(mull)3240,3178,3086,3064,3028,1664,1593,1512,1498,1422,1331,1294,1210,749,701cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.98,8.25,7.65-7.85,7.15-7.35,4.15-4.25,3.25-3.65,2.65-2.85,2.37,1.70-1.85,1.45-1.70,1.10-1.20,0.90,0.84；MS(EI)m/z438(M+)317,316,301,284,200,132,105,95,91,55。
實(shí)施例42〔S-(R*,R*)〕-N1-(4-氟苯基)-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
熔點(diǎn)181-182.5℃；IR(mull)3254,3154,3066,1658,1614,1552,1511,1499,1409,1309,1299,1230,1213,836,699cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.20-8.50,7.46,7.15-7.40,6.90-7.05,4.65-4.80,3.15-3.50,1.90-2.45,1.40-1.70,1.20-1.35,0.87,0.79；MS(EI)m/z455(M+)345,344,317,316,284,200,132,131,91,55。
實(shí)施例43〔S-(R*,R*)〕-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-N1-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
熔點(diǎn)108-110℃；IR(mull)3276,3107,3085,3062,3027,2764,1658,1540,1496,1296,1271,744,721,700cm-1；MS(FAB)m/z535(MH+),534,533,519,172,91,82。
實(shí)施例44〔S-(R*,R*)〕-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-N1-(4-哌啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
熔點(diǎn)160-165℃；IR(mull)3283,3085,3062,3028,1661,1584,1544,1497,1311,1297,1271,1213,1154,748,700cm-1；MS(EI)m/z444(M+),302,301,284,132,91,84,83,82,56,55。
實(shí)施例45〔S-(R*,R*)〕-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-N1-(4-吡啶基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
熔點(diǎn)140.5-142℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.49,8.35,7.95-8.10,7.10-7.35,4.50-4.60,4.20-4.45.3.25-3.55,2.80-3.10,2.15-2.60,1.95-2.10,1.75-1.90,1.40-1.70,1.05-1.35,0.89,0.83；MS(FAB)m/z453(MH+),452,437,284,132,105,93,91。
實(shí)施例46〔S-(R*,R*)〕-N1-(4-氟苯基甲基)-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
熔點(diǎn)64-66；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.05-7.35,6.90-7.05,4.50-4.70,4.20-4.45,3.10-3.45,2.29,1.80-2.10,1.40-1.70,1.10-1.30,0.86,0.80。
實(shí)施例47〔S-(R*,R1)〕-N3-羥基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(2-苯基乙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
熔點(diǎn)148-148.5℃；〔α]D25-31°(c0.68,MeOH)；IR(mull)3227,3092,3084,3024,1678,1667,1658,1644,1569,1503,1496,1297,1282,1206,703cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.10-7.35,6.29,4.30,3.35-3.50,2.75,2.45-2.65,2.35,2.00-2.30,1.60-1.80,1.35-1.60,0.91,0.86；MS(EI)m/e316,273,258,91,44。
實(shí)施例48〔S-(R*,R*)〕-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(2-苯基乙基)-N1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
熔點(diǎn)59-61℃；〔α〕D25-57°(c0.39,CHCl3)；IR(mull)3234,3086,3062,3027,1652,1605,1585,1540,1497,1295,1269,1213,1030,739,699cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.10-7.40,6.40-6.55,4.25-4.50,3.25-3.50,2.00-2.70,1.25-1.75,0.87,0.83；MS(EI)m/z465(M+)361,332,331,330,316,298,182,117,91。
實(shí)施例49〔S-(R*,R*)〕-N3-羥基-α1-3-二(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-2-吡啶基-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
熔點(diǎn)73-75℃；IR(mull)3203,2728,1663,1600,1579,1532,1494,1435,1298,1279,1181,1152,780,741cm-1；1H NMB(300MHz,CDCl3)δ8.10-8.35,7.72,7.05,4.25-4.40,3.30-3.65,2.35-2.60,2.00-2.20,1.35-1.95,1.20-1.35,0.75-1.10；MS(EI)m/z404(M+),284,283,267,250,208,149,98,56,55。
實(shí)施例50〔S-(R*,R*)〕-α1-環(huán)己基-N3-羥基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
熔點(diǎn)199-200℃；IR(mull)3310,3232,3105,1647,1565,1536,1498,1415,1297,1277,1258,1236,1223,1047,722cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.15-6.35,4.01,3.30-3.60,2.76,2.44,2.20-2.40,1.90-2.15,1.10-1.80,0.90,0.83；MS(EI)m/z367(M+)336,310,309,308,277,276,154,95,58,55。
實(shí)施例51〔S-(R*,R*)〕-α1-環(huán)己基-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-2-吡啶基-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
熔點(diǎn)119-121℃；IR(mull)3254,1665,1596,1579,1532,1497,1434,1301,1279,1270,1186,1172,1151,779,740cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.25-8.35,8.17,7.65-7.80,7.00-7.15,4.20-4.35,3.35-3.60,2.00-2.75,0.70-1.85；MS(EI)m/z430(M+),309,294,293,276,218,154,95,78,67,55。
實(shí)施例52〔S-(R*,R*)〕-3-(環(huán)戊基甲基)-N3-羥基-N1-甲基-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
熔點(diǎn)180-181.5℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.10-7.40,4.41,3.10-3.45,2.75,2.70-3.05,2.00-2.35,1.85-2.00,1.30-1.85,0.85-1.15；MS(EI)m/z401,343,342,328,310,200,132,91,58。
實(shí)施例53〔3S-〔1(R*),3R*(R*)〕〕-α3-〔2-(芐酰氨基)乙基〕-N3-羥基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.70-7.85,7.35-7.55,7.05-7.35,6.40,4.80-5.00,3.10-3.50,2.76,2.20-2.40,1.20-2.00,0.70-1.00,0.30-0.45；MS(FAB)m/z523(MH+),522,391,371,129,105,71,57,43。
實(shí)施例54〔S-(R*,R*)〕-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-N1-〔2-(4-嗎啉基)乙基〕-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
熔點(diǎn)66℃；〔α〕D=-56°(c,0.58；CHCl3)；IR(mull)3223,3086,3063,3027,1653,1547,1497,1297,1271,1239,1146,1118,1071,748,700cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.45-7.15,3.80-3.60,3.50-3.00,2.70-2.00,1.95-1.80,1.75-1.45,1.35-1.15,0.88；MS(EI)m/z474(M+),418,358,345,244,200,113,100。
實(shí)施例55〔S-(R*,R*)〕-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-1-〔2-(4-嗎啉基)-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基〕-2-氧代-3-吡咯烷乙酰胺的制備
熔點(diǎn)52-56℃,〔α]D=-82°(c,0.70；CHCl3)；IR(mull)3237,3085,3061,3025,1648,1494,1299,1268,1239,1213,1115,1039,1029,751,702cm-1；MS(EI)m/z431(M+),399,375,357,344,340,317,284,114,91；1H NMR(CDCl3)δ7.35-7.15,5.30,3.70-3.10,3.10-2.90,2.40-1.95,1.85-1.15,0.86；HRMS(EI)431.2436。
實(shí)施例56〔1(1S)-〔1〔R*(R*)〕,3α,5α〕〕-1-〔2-(3,5-二甲基-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基〕-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-吡咯烷乙酰胺的制備
熔點(diǎn)106℃；〔α]D=-77°(c,0.6082；CHCl3)；IR(mull)3252,3087,3062,3027,1649,1493,1323,1263,1193,1157,1110,1084,1033,751,702cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.35-7.10,5.40-5.25,4.50-4.35,3.95-3.65,3.55-3.30,3.30-2.95,2.75-0.75；MS(EI)m/z458(M+),402,317,113,84。
實(shí)施例57〔S-(R*,R*)〕-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-N1-2-吡啶基-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
熔點(diǎn)171-174℃；[α]D=-14°(c,0.67；CHCl3)；IR(mull)3057,3030,3010,1706,1661,1642,1614,1586,1558,1315,1282,1205,786,753,704cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.40-8.30,8.25-8.15,7.85-7.75,7.40-7.20,7.20-7.05,4.26,3.60-3.35,2.80-2.65,2.55-2.25,1.90-1.40,1.10-1.95,0.87；MS(EI)m/z438(M+),406,382,364,347,317,284,226,200,132,91。
實(shí)施例58〔3S-〔1(R*),3R*(R*)〕〕-α3-〔2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異氮雜茚-2-基)乙基〕-N3-羥基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.65-7.95,7.10-7.40,6.20,4.55-4.70,3.05-3.75,2.67,1.15-2.30,0.77,0.68；MS(FAB)m/z549(MH+),550,549,517,516,429,160,69,57,55,43。
實(shí)施例59〔S-(R*,R*)〕-α1-環(huán)己基-N1-環(huán)丙基甲基-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
熔點(diǎn)140-144℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.40,3.97,3.50-3.65,3.30-3.45,2.50-2.70,2.20-2.40,1.90-2.15,1.10-1.90,0.65-1.00,0.40-0.60。
實(shí)施例60〔S-(R*,R*)〕-α1-環(huán)己基-N1-(4-氟苯基)-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備。
熔點(diǎn)132-135℃；1H NME(300MHz,CDCl3)δ8.47,7.40-7.50,6.99,4.15,3.35-3.65,2.57,2.30-2.45,2.00-2.20,0.95-1.85,0.86,0.77。
按照在實(shí)施例30-34中所述的一般步驟，并進(jìn)行非關(guān)鍵性的改進(jìn)，制得下列化合物。
實(shí)施例61〔S-(R*,R*)〕-α1-叔丁基-N3-羥基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
熔點(diǎn)108-110℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.80-6.00,4.23,4.15-4.35,2.70-2.80,2.45-2.70,2.30-2.45,1.85-2.30,1.35-1.85,1.05,0.75-1.00；MS(ESI)340(MH-)。
按照在實(shí)施例4-14中所述的一般步驟，并進(jìn)行非關(guān)鍵性的改進(jìn)，制得下列化合物。
實(shí)施例62N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-α-〔2-(5-丙氧基-1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異氮雜茚-2-基)乙基〕-3-吡咯烷乙酰胺的制備
熔點(diǎn)137-138℃；IR(礦物油)3211,3085,3028,1772,1712,1660,1620,1491,1400,1346,1292,1249,1234,749,705cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.72,7.05-7.40,4.02,3.35-3.80,3.10-3.25,2.78,2.30-2.45,2.05-2.30,1.75-2.00,1.35-1.70,1.06,0.83,0.76；MS(EI)m/z549(M+),493,489,262,261,245,244,218,202,176,105。
實(shí)施例63〔R-(R*,S*)〕-5-氟-1,3-二氫-N-羥基-α-〔3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基〕-1,3-二氧代-2H-異氮雜茚-2-丁酰胺的制備
IR(mull)3205,3063,3027,1775,1717,1664,1616,1497,1481,1399,1302,1263,1229,747,701cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.92,7.83,7.50,7.00-7.45,3.35-3.80,3.25-3.35,3.10-3.25,2.79,2.55-2.70,2.30-2.50,2.10-2.30,1.70-2.00,1.35-1.65,0.70-1.00；MS(EI)m/z509(M+),477,453,449,345,262,261,178,105,104。
實(shí)施例64α-〔2-(5,6-二氟-1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異氮雜茚-2-基)乙基〕-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制備
IR(mull)3340,3187,3062,3028,1777,1720,1678,1654,1505,1406,1354,1277,1261,746,704cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.55-7.70,7.40-7.55,7.05-7.40,3.35-3.80,3.10-3.35,2.70-2.85,2.55-2.70,2.30-2.55,2.05-2.30,1.70-2.05,1.35-1.70,0.85,0.79；MS(EI)m/z 527(M+),471,467,363,262,261,202,196,105,104。
實(shí)施例65N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-α-〔2-(5-三氟甲基-1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異氮雜茚-2-基)乙基〕-3-吡咯烷乙酰胺的制備
熔點(diǎn)137-138℃；IR(mull)1715,1659,1494,1444,1398,1348,1323,1307,1295,1266,1184,1140,1101,750,694cm-1；1H NMR(CDCl3)δ8.91,8.05-8.15,7.90-8.05,7.37,7.05-7.35,3.35-3.85,3.25-3.35,3.10-3.25,2.79,2.55-2.70,2.35-2.55,2.10-2.35,1.75-2.05,1.30-1.70,0.84,0.78；MS(EI)m/z559(M+),527,503,499,395,262,261,228,105,104。
實(shí)施例66α-〔2-(1,3,4,5,6,7-六氫-1,3-二氧代-2H-異氮雜茚-2-基)乙基〕-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制備
熔點(diǎn)118-119℃；IR(mull)3167,3088,3065,3028,1703,1668,1497,1443,1393,1346,1331,1306,1296,1279,701cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.80,7.45,7.10-7.40,3.35-3.65,3.10-3.35,2.70-2.95,2.50-2.70,2.10-2.50,1.25-2.10,0.85,0.79；MS(EI)m/z 497(M+),465,441,437,262,261,244,105,104,81。
實(shí)施例67α-〔2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異氮雜茚-2-基)乙基〕-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(3-苯基丙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制備
熔點(diǎn)163-165℃；IR(礦物油)3231,3107,3088,3051,3034,1771,1712,1683,1663,1499,1442,1400,1298cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.75-7.90,7.65-7.75,7.10-7.30,3.60-3.85,3.10-3.40,2.56,1.35-2.45,0.87,0.80；MS(EI)m/z505(M+),387,386,276,259,258,216,185,130,91,56。
實(shí)施例68 1-〔2-(4-氟苯基)乙基〕-α-〔2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異氮雜茚-2-基)乙基〕-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-吡咯烷乙酰胺的制備。
熔點(diǎn)142.5-144℃；IR(礦物油)3212,3067,1773,1712,1673,1657,1510,1495,1438,1398,1341,1301,1219,1034cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.60-7.95,7.05-7.25,6.85-7.05,3.20-3.85,3.10-3.25,2.76,1.30-2.50,1.21,0.82,0.75；MS(EI)m/z 509(M+),477,453,449,400,220,160,123。
實(shí)施例69α-〔2-(鄰-苯甲?；酋啺?乙基〕-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制備
熔點(diǎn)144-144.5℃；IR(mull)3257,1739,1656,1492,1334,1326,1298,1279,1264,1181,1178,1163,1126,752,674cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.75-8.15,7.00-7.40,3.35-4.05,3.10-3.30,2.70-2.90,2.40-2.60,1.20-2.35,0.65-1.00；MS(EI)m/z527(M+)495,471,261,245,244,202,105,104,81,56。
實(shí)施例70〔4-(羥基氨基)-3-〔3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基〕-4-氧代丁基〕亞氨基二碳酸乙基苯甲基酯的制備
MS(EI)m/e568。
按照在實(shí)施例4-14中所述的一般步驟，并進(jìn)行非關(guān)鍵性的改進(jìn)，從α-(2-羥基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯的非對(duì)映體(實(shí)施例4，第2步)開始，制得下列化合物。
實(shí)施例71〔S-(R*,R*)〕-1,3-二氫-N-羥基-α-〔3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基〕-1,3-二氧代-2H-異氮雜茚-2-丁酰胺的制備
IR(mull)1716,1660,1644,1401cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.84,7.80-7.90,7.65-7.80,7.15-7.35,3.70-3.80,3.35-3.70,3.05-3.25,2.80,2.40-2.55,2.34,1.85-2.10,1.30-1.65,0.79,0.71；MS(EI)m/e491,459,373,245,202,185,105。
實(shí)施例72 1,3-二氫-N-羥基-α-〔3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-〔2-(4-氟苯基)乙基〕-3-吡咯烷基〕-1,3-二氧代-2H-異氮雜茚-2-丁酰胺的制備
IR(mull)3223,1716,1675,1648,1510,1444,1397,1367,1218,722cm-1；MS(EI)m/e509,477,453,449,400,262,220,160,123。
實(shí)施例73α-〔2-〔(3,4-二氟苯甲?；?氨基〕乙基〕-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基〕-3-吡咯烷乙酰胺的制備
第1步，α-(2-氨基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯的制備將DEAD(1.18毫升)加入到α-(2-羥基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(實(shí)施例4，第2步，2.74克，6.79毫摩爾)，亞氨基二羧酸二芐基酯(2.14克)，三苯基膦(1.96克)和四氫呋喃(43毫升)的溶液中，混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，將溶液濃縮和用快速色譜(3∶1已烷∶EtOAc)純化產(chǎn)生3.09克(68％)油狀的酰亞胺IR(neat)2957,1799,1751,1723,1686,1498,1455,1387,1367,1335,1331,1287,1213,1188,1153,1108,1092,698cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.40,5.23,3.55-3.90,3.25-3.40,3.19,2.79,2.47,2.30-2.45,1.75-1.95,1.50-1.70,1.39,0.82,0.79；MS(FAB)m/z671(MH+),616,572,420,419,105,92,91,57。
酰亞胺(1.01克，1.51毫摩爾)，EtOH(100毫升)，和10％Pd/C(250毫克)的混合物在32psi下氫化16小時(shí)，將混合物過濾，固體用EtOH(20毫升)洗，CH2Cl2(20毫升)洗和EtOH(20毫升)洗，合并的濾液濃縮產(chǎn)生549毫克(91％)油狀的標(biāo)題化合物1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.35,3.55-3.70,3.30-3.45,3.15-3.30,2.30-2.90,1.92,1.35-1.85,0.87,0.83。
第2步，α-〔2-〔(3,4-二氟苯甲?；?氨基〕乙基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯的制備在0℃向α-(2-氨基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(549毫克，1.36毫摩爾)，CH2Cl2(8.4毫升)和二異丙基乙基胺(0.29毫升，1.6毫摩爾)的溶液中加入3,4-二氟苯甲酰氯(0.21毫升，1.6毫摩爾)，溶液在0℃攪拌1小時(shí)和在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，堿處理(CH2Cl2,NaHCO3,MgSO4)和用快速色譜(1∶1己烷∶EtOAc)純化得到477毫克(64％)白色固體的標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)147-148℃)IR(mull)3365,1717,1657,1606,1549,1509,1497,1519,1295,1282,1229,1199,1152,832,774cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.65-7.80,7.50-7.60,7.15-7.40,6.55-6.70,3.55-3.70,3.20-3.50,2.81,2.50-2.60,2.10-2.40,1.75-1.90,1.40-1.65,1.43,0.85,0.79；MS(EI)m/z542(M+)486,396,395,260,245,202,141,105,104,57。
第3步，α-〔2-〔(3,4-二氟苯甲?；?氨基〕乙基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸的制備將α-〔2-〔(3,4-二氟苯甲?；?氨基〕乙基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(473毫克，0.872毫摩爾)，CH2Cl2(5.0毫升)和TFA(5.0毫升)的溶液在0℃攪拌1小時(shí)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)，將溶液濃縮和剩余物再懸浮在CH2Cl2中再額外濃縮二次(2×20毫升)，水溶液處理(CH2Cl2,MgSO4)得到420毫克(99％)油狀的標(biāo)題化合物IR(liq.)2959,1728,1661,1618,1607,1553,1510,1467,1454,1443,1442,1314,1297,1283,1203cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.65-7.75,7.50-7.60,7.15-7.40,6.75-6.90,3.70-3.90,3.60-3.70,3.40-3.55,3.20-3.40,2.80-3.00,2.52,1.95-2.10,1.50-1.90,1.15-1.35,0.91,0.83；MS(EI)m/z486(M+),395,272,259,258,247,141,113,105,104。
第4步，α-〔2-〔(3,4-二氟苯甲?；?氨基〕乙基〕-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制備在0℃下將EDC(193毫克)加入到α-〔2-〔(3,4-二氟苯甲?；?氨基〕乙基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸(411毫克，0.865毫摩爾)，CH2Cl2(8.7毫升)，二甲基甲酰胺(2.1毫升)，HOBT(118毫克)和4-甲基嗎啉(0.11毫升)的溶液中，將溶液在0℃攪拌5分鐘和在室溫?cái)嚢?0分鐘，加入鹽酸羥胺(121毫克)和4-甲基嗎啉(0.19毫升)，溶液在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，用20毫升水將溶液稀釋和用1N HCl將混合物酸化至pH5，用CH2Cl2(3×20毫升)萃取混合物數(shù)次，將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾和濃縮，剩余物用快速色譜(10∶1 CH2Cl2∶MeOH)純化產(chǎn)生273毫克油狀物，將其從EtOAc/己烷中結(jié)晶得到164毫克(38％)白色粉末標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)132.5-134℃)IR(mull)3264,1674,1666,1649,1512,1497cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.60-7.80,7.50-7.60,7.05-7.35,3.15-3.65,2.81,2.48,1.85-2.20,1.40-1.75,0.85,0.79；MS(EI)m/e 501,469,262,245,202,141,105。
按照實(shí)施例73中所述的一般步驟，并進(jìn)行非關(guān)鍵性的改進(jìn)，制得下列化合物。
實(shí)施例74〔R-(R*,S*)-α-〔2-〔(3-氟苯甲酰基)氨基〕乙基〕-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制備
熔點(diǎn)144-145℃；[α]D25+13°(c0.75,CHCl3)；IR(mull)3290,3216,3062,3029,1673,1662,1643,1585,1555,1496,1486,1323,1301,1227,698cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.45-7.60,7.10-7.45,6.97,3.35-3.70,3.15-3.30,2.83,2.40-2.55,1.80-2.05,1.40-1.70,0.87,0.80；MS(EI)m/z483(M+),451,262,245,202,154,123,105,104,95,56。
實(shí)施例75α-〔2-〔(4-氟苯甲?；?氨基〕乙基〕-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制備
IR(mull)2950,2932,1718,1661,1604,1547,1504,1466,1454,1234cm-1。
實(shí)施例76N-羥基-3-(2-甲基丙基)-α-〔2-〔(3-硝基苯甲酰基)氨基〕乙基〕-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制備
IR(mull)3270,1664,1633,1556,1532,1454,1447,1351,1310,698cm-1；MS(EI)m/e510。
實(shí)施例77α-〔2-〔(3-氟苯甲酰基)氨基〕乙基〕-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制備
熔點(diǎn)157-159 ℃；IR(mull)2954,2925,2868,2855,1645,1624,1586,1552,1465,1455cm-1；MS(EI)m/e403。
實(shí)施例78α-〔2-〔(3-氟苯甲?；?氨基〕乙基〕-1-〔2-(4-氟苯基)乙基〕-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-吡咯烷乙酰胺的制備
IR(mull)2954,2924,2855,1662,1586,1544,1510,1484,1462,1224cm-1。
實(shí)施例79α-〔2-〔(4-聯(lián)苯基羰基)氨基〕乙基〕-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制備
MS(E/I)m/e MH+542。
實(shí)施例80N-羥基-α-〔2-〔〔(4-甲基苯基)磺酰基〕氨基〕乙基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制備
第1步，α-〔2-〔〔(4-甲基苯基)磺酰基〕氨基〕乙基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯的制備·在0℃下將甲苯磺酰氯(372毫克)加入到α-(2-氨基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(實(shí)施例73，第1步；654毫克，1.62毫摩爾)，CH2Cl2(10.0毫升)和二異丙基乙基胺(0.34毫升)的溶液中，溶液在0℃攪拌1小時(shí)和在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，堿處理(CH2Cl2,NaHCO3,MgSO4)并用快速色譜純化產(chǎn)生634毫克(70％)白色固體的標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)136-138℃)IR(礦物油)1710,1674,1366,1329,1303,1156,1101cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.73,7.15-7.35,4.45-4.55,3.50-3.70,3.30-3.45,3.15-3.30,2.75-3.10,2.42,2.20-2.35,1.80-1.95,1.60-1.80,1.30-1.60,1.38,0.84,0.79；MS(FAB)m/z557(MH+),503,502,501,484,483,105,91,57。
第2步，α-〔2-〔〔(4-甲基苯基)磺?；嘲被骋一?3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸的制備在0℃下將TFA(7.0毫升)加入到α-〔2-〔〔(4-甲基苯基)磺酰基〕氨基〕乙基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(616毫克，1.11毫摩爾)和CH2Cl2(7.0毫升)的溶液中，溶液在0℃攪拌1小時(shí)和在室溫?cái)嚢?小時(shí)，將溶液濃縮，再從CH2Cl2(2×20毫升)中重復(fù)兩次，水溶液處理(CH2Cl2,MgSO4)得到463毫克(84％)白色泡沫狀標(biāo)題化合物IR(礦物油)1733,1615,1503,1498,1481,1330,1305,1288,1160,1094,701cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.70-7.80,7.15-7.40,4.80-5.00,3.70-3.90,3.20-3.50,2.65-3.10,2.50-2.65,2.42,1.95-2.10,1.80-1.95,1.50-1.80,1.00-1.20,0.92,0.85；MS(EI)m/z500(M+),426,392,391,334,327,244,155,105,104,91。
第3步，N-芐氧基-α-〔2-〔〔(4-甲基苯基)磺?；嘲被骋一?3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制備將CDI(162毫克)加入到α-〔2-〔〔(4-甲基苯基)磺?；嘲被骋一?3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸(453毫克)和CH2Cl2(5.0毫升)的溶液中，溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入鄰芐基羥基胺鹽酸鹽(192毫克)和4-甲基嗎啉(0.13毫升)，將溶液在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，溶液用60毫升的EtOAc稀釋，用10％HCl洗，鹽水洗，干燥(MgSO4)，過濾和濃縮，用快速色譜(1∶1己烷∶EtOAc)純化得到內(nèi)酰胺中間體，基本不含有鄰芐基羥基胺1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.86,7.15-7.45,3.85-4.00,3.45-3.70,3.18,2.85,2.60-2.80,2.43,1.80-2.15,1.35-1.55,0.70-0.95。
將二內(nèi)酰胺中間體(317毫克，0.657毫摩爾)，鄰芐基羥基胺(500毫克)和四氫呋喃(4.0毫升)的溶液在回流下加熱72小時(shí)，然后冷卻至室溫，剩余物用EtOAc稀釋，將其用10％HCl(2×10毫升)洗和鹽水洗(10毫升)，有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾和濃縮，用快速色譜(1∶1己烷∶EtOAc)純化和從乙醚中結(jié)晶得到139毫克(35％)白色結(jié)晶物質(zhì)的標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)155-157℃)IR(mull)3162,1664,1650,1332,1154,704cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.71,7.15-7.40,4.97,4.81,3.35-3.65,3.17,2.75-3.00,2.55-2.75,2.30-2.45,2.39,1.80-2.05,1.35-1.70,0.84,0.77；MS(EI)m/e605,483,433,327,245,202。
第4步，N-羥基-α-〔2-〔〔(4-甲基苯基)磺?；嘲被骋一?3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制備N-芐氧基-α-〔2-〔〔(4-甲基苯基)磺?；嘲被骋一?3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺(133毫克，0.220毫摩爾)，MeOH(8.0毫升)和Pearlman’s催化劑(25毫克)的混合物在室溫下氫化(l大氣壓)8小時(shí)，將混合物過濾，固體用MeOH(2×5毫升)洗、CH2Cl2(5毫升)洗和MeOH(5毫升)洗。將合并的濾液濃縮和剩余物從EtOAc/己烷中結(jié)晶得到84毫克(74％)白色固體的標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)166.5-167℃)IR(mull)3278,3202,3028,1659,1636,1496,1329,1298,1291,1160,1093,1061,816,702,656cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.72,7.30-7.60,7.15-7.35,5.82,3.40-3.70,3.15-3.35,2.95-3.10,2.70-2.95,2.81,2.57,2.40,2.10-2.25,1.80-2.00,1.30-1.75,0.86,0.80；MS(EI)m/z515(M+),483,391,343,245,244,202,155,105,104,91。
按照在實(shí)施例80中所述的一般步驟，并進(jìn)行非關(guān)鍵性的改進(jìn)，制得下列化合物。
實(shí)施例81α-〔2-〔〔(4-氟苯基)磺?；嘲被骋一?N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制備
IR(mull)3195,3026,1661,1634,1593,1496,1333,1259,1238,1166,1157,1095,1060,844,702cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.79,7.75-7.90,7.50-7.70,7.43,7.10-7.30,3.10-3.50,2.68,2.40-2.75,2.05-2.20,1.85-2.00,1.50-1.70,1.30-1.50,1.15-1.30,0.75,0.66；MS(EI)m/z519(M+),395,245,202,159,154,110,105,104,95,56。
實(shí)施例82N-羥基-α-〔2-〔〔(4-甲氧基苯基)磺?；嘲被骋一?3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制備
MS(EI)m/e532(MH+)實(shí)施例83 N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-α-〔2-〔(苯基磺?；?氨基〕乙基〕-3-吡咯烷乙酰胺的制備
實(shí)施例84〔R-(R*,S*)〕-α-〔2-〔〔(4-氟苯基)磺酰基〕氨基〕乙基〕-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制備
熔點(diǎn)67-70℃；IR(mull)3196,3107,3065,3027,1662,1592,1495,1332,1292,1237,1166,1154,1093,839,701cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.80-7.95,7.40-7.70,7.10-7.40,5.90,3.10-3.70,3.00-3.15,2.70-3.00,2.55,2.05-2.20,1.80-2.00,1.20-1.80,0.85,0.80；MS(FAB)m/z520(MH+),519,504,488,487,343,202,105。
實(shí)施例85 5,6-二氟-1,3-二氫-N-羥基-α-〔3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基〕-1-氧代-2H-異氮雜茚-2-丁酰胺的制備
第1步，α-〔2-(3-乙酰氧基-5,6-二氟-1,3-二氫-1-氧代-2H-異氮雜茚-2-基)乙基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯的制備在室溫下將硼氫化鈉(26毫克，0.68毫摩爾)加入到α-〔2-(5,6-二氟-1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異氮雜茚-2-基)乙基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(實(shí)施例64；384毫克，0.675毫摩爾)和甲醇(2.4毫升)的溶液中，溶液在室溫?cái)嚢柽^夜，水溶液處理(EtOAc,MgSO4)得到386毫克(100％)白色泡沫狀非對(duì)映體混合物。將固體4-二甲基氨基吡啶(14毫克，0.12毫摩爾)加入到粗醇(336毫克，0.590毫摩爾)，三乙胺(0.49毫升，3.5毫摩爾)，乙酸酐(0.28毫升，3.0毫摩爾)和CH2Cl2(6.0毫升)的溶液中，溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，反應(yīng)混合物用乙醚稀釋和乙醚溶液用10％HCl洗，飽和NaHCO3洗，用MgSO4干燥，過濾并濃縮。柱色譜(20→50％EtOAc/己烷)產(chǎn)生273毫克(76％)油狀非對(duì)映體混合物的標(biāo)題化合物MS(EI)m/z612(M+)497,496,440,406,405,245,236,202,105,57。
第2步，5,6-二氟-1,3-二氫-α-〔3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基〕-1-氧代-2H-異氮雜茚-2-丁酸叔丁酯的制備將α-〔2-(3-乙酰氧基-5,6-二氟-1,3-二氫-1-氧代-2H-異氮雜茚-2-基)乙基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(236毫克，0.386亳摩爾)，吸附在碳上的鈀(10％,60毫克)和乙腈(30毫升)的混合物在35psi下氫化2小時(shí)?；旌衔镞^濾并濃縮，水溶液處理(EtOAc,MgSO4)得到200毫克(93％)油狀標(biāo)題化合物MS(EI)m/z554(M+)499,498,481,408,407,247,202,182,105,57。
第3步，按照在實(shí)施例1，第4和5步中所述的一般步驟，并進(jìn)行非關(guān)鍵性的改進(jìn)，從5,6-二氟-1,3-二氫-α-〔3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基〕-1-氧代-2H-異氮雜茚-2-丁酸叔丁基酯開始，制得標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)175-176℃)IR(mull)3186,3060,3022,1702,1659,1511,1436,1307,1290,1265,1219,762,757,707,699cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.80,7.45-7.60,7.05-7.35,4.30-4.60,3.05-3.75,2.60-2.80,1.30-2.60,0.87,0.78；MS(EI)m/z513(M+)514,513,480,423,262,244,236,202,182,105。
按照在實(shí)施例85中所述的一般步驟，并進(jìn)行非關(guān)鍵性的改進(jìn)，制得下列化合物。
實(shí)施例86 1,3-二氫-N-羥基-α-〔3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基〕-1-氧代-2H-異氮雜茚-2-丁酰胺的制備
熔點(diǎn)140-144℃；IR(mull)3165,3085,3058,3020,1683,1669,1653,1616,1487,1424,1349,1335,1295,738,699cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.80,7.35-7.55,7.00-7.35,4.30-4.55,3.10-3.85,2.60-2.80,1.90-2.40,1.45-1.85,0.87,0.76；MS(EI)m/z477(M+),202,200,189,146,134,105,104,91,56。
實(shí)施例87〔R-(R*,S*)〕-6-氟-1,3-二氫-N-羥基-α-〔3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷〕-1-氧代-2H-異氮雜茚-2-丁酰胺的制備
熔點(diǎn)167-170℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.48,7.35-7.45,7.05-7.35,4.30-4.50,3.10-3.80,2.55-2.95,1.15-2.55,0.87,0.77；MS(ESI)496(MH+)。
實(shí)施例88〔R-(R*,S*)〕-5-氟-1,3-二氫-N-羥基-α-〔3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基-1-氧代-2H-異氮雜茚-2-丁酰胺的制備
熔點(diǎn)135-136℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.70-7.85,7.44,7.00-7.35,4.30-4.55,3.05-3.80；2.55-2.80,2.35-2.55,1.85-2.35,0.87,0.76；MS(ESI)496(MH+)。
實(shí)施例89〔R-(R*,S*)〕-5,6-二氟-1,3-二氫-N-羥基-α〔-〔3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基〕-1-氧代-2H-異氮雜茚-2-丁酰胺的制備
熔點(diǎn)153.5-155℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.98,7.50-7.65,7.43,7.00-7.35,4.50,3.10-3.75,2.60-2.80,2.45-2.60,2.25-2.45,1.85-2.25,1.40-1.85,0.87,0.79；MS(ESI)514(MH+)。
實(shí)施例90 N-羥基-α-〔〔〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕甲基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺(αR-非對(duì)映體)的制備
第1步，α-(1-羥甲基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(αS-非對(duì)映體)的制備滴加LDA(3.20毫升，6.40毫摩爾，2.0N)來處理一個(gè)冷的(-78℃)3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(實(shí)施例1，第3步，2.00克，5.56毫摩爾)在無水四氫呋喃(20毫升)中的溶液，溶液在-78℃保持30分鐘然后升溫至-30℃，將氣態(tài)甲醛(通過將834毫克的多聚甲醛在160℃加熱產(chǎn)生大約28毫摩爾)通入烯醇化物溶液中，溶液在-30℃保持1小時(shí)，然后用飽和NH4Cl水溶液(5毫升)終止反應(yīng)和用H2O(20毫升)稀釋，產(chǎn)物萃取至EtOAc(3×50毫升)中，用無水MgSO4干燥，過濾和在減壓下濃縮得到2.52克黃色固體，將其用硅膠色譜(100克SG；25％EtOAc/己烷)純化產(chǎn)生1.43克(83％)金黃色油狀的標(biāo)題化合物。也回收了含有375毫克兩種非對(duì)映體的一個(gè)混合物的另一餾分。標(biāo)題化合物的光譜數(shù)據(jù)IR(liq.)3417,2957,2931,2869,1722,1669,1497,1465,1455,1392,1368,1274,1252,1155,701cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.40,3.90-4.05,3.70-3.80,3.55-3.70,3.40-3.55,3.20-3.30,2.85,2.75,2.69,2.00-2.20,1.90-2.00,1.65-1.70,1.50-1.60,1.44,0.90,0.84；MS(EI),m/z389(M+),333,316,298,277,243,242,202,105,104,57。
第2步α-(1-羥甲基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(αR-非對(duì)映體)的制備將一個(gè)冷的(-78℃)草酰氯(1.02毫升，11.7毫摩爾)在無水CH2Cl2(30毫升)中的溶液用DMSO(1.66毫升，23.4毫摩爾，在5毫升CH2Cl2中的溶液)處理，5分鐘后，加入α-(1-羥甲基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(S-異構(gòu)體)(3.80克，9.76毫摩爾)，溶液再額外攪拌15分鐘，然后用三乙胺(6.8毫升，48.8毫摩爾)終止反應(yīng)。溶液在-78℃保持30分鐘和在N2下升溫至室溫。2.5小時(shí)后，溶液用H2O(5O毫升)稀釋和萃取到EtOAc(3×100毫升)中。萃取液合并，用無水MgSO4干燥，過濾，和在減壓下濃縮產(chǎn)生定量產(chǎn)率的所需的醛，它是約1∶2的R非對(duì)映體占優(yōu)的混合物。粗混合物的NMR的主要峰1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.75,9.48。
將醛混合物(1.68克，4.34毫摩爾)在甲醇(30毫升)中的一個(gè)冷的(0℃)溶液用硼氫化鈉(246毫克，6.51毫摩爾)處理。溶液在0℃保持1小時(shí)，然后升溫至室溫，3小時(shí)后，將溶液濃縮至黃色泡沫，將泡沫用H2O(25毫升)稀釋和用EtOAc(3×50毫升)萃取，萃取液合并，用無水MgSO4干燥，過濾和在減壓下濃縮，將1.69克產(chǎn)物用硅膠色譜(100克SG；20％EtOAc/己烷)純化產(chǎn)生562毫克(33％)標(biāo)題化合物，467毫克(28％)S非對(duì)映體和331毫克未還原的醛。標(biāo)題化合物的光譜數(shù)據(jù)IR(礦物油)3542,3006,1704,1672,1499,1396,1313,1265,1160,1124,1066,1059,1036,738,697cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.35,3.95,3.75,3.60-3.75,3.40-3.65,3.24,2.87,2.69,1.80-2.15,1.40-1.70,1.45,0.89,0.87；MS(FAB)m/z390(MH+),335,334,332,316,298,242,105,57。
第3步，α-(1-疊氮基甲基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯的制備將甲磺酰氯(0.058毫升，0.751毫摩爾)滴加到α-(1-羥基甲基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(αR-非對(duì)映體)(225毫克，0.578毫摩爾)和三乙胺(105毫升，0.751毫摩爾)在無水CH2Cl2(3毫升)的溶液中，溶液于室溫在N2下攪拌過夜，用CH2Cl2(20毫升)稀釋后，溶液用飽和NaHCO3(5毫升)洗，水(5毫升)洗和鹽水(5毫升)洗，有機(jī)層用無水MgSO4干燥，過濾和在減壓下濃縮產(chǎn)生289毫克金黃色油狀物。該油狀物用硅膠色譜(10克SG；20％EtOAc/己烷)純化，產(chǎn)生243毫克(90％)油狀的甲磺酸酯1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.10-7.40,4.47,4.17,3.35-3.70,3.05-3.30,2.90-3.05,2.97,2.84,2.10-2.30,1.75-1.95,1.30-1.70,1.46,0.88,0.86。
將甲磺酸酯(795毫克，1.70毫摩爾)和疊氮化鈉(166毫克，2.55毫摩爾)在二甲基亞砜(6毫升)中的溶液在60℃加熱24小時(shí)，然在氮?dú)夥障吕鋮s至室溫，溶液用Et2O(40毫升)稀釋和用水(3×15毫升)洗和鹽水(15毫升)洗，有機(jī)層用無水MgSO4干燥，過濾和在減壓下濃縮產(chǎn)生679毫克(96％)清亮、無色油狀的標(biāo)題化合物IR(liq.)2958,2932,2870,2101,1725,1682,1498,1455,1393,1368,1276,1152,1122,748,700cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.35,3.10-3.80,3.00,2.70-2.95,2.15-2.30,1.30-1.90,1.47,0.85；MS(EI)m/z414(M+),358,268,267,246,224,212,105,104,57。
第4步，α-(1-氨基甲基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯的制備將α-(1-疊氮基甲基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(648毫克，1.56毫摩爾)和10％吸附在炭上的鈀(163毫克)在乙醇(25毫升)中的混合物在30psi下于一個(gè)Parr燒瓶中氫化16小時(shí)，將混合物過濾，剩余物用MeOH和CH2Cl2漂洗，濾液濃縮和用硅膠色譜(15克SG；EtOAc,15％MeOH/EtOAc)純化得到356毫克(57％)部分結(jié)晶的固體標(biāo)題化合物IR(mull)3004,1718,1672,1498,1394,1311,1296,1263,1223,1156,1149,852,738,697,620cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.35,3.35-3.70,3.05-3.30,2.70-2.95,2.60-2.70,2.45-2.60,2.20-2.40,1.25-2.00,1.46,0.85MS(FAB)m/z389(MH+),359,334,333,316,202,105,57。
第5步，α-〔〔〔(4-甲氧基苯基)磺?；嘲被臣谆?3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯的制備將α-(1-氨基甲基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(337毫克，0.867毫摩爾)在無水CH2Cl2(3毫升)中的冷的(0℃)溶液用二異丙基乙基胺(240微升，1.30毫摩爾)和4-甲氧基苯磺酰氯(215毫克，1.30毫摩爾)處理，將溶液緩慢升溫至室溫，在N2下攪拌過夜，用CH2Cl2(25毫升)稀釋后，溶液用稀NaHCO3(10毫升)，水(10毫升)和鹽水(10毫升)洗，有機(jī)層用無水MgSO4干燥，過濾，和在減壓下濃縮產(chǎn)生460毫克黃色油狀物，該油狀物用硅膠色譜(20克SG；25％EtOAc/己烷)純化產(chǎn)生383毫克(79％)白色無定形的所需要的化合物IR(liq.)2958,2932,1725,1668,1598,1499,1455,1444,1368,1334,1304,1279,1260,1160,1097cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.79,7.10-7.35,6.95,5.45-5.60,3.81,3.30-3.65,2.95-3.30,2.60-2.90,2.00-2.20,1.70-1.90,1.20-1.70,1.43,0.80；MS(EI)m/z558(M+),411,387,287,246,245,202,171,107,105,57。
第6步，α-〔〔〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕甲基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸的制備將α〔〔〔(4-甲氧基苯基)磺?；嘲被臣谆?3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(374毫克，0.669毫摩爾)在CH2Cl2(2毫升)中的冷的(0℃)溶液用TFA(2毫升)處理，溶液在0℃保持40分鐘，然后在N2下升溫至室溫，1.5小時(shí)后，用CH2Cl2稀釋并汽提(5x)，剩余的泡沫用H2O(5毫升)稀釋和萃取至CH2Cl2(3×20毫升)中，萃取液合并，用無水MgSO4干燥，過濾和在減壓下濃縮得到301毫克(90％)白色無定形固體的標(biāo)題化合物IR(mull)3062,3026,1713,1647,1597,1580,1498,1332,1304,1261,1180,1158,1096,834,701cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.70-7.80,7.15-7.35,6.90-7.00,5.45-5.55,3.86,3.45-3.75,3.00-3.40,2.89,2.67,1.95-2.25,1.35-1.60,0.84,0.78；MS(EI)m/z502(M+),411,287,246,245,244,202,171,107,105,77。
第7步，N-芐氧基-α-〔〔〔(4-甲氧基苯基)磺?；嘲被臣谆?3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制備α-〔〔〔(4-甲氧基苯基)磺?；嘲被臣谆?3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸(290毫克，0.577毫摩爾)在無水CH2Cl2(5毫升)中的溶液用CDI(112毫克，0.692毫摩爾)處理，1小時(shí)后，加入4-甲基嗎啉(0.095毫升，0.866毫摩爾)處理，1小時(shí)后，加入4-甲基嗎啉(0.095毫升，0.866毫摩爾)和鄰芐基羥基胺鹽酸鹽(138毫克，0.866毫摩爾)，溶液在N2下于室溫?cái)嚢?5小時(shí)，蒸發(fā)掉溶劑，剩余的凝膠體用EtOAc(25毫升)稀釋，溶液用1N HCl(10毫升)洗，1N NaOH(10毫升)洗和鹽水(10毫升)洗，有機(jī)層用無水MgSO4干燥，過濾和減壓下濃縮，產(chǎn)生380毫克油狀物，將此油狀物用硅膠色譜(30克SG；50％EtOAc/己烷)純化得到249毫克(71％)油狀標(biāo)題化合物IR(mull)3205,3028,1658,1597,1498,1331,1304,1287,1261,1157,1096,1027,834,749,699cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.70-7.85,7.10-7.45,6.85-7.00,5.70-5.80,4.86,3.76,3.40-3.55,3.00-3.25,2.60-3.00,2.30-2.50,1.80-2.00,1.30-1.60,0.82,0.75；MS(FAB)m/z608(MH+),485,298,286,244,171,107,105,91。
第8步，N-羥基-α-〔〔〔(4-甲氧基苯基)磺?；嘲被臣谆?3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制備將N-芐氧基-α-〔〔〔(4-甲氧基苯基)磺?；嘲被臣谆?3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺(218毫克，0.359毫摩爾)在EtOH(7毫升)中的溶液用吸附在炭上的氫氧化鈀(55毫克)處理并通過一個(gè)氣球置于H2氣氛下，6.5小時(shí)后，將混合物過濾，用MeOH和CHCl3漂洗剩余物，濾液濃縮產(chǎn)生182毫克白色固體，將其從熱的帶有痕量MeOH的EtOAc中結(jié)晶，最后用己烷稀釋，得到136毫克固體標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)195-196℃)IR(mull)3317,3095,1658,1620,1597,1496,1335,1304,1257,1163,1097,833,829,805,751cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.78,7.05-7.35,6.91,6.20-6.35,3.75,3.35-3.60,3.05-3.35,2.60-2.90,2.25-2.50,1.80-2.00,1.15-1.70,0.83,0.77；MS(EI)m/z 517(M+),261,245,244,202,171,154,107,105。
實(shí)施例91N-羥基-α-〔〔〔(4-甲氧基苯基)磺?；嘲被臣谆?3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺(αS-非對(duì)映體)的制備
熔點(diǎn)60-64℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.70-7.90,7.10-7.40,6.85-7.05,5.40-5.60,3.86,3.40-3.60,2.95-3.30,2.70-2.85,2.05-2.25,1.30-1.90,0.65-0.90。
實(shí)施例92α-〔〔(4-氟苯基)磺?；嘲被?N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺(R-非對(duì)映體)的制備
第1步，α-疊氮基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(αR-非對(duì)映體)的制備在-78℃下將二(三甲基甲硅烷基)氨基化鉀(0.5M甲苯溶液，19.9毫升，9.93毫摩爾)加入到3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(實(shí)施例1，第3步；1.70克，4.73毫摩爾)和四氫呋喃(57毫升)的溶液中，溶液在-78℃攪拌25分鐘，用不少于5分鐘滴加trisylazide(3.66克，11.8毫摩爾)在四氫呋喃(34.5毫升)中的溶液，溶液再攪拌2分鐘后加入乙酸(1.2毫升)，將溶液緩慢升溫和在室溫下攪拌過夜，水溶液處理(EtOAc,NaHCO3洗，鹽水洗，MgSO4)和柱色譜(7.5％EtOAc/己烷)得到1.34克(71％)黃色油狀標(biāo)題化合物1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.35,4.23,4.12,3.65-3.80,3.50-3.65,3.15-3.40,2.75-2.90,2.35-2.50,2.10-2.30,1.15-1.85,0.75-0.95；MS(ESI)401(MH+)。
第2步，α-氨基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(αR-非對(duì)映體)的制備將α-疊氮基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(159毫克，0.397毫摩爾)，吸附在炭上的鈀(10％，40毫克)和EtOH(2.0毫升)的混合物在30psi下氫化過夜，將混合物過濾和濃縮產(chǎn)生145毫克(97％)油狀的標(biāo)題化合物1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.39,3.55-3.75,3.15-3.35,2.84,2.15-2.30,1.85-1.95,1.30-1.80,1.46,0.89,0.84；MS(ESI)375(MH+)。
按照在實(shí)施例90(第5-8步)中所述的步驟，并進(jìn)行非關(guān)鍵性的改進(jìn)，從α-氨基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(αR-非對(duì)映體)開始，制得標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)111-113℃)1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.05,7.80-7.90,7.05-7.35,6.85,5.25-5.50,4.50-4.60,3.80-3.90,3.60-3.75,3.05-3.60,2.70-2.85,2.10-2.35,1.40-1.90,1.55,0.70-0.90；MS(ESI)492(MH+)。
按照在實(shí)施例92中所述的一般步驟，并進(jìn)行非關(guān)鍵性的改進(jìn)，制得下列化合物。
實(shí)施例93α-〔〔(4-氟苯基)磺?；嘲被?N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺(αS-非對(duì)映體)的制備
熔點(diǎn)99-102℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.75-7.85,7.10-7.35,5.06,3.45-3.60,3.15-3.35,2.85,2.35-2.50,1.95-2.10,1.15-1.60,0.78,0.74；MS(ESI)492(MH+)。
實(shí)施例94α-〔2-〔(3,4-二氟苯甲酰基)氨基〕乙基〕-N-羥基-3-(3-羥基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制備
第1步，α-(2-氯乙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-(丙烯-2-基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯的制備將2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-(丙烯-2-基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(與在實(shí)施例1，第3步中所述相似制得；5.52克，16.1毫摩爾)在無水四氫呋喃(100毫升)中的冷的(-78℃)溶液通過滴加LAD(9.66毫升，19.3毫摩爾，2.0N)來處理，溶液攪拌30分鐘，然后滴加1-溴-2-氯乙烷(1.61毫升，19.3毫摩爾)來處理，溶液在-78℃保持5小時(shí)，然后在N2下緩慢升溫至室溫過夜，用飽和NH4Cl(10毫升)使反應(yīng)溶液驟冷并用H2O(25毫升)稀釋，產(chǎn)物用EtOAc(3×100毫升)萃取，無水MgSO4干燥，過濾和濃縮產(chǎn)生6.6克褐色油狀物，將該油狀物用硅膠色譜(275克SG；10％EtOAc/己烷)純化得到5.07克(78％)清亮黃色油狀的標(biāo)題化合物IR(liq.)2977,2931,1721,1685,1496,1455,1440,1393,1367,1282,1257,1149,917,748,701cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.35,5.45-5.65,4.95-5.15,3.25-3.80,3.05-3.25,2.81,2.71,1.90-2.45,1.65-1.85,1.43；MS(EI)m/z405(M+),370,351,349,332,314,260,259,258,105,104,57。
第2步，α-(2-疊氮基乙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-(丙烯-2-基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯的制備用疊氮化鈉(504毫克，7.74毫摩爾)處理α-(2-氯乙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-(丙烯-2-基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(2.10克，5.17毫摩爾)在二甲基亞砜(15毫升)中的溶液，混合物在60℃(油浴)加熱17小時(shí)，產(chǎn)生的溶液冷卻至室溫，用Et2O(100毫升)稀釋，H2O(3×50毫升)洗和鹽水(50毫升)洗，有機(jī)層用無水MgSO4干燥，過濾和減壓下濃縮得到定量產(chǎn)率的黃色油狀標(biāo)題化合物1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.35,5.40-5.65,4.95-5.15,3.60-3.80,3.05-3.40,2.81,2.60,2.10-2.40,1.65-2.05,1.43。
第3步，α-(2-氨基乙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-(丙烯-2-基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯的制備將α-(2-疊氮基乙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-(丙烯-2-基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(2.12克，5.14毫摩爾)和三苯基膦(1.48克，5.65毫摩爾)在四氫呋喃(15毫升)中的溶液在N2下攪拌7小時(shí)，加入水(1毫升)和溶液在N2下于室溫?cái)嚢柽^夜，將溶液濃縮和用硅膠色譜(75克SG；EtOAc,20％MeOH/EtOAc)純化得到1.94克(97％)黃色油狀的標(biāo)題化合物1H NME(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.35,5.45-5.65,4.95-5.15,3.60-3.80,3.05-3.40,2.80,2.50-2.80,2.10-2.45,1.60-1.90,1.42。
第4步，α-〔2-〔(3,4-二氟苯甲酰基)氨基〕乙基〕-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-(丙烯-2-基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯的制備將α-(2-氨基乙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-(丙烯-2-基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(1.93克，4.99毫摩爾)在無水CH2Cl2(20毫升)中的冷的(0℃)溶液用二異丙基乙基胺(1.04毫升，5.99毫摩爾)和3,4-二氟苯甲酰氯(691微升，5.49毫摩爾)處理，溶液升溫至室溫，在N2下攪拌過夜，將溶液用EtOAc(100毫升)稀釋并用1N HCl(25毫升)洗，1N HaOH(25毫升)洗和鹽水(25毫升)洗，有機(jī)層用無水MgSO4干燥，過濾和減壓下濃縮得到3.60克褐色油狀物，將該油狀物用硅膠色譜(50克SG；25％EtOAc/己烷)純化得到2.10克(80％)黃色無定形固體的標(biāo)題化合物IR(礦物油)3360,1717,1660,1606,1550,1509,1497,1436,1315,1295,1281,1199,1154,831,775cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.65-7.75,7.50-7.60,7.15-7.35,6.70,5.45-5.65,4.90-5.10,3.55-3.85,3.10-3.45,2.70-2.90,2.62,2.10-2.35,1.65-1.90,1.43；MS(ESI)m/z549(MNa+)。
第5步，α-〔2-〔(3,4-二氟苯甲酰基)氨基〕乙基〕-3-(3-羥基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯的制備將α-〔2-〔(3,4-二氟苯甲?；?氨基〕乙基〕-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-(丙烯-2-基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(1.62克，3.07毫摩爾)在無水四氫呋喃(10毫升)中的冷的(0℃)溶液用一氯甲硼烷二甲硫復(fù)合物(640微升，6.14毫摩爾)處理，除去冰浴，4.5小時(shí)后，滴加入3N NaOH(7.4毫升，22.1毫摩爾)，再加入30％H2O2(2.5毫升)，溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)和然后在50℃攪拌1小時(shí)，冷卻至室溫后用飽和NH4Cl(5毫升)和H2O(15毫升)稀釋，將產(chǎn)物萃取至EtOAc(3×50毫升)中，萃取液合并，用無水MgSO4干燥，過濾和減壓下濃縮產(chǎn)生1.6克黃色凝膠體，將該物用硅膠色譜(75克SG；75％EtOAc/己烷)純化得到713毫克(43％)白色無定形固體的標(biāo)題化合物IR(liq.)3335,2934,1721,1666,1606,1554,1511,1455,1368,1316,1296,1283,1250,1204,1153cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.65-7.75,7.45-7.60,7.15-7.35,6.60-6.75,3.75-3.95,3.10-3.70,2.70-2.90,2.65,2.20-2.40,2.00-2.20,1.42,1.05-1.90；MS(ESI)m/z567(MNa+)。
第6步，α-〔2-〔(3,4-二氟苯甲?；?氨基〕乙基〕-3-(3-羥基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸的制備將α-〔2-〔(3,4-二氟苯甲酰基)氨基〕乙基〕-3-(3-羥基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(655毫克，1.20毫摩爾)在CH2Cl2(3毫升)中的冷(0℃)溶液用TFA(2毫升)處理并在0℃保持30分鐘，除去冰浴，2小時(shí)后，溶液用CH2Cl2稀釋和濃縮(3x)，剩余的油狀物用H2O(10毫升)稀釋和萃取至CH2Cl2(3×50毫升)中，萃取液合并，用無水MgSO4干燥，過濾和減壓下濃縮，得到定量產(chǎn)率的白色無定形固體標(biāo)題化合物IR(liq.)1785,1724,1644,1619,1605,1557,1511,1455,1442,1322,1297,1284,1207,1171,701cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.60-7.75,7.50-7.60,7.15-7.40,6.85-7.00,4.10-4.35,3.50-3.80,3.20-3.45,2.80-3.00,2.54,1.20-2.00；MS(EI)m/z488,470,397,379,260,246,141,113。
第7步，α-〔2-〔(3,4-二氟苯甲酰基)氨基〕乙基〕-N-芐氧基-3-(3-羥基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制備將α-〔2-〔(3,4-二氟苯甲酰基)氨基〕乙基〕-3-(3-羥基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸(586毫克，1.20毫摩爾)在2∶1CH2Cl2/二甲基甲酰胺(7.5毫升)中的冷(0℃)溶液用HOBT(195毫克，1.44毫摩爾)，EDC(276毫克，1.44毫摩爾)和4-甲基嗎啉(158微升，1.44毫摩爾)處理，除去冰浴，和1小時(shí)后，加入鄰芐基羥基胺鹽酸鹽(287毫克，1.80毫摩爾)和第二份4-甲基嗎啉(198微升，1.80毫摩爾)，溶液在N2下于室溫?cái)嚢柽^夜，溶液用H2O(25毫升)稀釋和萃取到CH2Cl2(3×50毫升)中，萃取液合并，用無水MgSO4干燥，過濾和減壓下濃縮得到一種油狀物，剩余的油狀物在EtOAc(50毫升)中重新構(gòu)成并用1N HCl(10毫升)洗，1N NaOH(10毫升)洗，H2O(10毫升)洗和鹽水(10毫升)洗，有機(jī)層用無水MgSO4干燥，過濾和在減壓下濃縮，產(chǎn)生603毫克白色泡沫，將其用硅膠色譜(25克SG；EtOAc)純化得到433毫克(62％)白色無定形固體標(biāo)題化合物IR(liq.)3328,2941,1664,1619,1605,1554,1511,1454,1438,1319,1298,1283,1205,750,700cm-1；1H NME(300MHz,CDCl3)δ7.60-7.75,7.45-7.60,7.10-7.45,6.75-6.85,4.86,3.35-3.70,3.10-3.30,2.75-2.90,2.30-2.45,1.10-2.15；MS(FAB)m/z594(MH+),593,592,531,489,472,471,453,313,57。
第8步，α-〔2-〔(3,4-二氟苯甲?；?氨基〕乙基〕-N-羥基-3-(3-羥基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制備將α-〔2-〔(3,4-二氟苯甲?；?氨基〕乙基〕-N-芐氧基-3-(3-羥基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺(215毫克，0.368毫摩爾)溶于EtOH(5毫升)中的溶液用N2清洗，加入Pearlman’s催化劑(22毫克)并用H2置換N2氣氛，7小時(shí)后，混合物經(jīng)硅藻土過濾，剩余固體用MeOH洗、EtOH洗和CH2Cl2洗。濾液濃縮產(chǎn)生171毫克微褐色泡沫，該物從熱的EtOAc(用己烷稀釋)中結(jié)晶，將產(chǎn)物分離和在真空烘箱(45℃)中干燥過夜得到117毫克(63％)奶油色的粉狀固體標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)118℃，分解)IR(礦物油)3274,3225,3064,3027,1656,1620,1606,1559,1512,1359,1319,1290,1282,1060,701cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.45-7.80,7.10-7.40,3.10-3.75,2.70-2.90,2.40-2.60,1.15-2.25；MS(FAB)m/z504(MH+),503,502,488,471,313,246,141,105。
實(shí)施例95α-〔2-〔(3,4-二氟苯甲?；?氨基〕乙基〕-N-羥基-3-(2-羥基乙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制備
第1步，α-〔2-〔(3,4-二氟苯甲?；?氨基〕乙基〕-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-(丙烯-2-基)-3-吡咯烷乙酸的制備將α-〔2-〔(3,4-二氟苯甲?；?氨基〕乙基〕-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-(丙烯-2-基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(實(shí)施例94，第4步；505毫克，0.959毫摩爾)在CH2Cl2(2毫升)中的冷的(0℃)溶液用TFA(2毫升)處理和在0℃保持30分鐘，除去冰浴，1小時(shí)后，溶液用CH2Cl2稀釋和濃縮(3x)，剩余的油狀物用H2O(10毫升)稀釋并萃取到CH2Cl2(3×25毫升)中，萃取液合并，用無水MgSO4干燥，過濾，和減壓下濃縮得到430毫克(95％)淺黃色無定形固體標(biāo)題化合物IR(liq.)1727,1662,1641,1619,1606,1554,1510,1454,1441,1316,1298,1283,1203,775,700cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.60-7.75,7.50-7.60,7.15-7.40,6.75-6.90,5.45-5.65,5.10-5.20,3.50-3.75,3.15-3.35,2.88,2.52,2.34,1.70-2.05,1.20-1.45；MS(ESI)m/z 469(M-)。
第2步，α-〔2-〔(3,4-二氟苯甲?；?氨基〕乙基〕-N-芐氧基-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-(丙烯-2-基)-3-吡咯烷乙酰胺的制備將α-〔2-〔(3,4-二氟苯甲酰基)氨基〕乙基〕-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-(丙烯-2-基)-3-吡咯烷乙酸(427毫克，0.908毫摩爾)在2∶1CH2Cl2/二甲基甲酰胺(6毫升)中的冷(0℃)溶液用HOBT(147毫克，1.09毫摩爾)，EDC(209毫克，1.09毫摩爾)和4-甲基嗎啉(120微升，1.09毫摩爾)處理，除去冰浴，1小時(shí)后，加入第二份4-甲基嗎啉(150微升，1.36毫摩爾)和鄰芐基羥基胺鹽酸鹽(217毫克，1.36毫摩爾)，溶液在N2下于室溫?cái)嚢柽^夜，溶液用EtOAc(25毫升)稀釋和用1N HCl(10毫升)洗，1N NaOH(10毫升)洗，H2O(2×10毫升)洗和鹽水(10毫升)洗，有機(jī)層用無水MgSO4干燥，過濾和減壓下濃縮產(chǎn)生530毫克黃色固體，該固體用硅膠色譜(30克SG；50％EOAc/己烷)純化得到373毫克(71％)白色無定形固體標(biāo)題化合物IR(礦物油)3336,3193,1679,1669,1641,1608,1544,1509,1495,1442,1311,1296,1275,747,696cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.05-7.75,6.65-6.85,5.40-5.60,4.80-5.15,3.35-3.70,3.05-3.30,2.81,1.35-2.45；MS(ESI)m/z574(M-)。
第3步，α-〔2-〔(3,4-二氟苯甲?；?氨基〕乙基〕-N-芐氧基-3-(2-羥基乙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制備將α-〔2-〔(3,4-二氟苯甲?；?氨基〕乙基〕-N-芐氧基-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-(丙烯-2-基)-3-吡咯烷乙酰胺(365毫克，0.634毫摩爾)溶于溫的EtOH(10毫升)中并冷卻至-78℃，溶液用臭氧處理3.5分鐘，然后用N2清洗15分鐘，用NaBH4(36毫克，0.951毫摩爾)使臭氧化物驟冷和在N2下緩慢升溫至室溫，5小時(shí)后，再加入NaBH4(36毫克，0.951毫摩爾)和混合物攪拌過夜，將混合物濃縮，用H2O(20毫升)稀釋和萃取到EtOAc(3×50毫升)中，萃取液用無水MgSO44干燥，過濾，和在減壓下濃縮得到306毫克白色泡沫，該泡沫用硅膠色譜(25克SG；EtOAc)純化，得到123毫克(34％)白色無定形固體標(biāo)題化合物IR(礦物油)3321,1664,1619,1605,1554,1510,1318,1297,1283,1205,1028,776,750,699,626cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.10-7.75,6.65-6.75,4.85,3.10-3.70,2.70-2.90,2.45-2.60,2.10-2.30,1.50-1.95；MS(ESI)m/z580(M+),578(M-)。
第4步，α-〔2-〔(3,4-二氟苯甲酰基)氨基〕乙基〕-N-羥基-3-(2-羥基乙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制備將α-〔2-〔(3,4-二氟苯甲酰基)氨基〕乙基〕-N-芐氧基-3-(2-羥基乙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺(117毫克，0.202毫摩爾)溶于EtOH(3毫升)和用N2清洗，加入Pearlman’s催化劑(10毫克)和用H2置換N2氣氛，6小時(shí)后將混合物經(jīng)硅藻土過濾，剩余的固體用MeOH,EtOH和CH2Cl2洗，濾液濃縮和再經(jīng)同樣步驟重復(fù)一次，回收的物質(zhì)(99毫克)經(jīng)硅膠色譜(8克SG；5,10％MeOH/CHCl3)純化得45毫克白色無定形固體，將其與Et2O/己烷一起研制，過濾和干燥，得到39毫克(40％)白色粉末狀固體標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)135-137℃)IR(礦物油)3202,3089,3063,3029,1670,1648,1633,1601,1564,1515,1499,1435,1331,1320,1299cm-1；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.77,8.40-8.55,7.80-7.90,7.65-7.75,7.45-7.60,7.10-7.30,4.30-4.40,3.00-3.50,2.60-2.75,2.10-2.45,1.50-1.90；MS(FAB)m/z490(MH+),489,474,457,439,299,246,141,105。
實(shí)施例96，〔R-(R*,S*)〕-α-〔2-〔(3-氟苯甲?；?氨基〕乙基〕-N-羥基-3-(3-羥基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制備 D25=+13°(c0.71,CHCl3)；IR(礦物油)3233,3085,3064,3026,1662,1586,1547,1497,1484,1319,1299,1271,1225,751,701cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.45-7.60,7.05-7.45,3.10-3.65,2.70-2.90,2.45-2.60,1.15-2.25；MS(EI)m/z485(M+),248,247,202,178,156,123,105,104,95,56。
按照實(shí)施例28-29或30-34中所述的一般步驟，并進(jìn)行非關(guān)鍵性的改進(jìn)，可以制得下列化合物。
實(shí)施例97〔S-(R*,R*)〕-N3-羥基-N1-甲基-α1-(1-甲基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例98〔S-(R*,R*)〕-N1-環(huán)丙基-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例99〔S-(R*,R*)〕-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例100〔S-(R*,R*)〕-N1-(4-氟苯基)-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例101〔S-(R*,R*)〕-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例102〔S-(R*,R*)〕-α1-叔丁基-N1-環(huán)丙基-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例103〔S-(R*,R*)〕-α1-叔丁基-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例104〔S-(R*,R*)〕-α1-叔丁基-N1-(4-氟苯基)-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例105〔S-(R*,R*)〕-α1-叔丁基-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例106〔S-(R*,R*)〕-α1-環(huán)己基-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例107〔S-(R*,R*)〕-α1-環(huán)己基-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例108〔S-(R*,R*)〕-3-(環(huán)戊基甲基)-N3-羥基-N1-甲基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例109〔S-(R*,R*)〕-3-(環(huán)戊基甲基)-N1-環(huán)丙基-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例110〔S-(R*,R*)〕-3-(環(huán)戊基甲基)-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例111〔S-(R*,R*)〕-3-(環(huán)戊基甲基)-N1-(4-氟苯基)-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例112〔S-(R*,R*)〕-3-(環(huán)戊基甲基)-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例113〔S-(R*,R*)〕-α1-叔丁基-3-(環(huán)戊基甲基)-N3-羥基-N1-甲基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例114〔S-(R*,R*)〕-α1-叔丁基-3-(環(huán)戊基甲基)-N1-環(huán)丙基-N3-羥基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例115〔S-(R*,R*)〕-α1-叔丁基-3-(環(huán)戊基甲基)-N3-羥基-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例116〔S-(R*,R*)〕-α1-叔丁基-3-(環(huán)戊基甲基)-N1-(4-氟苯基)-N3-羥基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例117〔S-(R*,R*)〕-α1-叔丁基-3-(環(huán)戊基甲基)-N3-羥基-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例118〔S-(R*,R*)〕-α1-環(huán)己基-3-(環(huán)戊基甲基)-N3-羥基-N1-甲基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例119〔S-(R*,R*)〕-α1-環(huán)己基-3-(環(huán)戊基甲基)-N1-環(huán)丙基-N3-羥基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例120〔S-(R*,R*)〕-α1-環(huán)己基-3-(環(huán)戊基甲基)-N3-羥基-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例121〔S-(R*,R*)〕-α1-環(huán)己基-3-(環(huán)戊基甲基)-N1-(4-氟苯基)-N3-羥基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例122〔S-(R*,R*)〕-α1-環(huán)己基-3-(環(huán)戊基甲基)-N3-羥基-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例123〔S-(R*,R*)〕-N3-羥基-N1-甲基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例124〔S-(R*,R*)〕-N1-環(huán)丙基-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例125〔S-(R*,R*)〕-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-苯基-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例126〔S-(R*,R*)〕-N1-(4-氟苯基)-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例127〔S-(R*,R*)〕-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-3-( 3-苯基丙基)-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例128〔S-(R*,R*)〕-α1-叔丁基-N3-羥基-N1-甲基-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例129〔S-(R*,R*)〕-α1-叔丁基-N1-環(huán)丙基-N3-羥基-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例130〔S-(R*,R*)〕-α1-叔丁基-N3-羥基-2-氧代-N1-苯基-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例131〔S-(R*,R*)〕-α1-叔丁基-N1-(4-氟苯基)-N3-羥基-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例132〔S-(R*,R*)〕-α1-叔丁基-N3-羥基-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例133〔S-(R*,R*)〕-α1-環(huán)己基-N3-羥基-N1-甲基-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例134〔S-(R*,R*)〕-α1-環(huán)己基-N1-環(huán)丙基-N3-羥基-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例135〔S-(R*,R*)〕-α1-環(huán)己基-N3-羥基-2-氧代-N1-苯基-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例136〔S-(R*,R*)〕-α1-環(huán)己基-N1-(4-氟苯基)-N3-羥基-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例137〔S-(R*,R*)〕-α1-環(huán)己基-N3-羥基-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例138〔S-(R*,R*)〕-3-〔3-(4-氟苯基)丙基〕-N3-羥基-N1-甲基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例139〔S-(R*,R*)〕-N1-環(huán)丙基-3-〔3-(4-氟苯基)丙基〕-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例140〔S-(R*,R*)〕-3-〔3-(4-氟苯基)丙基〕-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例141〔S-(R*,R*)〕-N1-(4-氟苯基)-3-〔3-(4-氟苯基)丙基〕-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例142〔S-(R*,R*)〕-3-〔3-(4-氟苯基)丙基〕-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-(4-吡啶基)1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例143〔S-(R*,R*)〕-α1-叔丁基-3-〔3-(4-氟苯基)丙基〕-N3-羥基-N1-甲基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例144〔S-(R*,R*)〕-α1-叔丁基-N1-環(huán)丙基-3-〔3-(4-氟苯基)丙基〕-N3-羥基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例145〔S-(R*,R*)〕-α1-叔丁基-3-〔3-(4-氟苯基)丙基〕-N3-羥基-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例146〔 S-(R*,R*)〕-α1-叔丁基-N1-(4-氟苯基)-3-〔3-(4-氟苯基)丙基〕-N3-羥基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例147〔S-(R*,R*)〕-α1-叔丁基-3-〔3-(4-氟苯基)丙基〕-N3-羥基-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例148〔S-(R*,R*)〕-α1-環(huán)己基-3-〔3-(4-氟苯基)丙基〕-N3-羥基-N1-甲基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例149〔S-(R*,R*)〕-α1-環(huán)己基-N1-環(huán)丙基-3-〔3-(4-氟苯基)丙基〕-N3-羥基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例150〔S-(R*,R*)〕-α1-環(huán)己基-3-〔3-(4-氟苯基)丙基〕-N3-羥基-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例151〔S-(R*,R*)〕-α1-環(huán)己基-N1-(4-氟苯基)-3-〔3-(4-氟苯基)丙基〕-N3-羥基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例152〔S-(R*,R*)〕-α1-環(huán)己基-3-〔3-(4-氟苯基)丙基〕-N3-羥基-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例153〔S-(R*,R*)〕-3-〔3-(聯(lián)苯-4-基)丙基〕-N3-羥基-N1-甲基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例154〔S-(R*,R*)〕-3-〔3-(聯(lián)苯-4-基)丙基〕-N1-環(huán)丙基-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例155〔S-(R*,R*)〕-3-〔3-(聯(lián)苯-4-基)丙基〕-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例156〔S-(R*,R*)〕-3-〔3-(聯(lián)苯-4-基)丙基〕-N1-(4-氟苯基)-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例157〔S-(R*,R*)〕-3-〔3-(聯(lián)苯-4-基)丙基〕-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例158〔S-(R*,R*)〕-3-〔3-(聯(lián)苯-4-基)丙基〕-α1-叔丁基-N3-羥基-N1-甲基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例159〔S-(R*,R*)〕-3-〔3-(聯(lián)苯-4-基)丙基〕-α1-叔丁基-N1-環(huán)丙基-N3-羥基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例160〔S-(R*,R*)〕-3-〔3-(聯(lián)苯-4-基)丙基〕-α1-叔丁基-N3-羥基-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例161〔S-(R*,R*)〕-3-〔3-(聯(lián)苯-4-基)丙基〕-α1-叔丁基-N1-(4-氟苯基)-N3-羥基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例162〔S-(R*,R*)〕-3-〔3-(聯(lián)苯-4-基)丙基〕-α1-叔丁基-N3-羥基-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例163〔S-(R*,R*)〕-3-〔3-(聯(lián)苯-4-基)丙基〕-α1-環(huán)己基-N3-羥基-N1-甲基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例164〔S-(R*,R*)〕-3-〔3-(聯(lián)苯-4-基)丙基〕-α1-環(huán)己基-N1-環(huán)丙基-N3-羥基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例165〔S-(R*,R*)〕-3-〔3-(聯(lián)苯-4-基)丙基〕-α1-環(huán)己基-N3-羥基-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例166〔S-(R*,R*)〕-3-〔3-(聯(lián)苯-4-基)丙基〕-α1-環(huán)己基-N1-(4-氟苯基)-N3-羥基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例167〔S-(R*,R*)〕-3-〔3-(聯(lián)苯-4-基)丙基〕-α1-環(huán)己基-N3-羥基-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例168〔S-(R*,R*)〕-3-〔3-(4’-氟聯(lián)苯-4-基)丙基〕-N3-羥基-N1-甲基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例169〔S-(R*,R*)〕-3-〔3-(4’-氟聯(lián)苯-4-基)丙基〕-N1-環(huán)丙基-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例170〔S-(R*,R*)〕-3-〔3-(4’-氟聯(lián)苯-4-基)丙基〕-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例171〔S-(R*,R*)〕-3-〔3-(4’-氟聯(lián)苯-4-基)丙基〕-N1-(4-氟苯基)-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例172〔S-(R*,R*)〕-3-〔3-(4’-氟聯(lián)苯-4-基)丙基〕-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例173〔S-(R*,R*)〕-α1-叔丁基-3-〔3-(4’-氟聯(lián)苯-4-基)丙基〕-N3-羥基-N1-甲基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例174〔S-(R*,R*)〕-α1-叔丁基-N1-環(huán)丙基-3-〔3-(4’-氟聯(lián)苯-4-基)丙基〕-N3-羥基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例175〔S-(R*,R*)〕-α1-叔丁基-3-〔3-(4’-氟聯(lián)苯-4-基)丙基〕-N3-羥基-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例176〔S-(R*,R*)〕-α1-叔丁基-3-〔3-(4’-氟聯(lián)苯-4-基)丙基〕-N1-(4-氟苯基)-N3-羥基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例177〔S-(R*,R*)〕-α1-叔丁基-3-〔3-(4’-氟聯(lián)苯-4-基)丙基〕-N3-羥基-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例178〔S-(R*,R*)〕-α-環(huán)己基-3-〔3-(4’-氟聯(lián)苯-4-基)丙基〕-N3-羥基-N1-甲基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例179〔S-(R*,R*)〕-α1-環(huán)己基-N1-環(huán)丙基-3-〔3-(4’-氟聯(lián)苯-4-基)丙基〕-N3-羥基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例180〔S-(R*,R*)〕-α1-環(huán)己基-3-〔3-(4’-氟聯(lián)苯-4-基)丙基〕-N3-羥基-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例181〔S-(R*,R*)〕-α1-環(huán)己基-3-〔3-(4’-氟聯(lián)苯-4-基)丙基〕-N1-(4-氟苯基)-N3-羥基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例182〔S-(R*,R*)〕-α1-環(huán)己基-3-〔3-(4’-氟聯(lián)苯-4-基)丙基〕-N3-羥基-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例183〔S-(R*,R*)〕-3-庚基-N3-羥基-N1-甲基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例184〔S-(R*,R*)〕-N1-環(huán)丙基-3-庚基-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例185〔S-(R*,R*)〕-3-庚基-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備。
實(shí)施例186〔S-(R*,R*)〕-3-庚基-N1-(4-氟苯基)-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例187〔S-(R*,R*)〕-3-庚基-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例188〔S-(R*,R*)〕-α1-叔丁基-3-庚基-N3-羥基-N1-甲基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例189〔S-(R*,R*)〕-α1-叔丁基-N1-環(huán)丙基-3-庚基-N3-羥基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例190〔S-(R*,R*)〕-α1-叔丁基-3-庚基-N3-羥基-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例191〔S-(R*,R*)〕-α1-叔丁基-N1-(4-氟苯基)-3-庚基-N3-羥基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例192〔S-(R*,R*)〕-α1-叔丁基-3-庚基-N3-羥基-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例193〔S-(R*,R*)〕-α1-環(huán)己基-3-庚基-N3-羥基-N1-甲基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例194〔S-(R*,R*)〕-α1-環(huán)己基-N1-環(huán)丙基-3-庚基-N3-羥基-2-氧代1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例195〔S-(R*,R*)〕-α1-環(huán)己基-3-庚基-N3-羥基-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例196〔S-(R*,R*)〕-α1-環(huán)己基-3-庚基-N1-(4-氟苯基)-N3-羥基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
實(shí)施例197〔S-(R*,R*)〕-α1-環(huán)己基-3-庚基-N3-羥基-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制備
方案A-1
方案A-2
方案A-3
方案A-4
方案A-5
方案B
方案C-1
方案C-2
方案D
權(quán)利要求
1．式Ⅰ的化合物
或其藥物上可接受的鹽，其中X是a)-(CH2)-b)-NR5-，或c)-C(=O)-；Y是a)-(CH2)-，或b)-NR5-；條件是當(dāng)X是-NR5-時(shí)，Y是-(CH2)-；R1是a)H,b)C1-20，烷基，c)-(CH2)i-芳基，d)-(CH2)i-O-R5,e)-(CH2)i-Het,f)-(CH2)i-CO2R5,g)-(CH2)i-C(=O)NHR5,h)-(CH2)i-NR6R7,i)-(CH2)i-SO2-芳基，j)-(CH2)j-環(huán)烷基，或k)-(CH2)j-芳基-芳基；R2是a)H,b)C1-20烷基，c)-(CH2)j-R8,d)-(CH2)j-OR5,e)-CHCR5=CR5R5,f)-NHR5,g)-(CH2)jNR6R7,h)-NHSO2R5,i)-(CH2)j-C(=O)NR6R7,j)-(CH2)j-NR5C(=O)R5,k)-(CH2)j-NR5SO2R5,或l)-(CH2)j-N(COR5)2；R3是a)H,b)C1-6烷基，c)-(CH2)j-芳基，d)-(CH2)j-Het,e)-(CH2)j-C3-6環(huán)烷基，或f)-C(=O)NHR5；R4是a)H,b)-C(=O)NHR5,c)-C(=O)NR6R7,d)-C(=O)NH(CH2)kNR6R7,e)-C(=O)NH(CH2)j-芳基，f)-C(=O)NH(CH2)k-O-(CH2)kNR6R7,g)-C(=O)NH(CH2)k-S-(CH2)jNR6R7,h)-C(=O)NH(CH2)kNHSO2-芳基，i)C(=O)NH(CH2)k-NHSO2-NR6R7，或j)-NH
R5；R5是a)H,b)C1-6烷基，c)-(CH2)j-芳基，d)-(CH2)j-芳基-芳基，e)-(CH2)j-芳基-(CH2)j-芳基，f)(CH2)j-Het，或g)-(CH2)j-環(huán)烷基R6和R7可以是相同的或不同的a)H,b)C1-6烷基，c)-(CH2)j-芳基，d)Q，或e)R6和R7與相連的N原子一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、或嗎啉基，可選擇性地被一個(gè)或多個(gè)C1-4烷基取代；R8是a)-S-R5,b)-SO-R5,c)-SO2-R5,d)-S-(CH2)j-Het,e)-NHCO2R5,f)哌啶基，
或
R9是a)鹵素，b)C1-6烷基，c)-OR5,d)-NR5R5,e)-CONHR5,f)-SO2NHR5,g)-NHSO2R5,h)-NO2,i)-CO2R5，或j)-CF3；R10是a)H,b)OH,c)OR5,d)NHR5,或e)-(CH2)j-OR5；芳基是苯基，可被下列一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)選擇性地取代a)鹵素，b)C1-10烷基，c)-OR5,d)-NR5R5,e)-CONHR5,f)-SO2NHR5,g)-NHSO2R5,h)-NO2,i)-CO2R5，或j)-CF3；Het是具有一個(gè)或多個(gè)選自N,O，和S原子的5元或6元雜芳香部分；Q是具有1-2個(gè)選自N,O，和S原子的5元或6元飽和雜環(huán)部分；i是1,2,3,4,5或6；j是0,1,2,3，或4；k是2,3，或4；n是0,1,2,3，或4；在以上各定義中的C1-6烷基，C1-10烷基或C1-20烷基可分別被1-3個(gè)鹵素、羥基或氰基取代；并且條件是當(dāng)R1是甲基丁基時(shí)，R4不是H。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物，該化合物是具有結(jié)構(gòu)Ⅱ的光學(xué)純對(duì)映體。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物，該化合物是具有結(jié)構(gòu)Ⅲ的光學(xué)純對(duì)映體。
4．根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物，該化合物是具有結(jié)構(gòu)Ⅳ的光學(xué)純對(duì)映體。
5．根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物，該化合物是具有結(jié)構(gòu)Ⅴ的光學(xué)純對(duì)映體。
6．根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物，該化合物是具有結(jié)構(gòu)Ⅵ的光學(xué)純對(duì)映體。
7．根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物，該化合物是具有結(jié)構(gòu)Ⅶ的光學(xué)純對(duì)映體。
8．權(quán)利要求1的化合物，其中R1是2-甲基丙基或3-甲基丁基。
9．權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自H，甲基，2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基，2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-萘異吲哚-2-基)乙基，2-(4,5,6,7-四氟-1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基，2-(5,6-二氯-1,3,-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基，2-(5-氨基-1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基，2-(4-硝基-1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基，2-(5-硝基-1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基，2-(4-氟-1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異引哚-2-基)乙基，2-(4,7-二氟-1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基，2-(5-氟-1,3-二氫-1,3-二氧代-2H異吲哚-2-基)乙基，2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)丙基，2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)甲基，2-(2-噻吩基硫代)丙基，或2-(2-噻吩基硫代)甲基。
10．權(quán)利要求1的化合物，其中R3選自H,2-甲基丙基，環(huán)己基甲基，芐基和苯基。
11．權(quán)利要求1的化合物，其中R4是H或乙酰胺。
12．權(quán)利要求1的化合物，其中所說的式Ⅰ化合物是1a)N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，1b)(3S)-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，1c)N-羥基-α-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，1d)α-[2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，1e)(3S)-α-[2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，1f)α-[2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-萘并異吲哚-2-基)乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，1g)N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-α-[2-(4,5,6,7-四氟-1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-吡咯烷乙酰胺，1h)α-[2-(5,6-二氯-1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，1i)α-[2-(5-氨基-1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，1j)N-羥基-3-(2-甲基丙基)-α-[2-(4-硝基-1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基]-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，1k)N-羥基-3-(2-甲基丙基)-α[2-(5-硝基-1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基]-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，1l)α-[2-(4-氟-1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，1m)α-[2-(4,7-二氟-1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，1n)α-[2-(5-氟-1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，1o)α-[2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)丙基]-N-羥基-3-(2-甲基內(nèi)基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，1p)α-[2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)甲基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，1q)N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-α-[2-(2-噻吩硫代)乙基]-3-吡咯烷乙酰胺，1r)N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-α-[2-(2-噻吩硫代)丙基]-3-吡咯烷乙酰胺，1s)N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-α-[2-(2-噻吩硫代)甲基]-3-吡咯烷乙酰胺，1t)N3-羥基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷乙酰胺，1u)N3-羥基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷乙酰胺，1v)N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷乙酰胺，1w)α-[2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷乙酰胺，1x)N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(苯基甲基)-α-[2-(4,5,6,7-四氟-1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-吡咯烷乙酰胺，1y)1(3-氟苯基)甲基)-α[2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-吡咯烷乙酰胺，1z)α3-[2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基]-N3-羥基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2a)N3-羥基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α3-[2-(4,5,6,7-四氟-1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-吡咯烷二乙酰胺，2b)[S-(R*,R*)]-N3-羥基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2c)[S,R-(R*,R*)]-α3-[2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基]-N3-羥基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2d)[S-(R*,R*)]-N3-羥基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2e)[S-(R*,R*)]-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-(2-苯乙基)-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2f)[S-(R*,R*)]-N3-羥基-N1-甲基-α1,3-二(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2g)[S-(R*,R*)]-α1-(環(huán)己基甲基)-N3-羥基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2h)[S-(R*,R*)]-N3-羥基-N1-甲基-3-(3-甲基丁基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2i)N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2,5-二氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，2j)N-羥基-3-甲基-4-(2-甲基丙基)-2,5-二氧代-1-(2-苯基乙基)-4-咪唑烷乙酰胺，2k)N-羥基-4-(2-甲基丙基)-2,5-二氧代-1-(2-苯基乙基)-4-咪唑烷乙酰胺，2l)N-羥基-4-(2-甲基丙基)-5-氧代-1-(2-苯基乙基)-4-吡唑烷乙酰胺一鹽酸化物，2m)[S-(R*,R*)]-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-苯基-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2n)[S-(R*,R*)]-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-N1(2-吡啶基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2o)[S-(R*,R*)]-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺；2p)[S-(R*,R*)]-N1-(4-氟苯基)-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2q)[S-(R*,R*)]-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-N1[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2r)[S-(R*,R*)]-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-N1-(4-哌啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2s)[S-(R*,R*)]-N3羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-N1-(4-哌啶基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2t)[S-(R*,R*)]-N1-(4-氟苯基甲基)-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2u)[S-(R*,R*)]-N3-羥基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(2-苯基乙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2v)[S-(R*,R*)]-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基乙基)-N1-(2-苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2w)[S-(R*,R*)]-N3-羥基-α1,3-二(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-2-吡啶基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2x)[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)己基-N3-羥基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2y)[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)己基-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-2-吡啶基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2z)[S-(R*,R*)]-3-(環(huán)戊基甲基)-N3-羥基-N1-甲基-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，3a)[S-(R*,R*)]-3-(環(huán)戊基甲基)-N3-羥基-N1-甲基-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，3b)[3S[1(R*),3R*(R*)]]-α3-[2-(苯甲酰氨基)乙基]-N3-羥基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，3c)[S-(R*,R*)]-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-N1-[2-(4-嗎啉基)乙基]-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，3d)[S-(R*,R*)]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-1-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基]-2-氧代-3-吡咯烷乙酰胺,3e)[1(S)-[1[R*(R*)],3α,5α]]-1-[2-(3,5-二甲基-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-吡咯烷乙酰胺，3f)[S-(R*,R*)]-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-N1-2-吡啶基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，3g)[3S-[1(R*),3R*(R*)]-α3-[2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基]-N3-羥基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，3h)[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)己基-N1-環(huán)丙基甲基-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，3i)[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)己基-N1-(4-氟苯基)-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，3j)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-N3-羥基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺,3k)N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-α-[2-(5-丙氧基-1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-吡咯烷乙酰胺，3l)[S-(R*,R*)]-5-氟-1,3-二氫-N-羥基-α-[3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基]-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-丁酰胺，3m)α-[2-(5,6-二氟-1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，3n)N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-α-[2-(5-三氟甲基-1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-吡咯烷乙酰胺，3o)α-[2-(1,3,4,5,6,7-六氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，3p)α-[2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(3-苯基丙基)-3-吡咯烷乙酰胺，3q)1-[2-(4-氟苯基)乙基]-α-[2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-吡咯烷乙酰胺，3r)α-[2-(鄰磺酰苯酰亞胺)乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺,3s)[4-(羥基氨基)-3-[3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基]-4-氧代丁基]亞氨二碳酸乙基苯甲基酯3t)[S-(R*,R*)]-1,3-二氫-N-羥基-α-[3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基]-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-丁酰胺，3u)1,3-二氫-N-羥基-α-[3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基]-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-丁酰胺，3v)[α-[2-(3,4-二氟苯甲酰)氨基]乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，3w)[R-(R*,S*)]-α-[2-[(3-氟苯甲酰)氨基]乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，3x)[α-[2-(4-氟苯甲酰)氨基]乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，3y)N-羥基-3-(2-甲基丙基)-α-[2-(3-硝基苯甲酰)氨基]乙基]-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，3z)[α-[2-(3-氟苯甲酰)氨基]乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，4a)[α-[2-(3-氟苯甲酰)氨基]乙基]-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-吡咯烷乙酰胺，4b)[α-[2-(4-二苯基羰基)氨基]乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，4c)N-羥基-α-[2-[[(4-甲基苯基)磺酰]氨基]乙基]-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，4d)α-[2-[[(4-氟苯基)磺酰]氨基]乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，4e)N-羥基-α-[2-[[(4-甲氧基苯基)磺酰]氨基]乙基]-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，4f)N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-α-[2-[(苯基磺酰]氨基]乙基]-3-吡咯烷乙酰胺，4g)[R-(R*,S*)]-α-[2-[[(4-氟苯基)磺酰]氨基]乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，4h)5,6-二氟-1,3-二氫-N-羥基-α-[3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷基]-1-氧代-2H-異吲哚-2-丁酰胺，4i)1,3-二氫-N-羥基-α-[3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷基]-1-氧代-2H-異吲哚-2-丁酰胺，4j)[R-(R*,S*)]-6-氟-1,3-二氫-N-羥基-α-[3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基]-1-氧代-2H-異吲哚-2-丁酰胺，4k)[R-(R*,S*)]-5-氟-1,3-二氫-N-羥基-α-[3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基]-1-氧代-2-異吲哚-2-丁酰胺，4l)[R-(R*,S*)]-5,6-二氟-1,3-二氫-N-羥基-α-[3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基]-1-氧代-2H-異吲哚-2-丁酰胺，4m)N-羥基-α[[[(4-甲氧基苯基)磺酰]氨基]甲基]-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺(αR-非對(duì)映體)，4n)N-羥基-α-[[[(4-甲氧基苯基)磺酰]氨基]甲基]-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺(αS-非對(duì)映體)，4o)α-[[(4-氟苯基)磺酰]氨基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺(R-非對(duì)映體)，4p)α-[[(4-氟苯基)磺酰]氨基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺(αS-非對(duì)映體)，4q)α-[2-(3,4-二氟苯甲酰)氨基]乙基]-N-羥基-3-(3-羥基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，4r)α[2-(3,4-二氟苯甲酰)氨基]乙基]-N-羥基-3-(2-羥基乙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，4s)[R-(R*,S*)]-α-[2-[(3-氟苯甲酰)氨基]乙基]-N-羥基-3-(3-羥基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺,4t)[S-(R*,R*)]-N3-羥基-N1-甲基-α1-(1-甲基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，4u)[S-(R*,R*)]-N1-環(huán)丙基-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰4v)[S-(R*,R*)]-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，4w)[S-(R*,R*)]-N1-(4-氟苯基)-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，4x)[S-(R*,R*)]-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，4y)[S-(R*,R*)-α1-叔丁基-N1-環(huán)丙基-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，4z)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5a)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-N1-(4-氟苯基)-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5b)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5c)[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)己基-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5d)[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)己基-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5e)[S-(R*,R*)]-3-(環(huán)戊基甲基)-N3-羥基-N1-甲基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5f)[S-(R*,R*)]-3-(環(huán)戊基甲基)-N1-環(huán)丙基-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5g)[S-(R*,R*)]-3-(環(huán)戊基甲基)-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5h)[S-(R*,R*)]-3-(環(huán)戊基甲基)-N1-(4-氟苯基)-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5i)[S-(R*,R*)]-3-(環(huán)戊基甲基)-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5j)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-3-(環(huán)戊基甲基)-N3-羥基-N1-甲基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5k)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-3-(環(huán)戊基甲基)-N1-環(huán)丙基-N3-羥基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5l)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-3-(環(huán)戊基甲基)-N3-羥基-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5m)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-3-(環(huán)戊基甲基)-N1-(4-氟苯基)-N3-羥基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5n[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-3-(環(huán)戊基甲基)-N3-羥基-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5o)[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)己基-3-(環(huán)戊基甲基)-N3-羥基-N1-甲基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5p)[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)己基-3-(環(huán)戊基甲基)-N1-環(huán)丙基-N3-羥基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5q)[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)己基-3-(環(huán)戊基甲基)-N3-羥基-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5r)[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)己基-3-(環(huán)戊基甲基)-N1-(4-氟苯基)-N3-羥基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5s)[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)己基-3-(環(huán)戊基甲基)-N3-羥基-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5t)[S-(R*,R*)]-N3-羥基-N1-甲基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5u)[S-(R*,R*)]-N1-環(huán)丙基-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5v)[S-(R*,R*)]-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-苯基-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5w)[S-(R*,R*)]-N1-(4-氟苯基)-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5x)[S-(R*,R*)]-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5y)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-N3-羥基-N1-甲基-2-氧代-3-(3-甲基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5z)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-N1-環(huán)己基-N3-羥基-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6a)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-N3-羥基-2-氧代-N1-苯基-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6b)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-N1-(4-氟苯基)-N3-羥基-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6c)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-N3-羥基-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6d)[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)己基-N3-羥基-N1-甲基-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6e)[S-(R*,R*)-α1-環(huán)己基-N1-環(huán)丙基-N3-羥基-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6f)[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)己基-N3-羥基-2-氧代-N1-苯基-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6g)[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)己基-N1-(4-氟苯基)-N3-羥基-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6h)[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)己基-N3-羥基-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6i)[S-(R*,R*)]-3-[3-(4-氟苯基)丙基]-N3-羥基-N1-甲基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6j)[S-(R*,R*)]-N1-環(huán)丙基-3-[3-(4-氟苯基)丙基]-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6k)[S-(R*,R*)]-3-[3-(4-氟苯基)丙基]-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6l)[S-(R*,R*)]-N1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)丙基]-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6m)[S-(R*,R*)]-3-[3-(4-氟苯基)丙基]-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6n)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-3-[3-(4-氟苯基)丙基]-N3-羥基-N1-甲基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6o)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-N1-環(huán)丙基-3-[3-(4-氟苯基)丙基]-N3-羥基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6p)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-3-[3-(4-氟苯基)丙基]-N3-羥基-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6q)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-N1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)丙基[-N3-羥基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6r)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-3-[3-(4-氟苯基)丙基]-N3-羥基-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6s)[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)已基-3-[3-(4-氟苯基)丙基]-N3-羥基-N1-甲基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6t)[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)己基-N1-環(huán)丙基-3-[3-(4-氟苯基)丙基]-N3-羥基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6u)[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)己基-3-[3-(4-氟苯基)丙基]-N3-羥基-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6v)[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)己基-N1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)丙基]-N3-羥基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6w)[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)己基-3-[3-(4-氟苯基)丙基]-N3-羥基-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6x)[S-(R*,R*)]-3-[3-(二苯-4-基)丙基]-N3-羥基-N1-甲基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6y)[S-(R*,R*)]-3-[3-(二苯-4-基)丙基]-N1-環(huán)丙基-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6z)[S-(R*,R*)]-3-[3-(二苯-4-基)丙基]-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7a)[S-(R*,R*)]-3-[3-(二苯-4-基)丙基]-N1-(4-氟苯基)-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7b)[S-(R*,R*)]-3-[3-(二苯-4-基)丙基]-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7c)[S-(R*,R*)]-3-[3-(二苯-4-基)丙基]-α1-叔丁基-N3-羥基-N1-甲基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7d)[S-(R*,R*)]-3-[3-(二苯-4-基)丙基]-α1-叔丁基-N1-環(huán)丙基-N3-羥基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7e)[S-(R*,R*)]-3-[3-(二苯-4-基)丙基]-α1-叔丁基-N3-羥基-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7f)[S-(R*,R*)]-3-[3-(二苯-4-基)丙基]-α1-叔丁基-N1-(4-氟苯基)-N3-羥基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7g)[S-(R*,R*)]-3-[3-(二苯-4-基)丙基]-α1-叔丁基-N3-羥基-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7h)[S-(R*,R*)]-3-[3-(二苯-4-基)丙基]-α1-環(huán)丙基-N3-羥基-N1-甲基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7i)[S-(R*,R*)]-3-[3-(二苯-4-基)丙基]-α1環(huán)己基-N1-環(huán)丙基-N3-羥基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7j)[S-(R*,R*)]-3-[3-(二苯-4-基)丙基]-α1-環(huán)己基-N3-羥基-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7k)[S-(R*,R*)]-3-[3-(二苯-4-基)丙基]-α1-環(huán)已基-N1-(4-氟苯基)-N3-羥基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7l)[S-(R*,R*)]-3-[3-(二苯-4-基)丙基]-α1-環(huán)己基-N3-羥基-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7m)[S-(R*,R*)]-3-[3-(4’-氟二苯-4-基)丙基]-N3-羥基-N1-甲基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7n)[S-(R*,R*)]-3-[3-(4’-氟二苯-4-基)丙基]-N1-環(huán)丙基-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7o)[S-(R*,R*)]-3-[3-(4’-氟二苯-4-基)丙基]-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7p)[S-(R*,R*)]-3-[3-(4’-氟二苯-4-基)丙基]-N1-(4-氟苯基)-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7q)[S-(R*,R*)]-3-[3-(4’-氟二苯-4-基)丙基]-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7r)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-3-[3-(4’-氟二苯-4-基)丙基]-N3-羥基-N1-甲基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7s)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-N1-環(huán)丙基-3-[3-(4’-氟二苯-4-基)丙基]-N3-羥基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7t)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-3-[3-(4’-氟二苯-4-基)丙基]-N3-羥基-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7u)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-3-[3-(4’-氟二苯-4-基)丙基]-N1-(4-氟苯基)-N3-羥基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7v)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-3-[3-(4’-氟二苯-4-基)丙基]-N3-羥基-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7w)[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)己基-3-[3-(4’-氟二苯-4-基)丙基]-N3-羥基-N1-甲基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7x)[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)己基-N1-環(huán)丙基-3-[3-(4’-氟二苯-4-基)丙基]-N3-羥基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7y)[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)己基-3-[3-(4’-氟二苯-4-基)丙基]-N3-羥基-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7z)[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)己基-3-[3-(4’-氟二苯-4-基)丙基]-N1-(4-氟苯基)-N3-羥基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，8a)[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)己基-3-[3-(4’-氟二苯-4-基)丙基]-N3-羥基-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，8b)制備[S-(R*,R*)]-3-庚基-N3-羥基-N1-甲基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，8c)制備[S-(R*,R*)]-N1-環(huán)丙基-3-庚基-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，8d)制備[S-(R*,R*)]-3-庚基-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，8e)制備[S-(R*,R*)]-3-庚基-N1-(4-氟苯基)-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，8f)制備[S-(R*,R*)]-3-庚基-N3-羥基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，8g)制備[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-3-庚基-N3-羥基-N1-甲基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，8h)制備[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-N1-環(huán)丙基-3-庚基-N3-羥基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，8i)制備[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-3-庚基-N3-羥基-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，8j)制備[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-N1-(4-氟苯基)-3-庚基-N3-羥基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，8k)制備[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-3-庚基-N3-羥基-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，81)制備[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)己基-3-庚基-N3-羥基-N1-甲基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，8m)制備[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)己基-N1-環(huán)丙基-3-庚基-N3-羥基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，8n)制備[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)己基-3-庚基-N3-羥基-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，8o)制備[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)己基-3-庚基-N1(4-氟苯基)-N3-羥基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，8p)制備[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)己基-3-庚基-N3-羥基-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺。
13．權(quán)利要求12的化合物，該化合物是1a)(3S)-α-[2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，1b)[S,S-(R*,R*)]-α3-[2-(1,3-二氫，-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基]-N3-羥基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，1c)[S-(R*,R*)]-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-(2-苯乙基)-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，1d)[S-(R*,R*)]-α1-(環(huán)己基甲基)-N3-羥基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，1e)[S-(R*,R*)]-N3-羥基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，1f)[S-(R*,R*)]-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-苯基-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，1g)[S-(R*,R*)]-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-N1-(2-吡啶基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，1h)[S-(R*,R*)]-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺；1i)[S-(R*,R*)]-N1-(4-氟苯基)-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，1j)[S-(R*,R*)]-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-N1-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1,3-吡咯烷二乙酰胺，1k)[S-(R*,R*)]-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-N1-(4-哌啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，1l)[S-(R*,R*)]-N3羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-N1-(4-哌啶基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，1m)[S-(R*,R*)]-N1-(4-氟苯基甲基)-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，1n)[S-(R*,R*)]-N3-羥基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(2-苯基乙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，1o)[S-(R*,R*)]-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基乙基)-N1-(2-苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，1p)[S-(R*,R*)]-N3-羥基-α1,3-二(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-2-吡啶基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，1q)[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)己基-N3-羥基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，1r)[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)己基-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-2-吡啶基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，1s)[S-(R*,R*)]-3-(環(huán)戊基甲基)-N3-羥基-N1-甲基-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，1t)[S-(R*,R*)]-3-(環(huán)戊基甲基)-N3-羥基-N1-甲基-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺,1u)[3S[1(R*),3R*(R*)]]-α3-[2-(苯甲酰氨基)乙基]-N3-羥基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，1v)[S-(R*,R*)]-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-N1-[2-(4-嗎啉基)乙基]-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，1w)[S-(R*,R*)]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-1-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基]-2-氧代-3-吡咯烷乙酰胺，1x)[1(S)-[1[R*(R*)],3α,5α]]-1-[2-(3,5-二甲基-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-吡咯烷乙酰胺，1y)[S-(R*,R*)]-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-N1-2-吡啶基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，1z)[3S-[1(R*),3R*(R*)]-α3-[2-(1,3-二氫-1,3-二氧-2H-異吲哚-2-基)乙基]-N3-羥基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2a)[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)己基-N1-環(huán)丙基甲基-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2b)[S-(R*,R*)]-α1-環(huán)己基-N1-(4-氟苯基)-N3-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2c)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-N3-羥基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2d)N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-α-[2-(5-丙氧基-1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-吡咯烷乙酰胺，2e)[S-(R*,R*)]-5-氟-1,3-二氫-N-羥基-α-[3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基]-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-丁酰胺，2f)α-[2-(5,6-二氟-1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，2g)N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-α-[2-(5-三氟甲基-1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-吡咯烷乙酰胺，2h)α-[2-(1,3,4,5,6,7-六氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，2i)α-[2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(3-苯基丙基)-3-吡咯烷乙酰胺，2j)1-[2-(4-氟苯基)乙基]-α-[2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-吡咯烷乙酰胺，2k)α-[2-(鄰磺酰苯酰亞胺)乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，2l)[4-(羥基氨基)-3-[3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基]-4-氧代丁基]亞氨二碳酸乙基苯甲基酯2m)[S-(R*,R*)]-1,3-二氫-N-羥基-α[3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基]-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-丁酰胺，2n)1,3-二氫-N-羥基-α-[3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基]-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-丁酰胺，2o)[α-[2-(3,4-二氟苯甲酰)氨基]乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，2p)[R-(R*,S*)]-α-[2-[(3-氟苯甲酰)氨基]乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，2q)[α-[2-(4-氟苯甲酰)氨基]乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，2r)N-羥基-3-(2-甲基丙基)-α-[2-(3-硝基苯甲酰)氨基]乙基]-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，2s)[α-[2-(3-氟苯甲酰)氨基]乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，2t)[α-[2-(3-氟苯甲酰)氨基]乙基]-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-吡咯烷乙酰胺，2u)[α-[2-(4-二苯基羰基)氨基]乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，2v)N-羥基-α-[2-[[(4-甲基苯基)磺酰]氨基]乙基]-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，2w)α-[2-[[(4-氟苯基)磺酰]氨基]乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，2x)N-羥基-α-[2-[[(4-甲氧基苯基)磺酰]氨基]乙基]-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，2y)N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-α-[2-[(苯基磺酰]氨基]乙基]-3-吡咯烷乙酰胺，2z)[R-(R*,S*)]-α-[2-[[(4-氟苯基)磺酰]氨基]乙基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，3a)5,6-二氟-1,3-二氫-N-羥基-α-[3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷基]-1-氧代-2H-異吲哚-2-丁酰胺，3b)1,3-二氫-N-羥基-α-[3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷基]-1-氧代-2H-異吲哚-2-丁酰胺，3c)[R-(R*,S*)]-6-氟-1,3-二氫-N-羥基-α-[3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基]-1-氧代-2H-異吲哚-2-丁酰胺，3d)[R-(R*,S*)]-5-氟-1,3-二氫-N-羥基-α-[3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基]-1-氧代-2-異吲哚-2-丁酰胺，3e)[R-(R*,S*)]-5,6-二氟-1,3-二氫-N-羥基-α-[3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基]-1-氧代-2H-異吲哚-2-丁酰胺，3f)N-羥基-α[[[(4-甲氧基苯基)磺酰]氨基]甲基]-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺(αR-非對(duì)映體)，3g)N-羥基-α-[[[(4-甲氧基苯基)磺酰]氨基]甲基]-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺(αS-非對(duì)映體)，3h)α-[[(4-氟苯基)磺酰]氨基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺(R-非對(duì)映體)，3i)α-[[(4-氟苯基)磺酰]氨基]-N-羥基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺(αS-非對(duì)映體)，3j)α-[2-(3,4-二氟苯甲酰)氨基]乙基]-N-羥基-3-(3-羥基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，3k)α[2-(3,4-二氟苯甲酰)氨基]乙基]-N-羥基-3-(2-羥基乙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，或3l)[R-(R*,S*)]-(α-[2-[(3-氟苯甲酰)氨基]乙基]-N-羥基-3-(3-羥基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺。
14．一種抑制過量基質(zhì)金屬蛋白酶的方法，該方法包括給患者服用有效量的權(quán)利要求1的化合物。
15．權(quán)利要求14的方法，其中基質(zhì)金屬蛋白酶包括膠原酶、溶基質(zhì)素或明膠酶。
16．一種治療患有或易患與結(jié)締組織退化有關(guān)的疾病患者的方法，該方法包括給患者服用有效量的權(quán)利要求1的化合物。
17．權(quán)利要求16的方法，其中與結(jié)締組織退化有關(guān)的疾病是骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)減少如骨質(zhì)疏松、腫瘤轉(zhuǎn)移(發(fā)病和生長)、牙周炎、齦炎、角膜潰瘍、皮膚潰瘍或骨潰瘍。
18．一種藥物組合物，該組合物包括抑制過量基質(zhì)金屬蛋白酶有效量的權(quán)利要求1的化合物和藥物上可接受的載體。
19．權(quán)利要求14的方法，其中有效抑制量的權(quán)利要求1的化合物以藥物組合物形式口服、非腸道或局部給藥。
20．權(quán)利要求16的方法，其中有效抑制量的權(quán)利要求1的化合物以藥物組合物形式口服、非腸道或局部給藥。
21．權(quán)利要求14或16的方法，其中所說的化合物的給藥量為每天每公斤體重大約0.1至大約100mg。
全文摘要
本發(fā)明提供了由式Ⅰ的化合物表示的新的異羥肟酸衍生物或其藥物上可接受的鹽,其中本發(fā)明的化合物可抑制基質(zhì)金屬蛋白酶家族的各種酶,包括膠原酶、溶基質(zhì)素和明膠酶,因此可用于治療基質(zhì)金屬內(nèi)蛋白酶疾病如骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)減少如骨質(zhì)疏松、腫瘤轉(zhuǎn)移(發(fā)病和生長)、牙周炎、齦炎、角膜潰瘍、皮膚潰瘍、骨潰瘍及結(jié)締組織退化有關(guān)的其它疾病。
文檔編號(hào)C07D417/12GK1210517SQ97192171
公開日1999年3月10日 申請(qǐng)日期1997年3月3日 優(yōu)先權(quán)日1996年3月8日
發(fā)明者E·J·扎克布森 申請(qǐng)人:法瑪西雅厄普約翰美國公司