專利名稱：喹諾酮羧酸衍生物或它們的鹽類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及由通式[1]表示的喹諾酮羧酸衍生物或它們的鹽
其中R1代表氫原子或羧基保護(hù)基團(tuán)；R2代表取代或未取代的烷基，鏈烯基，環(huán)烷基，芳基或雜環(huán)基團(tuán)；R3代表至少一個(gè)選自下列的基團(tuán)氫原子，鹵原子，取代或未取代的烷基，鏈烯基，環(huán)烷基，芳基，烷氧基或烷硫基團(tuán)，硝基，氰基，?；?，保護(hù)或未保護(hù)的羥基，以及保護(hù)或未保護(hù)，或取代或未取代的氨基基團(tuán)；R4代表至少一個(gè)選自下列的基團(tuán)氫原子，鹵原子，取代或未取代的烷基，鏈烯基，環(huán)烷基，芳烷基，芳基，烷氧基或烷硫基團(tuán)，保護(hù)或未保護(hù)的羥基或亞氨基團(tuán)，保護(hù)或未保護(hù)，或取代或未取代的氨基基團(tuán)；亞烷基，氧基以及與和R4鍵合的碳原子一起形成環(huán)烷基的基團(tuán)；R5代表氫原子，取代或未取代的烷基，環(huán)烷基，烷基磺?；?，芳磺?；?，酰基或芳基基團(tuán)；R6代表氫原子，鹵原子，取代或未取代的烷基，烷氧基或烷硫基團(tuán)，保護(hù)或未保護(hù)的羥基或氨基基團(tuán)，或硝基基團(tuán)；A代表CH或C-Y，其中Y代表鹵原子，取代或未取代的烷基，烷氧基或烷硫基團(tuán)，或保護(hù)或未保護(hù)的羥基基團(tuán)，喹諾酮羧酸衍生物或它們的鹽類具有強(qiáng)的抗Gram-陽(yáng)性菌和Gram-陰性菌活性，特別是抗MRSA活性。
具有喹諾酮羧酸骨架的化合物可以用作喹諾酮型合成抗菌劑，用來(lái)治療感染性疾病。但在異二氫吲哚環(huán)上碳原子和喹諾酮羧酸骨架7-位碳原子之間具有C-C原子的化合物未見(jiàn)報(bào)道。
臨床上廣泛使用的喹諾酮型合成抗菌劑諾氟沙星，環(huán)丙沙星，氧氟沙星類似物的活性不足以抵抗Gram-陽(yáng)性菌，特別是MRSA。因此，有必要開(kāi)發(fā)既能有效對(duì)抗這些細(xì)菌又具有廣譜抗菌作用的合成抗菌劑。
在這些情況下，本發(fā)明的研究者最早開(kāi)始研究并發(fā)現(xiàn)在異二氫吲哚環(huán)上碳原子和喹諾酮羧酸骨架7-位碳原子之間具有C-C原子的通式[1]化合物或其鹽類顯示出強(qiáng)烈的抗菌活性，且其是一個(gè)非常安全的化合物，并由此完成了本發(fā)明。本發(fā)明化合物詳細(xì)描述如下。
在本發(fā)明說(shuō)明中，除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“鹵原子”代表氟原子，氯原子，溴原子或碘原子；術(shù)語(yǔ)“烷基基團(tuán)”代表直鏈或支鏈C1-10烷基，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，已基，庚基，辛基等；術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基基團(tuán)”代表直鏈或支鏈C1-5烷基基團(tuán)，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基；術(shù)語(yǔ)“鏈烯基團(tuán)”代表直鏈或支鏈C1-10鏈烯基團(tuán)，如乙烯基，烯丙基，異丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，庚烯基，辛烯基；術(shù)語(yǔ)“低級(jí)鏈烯基團(tuán)”代表直鏈或支鏈C2-5鏈烯基團(tuán)，如乙烯基，烯丙基；術(shù)語(yǔ)“亞烷基基團(tuán)”代表直鏈或支鏈C1-10亞烷基，如亞甲基，亞乙基，亞丙基，異亞丙基，亞丁基，亞己基，亞辛基等；術(shù)語(yǔ)“低級(jí)亞烷基基團(tuán)”代表直鏈或支鏈C1-5亞烷基，如亞甲基，亞乙基，亞丙基，異亞丙基等；術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基基團(tuán)”代表C3-6環(huán)烷基，如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基等；術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷環(huán)”代表C3-6環(huán)烷環(huán)，如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基等；術(shù)語(yǔ)“烷氧基基團(tuán)”代表直鏈或支鏈C1-10烷氧基，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基，庚氧基，辛氧基等；術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基基團(tuán)”代表直鏈或支鏈C1-5烷氧基，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基等；術(shù)語(yǔ)“烷硫基基團(tuán)”代表直鏈或支鏈C1-10烷硫基，如甲硫基，乙硫基，正丙硫基，異丙硫基，正丁硫基，異丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基，戊硫基，己硫基，庚硫基，辛硫基等；術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷硫基基團(tuán)”代表直鏈或支鏈C1-5烷硫基，如甲硫基，乙硫基，正丙硫基，異丙硫基，正丁硫基，異丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基，戊硫基等；術(shù)語(yǔ)“烷磺?；鶊F(tuán)”代表直鏈或支鏈C1-10烷磺?；?，如甲磺酰基，乙磺?；酋；惐酋；?，正丁磺?；惗』酋；?，仲丁磺?；宥』酋；?，戊磺酰基，己磺酰基，庚磺?；?，辛磺酰基等；術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷磺?；鶊F(tuán)”代表直鏈或支鏈C1-5烷磺酰基，如甲磺?；一酋；?，正丙磺酰基，異丙磺酰基，正丁磺?；惗』酋；俣』酋；宥』酋；旎酋；?；術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氨基團(tuán)”代表被一或二個(gè)直鏈或支鏈C1-5烷基所取代的氨基基團(tuán)，如甲氨基，乙氨基，丙氨基，丁氨基，戊氨基，已氨基，二甲氨基，二乙氨基，甲乙氨基，二丙氨基，二丁氨基，二戊氨基等；術(shù)語(yǔ)“酰基基團(tuán)”指例如甲?；碇辨溁蛑ф淐2-5烷?；缫阴；?，乙基羰基等，或芳?；鶊F(tuán)，例如苯甲酰基，萘基羰基等，術(shù)語(yǔ)“烷氧羰基基團(tuán)”代表烷氧-CO-基團(tuán)，其中的前綴“烷氧基”代表上述例舉的直鏈或支鏈C1-10烷氧基，如甲氧羰基，乙氧羰基，正丙氧羰基，異丙氧羰基，正丁氧羰基，異丁氧羰基，仲丁氧羰基，叔丁氧羰基，戊氧羰基，己氧羰基，庚氧羰基，辛氧羰基等；術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧羰基基團(tuán)”代表低級(jí)烷氧-CO-基團(tuán)，其中的前綴“低級(jí)烷氧基”代表上述例舉的直鏈或支鏈C1-5烷氧基，如甲氧羰基，乙氧羰基，正丙氧羰基，異丙氧羰基，正丁氧羰基，異丁氧羰基，仲丁氧羰基，叔丁氧羰基，戊氧羰基等；術(shù)語(yǔ)“芳基磺?；敝咐绫交酋；蜉粱酋；?；術(shù)語(yǔ)“芳烷基”指例如芐基或苯乙基；和“雜環(huán)基”指例如含至少一個(gè)選自氧原子，氮原子和硫原子作為雜原子(形成環(huán)或其縮合的碳環(huán))的4-員，5-員或6-員環(huán)，如氧雜環(huán)丁烷基，硫雜環(huán)丁烷基，氮雜環(huán)丁烷基，呋喃基，吡咯基，噻吩基，噁唑基，異噁唑基，咪唑基，噻唑基，異噻唑基，吡咯烷基，苯并呋喃基，苯并噻唑基，吡啶基，喹啉基，嘧啶基或嗎啉基。
R2為低級(jí)烷基，烷基，低級(jí)鏈烯基，鏈烯基，環(huán)烷基，芳基或雜環(huán)基團(tuán)的取代基；R3為低級(jí)烷基，烷基，低級(jí)鏈烯基，鏈烯基，環(huán)烷基，芳基，低級(jí)烷氧基，烷氧基，低級(jí)烷硫基，烷硫基或氨基的取代基；R4為低級(jí)烷基，烷基，低級(jí)鏈烯基，鏈烯基，環(huán)烷基，芳烷基，芳基，低級(jí)烷氧基，烷氧基，低級(jí)烷硫基，烷硫基或氨基的取代基；R5為低級(jí)烷基，烷基，環(huán)烷基，低級(jí)烷基磺?；榛酋；?，芳基磺?；；蚍蓟鶊F(tuán)的取代基；R6為低級(jí)烷基，烷基，低級(jí)烷氧基，烷氧基，低級(jí)烷硫基，烷硫基的取代基；以及Y為低級(jí)烷基，烷基，低級(jí)烷氧基，烷氧基，低級(jí)烷硫基，烷硫基團(tuán)的取代基，其包括鹵原子，氰基，保護(hù)或未保護(hù)的羧基，保護(hù)或未保護(hù)的羥基，保護(hù)或未保護(hù)的氨基，保護(hù)或未保護(hù)的低級(jí)烷氨基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷氧羰基，芳基，環(huán)烷基，低級(jí)鏈烯基，以及被一或多個(gè)鹵原子取代的低級(jí)烷基?；鶊F(tuán)R2,R3,R4,R5,R6以及Y可被一或多個(gè)上述例舉的取代基取代。
羧基保護(hù)基團(tuán)包括所有常規(guī)可用作羧基保護(hù)的基團(tuán)，例如低級(jí)烷基基團(tuán)，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，1,1-二甲基丙基，正丁基，叔丁基等；芳基基團(tuán)，如苯基，萘基等；芳基-低級(jí)烷基基團(tuán)，如芐基，二苯基甲基，三苯甲基，對(duì)-硝基苯基，對(duì)-甲氧芐基，雙(對(duì)-甲氧基苯基)甲基等；?；?低級(jí)烷基基團(tuán)，如乙?；谆郊柞；谆?，對(duì)-硝基苯甲酰基甲基，對(duì)-溴苯甲酰基甲基，對(duì)-甲磺酰基苯甲?；谆取：蹼s環(huán)基團(tuán)，如2-四氫吡喃基，2-四氫呋喃基等；鹵代低級(jí)烷基基團(tuán)，如2,2,2-三氯乙基等；低級(jí)烷基甲硅烷基烷基基團(tuán)，如2-(三甲基甲硅烷基)乙基等；酰氧烷基基團(tuán)，如乙酰氧甲基，丙酰氧甲基，戊酰氧甲基等；含氮雜環(huán)低級(jí)烷基基團(tuán)，如鄰苯二(甲)酰亞氨基甲基，琥珀酰亞氨基甲基等；環(huán)烷基團(tuán)，如環(huán)己基等；低級(jí)烷氧-低級(jí)烷基基團(tuán)，如甲氧-甲基，甲氧-乙氧甲基，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基等；芳基-低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基基團(tuán)，如芐氧甲基等；低級(jí)-烷硫-低級(jí)烷基基團(tuán)，如甲硫基甲基，2-甲硫基乙基等；芳硫基-低級(jí)烷基基團(tuán)，如苯硫基甲基等；低級(jí)鏈烯基基團(tuán)，如1,1-二甲基-2-丙烯基，3-甲基-3-丁烯基，烯丙基等；取代的甲硅烷基基團(tuán)，如三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三異丙基甲硅烷基，二乙基異丙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，二苯基甲基甲硅烷基，叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基等。
氨基基團(tuán)，低級(jí)烷基氨基基團(tuán)以及亞氨基基團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)包括所有常規(guī)的可用做氨基-保護(hù)的基團(tuán)，例如，?；鶊F(tuán)，如三氯乙氧羰基，三溴乙氧羰基，芐氧羰基，對(duì)-硝基芐基羰基，o-溴芐氧羰基，(一，二或三)氯乙?；?，三氟乙?；交阴；?，甲?；?，乙?；郊柞；逦煅趸驶?，叔丁氧基羰基，對(duì)-甲氧芐氧基羰基，3,4-二甲氧基芐氧基羰基，4-(苯基-偶氮)芐氧基羰基，2-糠氧羰基，二苯基甲氧羰基，1,1-二甲基丙氧羰基，異丙氧羰基，鄰苯二甲?；?，琥珀酰基，丙氨?；涟滨；?，1-金剛烷酰(adamantyl)氧羰基，8-喹啉氧基羰基等；芳基-低級(jí)烷基基團(tuán)，如芐基，二苯基甲基，三苯甲基等；芳硫基團(tuán)。如2-硝基苯硫基，2,4-二硝基苯硫基等；烷基-或芳基-磺?；鶊F(tuán)，如甲磺酰基，對(duì)-甲苯磺?；龋欢?低級(jí)烷基氨基-低級(jí)亞烷基基團(tuán)，如N,N-二甲基氨基亞甲基等；芳基-低級(jí)亞烷基基團(tuán)，如亞芐基，2-羥基亞芐基，2-羥基-5-氯亞芐基，2-羥基-1-萘基亞甲基等；含硝基的雜環(huán)亞烷基基團(tuán)，如3-羥基-4-吡啶亞甲基等；環(huán)亞烷基基團(tuán)，如環(huán)亞己基，2-乙氧羰基環(huán)亞己基，2-乙氧羰基環(huán)亞戊基，2-乙?；h(huán)亞己基，3,3-二甲基-5-氧環(huán)亞己基等；二芳-或二芳基-低級(jí)烷基膦酰基基團(tuán)，如二苯基膦?；?，二芐基膦?；龋缓蹼s環(huán)烷基基團(tuán)，如5-甲基-2-氧-2H-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基-甲基等；取代的甲硅烷基基團(tuán)，如三甲基甲硅烷基等。
羥基保護(hù)基團(tuán)包括所有常規(guī)可用作羥基保護(hù)的基團(tuán)，例如酰基，如芐氧羰基，4-硝基芐氧羰基，4-溴芐氧羰基，4-甲氧芐氧羰基，3,4-二甲氧芐氧羰基，甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基，1,1-二甲氧丙氧羰基，異丙氧羰基，異丁氧羰基，二苯基甲氧羰基，2,2,2-三氯乙氧羰基，2,2,2-三溴乙氧羰基，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基，2-(苯基磺?；?乙氧羰基，2-(三苯基磷鎓基)乙氧羰基，2-糠氧基羰基，1-金剛烷酰氧羰基，乙烯氧羰基，烯丙氧羰基，S-芐硫羰基，4-乙氧-1-萘氧基羰基，8-喹啉氧羰基，乙酰基，甲酰基，氯乙酰基，二氯乙?；?，三氯乙?；?，三氟乙酰基，甲氧乙?；?，苯氧乙酰基，戊?；?，苯甲?；?；低級(jí)烷基基團(tuán)，如甲基，叔丁基，2,2,2-三氯乙基，2-三甲基甲硅烷基乙基等；低級(jí)鏈烯基團(tuán)，如烯丙基等；芳基-低級(jí)烷基基團(tuán)，如芐基，對(duì)-甲氧芐基，3,4-二甲氧芐基，二苯基甲基，三苯基甲基等；含氧或含硫雜環(huán)基團(tuán)，如四氫呋喃基，四氫吡喃基，四氫硫代吡喃基等；低級(jí)烷氧-或低級(jí)烷硫-低級(jí)烷基基團(tuán)，如甲氧甲基，甲硫甲基，芐氧甲基，2-甲氧乙氧甲基，2,2,2-三氯乙氧甲基，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基，1-乙氧乙基等；烷基-或芳基-磺?；鶊F(tuán)，如甲磺?；?，對(duì)-甲苯磺酰基等；取代的甲硅烷基基團(tuán)，如三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三異丙基甲硅烷基，二乙基異丙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，二苯基甲基甲硅烷基，叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基等。
通式[1]化合物的鹽類包括通常已知的在堿性基團(tuán)部位(如氨基等)形成的鹽以及在酸性基團(tuán)部位(如羥基基團(tuán)，羧基基團(tuán)等)形成的鹽。在堿性基團(tuán)部位形成的鹽包括與無(wú)機(jī)酸形成的鹽，如鹽酸，氫溴酸，硫酸等；與有機(jī)羧酸形成的鹽，如酒石酸，甲酸，乳酸，檸檬酸，三氯乙酸，三氟乙酸等；與磺酸形成的鹽，如甲磺酸，苯磺酸，對(duì)-甲苯磺酸，米磺酸，萘磺酸等；在酸性基團(tuán)部位形成的鹽包括與堿金屬如鈉，鉀等形成的鹽；堿土金屬如鈣，鎂等形成的鹽；銨鹽；以及與含氮有機(jī)堿形成的鹽，如三甲基胺，三乙基胺，三丁基胺，吡啶，N,N-二甲基苯胺，N-甲基哌啶，N-甲基嗎啉，二乙基胺，二環(huán)己基胺，普魯卡因，二芐基胺，N-芐基-β-苯乙基胺，1-二苯羥甲胺，N,N’-二芐基亞乙基二胺等。較可取的通式[1]化合物鹽類的實(shí)例是制藥學(xué)上可接受的鹽類。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選這樣一些化合物，其中R2代表取代或未取代的環(huán)烷基基團(tuán)；R3代表至少一個(gè)選自下列的基團(tuán)氫原子，鹵原子，取代或未取代的低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基團(tuán)，以及保護(hù)或未保護(hù)的羥基或氨基基團(tuán)；R4代表氫原子或取代或未取代的低級(jí)烷基基團(tuán)，R5和R6各自代表氫原子。優(yōu)選這樣一些化合物，其中R2代表環(huán)烷基基團(tuán)；R3代表至少一個(gè)選自下列的基團(tuán)氫原子，鹵原子，取代或未取代的低級(jí)烷基基團(tuán)，以及保護(hù)或未保護(hù)的羥基或氨基基團(tuán)；R4代表氫原子或取代或未取代的低級(jí)烷基基團(tuán)，R5和R6各自代表氫原子。A代表C-Y，其中Y代表鹵原子，低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基基團(tuán)，其可被一或多個(gè)鹵原子取代，或保護(hù)或未保護(hù)的羥基基團(tuán)。
下面是本發(fā)明化合物的典型實(shí)例·1-環(huán)丙基-7-(異二氫吲哚-5-基)-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸，·8-氯-1-環(huán)丙基-7-(異二氫吲哚-5-基)-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸，·1-環(huán)丙基-8-氟-7-(異二氫吲哚-5-基)-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸，·1-環(huán)丙基-7-(異二氫吲哚-5-基)-8-甲基-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸，·1-環(huán)丙基-7-(異二氫吲哚-5-基)-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸，·1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(異二氫吲哚-5-基)-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸，·1-環(huán)丙基-7-(異二氫吲哚-5-基)-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸，·7-(7-氯異二氫吲哚-5-基)-1-環(huán)丙基-8-甲基-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸，·1-環(huán)丙基-7-(7-氟異二氫吲哚-5-基)-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸，·1-環(huán)丙基-7-(7-氟異二氫吲哚-5-基)-8-甲基-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸，·1-環(huán)丙基-7-(7-氟異二氫吲哚-5-基)-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸，·1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(7-氟異二氫吲哚-5-基)-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸，·1-環(huán)丙基-7-(7-氟異二氫吲哚-5-基)-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸，·1-環(huán)丙基-7-(7-羥基異二氫吲哚-5-基)-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸，·1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(7-羥基異二氫吲哚-5-基)-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸，·7-(7-氨基異二氫吲哚-5-基)-1-環(huán)丙基-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸，·1-環(huán)丙基-8-甲氧基-7-(7-甲基異二氫吲哚-5-基)-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸，·1-環(huán)丙基-7-(2-甲基異二氫吲哚-5-基)-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸，·1-環(huán)丙基-8-甲基-7-(2-甲基異二氫吲哚-5-基)-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸，·1-環(huán)丙基-8-甲氧基-7-(2-甲基異二氫吲哚-5-基)-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸，·1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(2-甲基異二氫吲哚-5-基)-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸，·1-環(huán)丙基-7-(2-甲基異二氫吲哚-5-基)-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸，·(±)1-環(huán)丙基-7-(1-甲基異二氫吲哚-5-基)-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸，·(+)1-環(huán)丙基-8-甲基-7-(1-甲基異二氫吲哚-5-基)-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸，·(-)1-環(huán)丙基-8-甲基-7-(1-甲基異二氫吲哚-5-基)-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸，·(±)1-環(huán)丙基-8-甲氧基-7-(1-甲基異二氫吲哚-5-基)-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸，·(+)1-環(huán)丙基-8-甲氧基-7-(1-甲基異二氫吲哚-5-基)-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸，·(-)1-環(huán)丙基-8-甲氧基-7-(1-甲基異二氫吲哚-5-基)-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸，·(±)1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基異二氫吲哚-5-基)-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸，·(+)1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基異二氫吲哚-5-基)-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸，·(-)1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基異二氫吲哚-5-基)-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸，·1-環(huán)丙基-7-(4-氟異二氫吲哚-5-基)-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸，·1-環(huán)丙基-7-(4-氟異二氫吲哚-5-基)-8-甲基-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸，·1-環(huán)丙基-7-(4-氟異二氫吲哚-5-基)-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸，·1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(4-氟異二氫吲哚-5-基)-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸，·1-環(huán)丙基-7-(4-氟異二氫吲哚-5-基)-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸，·1-環(huán)丙基-7-(6-氟異二氫吲哚-5-基)-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸，·1-環(huán)丙基-7-(6-氟異二氫吲哚-5-基)-8-甲基-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸，·1-環(huán)丙基-7-(6-氟異二氫吲哚-5-基)-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸，·1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(6-氟異二氫吲哚-5-基)-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸，·1-環(huán)丙基-7-(6-氟異二氫吲哚-5-基)-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸，·1-環(huán)丙基-7-(4,7-二氟異二氫吲哚-5-基)-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸，·1-環(huán)丙基-7-(4,7-二-氟異二氫吲哚-5-基)-8-甲基-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸，·1-環(huán)丙基-7-(4,7-二-氟異二氫吲哚-5-基)-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸，·1-環(huán)丙基-7-(4,7-二氟異二氫吲哚-5-基)-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸，·1-環(huán)丙基-7-(4,7-二氟異二氫吲哚-5-基)-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸，當(dāng)通式[1]化合物或其鹽具有異構(gòu)體時(shí)(例如，光學(xué)異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體等)，本發(fā)明包括這些異構(gòu)體?；衔锛捌潲}也可以溶劑化或水合物或各種結(jié)晶形式之中的一種存在。
下面將解釋本發(fā)明化合物的制備方法。
例如，本發(fā)明化合物可按下列制備方法來(lái)合成。
其中R1,R2,R3,R4,R5,R6以及A的定義同上；R7代表氫原子或烷基基團(tuán)；X1代表氯，溴或碘原子；Alk代表具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)；X2代表鹵原子；且R1a代表與R1相同的羧基保護(hù)基團(tuán)。
通式[2],[3a],[3b],[4],[5],[6],[7]和[8]化合物的鹽類與那些通式[1]化合物所例舉的鹽類相同。(a)在有或無(wú)氧化銀存在下，使用鈀復(fù)合催化劑，使通式[2]化合物或其鹽與通式[3a]有機(jī)錫化合物或其鹽進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，或者使通式[4]有機(jī)錫化合物或其鹽與通式[5]化合物或其鹽進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，可以獲得通式[1]化合物或其鹽。
反應(yīng)中所使用的溶劑并不特別加以限制，只要其不影響反應(yīng)。溶劑包括，芳烴，如苯，甲苯，二甲苯等；醚類，如二噁烷，四氫呋喃，茴香醚，二甘醇二乙基醚，二甲基溶纖劑等；腈類，如乙腈等；酰胺類，如N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺等；亞砜類，如二甲基亞砜等。這些溶劑可以單獨(dú)使用，也可以混合使用。
反應(yīng)中所使用的鈀復(fù)合催化劑包括PdCl2(PPh3)2,Pd(PPh3)4,PdCl2[P(O-toryl)3]2,PdCl2+2P(OEt)3和PdCl2(PhCN)2,其中Ph代表苯基，Et代表乙基。
通式[3a]有機(jī)錫化合物或其鹽的用量至少為每mole通式[2]化合物或其鹽的1.0 mole,優(yōu)選1.0-2.0 mole。通式[5]化合物或其鹽的用量至少為每mole通式[4]有機(jī)錫化合物或其鹽的1.0 mole,優(yōu)選1.0-5.0 mole。
通常，偶聯(lián)反應(yīng)可在惰性氣體(例如氬氣或氮?dú)?中，于50-170℃下進(jìn)行1分鐘-24小時(shí)。
(b)另一個(gè)反應(yīng)方法如下。在有或無(wú)堿存在下，使用鈀復(fù)合催化劑，使通式[2]化合物或其鹽與通式[3b]有機(jī)錫化合物或其鹽進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，可以獲得通式[1]化合物或其鹽。
反應(yīng)中所使用的溶劑并不特別加以限制，只要其不影響反應(yīng)。溶劑包括，水；醇類，如甲醇，乙醇，丙醇等；芳烴類，如苯，甲苯，二甲苯等；鹵代烴類，如二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷等；醚類，如二噁烷，四氫呋喃，茴香醚，二甘醇二乙基醚，二甲基溶纖劑等；酯類，如乙酸乙酯，乙酸丁酯等；酮類，如丙酮，甲乙酮等；腈類，如乙腈等；酰胺類，如N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺等；亞砜類，如二甲基亞砜等。這些溶劑可以單獨(dú)使用，也可以混合使用。
反應(yīng)中所使用的堿包括碳酸氫鈉，碳酸鈉，碳酸鉀和三乙胺。反應(yīng)中所使用的鈀復(fù)合催化劑與上述部分(a)中所例舉的一致。
通式[3b]有機(jī)錫化合物或其鹽的用量至少為每mole通式[2]化合物或其鹽的1.0 mole,優(yōu)選1.0-1.5 mole。
通常，偶聯(lián)反應(yīng)可在惰性氣體(例如氬氣或氮?dú)?中，于50-170℃下進(jìn)行1分鐘-24小時(shí)。(1a)使通式[6]化合物或其鹽與原酸酯，如原甲酸甲酯，原甲酸乙酯等在乙酸酐中進(jìn)行反應(yīng)，然后再與通式[8]化合物或其鹽進(jìn)行反應(yīng)，可以獲得通式[7]化合物或其鹽。
反應(yīng)中所使用的溶劑并不特別加以限制，只要其不影響反應(yīng)。溶劑包括，芳烴類，如苯，甲苯，二甲苯等；醚類，如二噁烷，四氫呋喃，茴香醚，二甘醇二乙基醚，二甲基溶纖劑等；醇類，如甲醇，乙醇，丙醇等；鹵代烴類，如二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷等；酰胺類，如N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺等；亞砜類，如二甲基亞砜等。這些溶劑可以單獨(dú)使用，也可以混合使用。
原酸酯的用量至少為每mole通式[6]化合物或其鹽的1 mole,優(yōu)選1-10mole。
通常，與原酸酯反應(yīng)可于0-150℃，優(yōu)選50-150℃下進(jìn)行20分鐘-50小時(shí)。
在隨后的與通式[8]化合物或其鹽的反應(yīng)中，通式[8]化合物或其鹽的用量至少為每mole通式[6]化合物或其鹽的1 mole。通常，此反應(yīng)可于0-100℃，優(yōu)選于10-60℃下進(jìn)行20分鐘-30小時(shí)。
(1b)另一個(gè)反應(yīng)方法如下。在有或無(wú)酸酐，如乙酸酐等存在下，使通式[6]化合物或其鹽與縮醛，如N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛，N,N-二甲基甲酰胺二乙縮醛等進(jìn)行反應(yīng)，然后再與通式[8]化合物或其鹽進(jìn)行反應(yīng)，可使通式[6]化合物或其鹽轉(zhuǎn)變成通式[7]化合物或其鹽。
反應(yīng)中所使用的溶劑并不特別加以限制，只要其不影響反應(yīng)。溶劑的具體實(shí)例與上述部分(1a)中例舉的一致?？s醛的用量至少為每mole通式[6]化合物或其鹽的1 mole，優(yōu)選大約1-5 mole。
通常，與縮醛反應(yīng)可于0-100℃，優(yōu)選20-85℃下進(jìn)行20分鐘-50小時(shí)。
在隨后的與通式[8]化合物或其鹽的反應(yīng)中，通式[8]化合物或其鹽的用量至少為每mole通式[6]化合物或其鹽的1 mole。通常，此反應(yīng)可于0-100℃，較好的是10-60℃下進(jìn)行20分鐘-30小時(shí)。
(2)在有或無(wú)氟化物鹽或堿存在下，使通式[7]化合物或其鹽進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，可以獲得通式[1]化合物或其鹽。
反應(yīng)中所使用的溶劑并不特別加以限制，只要其不影響反應(yīng)。溶劑包括酰胺類，如N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺等；醚類，如二噁烷，茴香醚，二甘醇二乙基醚，二甲基溶纖劑等；亞砜類，如二甲基亞砜等。這些溶劑可以單獨(dú)使用，也可以混合使用。
反應(yīng)中所使用的氟化物鹽包括氟化鈉，氟化鉀等。反應(yīng)中所使用的堿包括碳酸氫鈉，碳酸鉀，叔丁醇鉀，氫化鈉等。
氟化物鹽或堿的用量至少為每mole通式[7]化合物或其鹽的1.0 mole,較好的是1.0-3.0 mole。
通常，此反應(yīng)可于0-180℃下進(jìn)行5分鐘-30小時(shí)。
通過(guò)使用已知的氧化、重排、取代、鹵化、脫水、水解等反應(yīng)中的一個(gè)或它們的適當(dāng)組合，可將所得到的通式[1]化合物或其鹽轉(zhuǎn)化成另一個(gè)通式[1]化合物或其鹽。
當(dāng)上述反應(yīng)過(guò)程中所使用的通式[2],[3a],[3b],[4],[5],[6],[7],[8]或其鹽具有異構(gòu)體時(shí)(例如，光學(xué)異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體等)，可用這些異構(gòu)體來(lái)代替。另外化合物及其鹽也可以溶劑化或水合物或各種結(jié)晶形式之中的一種存在。
當(dāng)通式[2],[3a],[3b],[4],[5],[6],[7],[8]或[1]化合物或其鹽具有氨基，羥基或羧基時(shí)，可用常規(guī)的保護(hù)基團(tuán)事先將這些基團(tuán)保護(hù)起來(lái)，并在反應(yīng)完成后用已知的方法去除保護(hù)基。
以下將說(shuō)明制備通式[2]化合物或其鹽或通式[5]化合物或其鹽的方法，它們是制備本發(fā)明化合物的起始原料，還將說(shuō)明制備通式[3a]化合物或其鹽或通式[4]化合物或其鹽的方法，它們是新的化合物，并將說(shuō)明制備通式[3b]有機(jī)硼化合物或其鹽的方法，它們也是新的化合物。它們可按照下列方法來(lái)合成。

其中R1,R1a,R2,R3,R4,R5,R6,R7,A,X1,X2以及Alk的定義同上，X3代表離去基團(tuán)，如鹵原子。
通式[5a]和[9]至[18]化合物的鹽類與通式[1]化合物中所例舉的鹽類一致。
下面將說(shuō)明方法A至C。
(1)按照J(rèn)P-A-100166中所公開(kāi)的方法(該方法利用了Sandmeyer反應(yīng))，將一個(gè)已知的化合物轉(zhuǎn)化成具有所需原子如X1的化合物，可獲得通式[9]化合物或其鹽以及通式[12]化合物或其鹽。
(2)采用本領(lǐng)域內(nèi)已知的技術(shù)，使通式[9]化合物或其鹽或通式[12]化合物或其鹽分別進(jìn)行酮酯化反應(yīng)，可獲得通式[10]化合物或其鹽以及通式[13]化合物或其鹽。
(a)按照Angewante Chemie International Edition英文版vol.18,p.72(1979)中所述的方法，使通式[9]化合物或其鹽的羧基基團(tuán)或通式[12]化合物或其鹽的羧基基團(tuán)與N,N’-羰基二咪唑進(jìn)行反應(yīng)，使化合物轉(zhuǎn)化成活化的酰胺，然后，使活化酰胺與丙二酸單酯的鎂鹽進(jìn)行反應(yīng)，相應(yīng)地，可得到通式[10]化合物或其鹽或通式[13]化合物或其鹽。
活化酰胺與丙二酸單酯的鎂鹽反應(yīng)中所使用的溶劑并不特別加以限制，只要其不影響反應(yīng)。溶劑包括芳烴類，如苯，甲苯，二甲苯等；醚類，如二噁烷，乙醚等；鹵代烴類，如二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷等；酰胺類，如N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺等。這些溶劑可以單獨(dú)使用，也可以混合使用。
N,N’-羰基二咪唑及丙二酸單酯的鎂鹽各自的用量至少為每mole通式[9]或[12]化合物或其鹽的1 mole,較好的是1-2 mole。
通常，此反應(yīng)可于0-100℃，較好的是10-80℃下進(jìn)行5分鐘-30小時(shí)。
(b)另一個(gè)反應(yīng)方法如下。使通式[9]化合物或其鹽的羧基基團(tuán)或通式[12]化合物或其鹽的羧基基團(tuán)與鹵化劑，如亞硫酰(二)氯進(jìn)行反應(yīng)，將化合物轉(zhuǎn)化成酰鹵化物后，使酰鹵化物與丙二酸二酯的金屬鹽(如鈉或乙氧鎂鹽)進(jìn)行反應(yīng)，然后在水性溶劑或三氟乙酸中，使用對(duì)甲苯磺酸部分去除羧基保護(hù)基團(tuán)并進(jìn)行脫羧反應(yīng)，由此可相應(yīng)地獲得通式[10]化合物或其鹽以及通式[13]化合物或其鹽。
酰鹵化物與丙二酸二酯的金屬鹽反應(yīng)中所使用的溶劑并不特別加以限制，只要其不影響反應(yīng)。溶劑的具體實(shí)例與部分(2)，亞部分(a)中所例舉的溶劑一致。
丙二酸二酯的金屬鹽的用量至少為每mole通式[9]化合物或其鹽或每mole通式[12]化合物或其鹽的1 mole,較好的是1-3 mole。
通常，此反應(yīng)可于-50℃-+100℃下進(jìn)行5分鐘-30小時(shí)。
(3)(a)使通式[10]化合物或其鹽或通式[13]化合物或其鹽與原酸酯，如原甲酸甲酯，原甲酸乙酯等在乙酸酐中進(jìn)行反應(yīng)，然后再與通式[8]化合物或其鹽反應(yīng)，可相應(yīng)地獲得通式[11]化合物或其鹽或通式[14]化合物或其鹽。
這些反應(yīng)可按照制備方法2，部分(1a)中所描述的方法進(jìn)行。
(b)另一個(gè)反應(yīng)方法如下。在有或無(wú)酸酐，如乙酸酐等存在下，使通式[10]化合物或其鹽或通式[13]化合物或其鹽與縮醛，如N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛，N,N-二甲基甲酰胺二乙縮醛等進(jìn)行反應(yīng)，然后再與通式[8]化合物或其鹽進(jìn)行反應(yīng)，從而轉(zhuǎn)變成通式[11]化合物或其鹽或通式[14]化合物或其鹽。
這些反應(yīng)可按照制備方法2，部分(1b)中所描述的方法進(jìn)行。
(4)在有或無(wú)氟化物或堿存在下，使通式[11]化合物或其鹽或通式[14]化合物或其鹽相應(yīng)地進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，可以得到通式[2]化合物或其鹽或通式[4]化合物或其鹽。
這些反應(yīng)可按照制備方法2，部分(2)中所描述的方法進(jìn)行。
按照日本化學(xué)會(huì)志(Bulletin of the Chemical Society of Japan)vol.56,p.3855-3856(1983)中所述方法，使用鈀復(fù)合催化劑，使通式[9]鹵代芳基化合物或其鹽，通式[10]鹵代芳基化合物或其鹽或通式[2]鹵代芳基化合物或其鹽與六烷基二(正)錫烷(hexaalkyldlistannane)進(jìn)行反應(yīng)，相應(yīng)地可以得到通式[12]芳基錫化合物或其鹽，通式[13]芳基錫化合物或其鹽，或通式[4]芳基錫化合物或其鹽。
反應(yīng)中所使用的溶劑和鈀復(fù)合催化劑并不特別加以限制，只要它們不影響反應(yīng)。溶劑和鈀復(fù)合催化劑的具體實(shí)例與上述制備方法1中所給出的一致。
六烷基二(正)錫烷的用量至少為每mole通式[9],[10]或[2]鹵代芳基化合物或其鹽的1.0 mole,較好的是1.0-3.0 mole。
通常，此反應(yīng)可于40℃-160℃下進(jìn)行1-72小時(shí)。
(6)按照與上述部分(5)中同樣的方法，使用鈀復(fù)合催化劑，使通式[5]化合物或其鹽與六烷基二(正)錫烷(hexaalkyldistannane)進(jìn)行反應(yīng)，可以得到通式[3a]化合物或其鹽。
(7)按照J(rèn)ikken Kagaku Koza,第4版,vol.24,p.61-90(1992)所述方法，可以得到通式[3b]化合物或其鹽。特別地，使通式[5]化合物或其鹽進(jìn)行鋰化或格氏化反應(yīng)，然后使反應(yīng)產(chǎn)物與三烷基硼酸鹽反應(yīng)，得到通式[3b]化合物或其鹽。
(8)按照有機(jī)合成，vol.5,p.1064-1066以及JP-A-63-179872,JP-A-2-62875,JP-A-3-52888,以及Arzniem.-forsh./藥物研究30(Ⅱ),1487-1493(1980)所描述的任意一個(gè)方法，可以制備通式[5]化合物或其鹽。
特別地，使通式[15]化合物或其鹽與R5NH2進(jìn)行反應(yīng)，或使通式[16]化合物或其鹽進(jìn)行脫水反應(yīng)，可以得到通式[5]化合物或其鹽。
另一個(gè)方面，使通式[17]化合物或其鹽或進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，可以得到具有亞氨基基團(tuán)的通式[5a]化合物或其鹽。
(9)按照與制備方法1相同的方法，從通式[10]化合物或其鹽或通式[13]化合物或其鹽可以得到通式[4]化合物或其鹽。其也可按照上述方法，使通式[18]化合物或其鹽進(jìn)行酮酯化反應(yīng)而得到。
按照上述方法，相應(yīng)地使通式[9]化合物或其鹽或通式[12]化合物或其鹽進(jìn)行酮酯化反應(yīng)，可以得到通式[10]化合物或其鹽或通式[13]化合物或其鹽。
另一個(gè)方面，按照與制備方法1相同的方法，從通式[9]化合物或其鹽或通式[12]化合物或其鹽進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，可以得到通式[18]化合物或其鹽。
在制備方法A-C中，當(dāng)任意一個(gè)具通式[2]-[18]化合物或它們的鹽具有氨基，羥基或羧基基團(tuán)時(shí)，可用常規(guī)保護(hù)基團(tuán)預(yù)先將其保護(hù)，然后在反應(yīng)完成后，用已知的方法除去保護(hù)基團(tuán)。
當(dāng)任意一個(gè)具通式[2]-[18]化合物或它們的鹽具有異構(gòu)體時(shí)(例如，光學(xué)異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體等)，可用這些異構(gòu)體來(lái)代替。另外，這些化合物及它們的鹽也可以溶劑化或水合物或各種結(jié)晶形式之中的一種存在。進(jìn)一步地，在完成每個(gè)反應(yīng)后，反應(yīng)產(chǎn)物無(wú)需分離，可直接用于隨后的反應(yīng)。
按照一種或多種常規(guī)的操作，如提取，重結(jié)晶，柱層析等，可以將所得到的通式[1]化合物或其鹽進(jìn)行分離和純化。
當(dāng)用作藥物時(shí)，本發(fā)明化合物可適當(dāng)?shù)嘏c常用的制藥物輔助劑，如賦形劑，載體，稀釋劑進(jìn)行混合。化合物可以片劑，膠囊，粉劑，糖漿劑，顆粒劑，藥丸，懸浮劑，乳化劑，溶液劑，粉劑，栓劑，軟膏，注射劑等形式經(jīng)口服或非腸道途徑給藥。給藥的途徑，劑量和給藥次數(shù)可根據(jù)患者的年齡，體重和癥狀來(lái)選擇。通常給予成人的化合物的劑量為0.1-100/mg/kg/天，可一次或分幾次經(jīng)口服或非腸道(例如注射，滴注或直腸內(nèi))給藥。
接著是，本發(fā)明典型化合物的藥理活性見(jiàn)下列所述。a:1-環(huán)丙基-7-(異二氫吲哚-5-基)-8-甲基-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸，b:1-環(huán)丙基-7-(7-氟異二氫吲哚-5-基)-8-甲基-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸，c:1-環(huán)丙基-7-(異二氫吲哚-5-基)-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸，d:1-環(huán)丙基-7-(7-氟異二氫吲哚-5-基)-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸，e:1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(異二氫吲哚-5-基)-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸，f:1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(7-氟異二氫吲哚-5-基)-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸，g:(±)-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基異二氫吲哚-5-基)-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸，h:(+)-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基異二氫吲哚-5-基)-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸，
i:(-)-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基異二氫吲哚-5-基)-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸，j:1-環(huán)丙基-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸(對(duì)照化合物環(huán)丙沙星)1.抗菌活性[測(cè)試方法]按照日本化療會(huì)志[CHEMOTHERAPY,vol.29,No1,P.76-79(1981)]所述的標(biāo)準(zhǔn)方法，將一個(gè)在37℃的Mueller Hinton肉湯(由Difco制造)中培養(yǎng)20小時(shí)并調(diào)節(jié)細(xì)胞濃度至106個(gè)細(xì)胞/平皿(108個(gè)細(xì)胞/ml)所得到的細(xì)胞懸浮液的鉑環(huán)量(loopful)接種于含有受測(cè)試化合物的Miller Hinton瓊脂介質(zhì)中，然后于37℃下培養(yǎng)20小時(shí)。觀察細(xì)胞生長(zhǎng)，測(cè)定細(xì)胞生長(zhǎng)被抑制的最小濃度，該濃度被定為MIC(ug/ml)，表1列出了所得到的結(jié)果。在表1中，＊1-＊4代表下列菌株＊1:金黃色葡萄球菌＊2:β-內(nèi)酰胺酶-生成金黃色葡萄球菌＊3:耐甲氧苯青霉素金黃色葡萄球菌＊4:大腸桿菌表1
2.急性毒性將每個(gè)受試化合物溶于0.1N NaOH水溶液中，以溶液的形式經(jīng)靜脈給予4 ddy strain小鼠(體重30+1g)，由此測(cè)定急性毒性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)化合物的半數(shù)致死量(LD50)值為200mg/kg或更多。
下列參考實(shí)例及實(shí)例將說(shuō)明本發(fā)明，但不應(yīng)限制本發(fā)明的范圍。
在參考實(shí)例及實(shí)例中，洗脫液的混合比例均用體積表示，柱層析中所使用的載體為70-230目的硅膠60(由MERCK&CO.,INC.制造)或100-270目的硅膠60(由FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.制造)。中壓柱層析中所使用的載體為Chemco Scientific Co.,Ltd.制造的LC-SORB SP-A-Si。參考實(shí)施例及實(shí)施例中所使用的符號(hào)具有下列含義d1-TFA:三氟乙酸-d1d6-DMSO: 二甲亞砜-d6。
參考實(shí)例1(1)將25.4g2,6-二氟苯酚溶于254mlN,N-二甲基甲酰胺中，隨后向其中加入29.7g碳酸鉀和83.1g碘甲烷，將所得的反應(yīng)混合物在50℃下攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入至200ml乙醚和600ml水的混合溶劑中，并分出有機(jī)相。將所得的有機(jī)相用水洗滌，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。所得的殘留物用真空蒸餾純化(43-45℃/20mmHg)，得到22.9g無(wú)色油狀2,6-二氟苯甲醚。
(2)將22.9g2,6-二氟苯甲醚溶于350ml四氫呋喃中，隨后在-70℃下，30分鐘內(nèi)，向其中滴加110ml 1.6M正丁基鋰的正己烷溶液。將所得的反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌1小時(shí)，并向其中通入二氧化碳，隨后在1小時(shí)左右，將混合物加熱至0℃。將反應(yīng)混合物倒入至300ml乙酸乙酯和700ml水的混合溶劑中，并用6N鹽酸調(diào)節(jié)pH至1，之后分出有機(jī)層。所得有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，隨后向其中加入重氮甲烷的乙醚溶液，所得混合物在室溫下攪拌10分鐘，減壓蒸餾除去溶劑。所得的殘留物用柱層析純化(洗脫液；正己烷∶乙酸乙酯=10∶1)，得到16.8g無(wú)色結(jié)晶狀2,4-二氟-3-甲氧基苯甲酸甲酯。
IR(KBr)cm-1:νc=o 1718.
NMR(CDCl3)δ值3.92(3H,s),3.99(3H,s),6.50-7.10(1H,m),7.20-7.90(1H,m).
參考實(shí)例2(1)將2.00g2,4-二氟-3-甲氧基苯甲酸甲酯溶解于20ml二氯甲烷中，隨后在-30℃下，向其中滴加12.8ml 1M三溴化硼的二氯甲烷溶液。隨后，將所得的反應(yīng)混合物在冰冷卻下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入至150ml乙酸乙酯和150ml水的混合溶劑中，分出有機(jī)層。所得有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。所得的殘留物用柱層析純化(洗脫液；正己烷∶乙酸乙酯=3∶1)，得到1.35g無(wú)色結(jié)晶狀2,4-二氟-3-羥基苯甲酸甲酯。
(2)將1.00g2,4-二氟-3-羥基苯甲酸甲酯溶解于20mlN,N-二甲基甲酰胺中，隨后向其中加入0.88g碳酸鉀和12ml 6M氯代二氟甲烷的N,N-二甲基甲酰胺溶液。將所得的反應(yīng)混合物在密封管中于120-130℃下攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入至100ml乙酸乙酯和200ml水的混合溶劑中，并用6N鹽酸調(diào)節(jié)pH至2，之后分出有機(jī)層。所得有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。所得的殘留物用柱層析純化(洗脫液；正己烷∶乙酸乙酯=4∶1)，得到1.02g無(wú)色結(jié)晶狀2,4-二氟-3-二氟甲氧基苯甲酸甲酯。
IR(KBr)cm-1:νc=o 1708.
參考實(shí)例3
(1)將4.65g2,4-二氟-3-甲基苯甲酸乙酯溶解于47ml二甲基亞砜中，隨后向其中加入3.32g疊氮化鈉，所得的反應(yīng)混合物在70℃下攪拌20小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并往其中加入150ml甲苯和150ml水的混合溶劑，分出有機(jī)層。所得有機(jī)層用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。所得的殘留物用柱層析純化(洗脫液∶甲苯)，得到2.20g淡黃色油狀4-疊氮-2-氟-3-甲基苯甲酸乙酯。
(2)將2.00g4-疊氮-2-氟-3-甲基苯甲酸乙酯溶解于40ml乙醇中，隨后向其中加入0.40g5％鈀碳，所得的反應(yīng)混合物在室溫下氫氣中攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，所得濾液減壓濃縮，殘留物用柱層析純化(洗脫液；甲苯∶乙酸乙酯=10∶1)，得到0.75g無(wú)色結(jié)晶狀4-氨基-2-氟-3-甲基苯甲酸乙酯。
(3)將0.70g 4-氨基-2-氟-3-甲基苯甲酸乙酯懸浮于7ml乙醇中，隨后向其中加入7ml 1N氫氧化鈉水溶液。將所得的反應(yīng)混合物在40℃下攪拌4小時(shí)。向該混合物中加入6N鹽酸1.2ml，隨后用50ml乙酸乙酯提取。所得提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。得到0.59g無(wú)色結(jié)晶狀4-氨基-2-氟-3-甲基苯甲酸。
IR(KBr)cm-1:νc=o 1671,1632.用同樣的方法，得到下列化合物·4-氨基-2,3-二氟苯甲酸IR(KBr)cm-1:νc=o 1685,1642.·4-氨基-2氟-3-甲氧基苯甲酸IR(KBr)cm-1:νc=o 1679,1624.·4-氨基-2-氟-3-二氟甲氧基苯甲酸IR(KBr)cm-1:νc=o 1686,1636.·4-氨基-3-氯-2-氟苯甲酸IR(KBr)cm-1:νc=o 1684,1626.·4-氨基-2-氟-3-三氟甲基苯甲酸IR(KBr)cm-1:νc=o 1684,1636.
參考實(shí)例4將0.55g 4-氨基-2-氟-3-甲基苯甲酸懸浮于14ml 4.7％的氫溴酸中，向其中加入3.7g溴化酮。在冰冷卻下，于15分鐘內(nèi)向生成的懸浮液中滴加入0.38g亞硝酸鈉的4ml水溶液，生成的混合物在同樣的溫度下攪拌1小時(shí)，再于室溫下攪拌24小時(shí)。向混合物中加入20ml甲苯，分出有機(jī)層。有機(jī)層用20ml20％的氫溴酸洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。向生成的殘?jiān)屑尤胝和?，濾集結(jié)晶，得到0.68g無(wú)色4-溴-2-氟-3-甲基苯甲酸。
IR(KBr)cm-1:νc=o 1690.用同樣的方法，得到下列化合物·4-溴-2,3-二氟苯甲酸IR(KBr)cm-1:νc=o 1691.·4-溴-2-氟-3-甲氧基苯甲酸IR(KBr)cm-1:νc=o 1694.·4-溴-2-氟-3-二氟甲氧基苯甲酸IR(KBr)cm-1:νc=o 1696.·4-溴-3-氯-2-氟苯甲酸IR(KBr)cm-1:νc=o 1687.·4-溴-2-氟-3-三氟甲基苯甲酸IR(KBr)cm-1:νc=o 1698.
參考實(shí)例5將0.65g 4-溴-2-氟-3-甲基苯甲酸溶于13ml無(wú)水四氫呋喃中，在冰冷卻下，加入0.92gN,N’-羰基二咪唑，生成的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。然后，加入0.81g乙氧羰基乙酸鎂，生成的混合物在同樣的溫度下攪拌20小時(shí)。將混合物加到50ml甲苯和50ml水的混和溶劑中，用6N鹽酸調(diào)pH至1，分出有機(jī)層。有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉溶液，水，飽和氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。生成的殘?jiān)?jīng)硅膠柱層析純化(洗脫液∶甲苯)，得到0.70g 4-溴-2-氟-3-甲基苯甲?；宜嵋阴?，其為無(wú)色結(jié)晶。
IR(KBr)cm-1:νc=o 1616.用同樣的方法，得到下列化合物·4-溴-2,3-二氟苯甲酰基乙酸乙酯IR(neat)cm-1:νc=o 1744,1697,1627.·4-溴-2-氟-3-甲氧基苯甲?；宜嵋阴R(neat)cm-1:νc=o 1743,1691,1624.·4-溴-2-氟-3-二氟甲氧基苯甲?；宜嵋阴R(neat)cm-1:νc=o 1742,1696,1624.·4-溴-3-氯-2-氟苯甲?；宜嵋阴R(KBr)cm-1:νc=o 1723,1674,1628.·4-溴-2-氟-3-三氟甲基苯甲?；宜嵋阴R(KBr)cm-1:νc=o 1744,1670,1637.
參考實(shí)例6(1)將0.70g4-溴-2-氟-3-甲基苯甲?；宜嵋阴ト苡?4ml二氯甲烷中，再加入0.29g乙酸酐和0.33gN,N-二甲基甲酰胺乙縮醛。生成的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，減壓蒸餾除去溶劑。殘?jiān)苡?0ml乙醇中，加入0.16g環(huán)丙胺，生成的混合物在室溫下攪拌12小時(shí)，濾集生成的結(jié)晶沉淀。得到0.72g無(wú)色2-(4-溴-2-氟-3-甲基苯甲?；?-3-環(huán)丙氨基丙烯酸乙酯。
(2)將0.72g 2-(4-溴-2-氟-3-甲基苯甲?；?-3-環(huán)丙氨基丙烯酸乙酯溶于7ml二甲亞砜中，然后加入0.48g碳酸鉀，生成的混合物在90℃下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入35ml水，濾集結(jié)晶，得到0.66g無(wú)色7-溴-1-環(huán)丙基-8-甲基-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯。
IR(KBr)cm-1:νc=o 1684,1636.
NMR(CDCl3)δ值0.70-1.60(7H,m),2.85(3H,s),3.70-4.10(1H,m),4.38(2H,q,J=7.5Hz),7.58(1H,d,J=9.0Hz),8.15(1H,d,J=9.0Hz),8.63(1H,s).用同樣的方法，得到下列化合物·7-溴-1-環(huán)丙基-8-氟-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯IR(KBr)cm-1:νc=o 1684,1652.
NMR(CDCl3)δ值0.90-1.60(7H,m),3.50-4.00(1H,m),4.38(2H,q,J=7.5Hz),7.54(1H,dd,J=6.0,9.0Hz),8.15(1H,dd,J=1.5,9.0Hz),8.55(1H,s).·7-溴-1-環(huán)丙基-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯IR(KBr)cm-1:νc=o 1694,1642.
NMR(CDCl3)δ值0.60-1.70(7H,m),3.50-4.10(4H,m),4.37(2H,q,J=7.0Hz),7.55(1H,d,J=9.0Hz),8.12(1H,d,J=9.0Hz),8.57(1H,s).·7-溴-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯IR(KBr)cm-1:νc=o 1687,1640.
NMR(CDCl3)δ值0.70-1.70(7H,m),3.70-4.70(3H,m),6.52(1H,t,J=74.5Hz),7.58(1H,d,J=8.5Hz),8.24(1H,d,J=8.5Hz),8.59(1H,s).·7-溴-8-氯-1-環(huán)丙基-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯IR(KBr)cm-1:νc=o 1697,1663.
NMR(CDCl3)δ值0.80-1.60(7H,m),4.10-4.60(3H,m),7.68(1H,d,J=8.5Hz),8.23(1H,d,J=8.5Hz),8.67(1H,s).·7-溴-1-環(huán)丙基-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯IR(KBr)cm-1:νc=o 1697,1659.
NMR(CDCl3)δ值0.40-1.60(7H,m),3.50-4.60(3H,m),7.65(1H,d,J=8.5Hz),8.35(1H,d,J=8.5Hz),8.60(1H,s).
參考實(shí)例7(1)將19.0g1-溴-3,4-二羥基甲基苯溶于380ml乙醚中，在冰冷卻下，往其中加入112g三溴化磷。生成的混合物放置3天。將該反應(yīng)混合物倒入至1000ml冰水中，用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH至7，隨后用1000ml乙酸乙酯提取，分出有機(jī)層。有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。得到28.5g1-溴-3,4-二(溴甲基)苯，其為無(wú)色結(jié)晶。
(2)將3.97g氫化鈉(純度60％)懸浮于70ml N,N-二甲基甲酰胺中，向其中加入含有8.49g對(duì)甲苯磺酰胺的50ml N,N-二甲基甲酰胺溶液，所得的混合物在60℃下攪拌30分鐘。在60℃下，再加入17.0g1-溴-3,4-二(溴甲基)苯的50mlN,N-二甲基甲酰胺溶液。生成的混合物在相同的溫度下攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入至500ml冰水中，過(guò)濾生成的沉淀，并用柱層析純化(洗脫液∶氯仿)。得到15.2g 5-溴-2-(對(duì)甲苯磺?；?異二氫吲哚，其為無(wú)色結(jié)晶。
IR(KBr)cm-1:νso21347,1164.
NMR(CDCl3)δ值2.39(3H,s),4.56(4H,brs),6.75-7.90(6H,m).用同樣的方法，得到下列化合物·5-溴-4-氟-2-(對(duì)甲苯磺?；?異二氫吲哚IR(KBr)cm-1:νso2 1343,1157.
NMR(CDCl3)δ值2.41(3H,s),4.64(4H,brs),6.60-7.90(7H,m).
參考實(shí)例8將5.0g 5-溴-2-(對(duì)甲苯磺?；?異二氫吲哚懸浮于25ml 47％氫溴酸中，向其中加入4.0g苯酚和15ml丙酸，所得的混合物加熱回流4小時(shí)。減壓濃縮所得的混合物，向殘留物中加入乙醇，過(guò)濾收集結(jié)晶，得到3.5g5-溴異二氫吲哚氫溴酸鹽，將所得的氫溴酸鹽懸浮于50ml二氯甲烷中，向其中加入2.8g三乙胺，然后在室溫下，再滴加2.4g氯甲酸芐酯，滴加時(shí)間為1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物加到50ml水中，用6N鹽酸調(diào)節(jié)pH至1，分出有機(jī)層。有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。向殘留物中加入正己烷，過(guò)濾生成的結(jié)晶，得到3.8g 2-芐氧基羰基-5-溴異二氫吲哚。
IR(KBr)cm-1:νc=o 1705.
NMR(CDCl3)δ值4.69(4H,s),5.20(2H,s),6.70-7.40(8H,m).
參考實(shí)例9
(1)將1.47g(L)-(N-芐氧基羰基)苯基丙氨酸溶于10ml四氫呋喃中，再加入1.20g 5-溴-1-甲基異二氫吲哚氫溴酸鹽和0.41g三乙胺。將生成的混合物攪拌30分鐘。然后，加入1.1g 1-羥基苯并三唑和1.03g二異丙基碳化二亞胺，將生成的混合物攪拌1.5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物加到20ml乙醚和20ml水的混合溶劑中，用6N鹽酸調(diào)節(jié)pH至1，分出有機(jī)層。有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。所得的殘留物經(jīng)中壓柱層析純化(洗脫液；己烷∶乙酸乙酯=2∶1)得到0.78g 2-[(N-芐氧基羰基)-(L)-苯丙氨酸]-5-溴-1-甲基異二氫吲哚，其為無(wú)色不定形固體。D29=21.3(c=1.0,CHCl3).
IR(KBr)cm-1:νc=o 1717,1654,1636.
NMR(CDCl3)δ值1.32(3H,d,J=6.5Hz),2.90-3.20(2H,m),3.70-4.00(1H,m),4.50-5.40(5H,m),5.60-5.90(1H,m),6.80-7.60(13H,m).
(2)往8.50g2-[(N-芐氧基羰基)-(L)-苯基丙氨酸]-5-溴-1-甲基異二氫吲哚中加入170ml 6N鹽酸中，所得的混合物加熱回流48小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫，向其中加入170ml乙酸乙酯和170ml水的混合溶劑，分出水層，用5N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)水層pH至12，之后，加入氯仿，分出有機(jī)層。有機(jī)層用水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。所得的殘留物溶解于50ml二氯甲烷中，在冰冷卻下，再加入1.31g三乙胺和2.21g氯甲酸芐酯，所得的混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。向其中加入50ml冰水，用6N鹽酸調(diào)節(jié)pH至1.5，分出有機(jī)層。有機(jī)層用水，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。所得的殘留物經(jīng)柱層析純化(洗脫液；己烷∶乙酸乙酯=8∶1)得到2.92g(-)-2-芐氧基羰基-5-溴-1-甲基異二氫吲哚，其為油狀。D27=-10.8(c=1.3,CHCl3).
IR(neat)cm-1:νc=o1702.
NMR(CDCl3)δ值1.30-1.70(3H,m),4.71(2H,brs),4.90-5.40(3H,m),6.90-7.60(8H,m).
按照(1)和(2)中相同的方法，分離和純化低極性的非對(duì)映異構(gòu)體，得到下列化合物。
·(+)-2-芐氧基羰基-5-溴-1-甲基異二氫吲哚[α]27D=11.0(C=1.0,CHCl3)。
(3)將(2)中所得的16.0g 5-溴-1-甲基異二氫吲哚(從高極性的非對(duì)映體衍生來(lái)的)溶解于48ml二氯甲烷中，向其中加入8.02g三乙胺，在冰冷卻下，向該混合物中滴加21.0g三苯甲基氯的80ml二氯甲烷溶液，滴加時(shí)間為1小時(shí)。該混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。加入48ml水，分出有機(jī)層。有機(jī)層用水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。向殘留物中加入異丙醇，過(guò)濾生成的結(jié)晶，得到28.7g(+)5-溴-1-甲基-2-三苯甲基異二氫吲哚，呈粉紅色。D27=91.9(c=1.1,CHCl3).
IR(KBr)cm-1:ν1595,1447,749,710.
NMR(CDCl3)δ值1.37(3H,d,J=6.5Hz),3.80-4.70(3H,m),6.45-7.70(18H,m).
參考實(shí)例10將1.20g5-溴-2-(對(duì)-甲苯磺?；?異二氫吲哚懸浮于24ml甲苯中，加入3.95g六丁基二(正)錫烷(hexabutyldistannane)和3.94mg四(三苯基膦)鈀(0)，在氮?dú)庀?，生成的混合物加熱回?4小時(shí)。減壓濃縮混合物，殘留物經(jīng)柱層析純化(洗脫液；己烷∶乙酸乙酯=10∶1)得到0.92g2-(對(duì)-甲苯磺?；?-5-三丁基甲錫烷基(stannyl)異二氫吲哚，其為油狀。
IR(neat)cm-1:νso21349,1166.
NMR(CDCl3)δ值0.20-2.00(27H,m),2.40(3H,s),4.61(4H,brs),6.50-8.00(7H,m).用同樣的方法，得到下列化合物
·2-芐氧羰基-5-三丁基甲錫烷基異二氫吲哚IR(neat)cm-1:νc=o 1718,1709.
NMR(CDCl3)δ值0.30-1.70(27H,m),4.73(4H,s),5.15(2H,s),6.80-7.40(8H,m).
參考實(shí)例11將0.6g鐵粉懸浮于45.3g 2,3-二甲基硝基苯中，然后在75℃的油浴下向其中滴加57.5g的溴，生成的混合物在同樣的溫度下攪拌3.5小時(shí)。冷卻至室溫，向其中加入200ml乙酸乙酯和200ml水的混合溶劑，分出有機(jī)層。依次用硫代硫酸鈉、飽和氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。將殘?jiān)苡?00ml甲醇和200ml濃鹽酸中，分份加入50.0g鐵粉，生成的混合物在70℃下攪拌30分鐘。冷卻至室溫，加入300ml乙酸乙酯和300ml水的混和溶劑，用碳酸鉀調(diào)pH至10，分出有機(jī)層。有機(jī)層依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。殘留物經(jīng)柱層析純化(洗脫液∶已烷∶乙酸乙酯=10∶1)得到22.6g 5-溴-2,3-二甲基苯胺，其為無(wú)色油狀。
IR(KBr)cm-1:νNH23384.
NMR(CDCl3)δ值1.98(3H,s),2.20(3H,s),3.47(2H,brs),6.20-6.80(2H,m).
參考實(shí)例12將5.00g 5-溴-2,3-二甲基苯胺懸浮于50ml 42％的氟硼酸中，在冰浴下加入1.80g亞硝酸鈉的3.9ml水溶液，生成的混合物在同樣的溫度下攪拌1小時(shí)。濾集結(jié)晶沉淀，減壓干燥，然后在60℃的油浴上加熱。當(dāng)有理論量的氮?dú)猱a(chǎn)生時(shí)，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入50ml乙酸乙酯和50ml水的混和溶劑，分出有機(jī)層。有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。殘留物經(jīng)柱層析純化(洗脫液∶已烷∶乙酸乙酯=30∶1)得到2.90g5-溴-2,3-二甲基氟苯，其為無(wú)色油狀。
NMR(CDCl3)δ值2.11(3H,d,J=2.0Hz),2.24(3H,s),6.80-7.10(2H,m).
參考實(shí)例13(1)將4.90g5-溴-2,3-二甲基氟苯溶于50ml四氯化碳中，加入9.50gN-溴代琥珀酰亞胺和10mg過(guò)氧化苯甲酰，得到的混合物加熱回流2小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入50ml水，分出有機(jī)層。有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。向殘留物中加入正己烷，過(guò)濾生成的結(jié)晶，得到5.70g無(wú)色5-溴-2,3-二(溴甲基)氟苯。
(2)將1.30g氫化鈉(純度60％)懸浮于30ml N,N-二甲基甲酰胺中，室溫下向其中加入15ml含有2.80g對(duì)-甲苯磺酰胺的N,N-二甲基甲酰胺溶液，得到的混合物在同樣的溫度下攪拌30分鐘，再于60℃下攪拌1小時(shí)。60℃下，向其中加入5.70g5-溴-2,3-二(溴甲基)氟苯的15mlN,N-二甲基甲酰胺溶液，混合物在同樣的溫度下攪拌10分鐘，向反應(yīng)混合物中加入200ml水，過(guò)濾生成的沉淀，得到2.40g無(wú)色5-溴-7-氟-2-(對(duì)-甲苯磺?；?異二氫吲哚結(jié)晶。
IR(KBr)cm-1:νso21343,1156.
NMR(CDCl3)δ值2.41(3H,s),4.60(4H,brs),6.50-7.90(6H,m).用同樣的方法，得到下列化合物·5-溴-7-甲氧基-2-(對(duì)-甲苯磺?；?異二氫吲哚NMR(CDCl3)δ值2.40(3H,s),3.79(3H,s),4.52(4H,brs),6.70-7.95(6H,m).·5-溴-6-氟-2-(對(duì)-甲苯磺?；?異二氫吲哚NMR(CDCl3)δ值2.40(3H,s),4.55(4H,brs),6.65-7.90(6H,m).
參考實(shí)例14(1)將1.00g 5-溴-7-氟-2-(對(duì)-甲苯磺?；?異二氫吲哚懸浮于10ml二甲苯中，加入2.70g六丁基二(正)錫烷(hexabutyldistannane)和19mg雙(三苯基膦)氯化鈀(Ⅱ)，氬氣下，生成的混合物加熱回流1小時(shí)。減壓濃縮混合物。殘留物經(jīng)柱層析純化(洗脫液；己烷∶乙酸乙酯=10∶1)得到1.10g 7-氟-2-(對(duì)-甲苯磺?；?-5-三丁基甲錫烷基異二氫吲哚，其為油狀。
IR(neat)cm-1:νso2 1354,1166.
NMR(CDCl3)δ值0.50-1.70(27H,m),2.40(3H,s),4.63(4H,brs),6.70-7.90(6H,m).用同樣的方法，得到下列化合物·4-氟-2-(對(duì)-甲苯磺?；?-5-三丁基甲錫烷基異二氫吲哚IR(KBr)cm-1:νso21345,1166.·(-)-2-芐氧羰基-1-甲基-5-三丁基甲錫烷基異二氫吲哚[α]D29=-4.40(c=1.0,CHCl3).
IR(neat)cm-1:νc=o 1708.
NMR(CDCl3)δ值0.60-1.90(30H,m),4.74(2H,brs),5.00-5.40(3H,m),7.00-7.60(8H,m).·7-甲氧基-2-(對(duì)-甲苯磺?；?-5-三丁基甲錫烷基異二氫吲哚IR(KBr)cm-1:νso21343,1163.
NMR(CDCl3)δ值0.50-1.70(27H,m),2.39(3H,s),3.80(3H,s),4.60(4H,brs),6.65-7.95(6H,m).
參考實(shí)例15除了用0.80g5-溴-6-氟-2-(對(duì)-甲苯磺?；?異二氫吲哚代替5-溴-7-氟-2-(對(duì)-甲苯磺?；?異二氫吲哚外，重復(fù)參考實(shí)例14中的步驟，得到0.63g6-氟-2-(對(duì)-甲苯磺?；?-5-三丁基甲錫烷基異二氫吲哚。
參考實(shí)例16除了用2.74g(+)-2-芐氧羰基-5-溴-1-甲基異二氫吲哚代替5-溴-7-氟-2-(對(duì)-甲苯磺?；?異二氫吲哚外，重復(fù)參考實(shí)例14中的步驟，得到2.70g(+)-2-芐氧羰基-1-甲基-5-三丁基甲錫烷基異二氫吲哚。
參考實(shí)例17將15.0g(+)-5-溴-1-甲基-2-三苯甲基異二氫吲哚溶于75ml無(wú)水四氫呋喃中，在氮?dú)庀聦⒃撊芤豪鋮s至-72℃，滴加22.3ml 1.63N正丁基鋰的己烷溶液，滴加過(guò)程持續(xù)15分鐘，生成的混合物在同一溫度下攪拌1小時(shí)。在-72℃下，滴加7.45g三異丙氧基硼，滴加過(guò)程持續(xù)20分鐘，生成的混合物在同一溫度下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物加入至75ml冰水中，用1N鹽酸調(diào)節(jié)pH值至6.8，分出有機(jī)層。有機(jī)層用水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。向殘留物中加入環(huán)己烷，過(guò)濾生成的結(jié)晶，得到11.2g無(wú)色(+)-1-甲基-2-三苯甲基異二氫吲哚-5-硼酸。D27=57.7(c=1.1,CHCl3).
IR(KBr)cm-1:νB-o 1356.
NMR(CDCl3)δ值1.39(3H,d,J=6.5Hz),3.90-4.70(3H,m),6.70-7.75(18H,m).
實(shí)施例1將0.35g7-溴-1-環(huán)丙基-8-甲基-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯懸浮于7ml二甲苯中，加入1.02g7-氟-2-(對(duì)-甲苯磺?；?-5-三丁基甲錫烷基異二氫吲哚和0.07g雙(三苯基膦)氯化鈀(Ⅱ)。生成的混合物在氮?dú)庀录訜峄亓?小時(shí)。減壓濃縮該反應(yīng)混合物，所得殘留物用柱層析純化(洗脫液；氯仿∶乙醇=50∶1)，之后向純品中加入乙醚和乙醇，過(guò)濾生成的結(jié)晶，得到0.35g無(wú)色1-環(huán)丙基-7-[7-氟-2-(對(duì)-甲苯磺?；?-異二氫吲哚-5-基]-8-甲基-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯。
IR(KBr)cm-1:νc=o1724.
NMR(CDCl3)δ值0.90-1.70(7H,m),2.42(3H,s),2.55(3H,s),3.70-4.10(1H,m),4.40(2H,q,J=7.0Hz),4.71(4H,s),6.60-7.90(7H,m),8.31(1H,d,J=8.5Hz),8.69(1H,s).
實(shí)施例2-14用同樣的方法，得到下列化合物No.2:1-環(huán)丙基-7-[2-(對(duì)-甲苯磺?；?-異二氫吲哚-5-基]-8-甲基-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯IR(KBr)cm-1:νc=o 1721.
NMR(CDCl3)δ值0.70-1.70(7H,m),2.40(3H,s),2.53(3H,s),3.65-4.90(7H,m),6.90-7.95(8H,m),8.30(1H,d,J=8.0Hz),8.68(1H,s).No.3:1-環(huán)丙基-8-氟-7-[2-(對(duì)-甲苯磺酰基)-異二氫吲哚-5-基]-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯IR(KBr)cm-1:νc=o1730,1680.
NMR(CDCl3)δ值0.90-1.60(7H,m),2.41(3H,s),3.60-4.00(1H,m),4.40(2H,q,J=7.0Hz),4.70(4H,s),6.80-7.80(8H,m),8.30(1H,d,J=8.5Hz),8.59(1H,s).No.4:7-[2-(芐氧羰基)-異二氫吲哚-5-基]-1-環(huán)丙基-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯IR(KBr)cm-1:νc=o 1716.
NMR(CDCl3)δ值0.70-1.70(7H,m),3.36(3H,s),3.70-4.10(1H,m),4.40(2H,q,J=7.5Hz),4.83(4H,s),5.23(2H,s),6.90-7.70(9H,m),8.28(1H,d,J=8.5Hz),8.63(1H,s).No.5:7-[2-(芐氧羰基)-異二氫吲哚-5-基]-1-環(huán)丙基-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯IR(KBr)cm-1:νc=o 1729.
NMR(CDCl3)δ值0.45-1.70(7H,m),3.65-4.10(1H,m),4.41(2H,q,J=7.5Hz),4.84(4H,s),5.23(2H,s),6.85-7.80(9H,m),8.25-8.80(2H,m).No.6:1-環(huán)丙基-7-[7-氟-2-(對(duì)-甲苯磺?；?-異二氫吲哚-5-基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯IR(KBr)cm-1:νc=o 1732,1691.
NMR(CDCl3)δ值0.90-1.60(7H,m),2.42(3H,s),3.36(3H,s),3.70-4.10(1H,m),4.40(2H,q,J=7.0Hz),4.72(4H,s),7.00-7.90(7H,m),8.27(1H,d,J=8.5Hz),8.62(1H,s).No.7:1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-[2-(對(duì)-甲苯磺?；?-異二氫吲哚-5-基]-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯IR(KBr)cm-1:νc=o 1731.No.8:1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-[7-氟-2-(對(duì)-甲苯磺?；?-異二氫吲哚-5-基]-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯IR(KBr)cm-1:νc=o 1724.
NMR(CDCl3)δ值0.90-1.60(7H,m),2.42(3H,s),3.80-4.20(1H,m),4.40(2H,q,J=7.0Hz),4.72(4H,s),5.88(1H,t,J=72.5Hz),7.10-7.90(7H,m),8.41(1H,d,J=8.5Hz),8.64(1H,s).No.9:1-環(huán)丙基-7-[4-氟-2-(對(duì)-甲苯磺?；?-異二氫吲哚-5-基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯NMR(CDCl3)δ值0.70-1.80(7H,m),2.42(3H,s),3.36(3H,s),3.70-4.10(1H,m),4.40(2H,q,J=7.0Hz),4.73(4H,s),6.80-7.95(7H,m),8.27(1H,d,J=8.5Hz),8.63(1H,s).No.10:1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-[7-甲氧基-2-(對(duì)-甲苯磺酰基)-異二氫吲哚-5-基]-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯IR(KBr)cm-1:νc=o 1698.
NMR(CDCl3)δ值0.70-1.60(7H,m),2.40(3H,s),3.85(3H,s),3.90-4.70(7H,m),5.85(1H,t,J=74Hz),6.70-7.40(6H,m),7.79(1H,d,J=8.5Hz),8.41(1H,d,J=8.5Hz),8.65(1H,s).No.11:(±)-1-環(huán)丙基-8-甲氧基-7-[1-甲基-2-(對(duì)-甲苯磺?；?-異二氫吲哚-5-基]-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯IR(KBr)cm-1:νc=o 1732.
NMR(CDCl3)δ值0.70-1.90(10H,m),2.37(3H,s),3.29(3H,s),3.70-5.20(6H,m),7.00-7.90(8H,m),8.13(1H,d,J=8.5Hz),8.60(1H,s).No.12:(±)-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-[1-甲基-2-(對(duì)-甲苯磺酰基)-異二氫吲哚-5-基]-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯IR(KBr)cm-1:νc=o 1726.
NMR(CDCl3)δ值
0.70-1.90(10H,m),2.39(3H,s),3.60-5.20(6H,m),5.80(1H,t,J=74Hz),7.00-7.90(8H,m),8.41(1H,d,J=8.5Hz),8.65(1H,s).No.13:(+)-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-[2-芐氧羰基-1-甲基異二氫吲哚-5-基]-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯[α]D27=6.70(c=1.0,CHCl3).IR(KBr)cm-1:νc=o 1733,1700.NMR(CDCl3)δ值0.80-1.80(10H,m),3.90-4.20(1H,m),4.41(2H,q,J=7.0Hz),4.83(2H,brs),5.10-5.40(3H,m),5.87(1H,t,J=75Hz),7.20-7.70(9H,m),8.44(1H,d,J=8.5Hz),8.68(1H,s).No.14:(-)-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-[2-芐氧羰基-1-甲基異二氫吲哚-5-基]-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯[α]D27=-6.84(c=0.8,CHCl3).
IR(KBr)cm-1:νc=o1732,1703.
實(shí)施例15用與實(shí)施例1相同的方法，使0.45g7-溴-8-氯-1-環(huán)丙基-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯與1.02g2-(對(duì)-甲苯磺酰基)-5-三丁基甲錫烷基異二氫吲哚進(jìn)行反應(yīng)，得到0.54g8-氯-1-環(huán)丙基-7-[2-(對(duì)-甲苯磺酰基)異二氫吲哚-5-基]-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯。
實(shí)施例16用與實(shí)施例1相同的方法，使0.23g7-溴-1-環(huán)丙基-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯與0.63g6-氟-2-(對(duì)-甲苯磺?；?-5-三丁基甲錫烷基異二氫吲哚進(jìn)行反應(yīng)，得到0.25g1-環(huán)丙基-7-[6-氟-2-(對(duì)-甲苯磺?；?異二氫吲哚-5-基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯。
實(shí)施例17將0.70g 7-溴-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯懸浮于7ml甲苯中，加入3ml乙醇，1.74ml 2M的碳酸鈉溶液，0.80g(+)-1-甲基-2-三苯甲基異二氫吲哚-5-硼酸及0.05g雙(三苯基膦)鈀(Ⅱ)氯化物。得到的混合物在氮?dú)庀录訜峄亓?小時(shí)。向其中加入10ml乙酸乙酯和10ml水的混合溶劑，分出有機(jī)層。有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。殘留物經(jīng)柱層析純化(洗脫液∶己烷∶乙酸乙酯=1∶1)得到0.72g(+)-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2-三苯甲基異二氫吲哚-5-基)-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯，其為無(wú)色結(jié)晶。D27=32.0(c=1.0,CHCl3).
IR(KBr)cm-1:νc=o 1734,1691.
NMR(CDCl3)δ值0.80-1.90(10H,m),3.90-4.90(6H,m),5.51(1H,t,J=75Hz),6.70-8.00(19H,m),8.35(1H,d,J=8.0Hz),8.66(1H,s).
實(shí)施例18將0.33g 1-環(huán)丙基-7-[7-氟甲氧基-2-(對(duì)-甲苯磺?；?異二氫吲哚-5-基]-8-甲基-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯懸浮于3.3ml乙醇中，加入3.3ml1N氫氧化鈉，及3.3ml二噁烷。得到的混合物在40℃下攪拌30分鐘。向其中加入3.3ml 1N鹽酸，濾集結(jié)晶，得到0.31 g無(wú)色1-環(huán)丙基-7-[7-氟-2-(對(duì)-甲苯磺?；?異二氫吲哚-5-基]-8-甲基-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸。
IR(KBr)cm-1:νc=o 1725.
NMR(CDCl3)δ值0.90-1.40(4H,m),2.42(3H,s),2.63(3H,s),3.90-4.30(1H,m),4.72(4H,s),6.70-7.90(7H,m),8.33(1H,d,J=8.5Hz),8.97(1H,s),14.50(1H,s).
實(shí)施例19-30用與實(shí)施例18同樣的方法，得到下列化合物No.19:1-環(huán)丙基-8-甲基-7-[2-(對(duì)-甲苯磺酰基)異二氫吲哚-5-基]-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸IR(KBr)cm-1:νc=o 1718.
NMR(CDCl3)δ值0.70-1.80(4H,m),2.42(3H,s),2.62(3H,s),3.80-4.30(1H,m),4.69(4H,s),6.85-7.95(8H,m),8.34(1H,d,J=8.5Hz),8.97(1H,s),14.59(1H,brs).No.20:1-環(huán)丙基-8-氟-7-[2-(對(duì)-甲苯磺?；?異二氫吲哚-5-基]-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸IR(KBr)cm-1:νc=o 1727.
NMR(CDCl3)δ值0.90-1.60(4H,m),2.41(3H,s),3.80-4.20(1H,m),4.70(4H,s),7.00-7.90(8H,m),8.33(1H,d,J=9.0Hz),8.88(1H,s),14.37(1H,brs).No.21:7-[2-(芐氧羰基)異二氫吲哚-5-基]-1-環(huán)丙基-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸IR(KBr)cm-1:νc=o 1724.
NMR(CDCl3)δ值0.80-1.70(4H,m),3.39(3H,s),3.80-4.30(1H,m),4.84(4H,s),5.23(2H,s),6.90-7.70(9H,m),8.30(1H,d,J=8.5Hz),8.91(1H,s),14.5(1H,brs).
No.22:7-[2-(芐氧羰基)異二氫吲哚-5-基]-1-環(huán)丙基-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸IR(KBr)cm-1:νc=o 1716.
NMR(CDCl3)δ值0.40-1.70(4H,m),3.80-4.45(1H,m),4.85(4H,s),5.23(2H,s),6.95-7.75(9H,m),8.70(1H,d,J=8.0Hz),8.97(1H,s),13.9(1H,brs).No.23:1-環(huán)丙基-7-[7-氟-2-(對(duì)-甲苯磺?；?異二氫吲哚-5-基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸IR(KBr)cm-1:νc=o 1724.
NMR(CDCl3)δ值1.00-1.40(4H,m),2.42(3H,s),3.40(3H,s),3.90-4.30(1H,m),4.73(4H,s),7.00-7.90(7H,m),8.23(1H,d,J=8.5Hz),8.90(1H,s),14.48(1H,brs).No.24:1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-[2-(對(duì)-甲苯磺?；?異二氫吲哚-5-基]-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸IR(KBr)cm-1:νc=o 1719.No.25:1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-[7-氟-2-(對(duì)-甲苯磺?；?異二氫吲哚-5-基]-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸IR(KBr)cm-1:νc=o 1727.
NMR(CDCl3)δ值0.90-1.50(4H,m),2.42(3H,s),4.00-4.40(1H,m),4.73(4H,s),5.94(1H,t,J=72.5Hz),7.10-7.90(7H,m),8.45(1H,d,J=9.0Hz),8.92(1H,s),14.17(1H,brs).No.26:1-環(huán)丙基-7-[4-氟-2-(對(duì)-甲苯磺?；?異二氫吲哚-5-基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸NMR(CDCl3)δ值0.70-1.80(4H,m),2.43(3H,s),3.40(3H,s),3.80-4.20(1H,m),4.74(4H,s),6.80-7.90(7H,m),8.30(1H,d,J=8.5Hz),8.92(1H,s),14.4(1H,brs).No.27:(+、-)-1-環(huán)丙基-8-甲氧基-7-[1-甲基-2-(對(duì)-甲苯磺?；?異二氫吲哚-5-基]-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸NMR(d1-TFA)δ值1.00-1.80(7H,m),2.31(3H,s),3.40(3H,s),4.30-5.40(4H,m),7.00-8.00(8H,m),8.40(1H,d,J=8.0Hz),9.35(1H,s).No.28:(±)-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-[1-甲基-2-(對(duì)-甲苯磺?；?異二氫吲哚-5-基]-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸IR(KBr)cm-1:νc=o 1733.
NMR(d1-TFA)δ值 :
1.00-1.90(7H,m),2.35(3H,s),4.30-5.40(4H,m),5.94(1H,t,J=74Hz),6.90-8.10(8H,m),8.63(1H,d,J=8.5Hz),9.50(1H,s).No.29:(+)-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-[2-芐氧羰基-1-甲基異二氫吲哚-5-基]-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸[α]D29=4.50(c=0.2,CHCl3).
IR(KBr)cm-1:νc=o 1718.
NMR(CDCl3)δ值1.00-2.00(7H,m),4.10-4.40(1H,m),4.84(2H,brs),5.10-5.60(3H,m),5.91(1H,t,J=75Hz),7.20-8.00(9H,m),8.47(1H,d,J=8.5Hz),8.96(1H,s).No.30:(-)-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-[2-芐氧羰基-1-甲基異二氫吲哚-5-基]-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸[α]D28=-5.86(c=1.1,CHCl3).
IR(KBr)cm-1:νc=o1716,1700.
實(shí)施例31用與實(shí)施例18同樣的方法，使0.50g 8-氯-1-環(huán)丙基-7-[2-(對(duì)-甲苯磺?；?異二氫吲哚-5-基]-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯進(jìn)行水解，得到0.40g 8-氯-1-環(huán)丙基-7-[2-(對(duì)-甲苯磺?；?異二氫吲哚-5-基]-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸。
實(shí)施例32用與實(shí)施例18同樣的方法，使0.25g 1-環(huán)丙基-7-[6-氟-2-(對(duì)-甲苯磺酰基)異二氫吲哚-5-基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯進(jìn)行水解，得到0.10g 1-環(huán)丙基-7-[6-氟-2-(對(duì)-甲苯磺酰基)異二氫吲哚-5-基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸。
實(shí)施例33使0.28g 1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-[7-甲氧基-2-(對(duì)-甲苯磺酰基)異二氫吲哚-5-基]-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯懸浮于10ml二氯甲烷中，將其冷卻至-30℃，5分鐘內(nèi)，向其中滴加1.3ml 1.0M三溴化硼的二氯甲烷溶液，得到的混合物在0℃下攪拌2小時(shí)。向其中加入10ml氯仿和10ml水的混合溶劑，分出有機(jī)層。有機(jī)層用水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。殘留物經(jīng)柱層析純化(洗脫液；氯仿∶丙酮=5∶1)，得到的結(jié)晶懸浮于1.5ml的二噁烷中，加入0.74ml 1N氫氧化鈉，得到的混合物在60℃下攪拌30分鐘，向其中加入0.74ml 1N鹽酸，濾集結(jié)晶，得到0.12g淺棕色1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-[7-羥基-2-(對(duì)-甲苯磺?；?異二氫吲哚-5-基]-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸。
IR(KBr)cm-1:νc=o 1700.
NMR(d6-DMSO)δ值0.90-1.40(7H,m),2.49(3H,s),3.90-4.70(5H,m),6.56(1H,t,J=74Hz),6.92(2H,s),7.35-7.85(5H,m),8.31(1H,t,J=8.5Hz),8.86(1H,s),9.94(1H,s).
實(shí)施例34使0.30g1-環(huán)丙基-7-[7-氟-2-(對(duì)-甲苯磺?；?異二氫吲哚-5-基]-8-甲基-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸懸浮于3.0ml 47％的氫溴酸中，向其中加入0.16g苯酚和1.8ml丙酸，得到的混合物在氮?dú)庵杏?00℃下加熱10小時(shí)。減壓濃縮混合物，向所得殘余物中加入乙醇，濾集結(jié)晶，得到0.21g無(wú)色1-環(huán)丙基-7-[7-氟異二氫吲哚-5-基]-8-甲基-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸氫溴酸鹽。將所得的氫溴酸鹽懸浮于1.3ml乙醇中，并溶于2.6ml 0.5N的氫氧化鈉中，向得到的溶液中導(dǎo)入二氧化碳，濾集結(jié)晶，得到0.10g無(wú)色1-環(huán)丙基-7-(7-氟異二氫吲哚-5-基)-8-甲基-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸。
IR(KBr)cm-1:νc=o 1721.
NMR(d1-TFA)δ值1.20-1.80(4H,m),2.98(3H,s),4.50-4.90(1H,m),5.08(4H,s),7.00-7.40(2H,m),7.88(1H,d,J=8.5Hz),8.70(1H,d,J=8.5Hz),9.67(1H,s).
實(shí)施例35-45用與實(shí)施例34同樣的方法，得到下列化合物No.35:1-環(huán)丙基-7-(異二氫吲哚-5-基)-8-甲基-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸。
IR(KBr)cm-1:νc=o 1625.
NMR(d1-TFA)δ值0.90-2.05(4H,m),2.96(3H,s),4.30-5.35(5H,m),7.20-8.00(4H,m),8.69(1H,d,J=9.0Hz),9.65(1H,s).No.36:1-環(huán)丙基-8-氟-7-(異二氫吲哚-5-基)-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸。
IR(KBr)cm-1:νc=o 1647.
NMR(d1-TFA)δ值1.20-1.80(4H,m),4.30-4.70(1H,m),5.03(4H,s),7.30-8.20(4H,m),8.68(1H,d,J=9.5Hz),9.53(1H,s).No.37:8-氯-1-環(huán)丙基-7-(異二氫吲哚-5-基)-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸。
IR(KBr)cm-1:νc=o 1637.
NMR(d1-TFA)δ值1.10-1.90(4H,m),4.30-5.30(5H,m),7.40-8.50(4H,m),8.78(1H,d,J=9.0Hz),9.70(1H,s).No.38:1-環(huán)丙基-7-(7-氟異二氫吲哚-5-基)-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸IR(KBr)cm-1:νc=o 1724.
NMR(d1-TFA)δ值1.10-1.70(4H,m),3.65(3H,s),4.40-4.90(1H,m),5.08(4H,s),7.30-7.70(2H,m),8.00(1H,d,J=9.0Hz),8.61(1H,d,J=9.0Hz),9.54(1H,s).No.39:1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(異二氫吲哚-5-基)-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸IR(KBr)cm-1:νc=o 1607.
NMR(d1-TFA)δ值1.00-1.90(4H,m),4.40-5.10(5H,m),6.17(1H,t,J=73.0Hz),7.40-7.80(3H,m),8.09(1H,d,J=9.0Hz),8.77(1H,d,J=9.0Hz),9.60(1H,s).No.40:1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(7-氟異二氫吲哚-5-基)-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸IR(KBr)cm-1:νc=o 1720.
NMR(d1-TFA)δ值1.00-1.90(4H,m),4.50-4.90(1H,m),5.08(4H,s),6.28(1H,t,J=72.5Hz),7.30-7.70(2H,m),8.08(1H,d,J=9.0Hz),8.80(1H,d,J=9.0Hz),9.63(1H,s).No.41:1-環(huán)丙基-7-(6-氟異二氫吲哚-5-基)-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸IR(KBr)cm-1:νc=o 1625.No.42:1-環(huán)丙基-7-(4-氟異二氫吲哚-5-基)-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸IR(KBr)cm-1:νc=o 1718.No.43:1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(7-羥基異二氫吲哚-5-基)-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸IR(KBr)cm-1:νc=o 1611.
NMR(d6-DMSO)δ值0.80-1.40(4H,m),3.80-4.40(5H,m),6.54(1H,t,J=74Hz),6.90(2H,s),7.62(1H,d,J=8.5Hz),8.32(1H,d,J=8.5Hz),8.86(1H,s).No.44:(±)-1-環(huán)丙基-8-甲氧基-7-(1-甲基異二氫吲哚-5-基)-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸IR(KBr)cm-1:νc=o 1718.
NMR(d1-TFA)δ值1.20-2.30(7H,m),3.63(3H,s),4.40-5.60(4H,m),7.30-8.15(4H,m),8.63(1H,d,J=9.0Hz),9.56(1H,s).No.45:(±)-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基異二氫吲哚-5-基)-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸IR(KBr)cm-1:νc=o 1636.
NMR(d1-TFA)δ值1.10-2.20(7H,m),4.40-5.70(4H,m),6.15(1H,t,J=74Hz),7.20-8.25(4H,m),8.73(1H,d,J=8.5Hz),9.63(1H,s).
實(shí)施例46使140mg 7-[2-(芐氧羰基)異二氫吲哚-5-基]-1-環(huán)丙基-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸懸浮于14ml乙酸和140mg 5％的鈀-碳中，懸浮液在氫氣中于室溫下攪拌2小時(shí)。過(guò)濾混合物，減壓濃縮濾液，向得到的殘?jiān)屑尤胍掖己鸵颐?，濾集結(jié)晶。向其中加入0.8ml乙醇，0.8ml 1N氫氧化鈉和0.8ml水，以溶解結(jié)晶，向得到的溶液中導(dǎo)入二氧化碳，濾集結(jié)晶，得到74mg無(wú)色1-環(huán)丙基-7-(異二氫吲哚-5-基)-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸。
IR(KBr)cm-1:νc=o 1628.
NMR(d1-TFA)δ值1.10-1.80(4H,m),3.62(3H,s),4.40-5.20(5H,m),7.40-8.30(4H,m),8.61(1H,d,J=9.0Hz),9.55(1H,s).
實(shí)施例47-49用與實(shí)施例46同樣的方法，得到下列化合物No.47:1-環(huán)丙基-7-(異二氫吲哚-5-基)-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸IR(KBr)cm-1:νc=o 1638.
NMR(d1-TFA)δ值0.50-2.00(4H,m),4.35-5.45(5H,m),7.20-8.40(4H,m),8.90(1H,d,J=8.0Hz),9.70(1H,s).No.48:(+)-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基異二氫吲哚-5-基)-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸[α]D28=+5.26(c=0.5,0.1N NaOH).
IR(KBr)cm-1:νc=o 1630.No.49:(-)-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基異二氫吲哚-5-基)-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸[α]D29=-5.20(c=0.5,0.1N NaOH).
IR(KBr)cm-1:νc=o 1630.
NMR(d1-TFA)δ值1.20-2.10(7H,m),4.60-5.20(3H,m),5.20-5.60(1H,m),6.20(1H,t,J=73Hz),7.60-8.00(3H,m),8.12(1H,d,J=8.5Hz),8.80(1H,d,J=8.5Hz),9.65(1H,s).
實(shí)例50將1.00g(-)-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2-三苯甲基異二氫吲哚-5-基)-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯懸浮于4ml乙醇中，隨后向其中加入0.26ml 6N鹽酸，所得的混合物于室溫下攪拌30分鐘。過(guò)濾混合物，往濾液中加入0.75ml 5N氫氧化鈉溶液，所得的混合物于室溫下攪拌1小時(shí)。向其中加入16ml水，過(guò)濾。向?yàn)V液中通入二氧化碳，濾集結(jié)晶，得到0.56g淺棕色的(-)-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-異二氫吲哚-5-基)-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸。
此化合物的物理性質(zhì)與實(shí)施例49中所得化合物的性質(zhì)相同。
實(shí)施例51
向1-環(huán)丙基-7-(異二氫吲哚-5-基)-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸中加入1ml甲酸和65mg甲醛水，所得的混合物加熱回流1小時(shí)，減壓蒸除溶劑。向生成的殘余物中加入5ml水，用飽和碳酸氫鈉調(diào)pH至7，用氯仿提取5次，每次5ml。得到的氯仿層用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。向生成的殘余物中加入乙醇和乙醚，濾集結(jié)晶。向結(jié)晶中加入1ml乙醇，1ml 1N氫氧化鈉和1ml水，以溶解結(jié)晶。向生成的溶液中通入二氧化碳，濾集結(jié)晶，得到76mg淺黃色1-環(huán)丙基-8-甲氧基-7-(2-甲基異二氫吲哚-5-基)-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸。
IR(KBr)cm-1:νc=o 1726.
NMR(d1-TFA)δ值1.10-1.80(4H,m),3.37(3H,s),3.60(3H,s),4.30-5.50(5H,m),7.40-8.10(4H,m),8.61(1H,d,J=9.0Hz),9.54(1H,s).
實(shí)施例52用與實(shí)施例51相同的方法可得到1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(2-甲基異二氫吲哚-5-基)-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸。
IR(KBr)cm-1:νc=o 1723.
NMR(d1-TFA)δ值1.10-1.90(4H,m),3.37(3H,s),4.30-5.50(5H,m),6.21(1H,t,J=72Hz),7.20-8.20(4H,m),8.79(1H,d,J=9.0Hz),9.62(1H,s).
本發(fā)明中的喹諾酮羧酸衍生物或它們的鹽類具有強(qiáng)烈的抗Gram-陽(yáng)性菌和Gram-陰性菌的活性，特別是抗MRSA，并且其是一類非常安全的化合物。因此，它們可用來(lái)作為治療各種感染性疾病的藥物。
權(quán)利要求
1．由通式[1]表示的喹諾酮羧酸衍生物或它們的鹽類
其中R1代表氫原子或羧基保護(hù)基團(tuán)；R2代表取代或未取代的烷基，鏈烯基，環(huán)烷基，芳基或雜環(huán)基團(tuán)；R3代表至少一個(gè)選自下列的基團(tuán)氫原子，鹵原子，取代或未取代的烷基，鏈烯基，環(huán)烷基，芳基，烷氧基或烷硫基團(tuán)，硝基，氰基，?；?，保護(hù)或未保護(hù)的羥基，以及保護(hù)或未保護(hù)，或取代或未取代的氨基基團(tuán)；R4代表至少一個(gè)選自下列的基團(tuán)氫原子，鹵原子，取代或未取代的烷基，鏈烯基，環(huán)烷基，芳烷基，芳基，烷氧基或烷硫基團(tuán)，保護(hù)或未保護(hù)的羥基或亞氨基團(tuán)，保護(hù)或未保護(hù)，或取代或未取代的氨基基團(tuán)；亞烷基，氧基以及與和R4鍵合的碳原子一起形成環(huán)烷基的基團(tuán)；R5代表氫原子，取代或未取代的烷基，環(huán)烷基，烷基磺?；蓟酋；；蚍蓟鶊F(tuán)；R6代表氫原子，鹵原子，取代或未取代的烷基，烷氧基或烷硫基團(tuán)，保護(hù)或未保護(hù)的羥基或氨基基團(tuán)，或硝基基團(tuán)；A代表CH或C-Y，其中Y代表鹵原子，取代或未取代的烷基，烷氧基或烷硫基團(tuán)，或保護(hù)或未保護(hù)的羥基基團(tuán)。
2．權(quán)利要求1中的喹諾酮羧酸衍生物或它們的鹽類，其中R2代表取代或未取代的低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，環(huán)烷基，芳基或雜環(huán)基團(tuán)；R3代表至少一個(gè)選自下列的基團(tuán)氫原子，鹵原子，取代或未取代的低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，環(huán)烷基，芳基，低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷硫基團(tuán)，硝基，氰基，?；?，保護(hù)或未保護(hù)的羥基，以及保護(hù)或未保護(hù)，或取代或未取代的氨基基團(tuán)；R4代表至少一個(gè)選自下列的基團(tuán)氫原子，鹵原子，取代或未取代的低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，環(huán)烷基，芳烷基，芳基，低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷硫基團(tuán)，保護(hù)或未保護(hù)的羥基或亞氨基團(tuán)，保護(hù)或未保護(hù)，或取代或未取代的氨基基團(tuán)，低級(jí)亞烷基，氧基以及與的R4鍵合的碳原子一起形成環(huán)烷基的基團(tuán)；R5代表氫原子，取代或未取代的低級(jí)烷基，環(huán)烷基，低級(jí)烷基磺?；?，芳磺?；；蚍蓟鶊F(tuán)；R6代表氫原子，鹵原子，取代或未取代的低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷硫基團(tuán)，保護(hù)或未保護(hù)的羥基或氨基基團(tuán)，或硝基基團(tuán)；A代表CH或C-Y，其中Y代表鹵原子，取代或未取代的低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷硫基團(tuán)，或保護(hù)或未保護(hù)的羥基基團(tuán)。
3．權(quán)利要求1或2的喹諾酮羧酸衍生物或它們的鹽類，其中R2代表取代或未取代的環(huán)烷基。
4．權(quán)利要求1-3中任意一個(gè)要求的喹諾酮羧酸衍生物或它們的鹽類，其中R3代表至少一個(gè)選自下列的基團(tuán)氫原子，鹵原子，取代或未取代的低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷硫基，硝基，氰基，保護(hù)或未保護(hù)的羥基或氨基基團(tuán)。
5．權(quán)利要求1-3中任意一個(gè)要求的喹諾酮羧酸衍生物或它們的鹽類，其中R3代表至少一個(gè)選自下列的基團(tuán)氫原子，鹵原子，取代或未取代的低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，保護(hù)或未保護(hù)的羥基或氨基基團(tuán)。
6．權(quán)利要求1-3中任意一個(gè)要求的喹諾酮羧酸衍生物或它們的鹽類，其中R3代表至少一個(gè)選自下列的基團(tuán)氫原子，鹵原子，取代或未取代的低級(jí)烷基，及保護(hù)或未保護(hù)的羥基或氨基基團(tuán)。
7．權(quán)利要求1-6中任意一個(gè)要求的喹諾酮羧酸衍生物或它們的鹽類，其中R4代表至少一個(gè)選自下列的基團(tuán)氫原子，取代或未取代的低級(jí)烷基，低級(jí)亞烷基，以及與和R4鍵合的碳原子一起形成環(huán)烷基的基團(tuán)。
8．權(quán)利要求1-6中任意一個(gè)要求的喹諾酮羧酸衍生物或它們的鹽類，其中R4代表氫原子或取代或未取代的低級(jí)烷基。
9．權(quán)利要求1-8中任意一個(gè)要求的喹諾酮羧酸衍生物或它們的鹽類，其中R5代表氫原子或取代或未取代的低級(jí)烷基或環(huán)烷基。
10．權(quán)利要求1-8中任意一個(gè)要求的喹諾酮羧酸衍生物或它們的鹽類，其中R5代表氫原子。
11．權(quán)利要求1-10中任意一個(gè)要求的喹諾酮羧酸衍生物或它們的鹽類，其中R6代表氫原子，取代或未取代的低級(jí)烷基團(tuán)，或保護(hù)或未保護(hù)的氨基基團(tuán)。
12．權(quán)利要求1-10中任意一個(gè)要求的喹諾酮羧酸衍生物或它們的鹽類，其中R6代表氫原子。
13．權(quán)利要求1-12中任意一個(gè)要求的喹諾酮羧酸衍生物或它們的鹽類，其中A代表C-Y，其中Y代表鹵原子，取代或未取代的烷基，烷氧基或烷硫基，或保護(hù)或未保護(hù)的羥基。
14．權(quán)利要求1-12中任意一個(gè)要求的喹諾酮羧酸衍生物或它們的鹽類，其中A代表C-Y，其中Y代表鹵原子，可被一或多個(gè)鹵原子取代的低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，或保護(hù)或未保護(hù)的羥基基團(tuán)取代。
15．1-環(huán)丙基-7-(異二氫吲哚-5-基)-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸或其鹽。
16．1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(異二氫吲哚-5-基)-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸或其鹽。
17．1-環(huán)丙基-8-甲氧基-7-(1-甲基異二氫吲哚-5-基)-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸，所述酸的鹽，以及所述酸的光學(xué)活性異構(gòu)體，或所述異構(gòu)體的鹽。
18．1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基異二氫吲哚-5-基)-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酸或其鹽，以及所述酸的光學(xué)活性異構(gòu)體，或所述異構(gòu)體的鹽。
19．由下式代表的有機(jī)硼化合物或其鹽
其中R3,R4和R5的定義同權(quán)利要求1,R7代表氫原子或烷基基團(tuán)。
20．含有藥物有效量的權(quán)利要求1要求的喹諾酮羧酸衍生物或其鹽類以及藥用制劑用輔助劑的藥物組合物。
21．權(quán)利要求1要求的喹諾酮羧酸衍生物或其鹽類用作抗菌劑的用途。
全文摘要
通式(Ⅰ)的喹偌酮羧酸衍生物或其鹽。優(yōu)選R
文檔編號(hào)C07F5/02GK1210533SQ97192130
公開(kāi)日1999年3月10日 申請(qǐng)日期1997年2月7日 優(yōu)先權(quán)日1996年2月9日
發(fā)明者藤堂洋三, 林一也, 高畑正裕, 渡邊泰雄, 成田弘和 申請(qǐng)人:富山化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社