專利名稱：雜環(huán)硫代酯的n－連接的脲類和氨基甲酸酯類化合物的制作方法
本申請是U.S.專利申請No.08/775,585的繼續(xù)申請，其申請日為1996年12月31日。發(fā)明背景1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及對FKBP型親免素具有親和性的神經(jīng)營養(yǎng)性低分子量、小分子雜環(huán)硫代酯類的N-連接的脲類和氨基甲酸酯類化合物，以及該化合物作為與親免素蛋白質(zhì)、特別是肽基脯氨酸異構(gòu)酶或旋轉(zhuǎn)異構(gòu)酶的酶活性有關(guān)的酶活性抑制劑的用途。
2.現(xiàn)有技術(shù)的描述術(shù)語“親免素”指作為主要的免疫抑制藥物，環(huán)孢菌素A(CsA)、FK506和雷怕霉素的受體的多種蛋白質(zhì)。已知的親免素包括親環(huán)素和FK506結(jié)合蛋白或稱FKBP。環(huán)孢菌素A與親環(huán)素A結(jié)合，而FK506和雷怕霉素則與FKPB12結(jié)合。這些親免素-藥物復(fù)合物與各種細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)系統(tǒng)、特別是免疫和神經(jīng)系統(tǒng)相互作用。
己知親免素具有肽基脯氨酸異構(gòu)酶(PPIase)或旋轉(zhuǎn)異構(gòu)酶活性。已證實(shí)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)酶活性可以催化親免素蛋白的肽和蛋白質(zhì)物質(zhì)的順式和反式異構(gòu)體的相互轉(zhuǎn)變。
最初是在免疫組織中發(fā)現(xiàn)并研究親免素的。本領(lǐng)域技術(shù)人員最初認(rèn)為，對親免素的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)酶活性的抑制作用導(dǎo)致T-細(xì)胞增殖受到抑制，從而使免疫抑制藥物如環(huán)孢菌素A、FK506和雷怕霉素顯示出免疫抑制活性。進(jìn)一步的研究表明，對旋轉(zhuǎn)異構(gòu)酶活性的抑制本身并不導(dǎo)致免疫抑制活性。參見，Schreiber等，科學(xué)(Science)，1990，250卷，556-559頁。相反，免疫抑制似乎由免疫抑制藥物和親免素所形成的復(fù)合物引起。已經(jīng)證實(shí)，親免素-藥物復(fù)合物的作用方式是與三元蛋白靶點(diǎn)相互作用。參見，Schreiber等，細(xì)胞(Cell)，1991，66卷，807-815頁。對于FKBP-FK506和親環(huán)素-CsA，親免素-藥物復(fù)合物與鈣調(diào)磷酸酶結(jié)合并抑制可以引起T-細(xì)胞增殖的T-細(xì)胞受體信號傳導(dǎo)。同樣，F(xiàn)KBP-雷怕霉素的親免素-藥物復(fù)合物可與RAFT1/FRAP蛋白相互作用并抑制IL-2受體信號傳導(dǎo)。
已發(fā)現(xiàn)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中存在著高濃度的親免素。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的親免素比免疫系統(tǒng)中多10-50倍。在神經(jīng)組織內(nèi)，親免素似乎可以影響一氧化氮的合成、神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和神經(jīng)原突的延伸。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，皮摩爾濃度的免疫抑制劑如FK506和雷怕霉素可以刺激在PC12細(xì)胞和感覺神經(jīng)神經(jīng)元、即脊神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(DRG)內(nèi)長出軸突。參見，Lyons等，美國國家科學(xué)院院報(Proc.of Natl.Acad.Sci.)，1994，91卷，3191-3195。在動物實(shí)驗(yàn)中，F(xiàn)K506顯示出可以刺激面部神經(jīng)損傷后的神經(jīng)再生。
出人意料的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)某些對FKBP具有高親和性的化合物是很強(qiáng)的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)酶抑制劑并顯示出極佳的神經(jīng)營養(yǎng)作用。此外，這些旋轉(zhuǎn)異構(gòu)酶抑制劑沒有免疫抑制活性。這些發(fā)現(xiàn)提示，可以使用旋轉(zhuǎn)異構(gòu)酶抑制劑治療各種外周神經(jīng)病并促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)內(nèi)神經(jīng)元的再生長。研究證實(shí)，神經(jīng)變性疾病如早老性癡呆、帕金森氏病和肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化(ALS)可能起因于在疾病中受到影響的特定神經(jīng)元群體的特異性神經(jīng)營養(yǎng)物質(zhì)的損失或可獲得性降低。
已鑒定了多種影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)中特定神經(jīng)元群體的神經(jīng)營養(yǎng)因子。例如，據(jù)推測早老性癡呆是由于神經(jīng)生長因子(NGF)的減少或損失引起的。因此，已經(jīng)有人建議用外源性神經(jīng)生長因子或其它神經(jīng)營養(yǎng)蛋白如腦衍生的生長因子、神經(jīng)膠質(zhì)衍生的生長因子、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)營養(yǎng)蛋白-3來治療SDAT患者，以增加變性神經(jīng)元群體的存活。
由于大蛋白在向神經(jīng)系統(tǒng)靶點(diǎn)的傳遞和生物利用度上存在困難，從而使這些蛋白質(zhì)在治療各種神經(jīng)疾病的臨床應(yīng)用中受到了限制。相反，具有神經(jīng)營養(yǎng)活性的免疫抑制藥物相對較小，所以它們具有非常好的生物利用度和特異性。但是，在長期給藥時，免疫抑制藥物會顯示出多種潛在的嚴(yán)重副反應(yīng)，包括神經(jīng)毒性，例如腎小球過濾的損傷和不可逆的間質(zhì)纖維化(Kopp等，J.Am.Soc.Nephro1.，1991，1162)；神經(jīng)系統(tǒng)缺陷(neurological deficits)，例如無意識的震顫，或非特異性大腦絞痛如非定位性頭痛(De Groen等，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(N.Engl.J.Med.)，1987，317861)；和伴有并發(fā)癥的高血壓(Kahan等，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志，1989，3211725)。
為了防止使用免疫抑制化合物時所伴隨的副反應(yīng)，本發(fā)明提供了含有小分子FKBP旋轉(zhuǎn)異構(gòu)酶抑制劑的非免疫抑制性化合物，該化合物可促進(jìn)軸突長出(outgrowth)，并在其中神經(jīng)元容易修復(fù)的各種神經(jīng)病理學(xué)情形中，促進(jìn)神經(jīng)元的生長和再生，所述神經(jīng)病理學(xué)情形包括由物理損傷或糖尿病等疾病所引起的神經(jīng)損傷；中樞神經(jīng)系統(tǒng)(脊髓和大腦)的物理損傷；與中風(fēng)有關(guān)的大腦損傷；以及與神經(jīng)變性有關(guān)的神經(jīng)學(xué)疾病，例如帕金森氏病、SDAT(早老性癡呆)和肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化。
本發(fā)明概述本發(fā)明涉及對FKBP型親免素具有親和性的神經(jīng)營養(yǎng)性低分子量、小分子化合物。在與這些蛋白質(zhì)結(jié)合后，所述神經(jīng)營養(yǎng)性化合物便成為與親免素蛋白質(zhì)、特別是肽基脯氨酸異構(gòu)酶或旋轉(zhuǎn)異構(gòu)酶的酶活性有關(guān)的酶活性的強(qiáng)效抑制劑。本發(fā)明化合物的主要特征在于，這些化合物除神經(jīng)營養(yǎng)活性外沒有任何明顯的免疫抑制活性。另一個明顯的特點(diǎn)是存在硫代酯鍵以及與不含硫代酯鍵的化合物相比，其生物利用度和效力顯著增加。具體地講，本發(fā)明涉及式I化合物或其可藥用鹽、酯或溶劑化物
其中A和B與它們各自連接的氮和碳原子合在一起形成5-7元飽和或不飽和的雜環(huán)，環(huán)中含有CH2、O、S、SO、SO2、NH或NR3的各種組合；X為O或S；Y是連接Z的化學(xué)鍵、C1-C6直鏈或支鏈烷基或C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基，其中，所述烷基或鏈烯基上的碳原子可以選擇性地在一個或多個位置上被氨基、鹵素、鹵代烷基、硫代羰基、酯、硫代酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基氨基、氨基烷基、巰基、硫代烷基、磺?；?、形成羰基的氧所取代；或者，所述烷基或鏈烯基上的碳原子選擇性地被O、NH、NR2、S、SO或SO2所代替，其中的R2選自氫、(C1-C6)直鏈或支鏈烷基、(C3-C6)直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基以及(C1-C4)橋接的烷基，其中，所述橋接的烷基形成一個從NR1的氮開始到所述烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子結(jié)束的雜環(huán)，并且所述雜環(huán)選擇性地與Ar基團(tuán)稠合；Z是化學(xué)鍵、C1-C6直鏈或支鏈烷基或C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基，其中，所述烷基或鏈烯基上的碳原子可以選擇性地在一個或多個位置上被氨基、鹵素、鹵代烷基、硫代羰基、酯、硫代酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基氨基、氨基烷基、巰基、硫代烷基、磺酰基、形成羰基的氧所取代；或者，所述烷基或鏈烯基上的碳原子選擇性地被O、NH、NR2、S、SO或SO2所代替，其中的R2選自氫、(C1-C6)直鏈或支鏈烷基、(C3-C6)直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基以及(C1-C4)橋接的烷基，其中，所述橋接的烷基形成一個從NR1的氮開始到所述烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子結(jié)束的雜環(huán)，并且所述雜環(huán)選擇性地與Ar基團(tuán)稠合；C和D彼此獨(dú)立地是氫、Ar、C1-C6直鏈或支鏈烷基或C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基，其中，所述烷基或鏈烯基上的碳原子可以選擇性地在一個或多個位置上被C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、羥基、羰基氧或Ar所取代，其中所述烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或環(huán)烯基選擇性地被C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、羥基、氨基、鹵素、鹵代烷基、硫代羰基、酯、硫代酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基氨基、氨基烷基、巰基、硫代烷基、磺?；〈?，其中，所述烷基或鏈烯基上的碳原子可以選擇性地在一個或多個位置上被形成羰基的氧所取代；或者，所述烷基或鏈烯基上的碳原子選擇性地被O、NH、NR2、S、SO或SO2所代替，其中的R2選自氫、(C1-C6)直鏈或支鏈烷基、(C3-C6)直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基以及(C1-C4)橋接的烷基，其中，所述橋接的烷基形成一個從NR1的氮開始到所述烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子結(jié)束的雜環(huán)，并且所述雜環(huán)選擇性地與Ar基團(tuán)稠合；其中Ar是取代或未取代的芳基或雜芳基部分；W是氧或硫；U是O或N，其中，當(dāng)U是O時，則R1是孤對電子，R2選自如下基團(tuán)如上定義的Ar、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6直鏈或支鏈的烷基或鏈烯基或在一個或多個位置上被取代基取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，其中所述取代基是Ar、氨基、鹵素、鹵代烷基、羥基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、羰基、硫代羰基、酯、硫代酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基氨基、氨基烷基、巰基、硫代烷基、磺?；?、取代的烷基或鏈烯基，其中，所述取代的烷基或鏈烯基中的碳原子可以選擇性地被S、SO、SO2、O或NR2所代替，其中的R2選自氫、(C1-C6)直鏈或支鏈烷基、(C3-C6)直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基以及(C1-C4)橋接的烷基，其中，所述橋接的烷基形成一個從NR1的氮開始到所述烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子結(jié)束的雜環(huán)，并且所述雜環(huán)選擇性地與Ar基團(tuán)或C3-C8環(huán)烷基稠合；當(dāng)U是N時，R1和R2彼此獨(dú)立地選自如下基團(tuán)氫、如上定義的Ar、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6直鏈或支鏈的烷基或鏈烯基或在一個或多個位置上被取代基取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，其中所述取代基是Ar、氨基、鹵素、鹵代烷基、羥基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、羰基、硫代羰基、酯、硫代酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基氨基、氨基烷基、巰基、硫代烷基、磺酰基、取代的烷基或鏈烯基，其中，所述取代的烷基或鏈烯基中的碳原子可以選擇性地被S、SO、SO2、O或NR2所代替，其中的R2選自氫、(C1-C6)直鏈或支鏈烷基、(C3-C6)直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基以及(C1-C4)橋接的烷基，其中，所述橋接的烷基形成一個從NR1的氮開始到所述烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子結(jié)束的雜環(huán)，并且所述雜環(huán)選擇性地與Ar基團(tuán)或C3-C8環(huán)烷基稠合；或者R1和R2可以合在一起形成雜環(huán)。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，Ar是環(huán)狀基團(tuán)或稠合的環(huán)，包括單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)，其中的環(huán)是未取代的或在1-5個位置上被鹵素、鹵代烷基、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、氨基、硫代羰基、酯、硫代酯、氰基、亞氨基、烷基氨基、氨基烷基、巰基、硫代烷基和磺?；〈?；其中，各環(huán)的大小為5-8元環(huán)；其中的雜環(huán)含有1-4個選自O(shè)、N或S的雜原子；其中的芳族或叔烷基胺可以選擇性地被氧化成相應(yīng)的N-氧化物。
特別優(yōu)選的Ar基團(tuán)包括苯基、芐基、萘基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、呋喃基、苯硫基、咪唑基、wkD唑基、噻唑基、吡唑基和噻吩基。
優(yōu)選的雜環(huán)基團(tuán)可選自吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、呋喃基、苯硫基、咪唑基、pk′唑基、噻唑基、吡唑基、噻吩基、哌啶基和哌嗪基。
本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施方案是式II化合物或其可藥用鹽、酯或溶劑化物
其中E、F、G和H彼此獨(dú)立地是CH2、O、S、SO、SO2、NH或NR3，其中E、F、G和H中至少有兩個是CH2；X是O或S；Y是連接Z的化學(xué)鍵、C1-C6直鏈或支鏈烷基或C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基，其中，所述烷基或鏈烯基上的碳原子可以選擇性地在一個或多個位置上被氨基、鹵素、鹵代烷基、硫代羰基、酯、硫代酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基氨基、氨基烷基、巰基、硫代烷基、磺?；?、形成羰基的氧所取代；或者，所述烷基或鏈烯基上的碳原子選擇性地被O、NH、NR2、S、SO或SO2所代替，其中的R2選自氫、(C1-C6)直鏈或支鏈烷基、(C3-C6)直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基以及(C1-C4)橋接的烷基，其中，所述橋接的烷基形成一個從NR1的氮開始到所述烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子結(jié)束的雜環(huán)，并且所述雜環(huán)選擇性地與Ar基團(tuán)稠合；Z是化學(xué)鍵、C1-C6直鏈或支鏈烷基或C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基，其中，所述烷基或鏈烯基上的碳原子可以選擇性地在一個或多個位置上被氨基、鹵素、鹵代烷基、硫代羰基、酯、硫代酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基氨基、氨基烷基、巰基、硫代烷基、磺?；?、形成羰基的氧所取代；或者，所述烷基或鏈烯基上的碳原子選擇性地被O、NH、NR2、S、SO或SO2所代替，其中的R2選自氫、(C1-C6)直鏈或支鏈烷基、(C3-C6)直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基以及(C1-C4)橋接的烷基，其中，所述橋接的烷基形成一個從NR1的氮開始到所述烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子結(jié)束的雜環(huán)，并且所述雜環(huán)選擇性地與Ar基團(tuán)稠合；C和D彼此獨(dú)立地是氫、Ar、C1-C6直鏈或支鏈烷基或C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基，其中，所述烷基或鏈烯基上的碳原子可以選擇性地在一個或多個位置上被C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、羥基、羰基氧或Ar所取代，其中所述烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或環(huán)烯基選擇性地被C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、羥基、氨基、鹵素、鹵代烷基、硫代羰基、酯、硫代酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基氨基、氨基烷基、巰基、硫代烷基、磺?；〈?，其中，所述烷基或鏈烯基上的碳原子可以選擇性地在一個或多個位置上被形成羰基的氧所取代；或者，所述烷基或鏈烯基上的碳原子選擇性地被O、NH、NR2、S、SO或SO2所代替，其中的R2選自氫、(C1-C6)直鏈或支鏈烷基、(C3-C6)直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基以及(C1-C4)橋接的烷基，其中，所述橋接的烷基形成一個從NR1的氮開始到所述烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子結(jié)束的雜環(huán)，并且所述雜環(huán)選擇性地與Ar基團(tuán)稠合；其中Ar是取代或未取代的芳基或雜芳基部分；W是氧或硫；U是O或N，其中，當(dāng)U是O時，則R1是孤對電子，R2選自如下基團(tuán)如上定義的Ar、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6直鏈或支鏈的烷基或鏈烯基或在一個或多個位置上被取代基取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，其中所述取代基是Ar、氨基、鹵素、鹵代烷基、羥基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、羰基、硫代羰基、酯、硫代酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基氨基、氨基烷基、巰基、硫代烷基、磺酰基、取代的烷基或鏈烯基，其中，所述取代的烷基或鏈烯基中的碳原子可以選擇性地被S、SO、SO2、O或NR2所代替，其中的R2選自氫、(C1-C6)直鏈或支鏈烷基、(C3-C6)直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基以及(C1-C4)橋接的烷基，其中，所述橋接的烷基形成一個從NR1的氮開始到所述烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子結(jié)束的雜環(huán)，并且所述雜環(huán)選擇性地與Ar基團(tuán)或C3-C8環(huán)烷基稠合；當(dāng)U是N時，R1和R2彼此獨(dú)立地選自如下基團(tuán)氫、如上定義的Ar、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6直鏈或支鏈的烷基或鏈烯基或在一個或多個位置上被取代基取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，其中所述取代基是Ar、氨基、鹵素、鹵代烷基、羥基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、羰基、硫代羰基、酯、硫代酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基氨基、氨基烷基、巰基、硫代烷基、磺酰基、取代的烷基或鏈烯基，其中，所述取代的烷基或鏈烯基中的碳原子可以選擇性地被S、SO、SO2、O或NR2所代替，其中的R2選自氫、(C1-C6)直鏈或支鏈烷基、(C3-C6)直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基以及(C1-C4)橋接的烷基，其中，所述橋接的烷基形成一個從NR1的氮開始到所述烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子結(jié)束的雜環(huán)，并且所述雜環(huán)選擇性地與Ar基團(tuán)或C3-C8環(huán)烷基稠合；或者R1和R2可以合在一起形成雜環(huán)。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，Ar是環(huán)狀基團(tuán)或稠合的環(huán)，包括單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)，其中的環(huán)是未取代的或在1-5個位置上被鹵素、鹵代烷基、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、氨基、硫代羰基、酯、硫代酯、氰基、亞氨基、烷基氨基、氨基烷基、巰基、硫代烷基和磺酰基取代；其中，各環(huán)的大小為5-8元環(huán)；其中的雜環(huán)含有l(wèi)-4個選自O(shè)、N或S的雜原子；其中的芳族或叔烷基胺可以選擇性地被氧化成相應(yīng)的N-氧化物。
特別優(yōu)選的Ar基團(tuán)包括苯基、芐基、萘基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、呋喃基、苯硫基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基和噻吩基。
優(yōu)選的雜環(huán)基團(tuán)選自吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、呋喃基、苯硫基、咪唑基、
唑基、噻唑基、吡唑基、噻吩基、哌啶基和哌嗪基。
另一個優(yōu)選的實(shí)施方案是式III化合物或其可藥用鹽、酯或溶劑化物
其中E、F和G彼此獨(dú)立地是CH2、O、S、SO、SO2、NH或NR3，其中E、F和G中至少有兩個是CH2；X是O或S；Y是連接Z的化學(xué)鍵、C1-C6直鏈或支鏈烷基或C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基，其中，所述烷基或鏈烯基上的碳原子可以選擇性地在一個或多個位置上被氨基、鹵素、鹵代烷基、硫代羰基、酯、硫代酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基氨基、氨基烷基、巰基、硫代烷基、磺酰基、形成羰基的氧所取代；或者，所述烷基或鏈烯基上的碳原子選擇性地被O、NH、NR2、S、SO或SO2所代替，其中的R2選自氫、(C1-C6)直鏈或支鏈烷基、(C3-C6)直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基以及(C1-C4)橋接的烷基，其中，所述橋接的烷基形成一個從NR1的氮開始到所述烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子結(jié)束的雜環(huán)，并且所述雜環(huán)選擇性地與Ar基團(tuán)稠合；Z是化學(xué)鍵、C1-C6直鏈或支鏈烷基或C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基，其中，所述烷基或鏈烯基上的碳原子可以選擇性地在一個或多個位置上被氨基、鹵素、鹵代烷基、硫代羰基、酯、硫代酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基氨基、氨基烷基、巰基、硫代烷基、磺酰基、形成羰基的氧所取代；或者，所述烷基或鏈烯基上的碳原子選擇性地被O、NH、NR2、S、SO或SO2所代替，其中的R2選自氫、(C1-C6)直鏈或支鏈烷基、(C3-C6)直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基以及(C1-C4)橋接的烷基，其中，所述橋接的烷基形成一個從NR1的氮開始到所述烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子結(jié)束的雜環(huán)，并且所述雜環(huán)選擇性地與Ar基團(tuán)稠合；C和D彼此獨(dú)立地是氫、Ar、C1-C6直鏈或支鏈烷基或C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基，其中，所述烷基或鏈烯基上的碳原子可以選擇性地在一個或多個位置上被C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、羥基、羰基氧或Ar所取代，其中所述烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或環(huán)烯基選擇性地被C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、羥基、氨基、鹵素、鹵代烷基、硫代羰基、酯、硫代酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基氨基、氨基烷基、巰基、硫代烷基、磺?；〈渲?，所述烷基或鏈烯基上的碳原子可以選擇性地在一個或多個位置上被形成羰基的氧所取代；或者，所述烷基或鏈烯基上的碳原子選擇性地被O、NH、NR2、S、SO或SO2所代替，其中的R2選自氫、(C1-C6)直鏈或支鏈烷基、(C3-C6)直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基以及(C1-C4)橋接的烷基，其中，所述橋接的烷基形成一個從NR1的氮開始到所述烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子結(jié)束的雜環(huán)，并且所述雜環(huán)選擇性地與Ar基團(tuán)稠合；其中Ar是取代或未取代的芳基或雜芳基部分；W是氧或硫；
U是O或N，其中，當(dāng)U是O時，則R1是孤對電子，R2選自如下基團(tuán)如上定義的Ar、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6直鏈或支鏈的烷基或鏈烯基或在一個或多個位置上被取代基取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，其中所述取代基是Ar、氨基、鹵素、鹵代烷基、羥基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、羰基、硫代羰基、酯、硫代酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基氨基、氨基烷基、巰基、硫代烷基、磺酰基、取代的烷基或鏈烯基，其中，所述取代的烷基或鏈烯基中的碳原子可以選擇性地被S、SO、SO2、O或NR2所代替，其中的R2選自氫、(C1-C6)直鏈或支鏈烷基、(C3-C6)直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基以及(C1-C4)橋接的烷基，其中，所述橋接的烷基形成一個從NR1的氮開始到所述烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子結(jié)束的雜環(huán)，并且所述雜環(huán)選擇性地與Ar基團(tuán)或C3-C8環(huán)烷基稠合；當(dāng)U是N時，R1和R2彼此獨(dú)立地選自如下基團(tuán)氫、如上定義的Ar、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6直鏈或支鏈的烷基或鏈烯基或在一個或多個位置上被取代基取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，其中所述取代基是Ar、氨基、鹵素、鹵代烷基、羥基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、羰基、硫代羰基、酯、硫代酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基氨基、氨基烷基、巰基、硫代烷基、磺?；⑷〈耐榛蜴溝┗?，其中，所述取代的烷基或鏈烯基中的碳原子可以選擇性地被S、SO、SO2、O或NR2所代替，其中的R2選自氫、(C1-C6)直鏈或支鏈烷基、(C3-C6)直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基以及(C1-C4)橋接的烷基，其中，所述橋接的烷基形成一個從NR1的氮開始到所述烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子結(jié)束的雜環(huán)，并且所述雜環(huán)選擇性地與Ar基團(tuán)或C3-C8環(huán)烷基稠合；或者R1和R2可以合在一起形成雜環(huán)。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，Ar是環(huán)狀基團(tuán)或稠合的環(huán)，包括單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)，其中的環(huán)是未取代的或在1-5個位置上被鹵素、鹵代烷基、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、氨基、硫代羰基、酯、硫代酯、氰基、亞氨基、烷基氨基、氨基烷基、巰基、硫代烷基和磺?；〈?；其中，各環(huán)的大小為5-8元環(huán)；其中的雜環(huán)含有1-4個選自O(shè)、N或S的雜原子；其中的芳族或叔烷基胺可以選擇性地被氧化成相應(yīng)的N-氧化物。
特別優(yōu)選的Ar基團(tuán)包括苯基、芐基、萘基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、呋喃基、苯硫基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基和噻吩基。
優(yōu)選的雜環(huán)基團(tuán)選自吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、呋喃基、苯硫基、咪唑基、Ik，iD唑基、噻唑基、吡唑基、噻吩基、哌啶基和哌嗪基。
本發(fā)明的另一個特別優(yōu)選的實(shí)施方案是式IV化合物或其可藥用鹽、酯或溶劑化物
其中n是1、2或3，從而形成5-7元雜環(huán)；X是O或S；Y是連接Z的化學(xué)鍵、C1-C6直鏈或支鏈烷基或C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基，其中，所述烷基或鏈烯基上的碳原子可以選擇性地在一個或多個位置上被氨基、鹵素、鹵代烷基、硫代羰基、酯、硫代酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基氨基、氨基烷基、巰基、硫代烷基、磺酰基、形成羰基的氧所取代；或者，所述烷基或鏈烯基上的碳原子選擇性地被O、NH、NR2、S、SO或SO2所代替，其中的R2選自氫、(C1-C6)直鏈或支鏈烷基、(C3-C6)直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基以及(C1-C4)橋接的烷基，其中，所述橋接的烷基形成一個從NR1的氮開始到所述烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子結(jié)束的雜環(huán)，并且所述雜環(huán)選擇性地與Ar基團(tuán)稠合；Z是化學(xué)鍵、C1-C6直鏈或支鏈烷基或C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基，其中，所述烷基或鏈烯基上的碳原子可以選擇性地在一個或多個位置上被氨基、鹵素、鹵代烷基、硫代羰基、酯、硫代酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基氨基、氨基烷基、巰基、硫代烷基、磺酰基、形成羰基的氧所取代；或者，所述烷基或鏈烯基上的碳原子選擇性地被O、NH、NR2、S、SO或SO2所代替，其中的R2選自氫、(C1-C6)直鏈或支鏈烷基、(C3-C6)直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基以及(C1-C4)橋接的烷基，其中，所述橋接的烷基形成一個從NR1的氮開始到所述烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子結(jié)束的雜環(huán)，并且所述雜環(huán)選擇性地與Ar基團(tuán)稠合；C和D彼此獨(dú)立地是氫、Ar、C1-C6直鏈或支鏈烷基或C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基，其中，所述烷基或鏈烯基上的碳原子可以選擇性地在一個或多個位置上被C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、羥基、羰基氧或Ar所取代，其中所述烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或環(huán)烯基選擇性地被C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、羥基、氨基、鹵素、鹵代烷基、硫代羰基、酯、硫代酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基氨基、氨基烷基、巰基、硫代烷基、磺?；〈?，其中，所述烷基或鏈烯基上的碳原子可以選擇性地在一個或多個位置上被形成羰基的氧所取代；或者，所述烷基或鏈烯基上的碳原子選擇性地被O、NH、NR2、S、SO或SO2所代替，其中的R2選自氫、(C1-C6)直鏈或支鏈烷基、(C3-C6)直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基以及(C1-C4)橋接的烷基，其中，所述橋接的烷基形成一個從NR1的氮開始到所述烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子結(jié)束的雜環(huán)，并且所述雜環(huán)選擇性地與Ar基團(tuán)稠合；其中Ar是取代或未取代的芳基或雜芳基部分；W是氧或硫；U是O或N，其中，當(dāng)U是O時，則R1是孤對電子，R2選自如下基團(tuán)如上定義的Ar、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6直鏈或支鏈的烷基或鏈烯基或在一個或多個位置上被取代基取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，其中所述取代基是Ar、氨基、鹵素、鹵代烷基、羥基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、羰基、硫代羰基、酯、硫代酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基氨基、氨基烷基、巰基、硫代烷基、磺酰基、取代的烷基或鏈烯基，其中，所述取代的烷基或鏈烯基中的碳原子可以選擇性地被S、SO、SO2、O或NR2所代替，其中的R2選自氫、(C1-C6)直鏈或支鏈烷基、(C3-C6)直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基以及(C1-C4)橋接的烷基，其中，所述橋接的烷基形成一個從NR1的氮開始到所述烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子結(jié)束的雜環(huán)，并且所述雜環(huán)選擇性地與Ar基團(tuán)或C3-C8環(huán)烷基稠合；當(dāng)U是N時，R1和R2彼此獨(dú)立地選自如下基團(tuán)氫、如上定義的Ar、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6直鏈或支鏈的烷基或鏈烯基或在一個或多個位置上被取代基取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，其中所述取代基是Ar、氨基、鹵素、鹵代烷基、羥基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、羰基、硫代羰基、酯、硫代酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基氨基、氨基烷基、巰基、硫代烷基、磺?；⑷〈耐榛蜴溝┗?，其中，所述取代的烷基或鏈烯基中的碳原子可以選擇性地被S、SO、SO2、O或NR2所代替，其中的R2選自氫、(C1-C6)直鏈或支鏈烷基、(C3-C6)直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基以及(C1-C4)橋接的烷基，其中，所述橋接的烷基形成一個從NR1的氮開始到所述烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子結(jié)束的雜環(huán)，并且所述雜環(huán)選擇性地與Ar基團(tuán)或C3-C8環(huán)烷基稠合；或者R1和R2可以合在一起形成雜環(huán)。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，Ar是環(huán)狀基團(tuán)或稠合的環(huán)，包括單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)，其中的環(huán)是未取代的或在1-5個位置上被鹵素、鹵代烷基、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、氨基、硫代羰基、酯、硫代酯、氰基、亞氨基、烷基氨基、氨基烷基、巰基、硫代烷基和磺?；〈?；其中，各環(huán)的大小為5-8元環(huán)；其中的雜環(huán)含有1-4個選自O(shè)、N或S的雜原子；其中的芳族或叔烷基胺可以選擇性地被氧化成相應(yīng)的N-氧化物。
特別優(yōu)選的Ar基團(tuán)包括苯基、芐基、萘基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、呋喃基、苯硫基、咪唑基、akD唑基、噻唑基、吡唑基和噻吩基。
優(yōu)選的雜環(huán)基團(tuán)可選自吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、呋喃基、苯硫基、咪唑基、
唑基、噻唑基、吡唑基、噻吩基、哌啶基和哌嗪基。
特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物選自(2S)-1-(1-環(huán)己基氨基甲?；?-2-吡咯烷硫代甲酸3-苯基丙酯(17)；(2S)-N-(環(huán)己基氨基甲酰基)-2-吡咯烷硫代甲酸苯乙酯(18)；1-(1-金剛烷基氨基甲?；?-2-吡咯烷硫代甲酸3-(2，3，5-三甲基苯基)丙酯(19)；1-(環(huán)己基氨基甲酰基)-2-吡咯烷硫代甲酸3-(2，3，5-三甲基苯基)丙酯(20)；(2S)-1-(環(huán)己基氨基甲?；?-2-吡咯烷硫代甲酸3-(3-氟苯基)丙酯(21)；
(2S)-1-(1-金剛烷基氨基甲?；?-2-吡咯烷硫代甲酸3-(2-氟苯基)丙酯(22)；(2S)-1-(環(huán)己基氨基甲?；?-2-吡咯烷硫代甲酸3-(2-氟苯基)丙酯(23)；(2S)-1-(環(huán)己基氨基甲?；?-2-吡咯烷硫代甲酸3-(4-甲基苯基)丙酯(24)；(2S)-1-(1-金剛烷基氨基甲酰基)-2-吡咯烷硫代甲酸3-(4-甲基苯基)丙酯(25)；(2S)-1-(叔丁基氨基甲酰基)-2-吡咯烷硫代甲酸3-(4-甲基苯基)丙酯(26)；(2S)-1-(環(huán)己基氨基甲?；?-2-吡咯烷硫代甲酸3-(2-氯苯基)丙酯(27)；(2S)-1-{[(1S)-1-(1-萘基)乙基]-氨基甲酰基}-2-吡咯烷硫代甲酸3-(3，5-二甲氧基苯基)丙酯(28)；(2S)-1-[(1，1，3，3-四甲基丁基)氨基甲?；鵠-2-吡咯烷硫代甲酸3，3-二苯基丙酯(29)；(2S)-1-[(2，6-二異丙基苯基)氨基甲?；鵠-2-吡咯烷硫代甲酸3-環(huán)己基丙酯(31)；(2S)-1-(環(huán)己基氨基甲?；?-2-吡咯烷硫代甲酸3-環(huán)己基丙酯(32)；(2S)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)氨基甲?；鵠-2-吡咯烷硫代甲酸3，3-二苯基丙酯(33)；(2S)-1-{[(1S，2R)-2-苯基-環(huán)丙基]氨基甲?；鶀-2-吡咯烷硫代甲酸3-(3，5-二甲氧基苯基)丙酯(34)；(2S)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)氨基甲酰基]-2-吡咯烷硫代甲酸3-苯基丙酯(35)；(2S)-1-(1-金剛烷基氨基甲酰基)-2-吡咯烷硫代甲酸3-苯基丙酯(36)；(2S)-1-(1-環(huán)己基氨基甲酰基)-2-吡咯烷硫代甲酸3-苯基丙酯(37)；
(2S)-1-[1-金剛烷基氨基(二硫代)甲基]-2-吡咯烷硫代甲酸3-苯基丙酯(38)；(2S)-1-(環(huán)己基氨基甲?；?-2-吡咯烷硫代甲酸3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙酯(39)；(2S)-1-(芐基氨基甲?；?-2-吡咯烷硫代甲酸3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙酯(40)；(2S)-1-(二甲基氨基甲酰基)-2-吡咯烷硫代甲酸3-苯基丙酯(41)；(2S)-1-(1-吡咯烷基氨基甲酰基)-2-吡咯烷硫代甲酸3-苯基丙酯(42)；(2S)-1-(嗎啉基氨基甲?；?-2-吡咯烷硫代甲酸3-苯基丙酯(43)；(2S)-1-(二異丙基氨基甲?；?-2-吡咯烷硫代甲酸3-苯基丙酯(44)；(2S)-1-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-2-吡咯烷硫代甲酸3-苯基丙酯(45)；和(2S)-1-(二苯基氨基甲?；?-2-吡咯烷硫代甲酸3-苯基丙酯(46)。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，該藥物組合物含有神經(jīng)營養(yǎng)有效量的式I、II、III或IV的化合物以及可藥用載體。
本發(fā)明還涉及一種影響動物神經(jīng)元活性的方法，該方法包括給動物施用神經(jīng)營養(yǎng)有效量的式I、II、III或IV的化合物。
本發(fā)明還涉及式I、II、III、IV或下表I中的化合物在制備用于治療由物理損傷或疾病引起的外周神經(jīng)病、腦創(chuàng)傷、脊髓的物理損傷、與大腦損傷有關(guān)的中風(fēng)、早老性癡呆、帕金森氏病和肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化等疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明還涉及生產(chǎn)所述新化合物的方法，特別是以下反應(yīng)路線1和2中所列的方法。
本發(fā)明詳述定義“烷基”指含有指定碳原子數(shù)的直鏈或支鏈飽和烴基。例如，若無另外說明，C1-C6直鏈或支鏈烷基含有1-6個碳原子，并且包括(但不僅限于)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
“鏈烯基”指含有指定碳原子數(shù)的直鏈或支鏈不飽和烴基。例如，若無另外說明，C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基含有2-6個碳原子并且?guī)в兄辽僖粋€雙鍵，其包括(但不僅限于)乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、叔丁烯基、正戊烯基、正己烯基等。
“烷氧基”指基團(tuán)-OR，其中的R是本文所定義的烷基。R優(yōu)選是含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基。
“Ar”指取代或未取代的芳基或雜芳基部分，特別是環(huán)狀基團(tuán)或稠合的環(huán)，包括單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)，其中的環(huán)是未取代的或在1-5個位置上被鹵素、鹵代烷基、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、氨基、硫代羰基、酯、硫代酯、氰基、亞氨基、烷基氨基、氨基烷基、巰基、硫代烷基和磺?；〈黄渲校鳝h(huán)的大小為5-8元環(huán)；其中的雜環(huán)含有1-4個選自O(shè)、N或S的雜原子；其中的芳族或叔烷基胺可以選擇性地被氧化成相應(yīng)的N-氧化物。特別優(yōu)選的芳基或雜芳基包括(但不限于)苯基、芐基、萘基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、呋喃基、苯硫基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基和噻吩基。
若無另外說明，“鹵素”指氟、氯、溴或碘之一。
“苯基”包括選擇性地被取代基單取代或多取代的苯基的所有可能異構(gòu)體，所述取代基選自氨基、鹵素、鹵代烷基、羥基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、羰基、硫代羰基、酯、硫代酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基氨基、氨基烷基、巰基、硫代烷基、磺酰基、NR2，其中的R2選自氫、(C1-C6)直鏈或支鏈烷基、(C3-C6)直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基以及(C1-C4)橋接的烷基，其中，所述橋接的烷基形成一個從NR1的氮開始到所述烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子結(jié)束的雜環(huán)，并且所述雜環(huán)選擇性地與Ar基團(tuán)稠合。
術(shù)語“可藥用鹽、酯或溶劑化物”指具有所需的藥理學(xué)活性并且在生物學(xué)及其它方面沒有不利影響的所述化合物的鹽、酯或溶劑化物。該鹽、酯或溶劑化物可以是與無機(jī)酸及有機(jī)酸形成的鹽，例如乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基磺酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘酸鹽(naphthylate)、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、硫酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一酸鹽。堿式鹽、酯或溶劑化物的例子包括銨鹽、堿金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽、堿土金屬鹽如鈣鹽和鎂鹽、與有機(jī)堿如二環(huán)己基胺鹽、N-甲基-D-葡糖胺形成的鹽，以及與氨基酸如精氨酸、賴氨酸等形成的鹽。此外，還可用試劑將堿性含氮基團(tuán)季銨化，所述試劑例如是低級烷基鹵化物如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；長鏈鹵化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基鹵化物如芐基和苯乙基溴化物等。由此得到可在水或油中溶解或分散的產(chǎn)物。
本發(fā)明的化合物具有至少一個不對稱中心，因此可以制得立體異構(gòu)體的混合物或單個的對映體或非對映體。單個的立體異構(gòu)體可以通過使用旋光性原料，通過在合成的某些適宜階段拆分中間體的外消旋或非外消旋混合物或者通過拆分式(I)化合物而制得。應(yīng)當(dāng)理解，單個的立體異構(gòu)體以及立體異構(gòu)體的混合物(外消旋的和非外消旋的)均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。首選式I原子1上的S-立體異構(gòu)體，因其活性更高。
“異構(gòu)體”是具有相同分子式的不同化合物，包括環(huán)狀異構(gòu)體如(異)吲哚和環(huán)狀部分的其它異構(gòu)體形式。
“立體異構(gòu)體”是僅在原子的空間排列方式上不同的異構(gòu)體。
“對映體”是彼此互為不能重疊的鏡像的一對立體異構(gòu)體。
“非對映異構(gòu)體”是彼此不呈鏡像的立體異構(gòu)體。
“外消旋混合物”是指含有等量單個對映體的混合物。“非外消旋混合物”是含有不等量單個對映體或立體異構(gòu)體的混合物。
本文所用術(shù)語“預(yù)防神經(jīng)變性”包括在新近診斷為患有神經(jīng)變性疾病或可能發(fā)生新的神經(jīng)變性疾病的患者中預(yù)防神經(jīng)變性的能力，以及在已經(jīng)出現(xiàn)神經(jīng)變性疾病之癥狀的患者中預(yù)防進(jìn)一步的變性。
本文所用術(shù)語“治療”包括對動物、特別是人的疾病和/或不健康狀況進(jìn)行的各種處理，包括(i)在易患疾病和/或不健康狀況但仍未被確診的患者中，預(yù)防該疾病和/或不健康狀況的發(fā)生；(ii)抑制疾病和/或不健康狀況，即阻止其發(fā)展；和(iii)緩解疾病和/或不健康狀況，即，使疾病和/或不健康狀況消退。
以式IV化合物為例說明本發(fā)明化合物所采用的命名系統(tǒng)。
其中n是1、X是O、Y是(CH2)2、Z是CH、C是3-吡啶基、D是H、W是O、U是N、R1是H、R2是2-甲基丁基的本發(fā)明化合物、特別是式IV化合物的命名為(2S)-1-[(2-甲基丁基)氨基甲酰基]吡咯烷-2-甲酸3-(3-吡啶基)-1-丙基硫代酯。
本發(fā)明的化合物本發(fā)明的神經(jīng)營養(yǎng)性的低分子量、小分子FKBP抑制劑化合物對FKBP型親免素如FKBP12具有親和性。當(dāng)本發(fā)明的神經(jīng)營養(yǎng)性化合物與FKBP型親免素結(jié)合時，發(fā)現(xiàn)它們可以抑制結(jié)合蛋白的肽基脯氨酸順反異構(gòu)酶活性或旋轉(zhuǎn)異構(gòu)酶活性，并出人意料地刺激軸突的生長。
這些實(shí)施方案的具體實(shí)施例如表I所示。
表I化合物
編 n W Y Z C D R1R2號11 O (CH2)2CH 3-吡啶基H H 2-甲基丁基21 O (CH2)2CH 3-吡啶基H H 1，1-二甲基丙基31 O (CH2)2CH 4-甲氧基苯基H H 1，1-二甲基丙基41 O CH2CH 苯基H H 1，1-二甲基丙基51 S (CH2)2CH 4-甲氧基苯基H H 環(huán)己基61 O (CH2)2CH 3-吡啶基H H 環(huán)己基71 S (CH2)2CH 3-吡啶基H H 環(huán)己基81 S (CH2)2CH 3-吡啶基H H 1-金剛烷基91 S (CH2)2CH 3-吡啶基H H 1，1-二甲基丙基10 1 O (CH2)2CH 苯基苯基 H 1，1-二甲基丙基11 2 O (CH2)2CH 苯基H H 1，1-二甲基丙基12 2 O (CH2)2CH 苯基H H 苯基13 2 O 直連鍵CH 2-苯基乙基 2-苯基乙基 H 苯基14 2 O 直連鍵CH 2-苯基乙基 2-苯基乙基 H 環(huán)己基15 2 S 直連鍵CH 2-苯基乙基 2-苯基乙基 H 環(huán)己基16 2 O (CH2)2CH 4-甲氧基苯基H H 環(huán)己基17 1 O (CH2)2CH 苯基H H 環(huán)己基18 1 O CH2CH 苯基H H 環(huán)己基19 1 O (CH2)2CH 2，3，5-三甲基苯基 H H 金剛烷基20 1 O (CH2)2CH 2，3，5-三甲基苯基 H H 環(huán)己基21 1 O (CH2)2CH 3-氟苯基H H 環(huán)己基22 1 O (CH2)2CH 2-氟苯基H H 金剛烷基23 1 O (CH2)2CH 2-氟苯基H H 環(huán)己基24 1 O (CH2)2CH 4-甲基苯基 H H 環(huán)己基25 1 O (CH2)2CH 4-甲基苯基 H H 金剛烷基26 1 O (CH2)2CH 4-甲基苯基 H H 叔丁基27 1 O (CH2)2CH 2-氯苯基H H 環(huán)己基28 1 O (CH2)2CH 3，5-二甲氧基苯基 H H 1-萘基乙基29 1 O (CH2)2CH 苯基苯基 H 1，1，3，3-四甲基丁基31 1 O (CH2)2CH 環(huán)己基 H H 2，6-二異丙基苯基32 1 O (CH2)2CH 環(huán)己基 H H 己基33 1 O (CH2)2CH 苯基苯基 H 2，4-二甲氧基苯基34 1 O (CH2)2CH 3，5-二甲氧基苯基 H H 2-苯基環(huán)丙基35 1 O (CH2)2CH 苯基H H 2，4-二甲氧基苯基36 1 O (CH2)2CH 苯基H H 金剛烷基37 1 O (CH2)2CH 苯基H H 環(huán)己基38 1 O (CH2)2CH 苯基H H 金剛烷基39 1 O (CH2)2CH (3，4，5-三甲氧基)苯基 H H己基40 1 O (CH2)2CH (3，4，5-三甲氧基)苯基 H H芐基41 1 O (CH2)2CH 苯基H CH3CH342 1 O (CH2)2CH 苯基H R1＝R2＝-CH2-CH2-CH2-CH2-(環(huán)狀)43 1 O (CH2)2CH 苯基H R1＝R2＝-CH2-CH2-O-CH2-CH2-(環(huán)狀)44 1 O (CH2)2CH 苯基H R1＝R2＝二異丙基45 1 O (CH2)2CH 苯基H CH3苯基46 1 O (CH2)2CH 苯基HR1＝R2＝苯基本發(fā)明的化合物以立體異構(gòu)體的形式存在，包括對映體或非對映體。對映體、外消旋形式以及非對映體混合物均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。對映體和非對映體可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法分離。
本發(fā)明化合物的使用方法本發(fā)明的化合物對FK506結(jié)合蛋白、特別是存在于神經(jīng)組織中的FKBP12具有親和性。當(dāng)本發(fā)明的化合物與神經(jīng)組織中的FKBP結(jié)合時，可以顯示出極佳的神經(jīng)營養(yǎng)活性。該活性可用于刺激受損的神經(jīng)元、促進(jìn)神經(jīng)元再生、防止神經(jīng)變性和治療已知與神經(jīng)元變性有關(guān)的幾種神經(jīng)學(xué)疾病和外周神經(jīng)病。
基于上述原因，本發(fā)明還涉及影響動物神經(jīng)元活性的方法，該方法包括給動物施用神經(jīng)營養(yǎng)有效量的式I、II、III或IV的化合物。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，神經(jīng)元活性選自刺激受損的神經(jīng)元、促進(jìn)神經(jīng)元再生、防止神經(jīng)變性和治療神經(jīng)學(xué)疾病。
本發(fā)明的化合物特別適用于在患有神經(jīng)變性疾病或存在神經(jīng)變性疾病之癥狀的患者中預(yù)防神經(jīng)變性。該化合物還可用于在新近診斷為患有神經(jīng)變性疾病或可能發(fā)生神經(jīng)變性疾病的患者中預(yù)防神經(jīng)變性。該化合物還可用于(但不僅限于)在患有帕金森氏或具有帕金森氏病之癥狀的患者中預(yù)防神經(jīng)變性。本文所述的MPTP模型和數(shù)據(jù)舉例說明了這些治療方法。
可以治療的神經(jīng)學(xué)疾病包括，但不限于三叉神經(jīng)痛；舌咽神經(jīng)痛；面神經(jīng)麻痹；重癥肌無力；肌營養(yǎng)不良；肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化；進(jìn)行性肌萎縮；進(jìn)行性延髓繼承性肌萎縮；突出型、破損或脫垂型無椎間盤(invertabrae disk)綜合征；頸椎關(guān)節(jié)強(qiáng)硬；神經(jīng)叢疾??；胸腔出口性破壞綜合癥；外周神經(jīng)病如由鉛、氨苯砜、蜱引起的神經(jīng)病、卟啉癥或格-巴二氏綜合征；早老性癡呆和帕金森氏病。
本發(fā)明的化合物特別適用于治療如下神經(jīng)學(xué)疾病由物理損傷或疾病引起的外周神經(jīng)病、腦創(chuàng)傷、脊髓的物理損傷、與大腦損傷有關(guān)的中風(fēng)、與神經(jīng)變性有關(guān)的神經(jīng)學(xué)疾病。與神經(jīng)變性有關(guān)的神經(jīng)學(xué)疾病的例子包括早老性癡呆、帕金森氏病和肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化。
本發(fā)明的藥物組合物本發(fā)明還涉及藥物組合物，所述組合物含有(i)神經(jīng)營養(yǎng)有效量的式I、II、III或IV的化合物，和(ii)可藥用載體。
以上關(guān)于本發(fā)明化合物應(yīng)用和給藥的討論同樣適用于本發(fā)明的藥物組合物。
本文所用術(shù)語“可藥用載體”是指各種載體、稀釋劑、賦形劑、懸浮劑、潤滑劑、輔劑、溶媒、傳遞系統(tǒng)、乳化劑、崩解劑、吸附劑、防腐劑、表面活性劑、著色劑、矯味劑或甜味劑。
為此，可將本發(fā)明的化合物以含有常規(guī)無毒可藥用載體、輔料和賦形劑的制劑形式進(jìn)行口服給藥、胃腸外給藥、吸入噴霧給藥、局部給藥、直腸給藥、經(jīng)鼻給藥、頰部給藥、陰道給藥，或通過植入的藥物儲庫進(jìn)行給藥。本文所用術(shù)語“胃腸外”給藥包括皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、胸骨內(nèi)和顱內(nèi)注射或灌注。
對于口服給藥，可將本發(fā)明的化合物制成本領(lǐng)域已知的任何適宜劑型。例如，可將組合物用本領(lǐng)域的常規(guī)設(shè)備和技術(shù)摻入片劑、粉劑、顆粒劑、藥珠、咀嚼糖錠、膠囊、液體制劑、含水混懸液或溶液或類似的劑型中。優(yōu)選片劑劑型。片劑可以含有乳糖和玉米淀粉等載體和/或潤滑劑如硬脂酸鎂。膠囊可含有稀釋劑，包括乳糖和干燥的玉米淀粉。含水混懸液可含有乳化劑和懸浮劑以及活性成分。
當(dāng)制備含有本發(fā)明組合物的劑型時，可將化合物與常規(guī)的賦形劑混合，所述賦形劑是，例如粘合劑，包括明膠、預(yù)膠化淀粉等；潤滑劑，例如氫化植物油、硬脂酸等；稀釋劑如乳糖、甘露糖和蔗糖；崩解劑如羧甲基纖維素和羥基乙酸淀粉鈉；懸浮劑，例如聚維酮、聚乙烯醇等；吸附劑，例如二氧化硅；防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯和苯甲酸鈉；表面活性劑，例如十二烷基硫酸鈉、吐溫80等；著色劑，例如F.D.& C.染料和色淀；矯味劑和甜味劑。
本發(fā)明的組合物和方法還可采用控釋技術(shù)。因此，可將本發(fā)明的化合物摻入疏水性聚合物基質(zhì)中以便在一段時間內(nèi)控制釋放。所述控釋膜是本領(lǐng)域公知的。特別優(yōu)選經(jīng)皮給藥系統(tǒng)。常用于該目的并且可用于本發(fā)明的其它聚合物的例子包括不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和可降解的乳酸-乙醇酸共聚物，這些聚合物既可外用，也可在體內(nèi)使用。還可使用某些水凝膠如聚(羥乙基甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇)，但它們的釋放周期比其它聚合物釋放系統(tǒng)(例如以上所描述的那些)要短。
當(dāng)將本發(fā)明的化合物進(jìn)行胃腸外給藥時，為了能夠?qū)χ袠猩窠?jīng)系統(tǒng)靶點(diǎn)進(jìn)行有效的治療，該化合物應(yīng)能迅速滲過血腦屏障。不能滲過血腦屏障的化合物可以通過心室內(nèi)途徑或適于對腦給藥的其它給藥系統(tǒng)給藥而產(chǎn)生效果。
本發(fā)明的化合物可以以無菌可注射制劑的形式給藥，例如無菌可注射的含水或含油混懸液。這些混懸液可根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法用適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑進(jìn)行配制。無菌可注射制劑還可以是在無毒的胃腸外可接受稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或混懸液，例如在1，3-丙二醇中的溶液?？梢允褂玫目山邮苜x形劑和溶劑是水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌的固定油也通常用作溶劑或懸浮溶媒。為此，可使用任何品牌的固定油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物，包括橄欖油和蓖麻油、特別是其聚氧乙基化的形式也可用于制備可注射制劑。這些油溶液或混懸液還可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑。
本發(fā)明的化合物還可以以栓劑的形式直腸給藥。該組合物可以通過將藥物與適宜的無刺激性賦形劑混合進(jìn)行制備，所述賦形劑在室溫下為固體，但在直腸溫度下為液體，從而可以在直腸中熔化并釋放藥物。這種物質(zhì)包括可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。
本發(fā)明的化合物還可以局部給藥，特別是當(dāng)需要治療的疾病涉及易于進(jìn)行局部給藥的部位或器官時，包括涉及眼、皮膚或下腸道的神經(jīng)學(xué)疾病時。對于這些部位，很容易制備適宜的局部制劑。
對于眼的局部給藥或眼科應(yīng)用，可將化合物配制成在等滲的、pH調(diào)節(jié)過的無菌鹽水中的微粒化混懸液的形式，或者優(yōu)選地，配制成在等滲的、pH調(diào)節(jié)過的無菌鹽水中的溶液的形式，其中可以含或不含防腐劑如潔爾滅?；蛘撸瑢τ谘劭茟?yīng)用，可將化合物用例如凡士林配制成軟膏。
對于皮膚的局部給藥，可將化合物配制成適宜的軟膏形式，其中，所含化合物被懸浮或溶于例如以下一種物質(zhì)或多種物質(zhì)的混合物中礦物油、液體石蠟、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水?；蛘撸蓪⒒衔锱渲瞥蛇m宜的洗劑或霜劑，其中，所含活性化合物被懸浮或溶于例如以下一種物質(zhì)或多種物質(zhì)的混合物中礦物油、脫水山梨醇單硬脂酸酯、吐溫60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟基硬脂醇(cetearyl alcohol)、2-辛基十二烷醇、芐醇和水。
下腸道的局部給藥可以通過直腸栓劑(見上)或適宜的灌腸制劑進(jìn)行。
在治療上述疾病時，所用劑量為含約0.1mg-10000mg活性成分，優(yōu)選約0.1mg-1000mg。可與載體物質(zhì)混合制備單劑量形式的活性成分的量取決于待治療的宿主以及具體的給藥方式。
可以理解，對于任何具體患者的具體劑量水平取決于各種因素，包括所用具體化合物的活性、患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時間、排泄率、藥物組合以及所治療具體疾病的嚴(yán)重程度和給藥方式。
可將該化合物與其它神經(jīng)營養(yǎng)劑如神經(jīng)營養(yǎng)性生長因子(NGF)、神經(jīng)膠質(zhì)衍生的生長因子、腦衍生的生長因子、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)營養(yǎng)蛋白-3同時給藥。其它神經(jīng)營養(yǎng)藥物的劑量水平取決于上述因素以及藥物聯(lián)合的神經(jīng)營養(yǎng)效果。
本發(fā)明涉及表I中所列化合物在制備用于治療由物理損傷或疾病引起的外周神經(jīng)病、腦創(chuàng)傷、脊髓的物理損傷、與大腦損傷有關(guān)的中風(fēng)、早老性癡呆、帕金森氏病和肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化等疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明還包括生產(chǎn)所述新化合物的方法，特別是以下反應(yīng)路線1和2中所列的方法。
本發(fā)明化合物的制備方法本發(fā)明的新化合物可以通過有機(jī)化學(xué)的常規(guī)技術(shù)，用以下描述的一般合成路線進(jìn)行制備。如反應(yīng)路線1所述，將氨基酸的氮被適宜保護(hù)基P保護(hù)了的環(huán)狀氨基酸1與硫醇RSH反應(yīng)生成硫代酯2。脫除保護(hù)基后，將游離的胺3與各種異氰酸酯或異硫氰酸酯反應(yīng)，分別生成最終的脲和硫脲。
反應(yīng)路線1異氰酸酯(R′NCO)或異硫氰酸酯(R′NCS)4可以從相應(yīng)易得的胺通過與光氣或硫光氣反應(yīng)進(jìn)行制備，參見反應(yīng)路線2。
反應(yīng)路線2硫醇R-SH可以從相應(yīng)易得的醇或鹵化物通過將鹵化物用硫經(jīng)兩步置換進(jìn)行制備，參見反應(yīng)路線3?？蓪Ⅺu化物與硫脲反應(yīng)，然后將相應(yīng)的烷基硫脲鹽水解得到硫醇RSH。如使用醇作為原料，可將其首先用常規(guī)方法轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的鹵化物。
反應(yīng)路線3實(shí)施例以下實(shí)施例僅用來說明本發(fā)明而并不限定其范圍。若無另外說明，所有的百分?jǐn)?shù)均以最終化合物的100％重量為基礎(chǔ)。
實(shí)施例1(2S)-1-[(2-甲基丁基)氨基甲?；鵠吡咯烷-2-甲酸3-(3-吡啶基)-1-丙基硫代酯(1)的合成3-(3-吡啶基)-1-丙基氯化物向3-(3-吡啶基)-1-丙醇(10g，72.4mmol)的氯仿(100mL)溶液中滴加亞硫酰氯(12.9g，108.6mmol)的氯仿(50mL)溶液。將得到的混合物回流1小時，然后倒入冰冷的50％氫氧化鉀水溶液(150mL)中。分層，將有機(jī)相干燥，濃縮，通過硅膠柱色譜純化，用40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫得到10g(65％)透明油狀的氯化物，1H NMR(300 MHZ，CDCl3)δ2.02-2.11(m，2H)；2.77(m，2H)；3.51(m，2H)；7.20(m，1H)；7.49(m，1H)；8.45(m，2H).
3-(3-吡啶基)-1-丙基硫醇將在10mL乙醇中的3-(3-吡啶基)-1-丙基氯化物(3g，19.4mmol)和硫脲(1.48g，19.4mmol)的混合物回流24小時。加入15mL 0.75N的氫氧化鈉水溶液，然后將混合物繼續(xù)回流2小時。冷卻至室溫后，真空去除溶劑。將硫醇粗品通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化，用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到1.2g透明液體狀的3-(3-吡啶基)-1-丙基硫醇；1H NMR(300 MHZ，CDCl3)δ 1.34(m，1H)；1.90(m，2H)；2.52(m，2H)；2.71(m，2H)；7.81(m，1H)；7.47(m，1H)；8.42(m，2H).
N-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸3-(3-吡啶基)-1-丙基硫代酯將在無水二氯甲烷(100mL)中的N-(叔丁氧羰基)-(S)-脯氨酸(3.0g，13.9mmol)、3-(3-吡啶基)-1-丙基硫醇(3.20g，20.9mmol)、二環(huán)己基碳二亞胺(4.59g，22.24mmol)、樟腦磺酸(1.08g，4.63mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.60g，4.63mmol)的混合物攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(50mL)和水(100mL)稀釋，分液。將有機(jī)相用水洗滌(3×100mL)，用硫酸鎂干燥并濃縮，將粗品殘余物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化，用乙酸乙酯洗脫得到4.60g(95％)粘稠油狀的硫代酯；1H NMR(300 MHZ，CDCl3)δ1.45(s，9H)；1.70-2.05(m，5H)；2.32(m，1H)；2.71(t，2H)；2.85(m，2H)；3.50(m，2H)；4.18(m，1H)；7.24(m，1H)；7.51(m，1H)；8.48(m，2H).
吡咯烷-2-甲酸3-(3-吡啶基)-1-丙基硫代酯將N-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸3-(3-吡啶基)-1-丙基硫代酯(4.60g，13.1mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液和三氟乙酸(6mL)室溫攪拌3小時。加入飽和碳酸鉀溶液至pH呈堿性，然后將反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取(3次)。將合并的有機(jī)萃取液干燥并濃縮得到2.36g(75％)粘稠油狀的游離胺；1H NMR(300 MHZ，CDCl3)δ 1.87-2.20(m，6H)；2.79(m，2H)；3.03-3.15(m，4H total)；3.84(m，1H)；7.32(m，1H)；7.60(m，1H)；8.57(m，2H).
(2S)-1-[(2-甲基丁基)氨基甲?；鵠吡咯烷-2-甲酸3-(3-吡啶基)-1-丙基硫代酯(1)將2-甲基丁基胺(113mg，1.3mmol)和三乙胺(132mg，1.3mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液加入到三光氣(128mg，0.43mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。將得到的混合物回流1小時，然后冷卻至室溫。加入吡咯烷-2-甲酸3-(3-吡啶基)-1-丙基硫代酯(300mg，1.3mmol)的5mL二氯甲烷溶液并將得到的混合物攪拌1小時，然后將其在水和1∶1乙酸乙酯和己烷的混合物之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相干燥，濃縮并通過柱色譜純化(50％乙酸乙酯/己烷)得到250mg(55％)油狀的實(shí)施例1的化合物(1，表I)；1HNMR(300 MHZ，CDCl3)d1H NMR(CDCl3，300 MHZ)δ 0.89-0.93(m，6H)；1.10-1.20(m，1H)；1.27(s，1H)；1.36-1.60(m，2H)；1.72(s，2H)；1.97-2.28(m，6H)；2.70-2.75(m，2H)；2.92-3.54(m，6H)；4.45-4.47(m，1H)；7.21-7.29(m，1H)；7.53-7.56(dd，1H)；8.46-8.48(s，2H).
實(shí)施例2(2S)-1-[(1′，1′-二甲基丙基)氨基甲酰基]吡咯烷-2-甲酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯(2)的合成按照實(shí)施例1的描述，將吡咯烷-2-甲酸3-(3-吡啶基)-1-丙基硫代酯同由叔戊基胺和三光氣生成的異氰酸酯反應(yīng)，以62％的收率得到實(shí)施例2的化合物(2，表1)；1H NMR(CDCl3，300 MHZ，)δ 0.83(t，3H)；1.27(s，6H)；1.64-1.71(m，2H)；1.91-2.02(m，7H)；2.66-2.71(t，2H)；2.85(m，2H)；3.29-3.42(m，2H)；4.11(br，1H)；4.37-4.41(m，1H).
實(shí)施例3(2S)-1-[(環(huán)己基)硫代氨基甲酰基]吡咯烷-2-甲酸3-(3-吡啶基)-1-丙基硫代酯(7)的合成將在20mL二氯甲烷中的異硫氰酸環(huán)己酯(120mg，0.9mmol)、吡咯烷-2-甲酸3-(3-吡啶基)-1-丙基硫代酯(200mg，0.9mmol)和三乙胺(90mg，0.9mmol)的混合物攪拌1小時，然后在水和1∶1乙酸乙酯和己烷的混合物之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相干燥，濃縮并通過柱色譜純化(50％乙酸乙酯/己烷)得到160mg(47％)實(shí)施例3的化合物(7，表I)；1H NMR(CDCl3，300 MHZ)δ 1.16-1.40(m，6H)；1.50-1.71(m，4H)；1.95-2.08(m，7H)；2.70-2.75(t，2H)；3.03(m，2H)；3.40-3.60(m，2H)；4.95-4.98(d，1H)；5.26-5.29(d，1H)；7.17-7.25(m，1H).
實(shí)施例4(2S)-1-(1-環(huán)己基氨基甲酰基)-2-吡咯烷硫代甲酸3-苯基丙酯(17)的合成根據(jù)以上實(shí)施例所用的方法制備該化合物，得到粘稠的白色固體狀光學(xué)純化合物，化學(xué)式為C21H30N2O2S，分子量為375.56，1H NMR(CDCl3，300 MHZ)δ 1.10-1.19(m，4H)；1.30-1.38(m，3H)；1.61-1.71(m，2H)；1.84-2.03(m，6H)；2.65(t，2H，J＝7.75)；2.87(t，2H，J＝7.57)；3.33-3.39(m，1H)；3.46-3.50(m，1H)；3.63-3.67(m，1H)；4.18(d，2H，J＝7.85)；4.55(dd，1H，J＝2.14，6.05)；7.11-7.29(m，5H).薄層色譜的結(jié)果為Rf＝0.43(50％乙酸乙酯/己烷)。
實(shí)施例5(2S)-N-(環(huán)己基氨基甲?；?-2-吡咯烷硫代甲酸苯乙酯(18)的合成根據(jù)以上實(shí)施例所用的方法制備該化合物，得到透明油狀的光學(xué)純化合物，分子式為C20H28N2O2S，分子量為360.63，1H NMR(CDClC3，300 MHZ)δ 1.06-1.38(m，7H)；1.61-1.72(m，2H)；1.93-2.13(m，4H)；2.84(t，2H，J＝7.57)；3.10(t，2H，J＝7.0)；3.33-3.35(m，1H)；3.44-3.45(m，1H)；3.64-3.67(m，1H)；4.17(bd，1H，J＝7.94)；4.55(bd，1H，J＝8.37)；7.20-7.31(m，5H).薄層色譜的結(jié)果為Rf＝0.18(50％乙酸乙酯/己烷)。
實(shí)施例61-(1-金剛烷基氨基甲?；?-2-吡咯烷硫代甲酸3-(2，3，5-三甲基苯基)丙酯(19)的合成根據(jù)以上實(shí)施例所用的方法制備該化合物，得到無色油狀的光學(xué)純化合物，分子式為C28H40N2O2S，分子量為468.66，1H NMR(CDCl3，300 MHZ)δ 1.50(s，3H)；1.67(bs，5H)；1.82-1.90(m，2H)；2.01(s，6H)；2.15-2.20(m，4H)；2.10(s，3H)；2.15(s，3H)；2.19(s，3H)；2.63(t，2H，J＝6.66)；3.30(m，1H)；3.42(m，1H)；4.15(s，1H)；4.52(m，1H)；7.01(d，2H，J＝10.48).薄層色譜的結(jié)果為Rf＝0.82(80％乙酸乙酯/己烷)。
實(shí)施例71-(1-環(huán)己基氨基甲?；?-2-吡咯烷硫代甲酸3-(2，3，5-三甲基苯基)丙酯(20)的合成根據(jù)以上實(shí)施例所用的方法制備該化合物，得到無色油狀的光學(xué)純化合物，分子式為C24H36N2O2S-0.75H2O，分子量為430.13，1H NMR(CDCl3，300 MHZ)δ 1.06-1.19(m，3H)；1.22-1.43(m，2H)；1.53-1.55(m，1H)；1.71-1.74(m，2H)；1.75-1.80(m，2H)；1.81-1.85(m，3H)；1.96-2.03(m，2H)；2.10(s，3H)；2.15(s，3H)；2.20(s，3H)；2.63(t，2H，J＝7.98)；2.90(t，2H)；3.38(q，1H)；3.40-3.43(m，1H)；3.61-3.69(m，1H)；4.19(d，1H，J＝8.22)；4.56(d，1H)；6.95(d，2H，J＝12.05).薄層色譜的結(jié)果為Rf＝0.47(80％乙酸乙酯/己烷)。
實(shí)施例8(2S)-1-(環(huán)己基氨基甲?；?-2-吡咯烷硫代甲酸3-(3-氟苯基)丙酯(21)的合成根據(jù)以上實(shí)施例所用的方法制備該化合物，得到白色固體狀的光學(xué)純化合物，分子式為C21H29N2O2SF，分子量為392.56，1H NMR(CDCl3，300 MHZ)δ 1.07-1.43(m，6H)；1.63-1.73(m，2H)；1.87-2.09(cm，7H)；2.67(t，2H，J＝7.46)；2.85(t，2H，J＝7.46)；3.35-3.37(m，1H)；3.46-3.48(m，1H)；3.65-3.67(m，1H)；4.19(d，1H，J＝7.84)；4.55(d，1H，J＝7.90)；6.84-6.95(m，3H)；7.21-7.24(m，1H).薄層色譜的結(jié)果為Rf＝0.19(20％乙酸乙酯/己烷)。
實(shí)施例9(2S)-1-(1-金剛烷基氨基甲?；?-2-吡咯烷硫代甲酸3-(2-氟苯基)丙酯(22)的合成根據(jù)以上實(shí)施例所用的方法制備該化合物，得到無色油狀的光學(xué)純化合物，分子式為C25H33N2O2SF，分子量為444.64，1H NMR(CDCl3，300 MHZ)δ 1.66(bs，5H)；1.99(s，2H)；2.04(bs，6H)；2.06-2.19(bs，6H)；2.25(m，1H)；2.69(t，2H)；2.86(t，2H)；3.42(m，1H)；3.57(m，1H)；4.25(m，2H)；4.67(m，1H)；7.05(m，2H)；7.18(m，2H).薄層色譜的結(jié)果為Rf＝0.70(乙酸乙酯)。
實(shí)施例10(2S)-1-(環(huán)己基氨基甲?；?-2-吡咯烷硫代甲酸3-(2-氟苯基)丙酯(23)的合成根據(jù)以上實(shí)施例所用的方法制備該化合物，得到白色固體狀的光學(xué)純化合物，分子式為C21H29N2O2SF，分子量為392.56，1H NMR(CDCl3，300 MHZ)δ 1.23-1.32(m，3H)；1.41-1.49(m，3H)；1.74-1.82(m，2H)；1.93-2.09(cm，6H)；2.15-2.23(m，1H)；2.73(t，2H)；2.94(t，2H)；3.42-3.51(m，1H)；3.54-3.61(m，1H)；3.61-3.74(m，1H)；4.24(d，1H)；4.56(d，1H)；6.91-7.03(m，2H)；7.15-7.24(m，2H).薄層色譜的結(jié)果為Rf＝0.65。
實(shí)施例11(2S)-1-(環(huán)己基氨基甲?；?-2-吡咯烷硫代甲酸3-(4-甲基苯基)丙酯(24)的合成根據(jù)以上實(shí)施例所用的方法制備該化合物，得到白色固體狀的光學(xué)純化合物，分子式為C22H32N2O2S-0.25EtOAc，分子量為410.60，1HNMR(CDCl3，300 MHZ)δ 1.01-1.21(m，3H)；1.30-1.44(m，2H)；1.61-1.69(m，2H)；1.75-2.13(cm，8H)；2.30(s，3H)；2.63(t，2H)；2.84(t，2H)；3.61(q，1H)；3.65-3.69(m，1H)；3.72-3.76(m，1H)；4.21(d，1H)；4.59(d，1H)；7.05-7.25(m，4H).薄層色譜的結(jié)果為Rf＝0.84(80％乙酸乙酯/己烷)。
實(shí)施例12(2S)-1-(1-金剛烷基氨基甲酰基)-2-吡咯烷硫代甲酸3-(4-甲基苯基)丙酯(25)的合成根據(jù)以上實(shí)施例所用的方法制備該化合物，得到無色油狀的光學(xué)純化合物，分子式為C26H37N2O2S-0.10EtOAc，分子量為450.46，1H NMR(CDCl3，300 MHZ)δ 1.54(s，5H)；1.66(bs，6H)；1.85(q，1H)；2.03(s，8H)；2.09(s，4H)；2.63(t，2H)；2.86(t，2H)；3.33(q，1H)；3.35(m，1H)；4.08(s，1H)；4.52(d，1H)；7.03-7.14(m，4H).薄層色譜的結(jié)果為Rf＝0.68(80％乙酸乙酯/己烷)。
實(shí)施例13(2S)-1-(叔丁基氨基甲酰基)-2-吡咯烷硫代甲酸3-(4-甲基苯基)丙酯(26)的合成根據(jù)以上實(shí)施例所用的方法制備該化合物，得到無色油狀的光學(xué)純化合物，分子式為C20H30N2O2S-0.3H2O，分子量為367.94，1H NMR(CDCl3，300 MHZ)δ 1.45(s，9H)；1.82-1.91(m，2H)；1.95-2.18(m，4H)；2.31(s，3H)；2.76(t，2H)；2.89(t，2H)；3.41-3.43(m，1H)；3.46-3.49(m，1H)；4.24(bs，1H)；4.61(d，1H)；7.09-7.12(m，4H).薄層色譜的結(jié)果為Rf＝0.50(50％乙酸乙酯/己烷)。
實(shí)施例14(2S)-1-(環(huán)己基氨基甲?；?-2-吡咯烷硫代甲酸3-(2-氯苯基)丙酯(27)的合成根據(jù)以上實(shí)施例所用的方法制備該化合物，得到輕的泡沫狀的光學(xué)純化合物，分子式為C21H29N2O2SCl，分子量為408.99，1H NMR(CDCl3，400 MHZ)δ 1.05-1.42(m，7H)；1.61-1.78(m，3H)；1.83-2.17(m，5H)；2.87(t，2H)；3.05(q，2H)；3.42(q，1H)；3.57(m，1H)；3.61-3.67(m，1H)；4.21(d，1H)；4.64(d，1H)；7.20-7.31(m，3H)；7.56-7.59(m，1H).薄層色譜的結(jié)果為Rf＝0.78(乙酸乙酯)。
實(shí)施例15(2S)-1-{[(1S)-1-(1-萘基)乙基]-氨基甲?；鶀-2-吡咯烷硫代甲酸3-(3，5-二甲氧基苯基)丙酯(28)的合成根據(jù)以上實(shí)施例所用的方法制備該化合物，得到無色油狀的光學(xué)純化合物，分子式為C29H34N2O3S-0.75H2O-0.60EtOAc，分子量為573.04，1H NMR(CDCl3，400 MHZ)δ 1.65(d，3H，J＝6.76)；1.83-1.96(m，2H)；1.99-2.07(m，3H)；2.60(t，2H，J＝7.51)；2.85(t，2H，J＝7.27)；3.29-3.68(m，2H)；3.73(s，6H)；4.56(d，1H，J＝6.10)；4.76(d，1H，J＝7.51)；5.78-5.79(m，1H)；6.29-6.32(m，3H)；7.40-7.76(m，4H)；7.81(d，1H，J＝6.90)；7.83(d，1H，J＝7.35)；8.17(d，1H，J＝7.72).薄層色譜的結(jié)果為Rf＝0.09(50％乙酸乙酯/己烷)。
實(shí)施例16(2S)-1-[(1，1，3，3-四甲基丁基)氨基甲酰基]-2-吡咯烷硫代甲酸3，3-二苯基丙酯(29)的合成根據(jù)以上實(shí)施例所用的方法制備該化合物，得到無色油狀的光學(xué)純化合物，分子式為C29H40N2O2S-0.25EtOAc，分子量為502.74，1H NMR(CDCl3，400 MHZ)δ 0.88(t，2H，J＝6.57)；1.02(s，9H)；1.41(s，3H)；1.42(s，3H)；1.81(d，1H，J＝14.90)；1.65(d，1H，J＝14.90)；2.04-2.07(m，1H)；2.29(q，2H，J＝7.83)；2.77(t，2H，J＝6.97)；3.29-3.30(m，1H)；3.40-3.42(m，1H)；4.00(t，1H，J＝7.83)；4.32(s，1H)；4.53(dd，1H，J＝1.96，7.92)；7.10-7.27(m，10H).薄層色譜的結(jié)果為Rf＝0.43(50％乙酸乙酯/己烷)。
實(shí)施例17(2S)-1-[(2，6-二異丙基苯基)氨基甲?；鵠-2-吡咯烷硫代甲酸3-環(huán)己基丙酯(31)的合成根據(jù)以上實(shí)施例所用的方法制備該化合物，得到白色固體狀的光學(xué)純化合物，分子式為C27H42N2O2S，分子量為458.58，1H NMR(CDCl3，400 MHZ)δ 0.76-0.91(m，2H)；1.15-1.43(m，18H)；1.59-1.61(m，2H)；1.63-1.82(m，5H)；2.09-2.36(m，4H)；2.83(t，2H)；3.24(t，2H)；3.51-3.79(m，2H)；4.67-4.71(m，1H)；7.15-7.20(m，2H)；7.26-7.31(m，1H).薄層色譜的結(jié)果為Rf＝0.72(50％乙酸乙酯/己烷)。
實(shí)施例18(2S)-1-(環(huán)己基氨基甲?；?-2-吡咯烷硫代甲酸3-環(huán)己基丙酯(32)的合成根據(jù)以上實(shí)施例所用的方法制備該化合物，得到無色油狀的光學(xué)純化合物，分子式為C21H38N2O2S-0.05H2O，分子量為483.51，1H NMR(CDCl3，400 MHZ)δ 0.76-0.91(m，2H)；1.15-1.43(m，18H)；.159-1.61(m，2H)；1.63-1.82(m，5H)；2.09-2.36(m，4H)；2.83(t，2H)；3.24(t，2H)；3.51-3.79(m，2H)；4.67-4.71(m，1H)；7.15-7.20(m，2H)；7.26-7.31(m，1H).薄層色譜的結(jié)果為Rf＝0.35(50％乙酸乙酯/己烷)。
實(shí)施例19(2S)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)氨基甲?；鵠-2-吡咯烷硫代甲酸3，3-二苯基丙酯(33)的合成根據(jù)以上實(shí)施例所用的方法制備該化合物，得到白色固體狀的光學(xué)純化合物，分子式為C29H32N2O4S，分子量為504.33，1H NMR(CDCl3，400 MHZ)δ 2.05-2.19(m，4H)；2.30(q，2H，J＝8.06)；2.78(td，2H，J＝2.89，7.10)；3.58(q，1H，J＝7.57)；3.66-3.76(m，1H)；3.77(2，3H)；3.80(s，3H)；3.99(t，1H，J＝7.76)；4.65(dd，1H，J＝2.08，8.12)；6.43-6.45(m，2H)；7.14-7.28(m，10H)；8.05(d，1H，J＝9.50).薄層色譜的結(jié)果為Rf＝0.63(乙酸乙酯)。
實(shí)施例20(2S)-1-{[(1S，2R)-2-苯基-環(huán)丙基]氨基甲?；鶀-2-吡咯烷硫代甲酸3-(3，5-二甲氧基苯基)丙酯(34)的合成根據(jù)以上實(shí)施例所用的方法制備該化合物，得到油狀的光學(xué)活性化合物，分子式為C26H32N2O4S-0.4H2O，分子量為475.82，1H NMR(CDCl3，300 MHZ)δ 0.86-0.88(m，1H)；1.12-1.21(m，2H)；1.82-1.92(m，2H)；1.94-2.02(m，2H)；2.05-2.12(m，2H)；2.60(t，2H，J＝7.86)；2.84(dt，2H，J＝7.04)；3.33-3.35(m，1H)；3.46-3.48(m，1H)；3.75(s，6H)；4.58(d，1H，J＝6.35)；4.97(bs，1H)；6.28-6.32(m，2H)；7.12-7.25(m，6H).薄層色譜的結(jié)果為Rf＝0.65(90％乙酸乙酯/己烷)。
實(shí)施例21(2S)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)氨基甲?；鵠-2-吡咯烷硫代甲酸3-苯基丙酯(35)的合成根據(jù)以上實(shí)施例所用的方法制備該化合物，得到油狀的光學(xué)活性化合物，分子式為C23H28N2O4S，分子量為428.57，1H NMR(CDCl3，300MHZ)δ 1.85-1.90(m，2H)；2.05-2.19(m，4H)；2.67(t，2H，J＝7.52)；2.87(t，2H，J＝6.61)；3.53-3.68(m，1H)；3.72-3.75(m，1H)；3.77(s，3H)；3.83(s，3H)；4.68(dd，1H，J＝2.16，8.11)；6.43-6.46(m，2H)；6.80(s，1H)；7.14-7.19(m，3H)；7.24-7.28(m，1H)；8.06(d，1H，J＝7.81).薄層色譜的結(jié)果為Rf＝0.45(50％乙酸乙酯/己烷)。
實(shí)施例22(2S)-1-(1-金剛烷基氨基甲?；?-2-吡咯烷硫代甲酸3-苯基丙酯(36)的合成根據(jù)以上實(shí)施例所用的方法制備該化合物，得到無色油狀的光學(xué)純化合物，分子式為C25H34N2O2S，分子量為426.64，1H NMR(CDCl3，300 MHZ)δ 1.59-1.66(m，6H)；1.83-2.14(m，14H)；2.68(t，2H，J＝7.57)；2.86(t，2H，J＝7.23)；3.33-3.45(m，1H)；4.12(d，2H，J＝7.12)；4.53(dd，1H，J＝2.16，8.16)；7.12-7.29(m，5H).薄層色譜的結(jié)果為Rf＝0.66(50％乙酸乙酯/己烷)。
實(shí)施例23(2S)-1-(1-環(huán)己基氨基甲?；?-2-吡咯烷硫代甲酸3-苯基丙酯(37)的合成根據(jù)以上實(shí)施例所用的方法制備該化合物，得到粘稠白色固體狀的光學(xué)純化合物，分子式為C21H30N2O2S，分子量為375.56，1H NMR(CDCl3，300 MHZ)δ 1.10-1.19(m，4H)；1.30-1.38(m，3H)；1.61-1.71(m，2H)；1.84-2.03(m，6H)；2.65(t，2H，J＝7.75)；2.87(t，2H，J＝7.57)；3.33-3.39(m，1H)；3.46-3.50(m，1H)；3.63-3.67(m，1H)；4.18(d，2H，J＝7.85)；4.55(dd，1H，J＝2.14，6.05)；7.11-7.29(m，5H).薄層色譜的結(jié)果為Rf＝0.43(50％乙酸乙酯/己烷)。
Ki試驗(yàn)方法可以通過文獻(xiàn)中記載的方法(Harding等，自然，1989，341758-760；Holt等，美國化學(xué)會志(J.Am.Chem.Soc.)，1159923-9938)評估本發(fā)明化合物對肽基脯氨酸異構(gòu)酶(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)酶)活性的抑制作用。這些值以表觀Ki值的形式得到并列于表II中。通過分光光度法，在與糜蛋白酶聯(lián)合的試驗(yàn)中監(jiān)測模型底物N-琥珀?；?Ala-Ala-Pro-Phe-對硝基酰苯胺中丙氨酸-脯氨酸鍵的順反異構(gòu)作用，糜蛋白酶可以從底物的反式形式中釋放出對硝基酰苯胺。測定加入不同濃度的抑制劑對該反應(yīng)的抑制作用，將數(shù)據(jù)以一級速率常數(shù)的改變作為抑制劑濃度的函數(shù)進(jìn)行分析，得到表觀Ki值。
在塑料比色杯中加入950mL冰冷的分析緩沖液(25mM HEPES，pH 7.8，100mM NaCl)、10mL FKBP(2.5mM，溶于10mM Tris-HCl，pH7.5，100mM NaCl，1mM二硫蘇糖醇)、25mL糜蛋白酶(50mg/ml，溶于1mM HCl)和10mL各種濃度的試驗(yàn)化合物的二甲亞砜溶液。加入5mL底物(N-琥珀?；?Ala-Phe-Pro-Phe-對硝基酰苯胺，5mg/mL，溶于3.25mM LiCl的三氟乙醇溶液)引發(fā)反應(yīng)。
用分光光度計(jì)監(jiān)測90秒內(nèi)在390nm上的吸收值隨時間的變化，然后從吸收值隨時間變化的數(shù)據(jù)中測定速率常數(shù)。
對代表性化合物所進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)列于表II中“Ki”欄下。
本發(fā)明化合物的神經(jīng)營養(yǎng)效果可以按照如下描述在體外細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)中證實(shí)。
雛雞脊神經(jīng)節(jié)培養(yǎng)和軸突長出從孵育了十天的雞胚中切下脊神經(jīng)節(jié)。在37℃含5％二氧化碳的環(huán)境中，將整個神經(jīng)節(jié)外植物在薄層Matrigel包被的12孔板上培養(yǎng)，所述平板含有用2mM谷氨酰胺和10％胎牛血清補(bǔ)充的Liebovitz L15加高葡萄糖培養(yǎng)基，還含有10μM胞苷β-D阿拉伯呋喃糖苷(Ara C)。24小時后，將DRGs用不同的親免素配體處理。藥物處理48小時后，在裝有Zeiss Axiovert的相差或Hoffman Modulation相差倒置顯微鏡下對神經(jīng)節(jié)進(jìn)行觀察。對外植物進(jìn)行顯微照相，測定軸突長出的量。將長度大于DRG直徑的軸突計(jì)為陽性，測定各實(shí)驗(yàn)條件下軸突的總數(shù)量。每孔培養(yǎng)3-4個DRG，各種處理均一式兩份地進(jìn)行。
對于各代表性化合物，這些實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)列于表II的“ED50”欄下。
表II(a)試驗(yàn)編號 體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果Ki，nM1 +++2 ++3 ++4 ++5 ++6 +7 ++8 +++9 +++10 +++11 ++12 +++13 +++14 +++15 +++16 ++18 *19 *20 *21 *22 +23 *24 *25 +26 *27 *28 *29 *31 *32 *
表II(b)試驗(yàn)編號 體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果ED50，nM1 ++++2 +++3 +++4 ++5 +++6 ++7 +++8 ++++9 ++++10 +++11 +++12 +++13 ++++14 +++15 ++++16 ++表II(c)試驗(yàn)編號 體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果Ki，nM18 528119 10,00020 66521 79522 34723 54524 60525 20926 73927 1494
28 809429 514731 10,00032 334333 10,00034 275735 10,00036 28537 60138 65939 3140 8241 72242 52543 373544 10,000注根據(jù)如下評分將化合物的相對強(qiáng)度分級++++指Ki或ED50＜1nM；+++指Ki或ED50為1-50nM；++指Ki或ED50為51-200nM；+指Ki或ED50為201-500nM；*指Ki或ED50＞500nM。
帕金森氏病的MPTP模型神經(jīng)變性疾病動物模型進(jìn)一步揭示了本發(fā)明化合物顯著的神經(jīng)營養(yǎng)性和神經(jīng)再生作用。把小鼠多巴胺能神經(jīng)元的MPTP損傷用作帕金森氏病動物模型。對四周齡的雄性CD1小白鼠施以30mg/kg MPTP(i.p.)5天。同時，以測試化合物(4mg/kg，s.c.)或賦型劑和MPTP一起給藥5天，并在停止MPTP處理后，再給藥5天。MPTP處理后18天，將動物處死，分割出紋狀體并灌注固定。用1g抗-酪氨酸羥化酶對矢狀和冠狀腦切片進(jìn)行免疫染色，測定多巴胺能神經(jīng)元的存活和恢復(fù)。與未受傷害的動物相比較，用MPTP和賦型劑處理的動物其多巴胺能神經(jīng)末端觀測到明顯的損失。接受測試化合物的受傷害動物，其TH染色的多巴胺能神經(jīng)元顯示出明顯的恢復(fù)。該模型的數(shù)據(jù)定量說明了接受本發(fā)明化合物的動物其紋狀體內(nèi)TH-陽性多巴胺能神經(jīng)元的恢復(fù)。來自代表性對照和未接受試驗(yàn)藥物的損傷動物的數(shù)據(jù)也定量說明了不存在本發(fā)明化合物時的效果。
短語“預(yù)防神經(jīng)變性”是指，當(dāng)將本發(fā)明的化合物與損傷劑如MPTP共同施用時，該化合物明顯能防止神經(jīng)損傷的能力。這一點(diǎn)還提供了權(quán)利要求的范圍與在新診斷為患有神經(jīng)變性疾病或可能發(fā)生神經(jīng)變性疾病的患者中預(yù)防神經(jīng)變性的能力之間的合理聯(lián)系。該化合物還提供了在已經(jīng)患有神經(jīng)變性疾病或有神經(jīng)變性疾病之癥狀的患者中防止進(jìn)一步神經(jīng)變性的方法。
以上對本發(fā)明進(jìn)行了描述，很明顯，可以對其進(jìn)行各種改變。這些改變并不能被看作是脫離了本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍，并且所有這些改變均包括在如下權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽、酯或溶劑化物
其中A和B與它們各自連接的氮和碳原子合在一起形成5-7元飽和或不飽和的雜環(huán)，環(huán)中含有CH2、O、S、SO、SO2、NH或NR3的各種組合；X為O或S；Y是連接Z的化學(xué)鍵、C1-C6直鏈或支鏈烷基或C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基，其中，所述烷基或鏈烯基上的碳原子可以選擇性地在一個或多個位置上被氨基、鹵素、鹵代烷基、硫代羰基、酯、硫代酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基氨基、氨基烷基、巰基、硫代烷基、磺?；⑿纬婶驶难跛〈?；或者，所述烷基或鏈烯基上的碳原子選擇性地被O、NH、NR2、S、SO或SO2所代替，其中的R2選自氫、(C1-C6)直鏈或支鏈烷基、(C3-C6)直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基以及(C1-C4)橋接的烷基，其中，所述橋接的烷基形成一個從NR1的氮開始到所述烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子結(jié)束的雜環(huán)，并且所述雜環(huán)選擇性地與Ar基團(tuán)稠合；Z是化學(xué)鍵、C1-C6直鏈或支鏈烷基或C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基，其中，所述烷基或鏈烯基上的碳原子可以選擇性地在一個或多個位置上被氨基、鹵素、鹵代烷基、硫代羰基、酯、硫代酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基氨基、氨基烷基、巰基、硫代烷基、磺?；?、形成羰基的氧所取代；或者，所述烷基或鏈烯基上的碳原子選擇性地被O、NH、NR2、S、SO或SO2所代替，其中的R2選自氫、(C1-C6)直鏈或支鏈烷基、(C3-C6)直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基以及(C1-C4)橋接的烷基，其中，所述橋接的烷基形成一個從NR1的氮開始到所述烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子結(jié)束的雜環(huán)，并且所述雜環(huán)選擇性地與Ar基團(tuán)稠合；C和D彼此獨(dú)立地是氫、Ar、C1-C6直鏈或支鏈烷基或C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基，其中，所述烷基或鏈烯基上的碳原子可以選擇性地在一個或多個位置上被C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、羥基、羰基氧或Ar所取代，其中所述烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或環(huán)烯基選擇性地被C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、羥基、氨基、鹵素、鹵代烷基、硫代羰基、酯、硫代酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基氨基、氨基烷基、巰基、硫代烷基、磺酰基所取代，其中，所述烷基或鏈烯基上的碳原子可以選擇性地在一個或多個位置上被形成羰基的氧所取代；或者，所述烷基或鏈烯基上的碳原子選擇性地被O、NH、NR2、S、SO或SO2所代替，其中的R2選自氫、(C1-C6)直鏈或支鏈烷基、(C3-C6)直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基以及(C1-C4)橋接的烷基，其中，所述橋接的烷基形成一個從NR1的氮開始到所述烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子結(jié)束的雜環(huán)，并且所述雜環(huán)選擇性地與Ar基團(tuán)稠合；其中Ar是取代或未取代的芳基或雜芳基部分；W是氧或硫；U是O或N，其中，當(dāng)U是O時，則R1是孤對電子，R2選自如下基團(tuán)如上定義的Ar、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6直鏈或支鏈的烷基或鏈烯基或在一個或多個位置上被取代基取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，其中所述取代基是Ar、氨基、鹵素、鹵代烷基、羥基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、羰基、硫代羰基、酯、硫代酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基氨基、氨基烷基、巰基、硫代烷基、磺?；?、取代的烷基或鏈烯基，其中，所述取代的烷基或鏈烯基中的碳原子可以選擇性地被S、SO、SO2、O或NR2所代替，其中的R2選自氫、(C1-C6)直鏈或支鏈烷基、(C3-C6)直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基以及(C1-C4)橋接的烷基，其中，所述橋接的烷基形成一個從NR1的氮開始到所述烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子結(jié)束的雜環(huán)，并且所述雜環(huán)選擇性地與Ar基團(tuán)或C3-C8環(huán)烷基稠合；當(dāng)U是N時，R1和R2彼此獨(dú)立地選自如下基團(tuán)氫、如上定義的Ar、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6直鏈或支鏈的烷基或鏈烯基或在一個或多個位置上被取代基取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，其中所述取代基是Ar、氨基、鹵素、鹵代烷基、羥基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、羰基、硫代羰基、酯、硫代酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基氨基、氨基烷基、巰基、硫代烷基、磺酰基、取代的烷基或鏈烯基，其中，所述取代的烷基或鏈烯基中的碳原子可以選擇性地被S、SO、SO2、O或NR2所代替，其中的R2選自氫、(C1-C6)直鏈或支鏈烷基、(C3-C6)直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基以及(C1-C4)橋接的烷基，其中，所述橋接的烷基形成一個從NR1的氮開始到所述烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子結(jié)束的雜環(huán)，并且所述雜環(huán)選擇性地與Ar基團(tuán)或C3-C8環(huán)烷基稠合；或者R1和R2可以合在一起形成雜環(huán)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中，單環(huán)或二環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)選自萘基、吲哚基、呋喃基、噻唑基、噻吩基、吡啶基和苯基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物對FKBP型親免素具有親和性。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中的FKBP型親免素是FKBP12。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物可以抑制旋轉(zhuǎn)異構(gòu)酶的酶活性。
6.權(quán)利要求1的化合物，選自(2S)-1-(1-環(huán)己基氨基甲酰基)-2-吡咯烷硫代甲酸3-苯基丙酯(17)；(2S)-N-(環(huán)己基氨基甲?；?-2-吡咯烷硫代甲酸苯乙酯(18)；1-(1-金剛烷基氨基甲?；?-2-吡咯烷硫代甲酸3-(2，3，5-三甲基苯基)丙酯(19)；1-(1-環(huán)己基氨基甲酰基)-2-吡咯烷硫代甲酸3-(2，3，5-三甲基苯基)丙酯(20)；(2S)-1-(環(huán)己基氨基甲酰基)-2-吡咯烷硫代甲酸3-(3-氟苯基)丙酯(21)；(2S)-1-(1-金剛烷基氨基甲?；?-2-吡咯烷硫代甲酸3-(2-氟苯基)丙酯(22)；(2S)-1-(環(huán)己基氨基甲?；?-2-吡咯烷硫代甲酸3-(2-氟苯基)丙酯(23)；(2S)-1-(環(huán)己基氨基甲酰基)-2-吡咯烷硫代甲酸3-(4-甲基苯基)丙酯(24)；(2S)-1-(1-金剛烷基氨基甲酰基)-2-吡咯烷硫代甲酸3-(4-甲基苯基)丙酯(25)；(2S)-1-(叔丁基氨基甲?；?-2-吡咯烷硫代甲酸3-(4-甲基苯基)丙酯(26)；(2S)-1-(環(huán)己基氨基甲?；?-2-吡咯烷硫代甲酸3-(2-氯苯基)丙酯(27)；(2S)-1-{[(1S)-1-(1-萘基)乙基]-氨基甲?；鶀-2-吡咯烷硫代甲酸3-(3，5-二甲氧基苯基)丙酯(28)；(2S)-1-[(1，1，3，3-四甲基丁基)氨基甲?；鵠-2-吡咯烷硫代甲酸3，3-二苯基丙酯(29)；(2S)-1-[(2，6-二異丙基苯基)氨基甲?；鵠-2-吡咯烷硫代甲酸3-環(huán)己基丙酯(31)；(2S)-1-(環(huán)己基氨基甲?；?-2-吡咯烷硫代甲酸3-環(huán)己基丙酯(32)；(2S)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)氨基甲酰基]-2-吡咯烷硫代甲酸3，3-二苯基丙酯(33)；(2S)-1-{[(1S，2R)-2-苯基-環(huán)丙基]氨基甲?；鶀-2-吡咯烷硫代甲酸3-(3，5-二甲氧基苯基)丙酯(34)；(2S)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)氨基甲酰基]-2-吡咯烷硫代甲酸3-苯基丙酯(35)；(2S)-1-(1-金剛烷基氨基甲酰基)-2-吡咯烷硫代甲酸3-苯基丙酯(36)；(2S)-1-(1-環(huán)己基氨基甲酰基)-2-吡咯烷硫代甲酸3-苯基丙酯(37)；(2S)-1-[1-金剛烷基氨基(二硫代)甲基]-2-吡咯烷硫代甲酸3-苯基丙酯(38)；(2S)-1-(環(huán)己基氨基甲?；?-2-吡咯烷硫代甲酸3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙酯(39)；(2S)-1-(芐基氨基甲酰基)-2-吡咯烷硫代甲酸3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙酯(40)；(2S)-1-(二甲基氨基甲酰基)-2-吡咯烷硫代甲酸3-苯基丙酯(41)；(2S)-1-(1-吡咯烷基羰基)-2-吡咯烷硫代甲酸3-苯基丙酯(42)；(2S)-1-(1-嗎啉基羰基)-2-吡咯烷硫代甲酸3-苯基丙酯(43)；(2S)-1-(二異丙基氨基甲?；?-2-吡咯烷硫代甲酸3-苯基丙酯(44)；(2S)-1-[甲基(苯基)氨基甲?；鵠-2-吡咯烷硫代甲酸3-苯基丙酯(45)；和(2S)-1-(二苯基氨基甲?；?-2-吡咯烷硫代甲酸3-苯基丙酯(46)。
7.一種藥物組合物，含有神經(jīng)營養(yǎng)有效量的權(quán)利要求1所述化合物以及可藥用載體。
8.一種影響動物神經(jīng)元活性的方法，該方法包括給動物施用神經(jīng)營養(yǎng)有效量的權(quán)利要求1的化合物。
9.權(quán)利要求8的方法，其中的神經(jīng)元活性選自刺激受損的神經(jīng)元、促進(jìn)神經(jīng)元再生、預(yù)防神經(jīng)變性和治療神經(jīng)學(xué)疾病。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述神經(jīng)學(xué)疾病選自由物理損傷或疾病引起的外周神經(jīng)病、腦創(chuàng)傷、脊髓的物理損傷、與大腦損傷有關(guān)的中風(fēng)和與神經(jīng)變性有關(guān)的神經(jīng)學(xué)疾病。
11.權(quán)利要求10的方法，其中，與神經(jīng)變性有關(guān)的神經(jīng)學(xué)疾病選自早老性癡呆、帕金森氏病和肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化。
12.式II化合物或其可藥用鹽、酯或溶劑化物
其中E、F、G和H彼此獨(dú)立地是CH2、O、S、SO、SO2、NH或NR3，其中E、F、G和H中至少有兩個是CH2；X是O或S；Y是連接Z的化學(xué)鍵、C1-C6直鏈或支鏈烷基或C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基，其中，所述烷基或鏈烯基上的碳原子可以選擇性地在一個或多個位置上被氨基、鹵素、鹵代烷基、硫代羰基、酯、硫代酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基氨基、氨基烷基、巰基、硫代烷基、磺?；?、形成羰基的氧所取代；或者，所述烷基或鏈烯基上的碳原子選擇性地被O、NH、NR2、S、SO或SO2所代替，其中的R2選自氫、(C1-C6)直鏈或支鏈烷基、(C3-C6)直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基以及(C1-C4)橋接的烷基，其中，所述橋接的烷基形成一個從NR1的氮開始到所述烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子結(jié)束的雜環(huán)，并且所述雜環(huán)選擇性地與Ar基團(tuán)稠合；Z是化學(xué)鍵、C1-C6直鏈或支鏈烷基或C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基，其中，所述烷基或鏈烯基上的碳原子可以選擇性地在一個或多個位置上被氨基、鹵素、鹵代烷基、硫代羰基、酯、硫代酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基氨基、氨基烷基、巰基、硫代烷基、磺?；⑿纬婶驶难跛〈?；或者，所述烷基或鏈烯基上的碳原子選擇性地被O、NH、NR2、S、SO或SO2所代替，其中的R2選自氫、(C1-C6)直鏈或支鏈烷基、(C3-C6)直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基以及(C1-C4)橋接的烷基，其中，所述橋接的烷基形成一個從NR1的氮開始到所述烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子結(jié)束的雜環(huán)，并且所述雜環(huán)選擇性地與Ar基團(tuán)稠合；C和D彼此獨(dú)立地是氫、Ar、C1-C6直鏈或支鏈烷基或C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基，其中，所述烷基或鏈烯基上的碳原子可以選擇性地在一個或多個位置上被C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、羥基、羰基氧或Ar所取代，其中所述烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或環(huán)烯基選擇性地被C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、羥基、氨基、鹵素、鹵代烷基、硫代羰基、酯、硫代酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基氨基、氨基烷基、巰基、硫代烷基、磺?；〈渲?，所述烷基或鏈烯基上的碳原子可以選擇性地在一個或多個位置上被形成羰基的氧所取代；或者，所述烷基或鏈烯基上的碳原子選擇性地被O、NH、NR2、S、SO或SO2所代替，其中的R2選自氫、(C1-C6)直鏈或支鏈烷基、(C3-C6)直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基以及(C1-C4)橋接的烷基，其中，所述橋接的烷基形成一個從NR1的氮開始到所述烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子結(jié)束的雜環(huán)，并且所述雜環(huán)選擇性地與Ar基團(tuán)稠合；其中Ar是取代或未取代的芳基或雜芳基部分；W是氧或硫；U是O或N，其中，當(dāng)U是O時，則R1是孤對電子，R2選自如下基團(tuán)如上定義的Ar、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6直鏈或支鏈的烷基或鏈烯基或在一個或多個位置上被取代基取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，其中所述取代基是Ar、氨基、鹵素、鹵代烷基、羥基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、羰基、硫代羰基、酯、硫代酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基氨基、氨基烷基、巰基、硫代烷基、磺?；⑷〈耐榛蜴溝┗?，其中，所述取代的烷基或鏈烯基中的碳原子可以選擇性地被S、SO、SO2、O或NR2所代替，其中的R2選自氫、(C1-C6)直鏈或支鏈烷基、(C3-C6)直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基以及(C1-C4)橋接的烷基，其中，所述橋接的烷基形成一個從NR1的氮開始到所述烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子結(jié)束的雜環(huán)，并且所述雜環(huán)選擇性地與Ar基團(tuán)或C3-C8環(huán)烷基稠合；當(dāng)U是N時，R1和R2彼此獨(dú)立地選自如下基團(tuán)氫、如上定義的Ar、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6直鏈或支鏈的烷基或鏈烯基或在一個或多個位置上被取代基取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，其中所述取代基是Ar、氨基、鹵素、鹵代烷基、羥基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、羰基、硫代羰基、酯、硫代酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基氨基、氨基烷基、巰基、硫代烷基、磺?；?、取代的烷基或鏈烯基，其中，所述取代的烷基或鏈烯基中的碳原子可以選擇性地被S、SO、SO2、O或NR2所代替，其中的R2選自氫、(C1-C6)直鏈或支鏈烷基、(C3-C6)直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基以及(C1-C4)橋接的烷基，其中，所述橋接的烷基形成一個從NR1的氮開始到所述烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子結(jié)束的雜環(huán)，并且所述雜環(huán)選擇性地與Ar基團(tuán)或C3-C8環(huán)烷基稠合；或者R1和R2可以合在一起形成雜環(huán)。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中Ar選自萘基、吲哚基、呋喃基、噻唑基、噻吩基、吡啶基和苯基。
14.權(quán)利要求12的化合物，其中的化合物對FKBP型親免素具有親和性。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中的FKBP型親免素是FKBP12。
16.權(quán)利要求12的化合物，其中的化合物可以抑制旋轉(zhuǎn)異構(gòu)酶的酶活性。
17.一種藥物組合物，含有神經(jīng)營養(yǎng)有效量的權(quán)利要求12所述化合物以及可藥用載體。
18.一種影響動物神經(jīng)元活性的方法，該方法包括給動物施用神經(jīng)營養(yǎng)有效量的權(quán)利要求12的化合物。
19.權(quán)利要求18的方法，其中的神經(jīng)元活性選自刺激受損的神經(jīng)元、促進(jìn)神經(jīng)元再生、預(yù)防神經(jīng)變性和治療神經(jīng)學(xué)疾病。
20.權(quán)利要求19的方法，其中所述神經(jīng)學(xué)疾病選自由物理損傷或疾病引起的外周神經(jīng)病、腦創(chuàng)傷、脊髓的物理損傷、與大腦損傷有關(guān)的中風(fēng)和與神經(jīng)變性有關(guān)的神經(jīng)學(xué)疾病。
21.權(quán)利要求20的方法，其中，與神經(jīng)變性有關(guān)的神經(jīng)學(xué)疾病選自早老性癡呆、帕金森氏病和肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化。
22.式III化合物或其可藥用鹽、酯或溶劑化物
其中E、F和G彼此獨(dú)立地是CH2、O、S、SO、SO2、NH或NR3，其中E、F和G中至少有兩個是CH2；X是O或S；Y是連接Z的化學(xué)鍵、C1-C6直鏈或支鏈烷基或C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基，其中，所述烷基或鏈烯基上的碳原子可以選擇性地在一個或多個位置上被氨基、鹵素、鹵代烷基、硫代羰基、酯、硫代酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基氨基、氨基烷基、巰基、硫代烷基、磺?；?、形成羰基的氧所取代；或者，所述烷基或鏈烯基上的碳原子選擇性地被O、NH、NR2、S、SO或SO2所代替，其中的R2選自氫、(C1-C6)直鏈或支鏈烷基、(C3-C6)直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基以及(C1-C4)橋接的烷基，其中，所述橋接的烷基形成一個從NR1的氮開始到所述烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子結(jié)束的雜環(huán)，并且所述雜環(huán)選擇性地與Ar基團(tuán)稠合；Z是化學(xué)鍵、C1-C6直鏈或支鏈烷基或C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基，其中，所述烷基或鏈烯基上的碳原子可以選擇性地在一個或多個位置上被氨基、鹵素、鹵代烷基、硫代羰基、酯、硫代酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基氨基、氨基烷基、巰基、硫代烷基、磺酰基、形成羰基的氧所取代；或者，所述烷基或鏈烯基上的碳原子選擇性地被O、NH、NR2、S、SO或SO2所代替，其中的R2選自氫、(C1-C6)直鏈或支鏈烷基、(C3-C6)直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基以及(C1-C4)橋接的烷基，其中，所述橋接的烷基形成一個從NR1的氮開始到所述烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子結(jié)束的雜環(huán)，并且所述雜環(huán)選擇性地與Ar基團(tuán)稠合；C和D彼此獨(dú)立地是氫、Ar、C1-C6直鏈或支鏈烷基或C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基，其中，所述烷基或鏈烯基上的碳原子可以選擇性地在一個或多個位置上被C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、羥基、羰基氧或Ar所取代，其中所述烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或環(huán)烯基選擇性地被C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、羥基、氨基、鹵素、鹵代烷基、硫代羰基、酯、硫代酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基氨基、氨基烷基、巰基、硫代烷基、磺酰基所取代，其中，所述烷基或鏈烯基上的碳原子可以選擇性地在一個或多個位置上被形成羰基的氧所取代；或者，所述烷基或鏈烯基上的碳原子選擇性地被O、NH、NR2、S、SO或SO2所代替，其中的R2選自氫、(C1-C6)直鏈或支鏈烷基、(C3-C6)直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基以及(C1-C4)橋接的烷基，其中，所述橋接的烷基形成一個從NR1的氮開始到所述烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子結(jié)束的雜環(huán)，并且所述雜環(huán)選擇性地與Ar基團(tuán)稠合；其中Ar是取代或未取代的芳基或雜芳基部分；W是氧或硫；U是O或N，其中，當(dāng)U是O時，則R1是孤對電子，R2選自如下基團(tuán)如上定義的Ar、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6直鏈或支鏈的烷基或鏈烯基或在一個或多個位置上被取代基取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，其中所述取代基是Ar、氨基、鹵素、鹵代烷基、羥基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、羰基、硫代羰基、酯、硫代酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基氨基、氨基烷基、巰基、硫代烷基、磺酰基、取代的烷基或鏈烯基，其中，所述取代的烷基或鏈烯基中的碳原子可以選擇性地被S、SO、SO2、O或NR2所代替，其中的R2選自氫、(C1-C6)直鏈或支鏈烷基、(C3-C6)直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基以及(C1-C4)橋接的烷基，其中，所述橋接的烷基形成一個從NR1的氮開始到所述烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子結(jié)束的雜環(huán)，并且所述雜環(huán)選擇性地與Ar基團(tuán)或C3-C8環(huán)烷基稠合；當(dāng)U是N時，R1和R2彼此獨(dú)立地選自如下基團(tuán)氫、如上定義的Ar、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6直鏈或支鏈的烷基或鏈烯基或在一個或多個位置上被取代基取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，其中所述取代基是Ar、氨基、鹵素、鹵代烷基、羥基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、羰基、硫代羰基、酯、硫代酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基氨基、氨基烷基、巰基、硫代烷基、磺?；?、取代的烷基或鏈烯基，其中，所述取代的烷基或鏈烯基中的碳原子可以選擇性地被S、SO、SO2、O或NR2所代替，其中的R2選自氫、(C1-C6)直鏈或支鏈烷基、(C3-C6)直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基以及(C1-C4)橋接的烷基，其中，所述橋接的烷基形成一個從NR1的氮開始到所述烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子結(jié)束的雜環(huán)，并且所述雜環(huán)選擇性地與Ar基團(tuán)或C3-C8環(huán)烷基稠合；或者R1和R2可以合在一起形成雜環(huán)。
23.權(quán)利要求22的化合物，其中Ar選自萘基、吲哚基、呋喃基、噻唑基、噻吩基、吡啶基和苯基。
24.權(quán)利要求22的化合物，其中的化合物對FKBP型親免素具有親和性。
25.權(quán)利要求24的化合物，其中的FKBP型親免素是FKBP12。
26.權(quán)利要求22的化合物，其中的化合物可以抑制旋轉(zhuǎn)異構(gòu)酶的酶活性。
27.一種藥物組合物，含有神經(jīng)營養(yǎng)有效量的權(quán)利要求22所述化合物以及可藥用載體。
28.一種影響動物神經(jīng)元活性的方法，該方法包括給動物施用神經(jīng)營養(yǎng)有效量的權(quán)利要求22的化合物。
29.權(quán)利要求28的方法，其中的神經(jīng)元活性選自刺激受損的神經(jīng)元、促進(jìn)神經(jīng)元再生、預(yù)防神經(jīng)變性和治療神經(jīng)學(xué)疾病。
30.權(quán)利要求29的方法，其中所述神經(jīng)學(xué)疾病選自由物理損傷或疾病引起的外周神經(jīng)病、腦創(chuàng)傷、脊髓的物理損傷、與大腦損傷有關(guān)的中風(fēng)和與神經(jīng)變性有關(guān)的神經(jīng)學(xué)疾病。
31.權(quán)利要求30的方法，其中，與神經(jīng)變性有關(guān)的神經(jīng)學(xué)疾病選自早老性癡呆、帕金森氏病和肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化。
32.式IV化合物或其可藥用鹽、酯或溶劑化物
其中n是1、2或3，從而形成5-7元雜環(huán)；X是O或S；Y是連接Z的化學(xué)鍵、C1-C6直鏈或支鏈烷基或C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基，其中，所述烷基或鏈烯基上的碳原子可以選擇性地在一個或多個位置上被氨基、鹵素、鹵代烷基、硫代羰基、酯、硫代酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基氨基、氨基烷基、巰基、硫代烷基、磺?；?、形成羰基的氧所取代；或者，所述烷基或鏈烯基上的碳原子選擇性地被O、NH、NR2、S、SO或SO2所代替，其中的R2選自氫、(C1-C6)直鏈或支鏈烷基、(C3-C6)直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基以及(C1-C4)橋接的烷基，其中，所述橋接的烷基形成一個從NR1的氮開始到所述烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子結(jié)束的雜環(huán)，并且所述雜環(huán)選擇性地與Ar基團(tuán)稠合；Z是化學(xué)鍵、C1-C6直鏈或支鏈烷基或C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基，其中，所述烷基或鏈烯基上的碳原子可以選擇性地在一個或多個位置上被氨基、鹵素、鹵代烷基、硫代羰基、酯、硫代酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基氨基、氨基烷基、巰基、硫代烷基、磺?；⑿纬婶驶难跛〈?；或者，所述烷基或鏈烯基上的碳原子選擇性地被O、NH、NR2、S、SO或SO2所代替，其中的R2選自氫、(C1-C6)直鏈或支鏈烷基、(C3-C6)直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基以及(C1-C4)橋接的烷基，其中，所述橋接的烷基形成一個從NR1的氮開始到所述烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子結(jié)束的雜環(huán)，并且所述雜環(huán)選擇性地與Ar基團(tuán)稠合；C和D彼此獨(dú)立地是氫、Ar、C1-C6直鏈或支鏈烷基或C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基，其中，所述烷基或鏈烯基上的碳原子可以選擇性地在一個或多個位置上被C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、羥基、羰基氧或Ar所取代，其中所述烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或環(huán)烯基選擇性地被C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、羥基、氨基、鹵素、鹵代烷基、硫代羰基、酯、硫代酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基氨基、氨基烷基、巰基、硫代烷基、磺?；〈?，其中，所述烷基或鏈烯基上的碳原子可以選擇性地在一個或多個位置上被形成羰基的氧所取代；或者，所述烷基或鏈烯基上的碳原子選擇性地被O、NH、NR2、S、SO或SO2所代替，其中的R2選自氫、(C1-C6)直鏈或支鏈烷基、(C3-C6)直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基以及(C1-C4)橋接的烷基，其中，所述橋接的烷基形成一個從NR1的氮開始到所述烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子結(jié)束的雜環(huán)，并且所述雜環(huán)選擇性地與Ar基團(tuán)稠合；其中Ar是取代或未取代的芳基或雜芳基部分；W是氧或硫；U是O或N，其中，當(dāng)U是O時，則R1是孤對電子，R2選自如下基團(tuán)如上定義的Ar、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6直鏈或支鏈的烷基或鏈烯基或在一個或多個位置上被取代基取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，其中所述取代基是Ar、氨基、鹵素、鹵代烷基、羥基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、羰基、硫代羰基、酯、硫代酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基氨基、氨基烷基、巰基、硫代烷基、磺?；⑷〈耐榛蜴溝┗?，其中，所述取代的烷基或鏈烯基中的碳原子可以選擇性地被S、SO、SO2、O或NR2所代替，其中的R2選自氫、(C1-C6)直鏈或支鏈烷基、(C3-C6)直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基以及(C1-C4)橋接的烷基，其中，所述橋接的烷基形成一個從NR1的氮開始到所述烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子結(jié)束的雜環(huán)，并且所述雜環(huán)選擇性地與Ar基團(tuán)或C3-C8環(huán)烷基稠合；當(dāng)U是N時，R1和R2彼此獨(dú)立地選自如下基團(tuán)氫、如上定義的Ar、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6直鏈或支鏈的烷基或鏈烯基或在一個或多個位置上被取代基取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，其中所述取代基是Ar、氨基、鹵素、鹵代烷基、羥基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、羰基、硫代羰基、酯、硫代酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基氨基、氨基烷基、巰基、硫代烷基、磺?；⑷〈耐榛蜴溝┗?，其中，所述取代的烷基或鏈烯基中的碳原子可以選擇性地被S、SO、SO2、O或NR2所代替，其中的R2選自氫、(C1-C6)直鏈或支鏈烷基、(C3-C6)直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基以及(C1-C4)橋接的烷基，其中，所述橋接的烷基形成一個從NR1的氮開始到所述烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子結(jié)束的雜環(huán)，并且所述雜環(huán)選擇性地與Ar基團(tuán)或C3-C8環(huán)烷基稠合；或者R1和R2可以合在一起形成雜環(huán)。
33.權(quán)利要求32的化合物，其中Ar選自萘基、吲哚基、呋喃基、噻唑基、噻吩基、吡啶基和苯基。
34.權(quán)利要求32的化合物，其中的化合物對FKBP型親免素具有親和性。
35.權(quán)利要求34的化合物，其中的FKBP型親免素是FKBP12。
36.權(quán)利要求32的化合物，其中的化合物可以抑制旋轉(zhuǎn)異構(gòu)酶的酶活性。
37.一種藥物組合物，含有神經(jīng)營養(yǎng)有效量的權(quán)利要求32所述化合物以及可藥用載體。
38.一種影響動物神經(jīng)元活性的方法，該方法包括給動物施用神經(jīng)營養(yǎng)有效量的權(quán)利要求32的化合物。
39.權(quán)利要求38的方法，其中所述的神經(jīng)元活性選自刺激受損的神經(jīng)元、促進(jìn)神經(jīng)元再生、預(yù)防神經(jīng)變性和治療神經(jīng)學(xué)疾病。
40.權(quán)利要求39的方法，其中所述神經(jīng)學(xué)疾病選自由物理損傷或疾病引起的外周神經(jīng)病、腦創(chuàng)傷、脊髓的物理損傷、與大腦損傷有關(guān)的中風(fēng)和與神經(jīng)變性有關(guān)的神經(jīng)學(xué)疾病。
41.權(quán)利要求40的方法，其中，與神經(jīng)變性有關(guān)的神經(jīng)學(xué)疾病選自早老性癡呆、帕金森氏病和肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化。
全文摘要
本發(fā)明涉及對FKBP型親免素具有親和性的神經(jīng)營養(yǎng)性低分子量、小分子雜環(huán)硫代酯類的N－連接的脲類和氨基甲酸酯類化合物,以及該化合物作為與親免素蛋白質(zhì)、特別是肽基脯氨酸異構(gòu)酶或旋轉(zhuǎn)異構(gòu)酶的酶活性有關(guān)的酶活性抑制劑的用途。
文檔編號C07D207/08GK1241942SQ97181059
公開日2000年1月19日 申請日期1997年12月23日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月23日
發(fā)明者格雷戈里·S·漢密爾頓, 李佳河, 黃偉 申請人:吉爾福德醫(yī)藥公司