專利名稱：3-溴-和3，3-二溴-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷新衍生物、其制備方法及其它們的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及3-溴-和3，3-二溴-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷新衍生物、制備方法及其用途。
某些3-苯二甲酰亞氨基-α-(1-甲基亞乙基)-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸的2-氯衍生物已為人所知，通過使6-苯二甲酰亞氨基青霉素甲酯與氯或磺酰氯反應(yīng)制備得到它們(S.Kukolja，J.Am.Chem.Soc.93，(1971)，6267)。
通過使青霉素與鹵化劑如分子氯或N-鹵代丁二酰亞胺反應(yīng)也制備得到2-鹵代氮雜環(huán)丁烷(US4,159,984)。進一步公開的是青霉素亞砜與鹵化劑使氧代氮雜環(huán)丁烷亞磺酸重排成2-鹵代氮雜環(huán)丁烷(W.A.Spitzer，S.Kukolja，T.Goodson.J.P.Lammert，R.Steven，Eli Lilly Co.，EP appln.0060120 of15 Sept.1982，US Appl.241,872 of 9 March 1981；and W.A.Spitzet，T.Goodson，S.R.Lammert，S.Kukolja，J.Org.Chem.46，(1981)3569)Narisada et al.
等描述了從青霉素得到的甲硫基氮雜環(huán)丁烷酮對2-氯代氮雜環(huán)丁烷酮的合成(US4,138,486)。
S.Kukolja和S.R.Lammert進一步描述了上述2-氯代衍生物的制備，但這次是從6-苯基-乙酰氨基-青霉酸的三氯乙基酯開始的(Croat.Chem.Acta 44(1972)299-301)。Eli Lilly就2-鹵代氮雜環(huán)丁烷酮的制備取得了專利，它是從在7-位上具有?；被?-外亞甲基頭孢菌素砜開始，通過與活性鋅或鎂和氯化銨反應(yīng)得到亞磺酸，亞磺酸與鹵化劑產(chǎn)生亞磺酰氯，然后，進行水解(EP0132395)。
通過使6-溴或6，6-二溴青霉酸新戊酰氧甲酯與氯或次氯酸叔丁酯反應(yīng)也制備3-溴-和3，3-二溴-2-氯氮雜環(huán)丁烷酮類(C.Somozaand O.A.Oreste，Tetrahedron 44，(1988)7007-12)。在同一篇文章中，作者公開了3-溴-和3，3-二溴-氮雜環(huán)丁烷酮類的2-t-丁氧酯衍生物。
Saul Wolfe等人描述了在C-3位上具有苯二甲酰亞氨基，三氯乙氧羰基氨基或苯氧羰基氨基的2-氯-α-(1-溴甲基亞乙基)-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸的甲酯(Can.J.Chem.50，(1972)2898和Can.J.Chem.60，(1982)144)。
按照申請人的EP0633247A1申請，可以通過用DBN試劑和亞硫酰氯處理保護的青霉烷酸1，1-二氧化衍生物的反應(yīng)制備3-溴-和3，3-二溴-4-氧代-氮雜環(huán)丁烷的2-溴-和2-硝酰衍生物，并在分離2-溴-，3-溴-或2-溴-3，3-二溴-4-氧代-氮雜環(huán)丁烷類衍生物中，使得到的產(chǎn)物通過硅膠柱或用溴化t-丁基銨處理，繼之，可以使其在2-丙醇中與硝酸銀反應(yīng)，處理反應(yīng)混合物以后，分離2-硝酰-3-溴-或2-溴-3，3-二溴-4-氧代-氮雜環(huán)丁烷類。
按照現(xiàn)有技術(shù)知識，某些3-溴-和3，3-二溴-4-氧代-氮雜環(huán)丁烷仍是未知的。
本發(fā)明的目的在于通式I3-溴-和3，3-二溴-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷衍生物
其中R1是氫或溴，R2是氫或溴，
R3是氫，
其中R4是氫，甲基，芐基或一些其它保護基團，R6是氫，烷基，烷基芳基，雜環(huán)，Y是鹵原子，X是鹵原子，烷氧基團，硝?；鶊F。
本發(fā)明另一個目的在于通式13-溴-和3，3-二溴-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷衍生物的制備方法，其中，各基團的定義如上，可以從通式II亞磺酸衍生物開始制備所述的衍生物，
其中R1是氫或溴，R2是氫或溴，R3是氫，
其中R4是氫，甲基，芐基或一些其它保護基團，R5是氫，烷基，烷基芳基，雜環(huán)，Y是鹵原子，和R6是鹵原子，-OR7或-NH-R8-，其中R7是氫，烷基或烷基芳基，或堿金屬或DBN基團，和R8是氫原子，烷基，烷基芳基或取代的雜環(huán)，其方法是通過使其與鹵化如溴化叔丁基銨，與鹵素如溴或聚合的載體上的溴[J.Johar，M.Zupan and B.Sket，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，2059，(1982)]或與鹵化劑，在有機溶劑如氯仿，四氫呋喃，二氯甲烷或二氯甲烷和二噁烷的混合物反應(yīng)，鹵化劑中的鹵素具有陽電荷，這些鹵化劑如N-氯丁二酰亞胺或N-溴丁二酰亞胺，室溫下，將反應(yīng)溶液攪拌1-12小時，處理之后，分離其中X是鹵素和其它基團定義如上的通式I2-鹵代衍生物。使得到的其中X是鹵素的通式I2-鹵代衍生物與四氟硼酸銀和醇如甲醇反應(yīng)得到如下通式I衍生物，其中X是烷氧基如甲氧基基團和R1是氫或溴，R2是氫或溴，R3是氫，
其中R4是氫，甲基，芐基或一些其它保護基團，R5是氫，烷基，烷基芳基，雜環(huán)，Y是鹵原子，或在2-丙醇中，使其中X是鹵素和其它基團定義如上的通式I2-鹵代衍生物與硝酸銀反應(yīng)，得到通式I衍生物，其中X是硝酰基團和R1是氫或溴，R2是氫或溴R3是氫，
其中R4是氫，甲基，芐基或一些其它保護基團，R5是氫，烷基，烷基芳基，雜環(huán)，Y是鹵原子，或使其中
R1是氫或溴，R2是氫或溴，R3是氫，
其中R4是芐基或一些其它保護基團，Y是鹵原子，和X是鹵素，烷氧基基團，硝?；鶊F的通式I衍生物經(jīng)過用三氯化鋁消除保護基如芐基的反應(yīng)，得到產(chǎn)物I，其中R1是氫或溴，R2是氫或溴，R3是Me2C＝C-COOR4，-C(COOR4)＝C(Me)CH2Y，其中R4是氫Y是鹵原子，和X是鹵原子，烷氧基，硝?；?。
根據(jù)眾所周知的方法(R.A.Volkmann，R.D.Carroll，R.B.Drolet，M.L.Elliott，B.S.Moore，J.Org.Chem.47，(1982)3344-5；和Wayne E.Brath，US 4,234,579)從6-氨基青霉烷酸制備6，6-二溴青霉烷酸衍生物。
根據(jù)DE 1992，9，8遞交的專利申請P4230053.3；PCT/EP 1993，9，8遞交的專利申請93/0242800制備起始亞磺酸衍生物。
本發(fā)明的目的在于一系列新合成的物質(zhì)，從氮雜環(huán)丁烷酮的亞磺酸開始制備該化合物，優(yōu)選在氮雜環(huán)丁酮氮上具有各種取代基的氮雜環(huán)丁酮2-亞磺酰胺。本發(fā)明的目的也在于簡單易行的新方法，通過該方法得到高產(chǎn)率的新化合物。
本發(fā)明的另一目的在于所述物質(zhì)作為有用中間體的用途，該中間體是用于制備不同的β內(nèi)酰胺類似物如1-氧代青霉烯(Masyuki Murakami，Tsutomu Auki，Munenuri Matasura and Wataru Nagata，J.Antibiot.43(1990)1441-49；H.R.Plaendler，T.Neumann and R.Bartsch，Synthesis(1992)1179)or penems(V.M.Girijavallabhan，A.K.Ganguly，S.W.McCombie，P.Pinto，R.Rizvi，Tetrahedron Lett.22，(1981)3485-88；C.M.D.Beels，M.S.AbuRabie，J.Chem.Soc.Chem.Commtin.1979，665)或1-氧代孢菌素(US 4,013,653,US 4,234,724,US 4,159,984)中的中間體，或本發(fā)明提供轉(zhuǎn)變成其它β內(nèi)酰胺類似物，單酰胺菌素或環(huán)化物的極大可能性。
本發(fā)明的另一個目的是這些化合物作為具有抗菌，協(xié)同，抗腫瘤或?qū)棺饔玫乃幬锝M合物成分的用途。
通過下列非限制性實施例說明本發(fā)明。
實施例13，3-二溴-2-甲氧基-α-(1-甲基亞乙基)-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸芐酯a)將3，3-二溴-α-(1-甲基亞乙基)-2-[(5-甲基-異噁唑-3基)-氨基-亞磺?；鵠-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸芐酯(5.61g；0.01mole)溶解在氯仿(120ml)中，加入載于多聚體載體上的溴(12.5g；結(jié)合在聚乙烯吡咯烷酮多聚體介質(zhì)上的溴含量是26％，0.02mole)(根據(jù)J.Johar，M.Zupan和B.Sket，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，2059，(1982)制備)，并在室溫下攪拌12小時。抽濾多聚體，使濾液蒸發(fā)至干。使得到的產(chǎn)物通過Merck60硅膠柱，用二氯甲烷洗脫，其后，分離2，3，3-三溴-α-(1-甲基亞乙基)-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸芐酯(2.36g；47.6％)，m.p.68-70℃。
Rf0.72(二氯甲烷)IR(KBr)ν1795(vs)，1730(s)，1635(m)，1395(m)，1375(m)，1270(m)，1225(vs)1125-1070(m)，815(m).700(m)cm-1.
1HNMR(CDCl3)δ2.00(3H，s，Me)，2.34(3H，s，Me)，5.16和5.25(各1Hd，J＝12Hz，CH2Ph)，6.30(1H，s，C2-H)，7.36(5H，s，Ar)ppm.
13C(CDCl3)APT22.35和23.87(2Me)，55.67(C3-Br2)，67.44(CH2Ph)，74.08(C2H)，117.03(N-C＝)，128.78(Ph)，135.1(C-Ph)，158.07(COO)，159.95(＝C(Me)2)，162.28(C＝O).元素分析C15H14Br3NO3計算值C 36.32；H 2.84；N 2.82％實測值C 36.61；H 2.15；N，2.76％分子量496.018；m/e477(H2O)，416(-Br)，398(-H2O)，404(-CH2Ph).
將四氟硼酸銀(0.78g；4mmole)加到2，3，3-三溴-α-(1-甲基亞乙基)-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸芐酯(0.50g，1mmole)的甲醇溶液(50ml)中，室溫下，將其攪拌1小時，將反應(yīng)混合物過濾，使濾液蒸發(fā)至油狀殘留物(0.40g，89.5％)。Rf0.54(二氯甲烷)IR(膜)ν3520(s)，1760-1700(vs)，1630(s)，1395(s)，1370(s)，1210(vs)，1150-1030(vs)765(m)cm-1.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.99(3H，s，Me)，2.30(3H，s，Me).3.46(3H，s，OCH3)，5.12(1H，s，C2-H)，5.14和5.28(2H，2d，J＝11Hz，CH2Ph)，7.38(5H，m，Ar)ppm.
b)將3，3-二溴-α-(1-甲基亞乙基)-2-[(5-甲基-異噁唑-3基)-氨基-亞磺酰基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸芐酯(5.61g；0.01mole)溶解在氯仿(120ml)中，將N-溴丁二酰亞胺(7.12g；0.04mole)加到反應(yīng)混合物中，室溫下，使其攪拌2小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，將二氯甲烷和n-己烷加到干燥的殘留物中，抽濾沉淀物，并將濾液蒸發(fā)至殘余物干燥，通過閃式層析色譜純化得到的產(chǎn)物，用石油醚-二氯甲烷(1∶1)溶劑系統(tǒng)洗脫。與1a中的反應(yīng)相似，使得到的2，3，3-三溴-α-(1-甲基亞乙基)-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸芐酯(3.05g，61.5％)與甲醇中的四氟硼酸銀反應(yīng)，分離后的3，3-二溴-2-甲氧基-α-(1-甲基亞乙基)-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸芐酯具有的光譜數(shù)據(jù)與1a中得到的那些公開的光譜數(shù)據(jù)相同。
c)將3，3-二溴-α-(1-甲基亞乙基)-2-[(5-甲基-異噁唑-3基)-氨基-亞磺?；鵠-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸芐酯(5.61g；0.01mole)溶解在氯仿(120ml)中，將溴(4.1ml，12.78g，0.08mole)加到反應(yīng)混合物中，室溫下，使其攪拌45分鐘。蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干，在-5℃用異丙醇(30ml)對其進行處理，抽濾沉淀物(1.287g)，并將濾液蒸發(fā)至干(4.180g)，使干燥的過濾物通過Merck60硅膠柱，用二氯甲烷洗脫，又得到2.2g產(chǎn)物，與1a中反應(yīng)相似，使得到的總量為3.48g(70.5％)的2，3，3-三溴-α-(1-甲基亞乙基)-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸芐酯與甲醇中的四氟硼酸銀反應(yīng)，分離后的3，3-二溴-2-甲氧基-α-(1-甲基亞乙基)-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸芐酯具有的光譜數(shù)據(jù)與1a中得到公開化合物的光譜數(shù)據(jù)相同。
d)將3，3-二溴-α-(1-甲基亞乙基)-2-[芐基氨基亞磺酰基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸芐酯(5.7g；0.01mole)溶解在氯仿(120ml)中，加入載于多聚體載體上的溴(18.75g；結(jié)合在聚乙烯吡咯烷酮聚合物介質(zhì)上的溴含量是26％，0.03mole)，室溫下，使其攪拌48小時。然后，抽濾多聚體，并將濾液蒸發(fā)至干，使蒸發(fā)過的殘余物通過硅膠柱，用二氯甲烷洗脫，與1a中反應(yīng)相似，使純化的2，3，3-三溴-α-(1-甲基亞乙基)-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸芐酯(2.73g，55.0％)與甲醇中的四氟硼酸銀反應(yīng)，分離后的3，3-二溴-2-甲氧基-α-(1-甲基亞乙基)-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸芐酯具有的光譜數(shù)據(jù)與1a中得到公開化合物的光譜數(shù)據(jù)相同。
e)將3，3-二溴-α-(1-甲基亞乙基)-2-[(5-甲基-異噁唑-3基)-氨基-亞磺?；鵠-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸芐酯(5.61g；0.01mole)懸浮于氯仿(110ml)中，加入N-氯丁二酰亞胺(5.34g；0.04mole)，室溫下，使其攪拌8小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，將二氯甲烷和n-己烷加到干燥的殘留物中，抽濾沉淀物，并將濾液蒸發(fā)至干燥的殘留物(4.88g)，通過閃式層析色譜純化得到的產(chǎn)物，用石油醚-二氯甲烷(1∶1)溶劑系統(tǒng)洗脫。將溶液蒸發(fā)并在0.0133mbar下干燥后，得到結(jié)晶的3，3-二溴-2-氯-α-(1-甲基亞乙基)-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸芐基酯(3.41g；75.6％，m.p.64-66℃)。Rf0.70(二氯甲烷)IR(KBr)ν1795(vs)，1730(s)，1635(m)，1395(m)，1375(m)，1270(m)，1220(s)，1125-1070(b，m)，820(m)，700(m)cm-1.1HNMR(CDCl3)，300MHz)δ2.00和2.35(2s，6H，2Me)，5.16和5.25(各1H，d，J＝12Hz，CH2Ph)，6.06(s，1H，C2-H)，7.37(s，5H，Ar)ppm.13C(CDCl3)APT22.28和23.81(2Me)；56.55(C3-Br2)；67.43(CH2Ph)；81.30(C2-H)，116.75(N-C＝)；128.94(Ph)；135.13(C-Ph)；158.51(COO)；160.27(＝C(Me)2).
分子量451.558；M/E 433(-H2O)；416(-Cl)；360(-CH2Ph).
將四氟硼酸銀(0.078g；0.4mmole)加到3，3-二溴-2-氯-α-(1-甲基亞乙基)-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸芐酯(0.045g；0.1mmole)的甲醇溶液(5ml)中，室溫下，將反應(yīng)混合物加熱回流15小時，如1a所述處理反應(yīng)混合物后，3，3-二溴-2-甲氧基-α-(1-甲基亞乙基)-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸芐酯具有的光譜數(shù)據(jù)與1a中得到公開化合物的光譜數(shù)據(jù)相同。
f)使3，3-二溴-α-(1-甲基亞乙基)-2-[芐基氨基亞磺?；鵠-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸芐酯(5.7g；0.01mole)經(jīng)過如1e所述的反應(yīng)，分離后的3，3-二溴-2-甲氧基-α-(1-甲基亞乙基)-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸芐酯具有的光譜數(shù)據(jù)與1a中得到公開化合物的光譜數(shù)據(jù)相同。
實施例23，3-二溴-2-甲氧基-α-(1-甲基亞乙基)-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸a)在氮氣流中，將3，3-二溴-2-氯-α-(1-甲基亞乙基)-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸芐酯(1.5g；0.003mole)和苯甲醚(2.79g；2.7ml，0.024mole)的二氯甲烷(55ml)溶液加到三氯化鋁(1.6g；0.012mole)的二氯甲烷(55ml)冰冷懸浮液中，然后，在室溫下，將其攪拌半個小時。將乙酸乙酯(60ml)和0.1N鹽酸(60ml)加到反應(yīng)混合物中，并分離各層，用5％碳酸氫鈉水溶液(2×50ml)萃取乙酸乙酯層，并分離各層。用0.1N鹽酸酸化水層至PH1，然后，加入新鮮乙酸乙酯(60ml)和氯化鈉，并再次分離各層，用飽和鹽水洗滌乙酸乙酯層，干燥并蒸發(fā)，得到干燥的微白色粉末殘渣，3，3-二溴-2-氯-α-(1-甲基亞乙基)-4-氧代-1-氧雜環(huán)丁烷乙酸(0.9g；75.0％)，m.p.106-110℃，Rf＝0.50(乙酸乙酯-甲醇(3∶1))IR(KBr)ν1800(vs)，1700(s)，1630(m)，1430(m)，1370(m)，1285(m)，1245(m)cm-1.1HNMR(CDCl3)，300MHz)δ2.06(3H，s，Me)，2.39(3H，s，Me)和6.28(1H，s，C2-H)和9.57(1H，b，COOH)ppm.13C(NMR)(CDCl3，300MHz，APT)δ22.51和24.11(2Me)；56.25(C-3)；80.87(C-2)；116.06 [(＝C(COOH)]，158.21，163.36和168.24(＝C(Me)2，C＝O和COOH)ppm.
將四氟硼酸銀(0.780g；4.0mmole)加到3，3-二溴-2-氯-α-(1-甲基亞乙基)-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸(0.361g；1mmole)的甲醇溶液(50ml)中，室溫下，將反應(yīng)混合物加熱回流24小時，抽濾沉淀物，并將濾液蒸發(fā)至干燥的殘余物，蒸發(fā)之后，將二氯甲烷和碳酸氫鈉溶液加到殘余物中，振蕩該溶液，并分離各層，用0.1N鹽酸酸化水層至PH1，再次用二氯甲烷萃??；用(Na2SO4)干燥，并使其蒸發(fā)至油狀殘渣(0.080g；22％)。Rf0.40(乙酸乙酯-甲醇(3∶1))Rf0.65(丁醇-乙醇-水er(7∶1∶2))IR(film)ν1795(vs)，1700(s)，1375(m)，1265(vs)，910(m)，735(vs)cm-1.1HNMR(CDCl3，300MHz)δ2.05和2.34(6H，2s，2Me)，3.61(3H，s，OCH3)，5.35(1H，s，C2-H)ppm.
b)在氮氣流中，將2，3，3-三溴-α-(1-甲基亞乙基)-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸芐酯(0.496g；0.001mole)和苯甲醚(0.648g；0.65ml，0.006mole)的二氯甲烷(15ml)溶液加到三氯化鋁(0.400g；0.003mole)的二氯甲烷(55ml)冰冷懸浮液中，然后，在室溫下，將其攪拌半個小時。將乙酸乙酯(15ml)和0.1N鹽酸(5ml)加到反應(yīng)混合物中，并分離各層，用5％碳酸氫鈉水溶液(2×20ml)萃取乙酸乙酯層，并分離各層。用0.1N鹽酸酸化水層至PH1，然后，加入新鮮乙酸乙酯(20ml)和氯化鈉，并再次分離各層，用飽和鹽水洗滌乙酸乙酯層，干燥并蒸發(fā)得到干燥的殘渣，再在0.133mbar下干燥，得到微白色結(jié)晶2，3，3-三溴-α-(1-甲基亞乙基)-4-氧代-1-氧雜環(huán)丁烷乙酸(0.219g；54.0％)，m.p.124-6℃，Rf＝0.50(乙酸乙酯-甲醇(3∶1))IR(KBr)ν1800(vs)，1700(s)，1630(m)，1430(m)，1370(m)，1285(m)，1245(m)cm-1.1HNMR(DMSO-d6，90MHz)δ1.89(3H，s，Me)，2.25(3H，s，Me)和6.73(1H，s，C2-H)ppm.13C NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.17(Me)；23.00(Me)，35.32(C3-Br2)，74.37(C2-H)，118.04(＝C(COOH)，156.10，158.01，164.00(＝C(Me)2，C＝O和COOH)ppm.
將四氟硼酸銀(0.780g；4.0mmole)加到2，3，3-三溴-α-(1-甲基亞乙基)-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸(0.45g；1mmole)的甲醇溶液(20ml)中，室溫下，將其攪拌24小時，經(jīng)過如2a所述方法分離后，3，3-二溴-2-甲氧基-α-(1-甲基亞乙基)-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸具有的光譜數(shù)據(jù)與2a中得到公開化合物的光譜數(shù)據(jù)相同。
c)在氮氣流中，將2-甲氧基-3，3-二溴-α-(1-甲基亞乙基)-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸芐酯(0.447g；0.001mole)和苯甲醚(0.648g；0.65ml，0.006mole)的二氯甲烷(15ml)溶液加到三氯化鋁(0.400g；0.003mole)的二氯甲烷(15ml)冰冷懸浮液中，然后，在室溫下，將其攪拌半個小時。將乙酸乙酯(15ml)和0.1N鹽酸(5ml)加到反應(yīng)混合物中，并分離各層，用5％碳酸氫鈉水溶液(2×20ml)萃取乙酸乙酯層，并分離各層。用0.1N鹽酸酸化水層至PH1，然后，加入新鮮乙酸乙酯(20ml)和氯化鈉，并再次分離各層，用飽和鹽水洗滌乙酸乙酯層，干燥并蒸發(fā)至干燥的殘渣，得到的3，3-二溴-2-甲氧基-α-(1-甲基亞乙基)-4-氧代-1-氧雜環(huán)丁烷乙酸類似于2a中公開的化合物。
實施例32，3，3-三溴-α-(1-溴甲基亞乙基)-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸芐酯將3，3-二溴-α-(1-甲基亞乙基)-2-[5-甲基-異噁唑-3-基)-氨基亞磺?；鵠-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸芐酯(5.61g；0.01mole)懸浮于氯仿(210ml)中，加入溴(4.1ml，12.78g，0.08mole)，室溫下，使其攪拌2小時。然后蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干(6.4g)，使其通過硅膠柱，用二氯甲烷-石油醚(6∶4)混合物洗脫。得到同分異構(gòu)混合物(4.46g，77.6％)，通過用硅膠柱層析色譜進一步純化，得到m.p.84-5℃的低極性同分異構(gòu)體。
Rf0.60(二氯甲烷-石油醚(6∶4))IR(膜)ν1790(vs)，1720(vs)，1640(m)，1390(m)，1370(s)，1240(s)，1100(s)810(s)cm-1.
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ2.12(3H，s，Me)，4.39和4.71(各1Hd，J＝9.4Hz，CH2Br)，5.20和5.31(各1H，d，J＝12Hz，CH2Ph)，6.31(s，1H，C2-H)和7.38(5H，s，Ar)ppm.
13C(CDCl3，300MHz)APTδ20.40(Me)，29.72(CH2Br)，55.29(CBr2)，67.98(CH2Ph)，73.15(C2-H)和119.10；128.80；134.29，154.71；157.160，161.09.
MH+576，M+(Br4)575元素分析C15H13Br4NO3計算值C 31.33；H 2.28；N 2.44％實測值C 31.63；H 2.09；N 2.27％通過進一步用二氯甲烷-石油醚(6∶4)溶劑系統(tǒng)洗脫，分離到較高極性的同分異構(gòu)體(油)Rf0.50(二氯甲烷-石油醚(6∶4))IR(膜)ν1800(vs)，1725(vs)，1625(m)，1450(m)，1390-60(s)，1210(vs)，1105(s)810(s)cm-1.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.42(3H，s，Me)，4.00(s，2H，CH2Br)，5.18和5.27(各1Hd，J＝12Hz，CH2Ph)，6.30(s，1H，C2-H)和7.36(5H，s，Ar)ppm.13C APT(CDCl3，300 MHz))APTδ19.39(Me)，31.38(CH2Ph)，55.22(CBr2)，67.87(CH2Br)，72.97(C2-H)和118.23(C2)；128.78(Ph)；134.37；154.59；158.29；和161.21ppm.
實施例43，3，4-三溴-1-(4-甲基-2-氧代-2，5二氫-呋喃-3-基)-氮雜環(huán)丁烷-2-酮在氮氣流中，1個小時內(nèi)，將2，3，3-三溴-α-(1-溴甲基亞乙基)-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸芐酯(0.575g；0.001mole)和苯甲醚(2.95g；2.6ml，0.024mole)溶液滴加到三氯化鋁(1.064g；0.008mole)的二氯甲烷(30ml)冰冷懸浮液(-5℃)中，然后，在室溫下，將其攪拌1個小時。將乙酸乙酯(15ml)，PH1的0.1N鹽酸(5ml)和氯化鈉加到反應(yīng)混合物中，并分離各層，用乙酸乙酯(20ml)再次萃取水層，干燥合并的乙酸乙酯并將其蒸發(fā)至殘余物干燥，用硅膠柱層析色譜純化干燥的殘余物，首先用二氯甲烷-甲醇(9∶1)溶劑系統(tǒng)洗脫。使得到的0.33g(73％)產(chǎn)物通過用硅膠柱層析色譜進一步純化，用二氯甲烷洗脫，得到m.p.164-66℃(分解)的產(chǎn)物。Rf0.55(二氯甲烷)Rf0.25(二氯甲烷-石油醚(6∶4))IR(KBr)ν1785(vs)，1700(s)，1630(m)，1425(m)，1370(s)，1115(s)，815(m)cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3))δ2.26(s，3H，Me)，4.77和4.84(2d，2H，J＝17.8Hz，-CH2)和6.92(1H，s，C2-H)ppm.13C NMR APT(300MHz，CDCl3)δ13.02(Me)，55.53(CBr2)，69.789(C2-H)，72.01(-CH2)，118.31(C2，153.99，156.49和167.67(C3，C4和C1).
實施例5N-甲基-3，3-二溴-2-氯-α-(1-甲基亞乙基)-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酰胺將3，3-二溴-2-氯-α-(1-甲基亞乙基)-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸(0.18g；5mmole)溶解在二氯甲烷(10ml)中，將其冷卻至-10℃，加入亞硫酰氯(2ml)，在-10℃下，將其攪拌1個小時，然后，再在室溫下攪拌1個小時，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥的殘余物，將苯(2×10ml)加入其中，每次加入后都要進行蒸發(fā)。將芐胺(0.22ml；0.21g；20mmole)加到溶解在二氯甲烷(10ml)的殘余物中，在室溫下，將其攪拌2個小時，過濾沉淀物，并將濾液蒸發(fā)至干燥的殘余物(0.205g)，通過閃式層析色譜純化得到的產(chǎn)物，用二氯甲烷作為洗脫劑。然后分離油狀產(chǎn)物并在0.0133mbar下干燥將其轉(zhuǎn)化成泡沫體(0.09g；44.0％)。Rf0.33(二氯甲烷)IR(膜)νmax3300(s)，1800(vs)，1660(vs)，1640(vs)，1520(vs)，1365(vs)，1130(s)，1100(s)，812(s)，700(s)cm-1.1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.86和2.07(6H，2s，2Me)，4.49(2H，m，N-CH2)，6.07(1H，s，C2-H)，6.19(1H，s，NH-C)和7.29-7.36(5H，m，Ar)ppm.1H NMR(CDCl3+D2O，300MHz)δ1.86和2.07(6H，2s，2Me)，4.49(2H，ABq，N-CH2)，6.07(1H，s，C2H)和7.28-7.37(5H，m，Ar)ppm.
實施例6N-芐基-3，3-二溴-2-氯-α-(1-甲基亞乙基)-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酰胺將N-氯丁二酰亞胺(0.40；3mmole)加到6，6-二溴青霉素烷酸芐酰胺亞砜(0.70g，1.5mmole)的無水甲苯中(75ml)中，將其加熱回流3個小時，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥的殘余物，然后加入乙醚，抽濾沉淀物，并將濾液蒸發(fā)至干燥的殘余物(0.68g)，通過硅膠柱層析色譜純化得到的產(chǎn)物，用二氯甲烷作為洗脫劑，得到油漿產(chǎn)物(0.20g；29.9％)。Rf0.28(二氯甲烷)IR(膜)νmax3300(m)，1795(vs)，1705(vs)，1525(m)，1345(m)，1180(s)，7000(m)cm-1.1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.81(3H，s，Me)，4.42和4.32(各1H，dd J＝5.5，6.0 and 15Hz，NH-CH2)，4.73(1H，s，CH-CON)，5.16和5.21(2H，2s，＝CH2)，6.36(1H，s，C2H)，6.50(1H，m，NH)和7.27-7.36(5H，m，Ar)ppm.1HNMR(D2O)(300MHz)δ1.85(3H，s，Me)，4.39和4.50(2H，for each 1H d，J＝15Hz，N-CH2Ph)，4.73(1H，s，CH-CON)，5.16和5.21(2H，2s，＝CH2)，6.35(1H，s，C2-H)，7.28-7.36(5H，m，Ar)ppm.
實施例73，3-二溴-α-(1-甲基亞乙基)-2-硝酰基-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸芐酯a)將2，3，3-三溴-α-(1-甲基亞乙基)-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸芐酯(0.744g；0.0015mole)溶解在2-丙醇(20ml)中，加入硝酸銀(1.01g；0.0060mole)，在氮氣流中，沸騰溫度下將其加熱1個小時，然后，過濾反應(yīng)混合物并將濾液蒸發(fā)至干。將二氯甲烷加到殘余物中，蒸發(fā)后，吸取沉淀物，并將濾液蒸發(fā)至干(0.466g；65％)，使得到的產(chǎn)物通過硅膠柱，用二氯甲烷洗脫，然后根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法重結(jié)晶分離的產(chǎn)物(0.42g；58.13％)M.p.69-71℃。Rf＝0.75(二氯甲烷)IR(KBr)ν1805(vs)，1730(vs)，1660(vs)，1390(m)，1375(m)，1285(vs)，1225(vs)，1140(s)，1080(m)，830(s)，760(m)，700(m)cm-1.1H NMR(CDCl3(300MHz)δ1.99(3H，s，Me)，2.32(3H，s，Me)，5.16和5.27(各1H d，J＝12Hz，CH2Ph)，6.42(1H，s，C2H)，7.37(5H，s，Ar)ppm.13C(CDCl3APT21.97和23.70(2Me)，52.93(C3-Br2)，67.34(CH2Ph)，90.89(C2-H)，116.65(N-C＝)，128.61(Ph)，134.66(C-Ph)，158.29(COO)，159.63(＝C(Me)2)，161.67(C＝O).
分子量478.11；m/e432(-NO2)，398(-Br)，352(-NO2).
b)用與7a相似的方法可以得到3，3-二溴-α-(1-甲基亞乙基)-2-硝酰基-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸芐酯，只是起始原料為3，3-二溴-2-氯-α-(1-甲基亞乙基)-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸芐酯(0.676g，0.0015mole)。
實施例83-溴-2-氯-α-(1-甲基亞乙基)-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸甲酯將3-溴-α-(1-甲基亞乙基)-2-[(5-甲基-異噁唑-3-基)-氨基亞磺?；鵠-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸甲酯(4.06g；0.01mole)懸浮在氯仿(110ml)中，加入N-氯丁二酰亞胺(5.34g；0.04mole)，并在室溫下，將其攪拌8小時。用1e方法處理反應(yīng)混合物，并通過硅膠柱層析色譜純化，用二氯甲烷洗脫，其后，分離兩種同分異構(gòu)體首先分離“反式”異構(gòu)體(油狀)。Rf0.50(二氯甲烷)IR(膜片)νmax1800(vs)，1730(vs)，1640(m)，1435(m)，1380(vs)，1370(vs)，1270(s)，1225(vs)，1125-1070(bm)，810(s)cm-1.1H NMR(CDCl3)(90MHz)δ2.03(3H，s，Me)，2.32(3H，s.Me)，3.30(3H，s，OCH3)，5.05和5.95(各1H d，J＝0.9Hz，C2-H和C3-H)ppm.然后，分離到“順式”異構(gòu)體(油)Rf0.40(二氯甲烷)IR(膜片)νmax1800(vs)，1730(vs)，1640(m)，1435(m)，1380(vs)，1370(vs)，1270(s)，1225(vs)，1125-1070(bm)，810(s)cm-1.1H NMR(CDCl3)(300MHz)δ2.04(3H，s，Me)，2.31(3H，s，Me)，3.79(3H，s，OCH3)，5.33和6.10(各1H d，J＝4Hz，C2-H和C3-H)ppm.
分子量294.960534實施例93-溴-2-氯-α-(1-甲基亞乙基)-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸芐酯將3-溴-α-(1-甲基亞乙基)-2-[(5-甲基-異噁唑-3-基)-氨基亞磺酰基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸芐酯(4.82g；0.01mole)懸浮在氯仿(110ml)中，加入N-氯丁二酰亞胺(5.34g；0.04mole)，并室下，將其攪拌8小時。用1e方法處理反應(yīng)混合物，并通過硅膠柱層析色譜純化，用二氯甲烷洗脫，其后，分離兩種同分異構(gòu)體首先分離到“反式”異構(gòu)體(油狀)。Rf0.66(m二氯甲烷)IR(膜片)νmax1795(vs)，1730(s)，1635(m)，1390(m)，1375(m)，1265(m)，1220(s)，1120-1070(bm)，815(m)and 700(m)cm-1.1H NMR(CDCl3)(300MHz)δ2.03和2.34(6H，2s，2Me)，4.86和5.76(各1H d，J＝0.8Hz，C2-H and C3-H)and 7.37(5H，s，Ar)ppm.然后分離到“順式”異構(gòu)體，Rf0.53(二氯甲烷)IR(膜)νmax1795(vs)，1730(s)，1635(m)，1390(m)，1375(m)，1265(m)，1220(s)，1120-1070(bm)，815(m)和700(m)cm11H NMR(CDCl3)(300MHz)δ2.04(3H，s，Me)，2.31(3H，s，Me)，5.14和5.26(各1H，d，J＝12Hz.CH2Ph)，5.19和5.9(各1H d，J＝4Hz，C2-H和C3-H)，7.31-7.42(5H，m，Ar)ppm.
分子量370.991834實施例103，3-二溴-2-異丙氧基-α-(1-甲基亞乙基)-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸芐酯將四氟硼酸銀(0.388g；2.0mmole)加到2，3，3-三溴-1-(1-甲基亞乙基)-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸芐酯(0.248g；0.5mmole)的2-丙醇溶液(p.a，10ml)中，室溫下，對其進行攪拌，10分鐘后，懸浮液轉(zhuǎn)化成溶液，并在1小時內(nèi)完成反應(yīng)。過濾溶液并將濾液蒸發(fā)至干燥的殘余物。蒸發(fā)完后，將二氯甲烷加到殘余物中，過濾沉淀物，蒸發(fā)濾液并再加入二氯甲烷，過濾沉淀，并將濾液發(fā)至干燥的殘余物。用乙酸乙酯-甲醇(95∶5)溶劑系統(tǒng)洗脫，通過硅膠柱層析色譜純化蒸發(fā)完后的殘余物，高真空干燥后，產(chǎn)率為0.130g(54％)。Rf0.55(二氯甲烷)IR(100％)3350(w)，2980(w)，1800(vs)，1790(vs)，1730(vs)，1655(m)，1500(m)，1455(m)，1390(vs)，1370(vs)，1335(m)，1295(s)，1265(s)，1220(vs)，1165(vs)，1100(vs)，1020(s)，700(vs)cm-1.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.085和1.216(2d，6H，J＝6.2MHz，Me2-CH)，1.982和2.298(2s，6H.2Me)，3.700-3.741(m，1H，J＝6.2Hz，CH)，5.117和5.292(2H，2d，J＝12Hz，CH2Ph)，5.286(s，1H，C2-H)，7.331-7.392(m，5H，Ar)ppm，實施例11N-芐基-2，3，3-三溴-α-(1-甲基亞乙基)-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酰胺將2，3，3-三溴-α-(1-甲基亞乙基)-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸(0.406g；0.001mole)溶解在二氯甲烷(用水洗，干燥，20ml)中，將其冷卻至-10℃，加入亞硫酰氯(4ml)，在-10℃下，將其攪拌1個小時，然后，再在室溫下攪拌1個小時，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥的殘余物，將苯(2×20ml)加入其中，每次加入后都要進行蒸發(fā)。將溶解在10ml的二氯甲烷中PH7.0的芐胺(0.30ml；0.0027mole)加到溶解在二氯甲烷(10ml)的殘余物中，在室溫下，將其攪拌1個小時，過濾沉淀物，并將濾液蒸發(fā)至干燥的殘余物(0.241g)，用二氯甲烷作為洗脫劑，通過閃式層析色譜純化得到的產(chǎn)物，然后分離油狀產(chǎn)物并在0.0133mbar下干燥將其轉(zhuǎn)化成泡沫體(0.209g)，用甲醇洗脫殘余在硅膠柱上的產(chǎn)品部分，將其蒸發(fā)至干，并用二氯甲烷-丙酮(10.0.3)洗脫，再次通過柱層析色譜純化，又得到0.074g產(chǎn)品，得到的總量為0.283g(57.2％)。Rf0.50(二氯甲烷-丙酮(10∶0.3))IR(膜)3305(m)，1800(vs)，1670-1635(vs)，1535-1510(s)，1370(vs)，1135(s)，1100(s)，810(s)，705(s)cm-1.1H NMR(CDCl3)(300MHz)δ1.876(s，3H，Me)，2.085(s，3H，Me)，4.50-4.52(m，2H，NHCH2Ph，zD2O 4.506 2d中心)，6.010(bs，1H，NH，用D2O使其消失)，6.301(s，1H，C2-H)，7.303-7.376(m，5H，Ar)ppm.MS FAB+MW 492，MH+493.(3Br).
實施例12N-芐基-3，3-二溴-2-甲氧基-α-(1-甲基亞乙基)-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酰胺將四氟硼酸銀(0.117g；0.60mmole)加到N-芐基-2，3，3-三溴-α-(1-甲基亞乙基)-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酰胺(0.074g；0.15mmole)的甲醇溶液(5ml)中，室溫下，對其進行攪拌，反應(yīng)完全后，將其過濾加入二氯甲烷，再次過濾并將濾液蒸發(fā)至干(0.136g)。用二氯甲烷-丙酮(10∶0.3)溶劑系統(tǒng)洗脫，通過硅膠柱層析色譜純化產(chǎn)物，高真空干燥后，產(chǎn)率為0.033g(50％)(白漿狀)。Rf0.4二氯甲烷-丙酮(10∶0.3)IR(膜)3335(m)，1800(vs，1675-1630(s)，1520(s)，1380(vs)，1120(s)，700(vs)cm-1.1H NMR(CDCl3)(300MHz)δ1.873(s，3H，Me)，2.156(s，3H，Me)，3.552(s，3H，OMe)，4.468-4.c95(m，2H，NHCH2Ph，混有D2O2d，4.480中心)，5.102(s，1H，C2-H)，6.418(b，1H，NH，用D2O交換消失)，7.28-7.36(m，5H，Ar)ppm.
權(quán)利要求
1.新的通式I3-溴-和3，3-二溴-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷衍生物
其中R1是氫或溴，R2是氫或溴，R3是氫，
其中R4是氫，甲基，芐基或一些其它保護基團，R5是氫，烷基，烷基芳基，雜環(huán)，Y是鹵原子，X是鹵原子，烷氧基團，硝?；鶊F。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是溴，R2是溴，R3是-C(COOR4)＝C(Me)CH2Y，R5是芐基，Y是溴，X是溴。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是溴，R2是溴，R3是
X是溴。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是溴，R2是溴，R3是
，R5是芐基，X是氯。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是溴，R2是溴，R3是-CH(CONHR5)-C(Me)＝CH2，R5是芐基，X是氯。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是溴，R2是溴，R3是
，R4是芐基，X是甲氧基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是溴，R2是溴，R3是
，R4是氫，X是甲氧基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是氫，R2是溴，R3是
，R4是甲基，X是氯。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是氫，R2是溴，R3是
，R4是芐基，X是氯。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是溴，R2是溴，R3是
，R4是芐基，X是異丙氧基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是溴，R2是溴，R3是
，R5是芐基，X是溴。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是溴，R2是溴，R3是
，R5是芐基，X是甲氧基。
13.新的通式I3-溴-和3，3-二溴-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷衍生物的制備方法，其中R1是氫或溴，R2是氫或溴，R3是氫，
其中R4是氫，甲基，芐基或一些其它保護基團，R5是氫，烷基，烷基芳基，雜環(huán)，Y是鹵原子，X是鹵原子，烷氧基團，硝酰基團。其特征在于通式II磺酸衍生物，
其中R1是氫或溴，R2是氫或溴，R3是氫，
其中R4是氫，甲基，芐基或一些其它保護基團，R5是氫，烷基，烷基芳基，雜環(huán)，Y是鹵原子，和R6是鹵素，-OR7或-NH-R8-，其中R7是氫，烷基或烷基芳基，或堿金屬或DBN基團，和R8是氫，烷基，烷基芳基或取代的雜環(huán)，使其與鹵化如溴化叔丁基銨，與鹵素如溴或載于聚合物載體上的溴或與其中鹵素具有陽電荷的鹵化劑如N-氯丁二酰亞胺或N-溴丁二酰亞胺，在有機溶劑如氯仿，四氫呋喃，二氯甲烷或二氯甲烷和二噁烷的混合物中反應(yīng)，室溫下，將反應(yīng)溶液攪拌1-12小時，通過蒸發(fā)至干燥殘留物，得到其中X是鹵素和各基團定義如權(quán)利要求1所述的通式I2-鹵代衍生物，并使其與四氟硼酸銀和醇反應(yīng)得到通式I衍生物其中X是烷氧基和其它基團定義如權(quán)利要求1所述，或在2-丙醇中，使其中X是鹵素和其它基團定義如權(quán)利要求1所述的通式I2-鹵代衍生物與硝酸銀反應(yīng)，得到通式I衍生物，其中X是硝?；鶊F和其它基團定義如權(quán)利要求1所述，或其中R1是氫或溴，R2是氫或溴，R3是
其中R4是芐基或一些其它保護基團，X是鹵原子，烷氧基基團，硝?；鶊F的通式I衍生物經(jīng)過用三氯化鋁消除保護基如芐基的反應(yīng)，得到產(chǎn)物I，其中R1是氫或溴，R2是氫或溴，R3是氫，
其中R4是氫Y是鹵原子，和X是鹵原子，烷氧基基團，硝?；鶊F。
14.抗菌或抗腫瘤治療有效的藥物組合物，含有作為活性物質(zhì)的權(quán)利要求1所述的通式I4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷新衍生物，載體和輔藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及3-溴-和3，3-二溴-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷新衍生物，可以通過2-亞磺酸衍生物、優(yōu)選4-氧代-氮雜環(huán)丁烷的2-取代亞磺酰胺與各種鹵化劑反應(yīng)制備本發(fā)明3-溴-和3，3-二溴-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷新衍生物，處理反應(yīng)混合物后，分離3-溴-和3，3-二溴-4-氧代-氮雜環(huán)丁烷2-鹵衍生物，使其與四氟硼酸銀和醇反應(yīng)得到相應(yīng)的3-溴-和3，3-二溴-4-氧代-氮雜環(huán)丁烷的2-烷氧基衍生物，或在2-丙醇中，使3-溴-和3，3-二溴-4-氧化-氮雜環(huán)丁烷的2-鹵代衍生物與硝酸銀反應(yīng)，處理反應(yīng)混合物后，得到3-溴-和3，3-二溴-4-氧化-氮雜環(huán)丁烷的2-硝酰衍生物，對一些新制備的化合物進行脫保護，并得到具有游離羧基的衍生物。
文檔編號C07D205/08GK1164531SQ9710318
公開日1997年11月12日 申請日期1997年2月5日 優(yōu)先權(quán)日1996年2月6日
發(fā)明者I·盧基克 申請人:普利瓦藥物，化學(xué)，食品，化妝品工業(yè)公司