專利名稱：：新的巰基乙?；０费苌锏闹苽浞椒ū旧暾垶?990年10月18日所提交USSN07/600，052的部分繼續(xù)申請。腦啡肽酶，即肽鏈內(nèi)切酶24。11為-種哺乳動物胞外酶，涉及到某些循環(huán)調(diào)節(jié)肽的代謝降解。該酶為Zn2+-金屬肽酶，通過在疏水殘基的氨基上分裂胞外肽而發(fā)揮作用并因而使作為調(diào)節(jié)信使的肽失去活性。腦啡肽酶涉及到各種循環(huán)調(diào)節(jié)肽的代謝降解，包括內(nèi)啡肽，如β-內(nèi)啡肽和腦啡肽，前房排鈉利尿肽(ANP)及其它循環(huán)調(diào)節(jié)肽。內(nèi)啡肽為天然出現(xiàn)的多肽，在腦的各個區(qū)域與麻醉物受體結(jié)合并因而通過擴(kuò)展疼痛閾而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，內(nèi)啡肽以各種形式出現(xiàn)，包括α-，β-，γ-內(nèi)啡肽及腦啡肽。腦啡肽，即Met-腦啡肽和Leu-腦啡肽為五肽。在腦組織神經(jīng)末梢，脊髓帶和胃腸道中出現(xiàn)。與其它內(nèi)啡肽一樣，腦啡肽通過與腦中麻醉受體結(jié)合而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。通過抑制腦啡肽酶，天然出現(xiàn)的內(nèi)啡肽和腦啡肽的代謝降解就得以抑制，從而通過內(nèi)啡肽和腦啡肽達(dá)到潛在的鎮(zhèn)痛作用。因此，抑制腦啡肽酶可用于治療急性或慢性疼痛病人。抑制腦啡肽酶可用于獲得抗抑郁作用并減輕停止服用麻醉品或嗎啡而帶來的脫癮癥狀。ANP指天然出現(xiàn)的肽系列，涉及到穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)血壓及鈉和水量。已發(fā)現(xiàn)ANP長約21-約126氨基酸，有常規(guī)結(jié)構(gòu)特征，是一個或多個二硫化物成環(huán)17氨基酸序列，帶有各種與胱氨酸基相連的氨基和羧基端部系列。已發(fā)現(xiàn)ANP在各種組織中與特異性結(jié)合部位結(jié)合，包括腎，近腎至動脈和血管平滑肌，親和范圍約50Pico-molar(pM)-約500nano-mo1ar(nM)〔Needleman，HypertensionI，469(1985)〕。另外，據(jù)信ANP與腦中特定受體結(jié)合，可作為神經(jīng)調(diào)節(jié)劑及常規(guī)外周激素。ANP生物活性包括潛在的利尿/排鈉利尿和血管擴(kuò)張/降壓作用及對腎素和醛甾酮分泌的抑制作用〔deBold，Science230，767(1985)〕。通過抑制腦啡肽酶，就可抑制天然出現(xiàn)的ANP的代謝降解，因此可通過ANP達(dá)到潛在的利尿，排鈉利尿，降壓，減少醛甾酮效果。因此，抑制腦啡肽酶可用來治療流體，電解質(zhì)，血壓，眼壓，腎素或醛甾酮穩(wěn)態(tài)異常的疾病，例如，但并不僅限于，高血壓，腎病，醛甾酮增多，心營養(yǎng)不足，青光眼和充血性心臟病。另外，本發(fā)明化合物為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑。ACE為肽基二肽酶，可加速血管緊張素I向血管緊張素II的轉(zhuǎn)化。血管緊張素II為血管收縮性的，也可通過腎上腺皮質(zhì)層促進(jìn)醛甾酮分泌。抑制ACE因而也可用于治療高血壓和充血性心臟病等疾病〔見WilliamW.Douglas，“Polypeplides-Angiotensin，PlasmaKinins，andOthers”，Chapter27，inGOODMANANDGILLMAN′STHEPHARMACOLOGICALBASISOFTHERAPEUTICS，7thedition，1985，pp.652-3，MacMillanpublishingCo.，NewYork〕。另外，已發(fā)現(xiàn)ACE抑制劑可用于治療認(rèn)知功能障礙〔GermanApplicationNo.3901-291-A，publishedAugust3，1989〕本發(fā)明提出式(I)新化合物式中A1和A2分別為氫或-COOR4，R4為氫；-CH2-C(O)C(CH3)3；C1-C4烷基；Ar-Y-基，Ar為芳基，Y為C0-C4烷基；或二苯甲基；條件是A1為氫時，A2為-COOR4，A1為-COOR4時，A2為氫；B1和B2分別為氫；羥基；-OR5，R5為C1-C4烷基或Ar-Y基；或B1和B2與鄰近碳原子相連時，B1和B2與鄰近碳原子一起形成苯環(huán)或亞甲二氧基；R2為氫，C1-C8烷基，-CH2OCH2CH2OCH2或Ar-Y-基，R3為氫，乙酰基，-CH2O-C(O)C(CH3)3或苯甲酰基；和n為整數(shù)0或1。本發(fā)明還提出式(II)新化合物式中B1和B2分別為氫；羥基；-OR5，R5為C1-C4烷基或Ar-Y-基，Ar為芳基，Y為C0-C4烷基；或在B1和B2與鄰近碳原子相連時，B1和B2與鄰近碳原子一起形成苯環(huán)或亞甲二氧基；R2為氫，C1-C8烷基，-CH2OCH2CH2OCH3或Ar-Y-基；R3為氫，乙?；?，-CH2O-C(O)C(CH3)3或苯甲?；籖4為氫，C1-C4烷基或Ar-Y-基，-CH2O-C(O)C(CH3)3或二苯甲基；和Z為-O-，-S-，或R6為氫，C1-C4烷基或Ar-Y-基，R7為-CF3，C1-C10烷基或Ar-Y-基。本發(fā)明還提出必要時抑制病人體內(nèi)的腦啡肽酶的方法，其中包括給病人服用腦啡肽酶有效抑制量的式(I)或(II)化合物。本發(fā)明還提出必要時抑制病人體內(nèi)ACE的方法，其中包括給病人服用ACE有效抑制量的式(I)或(II)化合物。另外，本發(fā)明還提出組合物，其中包括可測定量的式(I)或(II)化合物，還混有或聯(lián)用惰性載體。本發(fā)明還提出藥物組合物，其中包括有效抑制量的式(I)或(II)化合物，混有或并用一種或多種藥用載體或賦形劑?！癈1-C4烷基”指1-4碳飽和直鏈或支鏈烴基，包指甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基等。“C1-C8烷基”指1-8碳飽和直鏈或支鏈烴基，包指甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，戊基，異戊基，己基，2，3-二甲基-2-丁基，庚基，2，2-二甲基-3-戊基，2-甲基-2-己基，辛基，4-甲基-3-庚基等?！胞u素”，“鹵代”，“鹵化物”或“Hal”指氯、溴或碘。“Ar-Y-”指Ar為芳基和Y為C0-C4烷基。“Ar”指未取代或1-3取代的苯基或萘基，取代基選自亞甲二氧基，羥基，C1-C4烷氧基，氟或氯。“C0-C4烷基”指0-4碳飽和直鏈或支鏈烴基，包括直接鏈，甲罨，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基等?！癆r-Y-”具體例包括苯基，萘基，苯甲基或芐基，苯乙基，對甲氧芐基，對氟芐基和對氯芐基。指非離體化學(xué)手性原子鍵。A1為-COOR4和A2為氫的式I化合物制法可為本專業(yè)已知方法和技術(shù)。這些化合物一般合成方案見方案A，其中除另有說明而外，所有取代基如上述。方案AR4′＝CHPh2R3′＝COCH3，COPh步驟a中將適宜結(jié)構(gòu)1(S)-苯基丙氨酸衍生物與苯二甲酸酐反應(yīng)得結(jié)構(gòu)2適宜苯二酰亞胺保護(hù)的(S)-苯基丙氨酸衍生物，反應(yīng)在適當(dāng)非質(zhì)子溶劑，如二甲基甲酰胺(DMF)中進(jìn)行。步驟b中，結(jié)構(gòu)2化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰氯后與結(jié)構(gòu)3的適宜氨基酸甲酯進(jìn)行偶合反應(yīng)。例如，結(jié)構(gòu)2的適宜苯二酰亞胺保護(hù)的(S)-苯基丙氨酸衍生物可與草酰氯在適當(dāng)非質(zhì)子溶劑，如二氯甲烷中反應(yīng)。所得酰氯再于適當(dāng)溶劑，如DMF中用N-甲基嗎啉與結(jié)構(gòu)3的適當(dāng)氨基酸甲酯偶合而得結(jié)構(gòu)4的適當(dāng)1-氧代-3-苯丙基-氨基酸甲酯。步驟C中結(jié)構(gòu)4化合物的羥亞甲基官能團(tuán)氧化為結(jié)構(gòu)5的適宜醛，其中用本專業(yè)已知的氧化技術(shù)，例如在適當(dāng)非質(zhì)子溶劑，如二氯甲烷中用草酰氯和二甲亞砜進(jìn)行Swern氧化。步驟d中結(jié)構(gòu)5化合物經(jīng)酸催化環(huán)化成結(jié)構(gòu)6的適宜烯胺，如在適當(dāng)非質(zhì)子溶劑中用三氟乙酸處理而環(huán)化。步驟e中結(jié)構(gòu)6化合物經(jīng)酸催化Friedel-Crafts反應(yīng)轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)7的相應(yīng)三環(huán)化合物，如在適當(dāng)溶劑，如二氯甲烷中用三氟甲磺酸和三氟乙酸酐的混合物處理而進(jìn)行轉(zhuǎn)化。步驟e中可能因操作條件而必須使羧基官能團(tuán)再酯化，如在適當(dāng)非質(zhì)子溶劑，如DMF中用溴二苯甲烷并連用非親核堿，如碳酸銫處理粗產(chǎn)物得相應(yīng)二苯甲酯。步驟f中結(jié)構(gòu)7化合物的苯二酰亞胺保護(hù)基用已知技術(shù)脫除，如在適當(dāng)質(zhì)子溶劑，如甲醇中用肼一水合物處理得結(jié)構(gòu)8的相應(yīng)氨基化合物。步驟g中結(jié)構(gòu)8化合物與結(jié)構(gòu)9的適當(dāng)S-乙酸酯反應(yīng)得結(jié)構(gòu)10的適宜(S)乙酸酯化合物，如在適當(dāng)非質(zhì)子溶劑，如二氯甲烷中偶合劑，如EEDQ(1-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉)，DCC(1，3-二環(huán)己基羰化二酰亞胺)或二乙基氰基膦酸酯存在下進(jìn)行反應(yīng)。步驟h中結(jié)構(gòu)10化合物在適當(dāng)溶劑混合物，如四氫呋喃(THF)和甲醇中用堿，如氫氧化鋰水解成結(jié)構(gòu)11a的相應(yīng)(S)-醇。步驟i中結(jié)構(gòu)11a化合物的(S)-醇官能團(tuán)轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)12a的相應(yīng)(R)-硫代乙酸酯或(R)-硫代苯甲酸酯，如在適當(dāng)非質(zhì)子溶劑，如THF中在用三苯膦和DIAD(二異丙基偶氮二羧酸酯)的Mitsunobu反應(yīng)中用三氟乙酸進(jìn)行處理。步驟j中結(jié)構(gòu)11a化合物的(S)官能團(tuán)轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)11b的相應(yīng)(R)-醇，如在適當(dāng)非質(zhì)子溶劑，如THF中在三苯膦和DIAD的Mitsunobu反應(yīng)中用乙酸進(jìn)行處理。所得(R)-乙酸酯然后用堿，氫氧化鋰水解。步驟k中結(jié)構(gòu)11b化合物的(R)-醇官能團(tuán)轉(zhuǎn)化成式12b的相應(yīng)(S)-硫代乙酸酯或(S)-硫代苯甲酸酯，如在適當(dāng)非質(zhì)子溶劑，如THF中用三苯膦和DIAD的Mitsunobu反應(yīng)中用硫羥乙酸進(jìn)行處理。如表1所列，結(jié)構(gòu)12a和12b化合物上的R3和R4可按本專業(yè)已知技術(shù)操作而得結(jié)構(gòu)13a-18a和13b-18b的相應(yīng)化合物。例如，結(jié)構(gòu)12a化合物的二苯甲基酯官能團(tuán)用三氟乙酸脫除得結(jié)構(gòu)13a的適宜羧酸化合物。同樣，結(jié)構(gòu)12b化合物的二苯甲基酯官能團(tuán)可用三氟乙酸脫除而得結(jié)構(gòu)13b的羧酸化合物。在溶劑混合物，如THF和乙醇中用氫氧化鋰脫除結(jié)構(gòu)13a化合物的(R)-硫代乙酸酯或(R)-硫代苯甲酸酯官能團(tuán)而得結(jié)構(gòu)14a的適宜(R)-硫代化合物。同樣，結(jié)構(gòu)13b化合物的(S)-硫代乙酸酯或(S)-硫代苯甲酸酯官能團(tuán)可在適宜溶劑混合物，如THF和乙醇中用氫氧化鋰脫除而得結(jié)構(gòu)14b的適宜(S)-硫代化合物。另外，結(jié)構(gòu)13a化合物的羧酸官能團(tuán)可用本專業(yè)已知技術(shù)再酯化，如在適當(dāng)非質(zhì)子溶劑，如DMF中用適宜烷基鹵并連用非親核堿，如碳酸銫處理結(jié)構(gòu)13a的羧酸化合物可得結(jié)構(gòu)15a的化合物。同樣，如上15a所述將結(jié)構(gòu)13b化合物的羧酸官能團(tuán)酯化得結(jié)構(gòu)15b的適宜化合物。在適當(dāng)質(zhì)子溶劑，如甲醇中用氨將結(jié)構(gòu)15a化合物的(R)-硫代乙酸酯或(R)-硫代苯甲酸酯官能團(tuán)水解而得結(jié)構(gòu)16a的相應(yīng)(R)-硫羥化合物。同樣，結(jié)構(gòu)15b化合物的(S)-硫代乙酸酯或硫代苯甲酸酯官能團(tuán)可水解成結(jié)構(gòu)16b的相應(yīng)(S)-硫羥化合物。結(jié)構(gòu)14a化合物的硫羥官能團(tuán)可用本專業(yè)已知方法烷基化，如在適當(dāng)非質(zhì)子溶劑，如DMF中用新戊酸氯甲酯并連用非親核堿，如碳酸銫處理結(jié)構(gòu)14a硫羥化合物而得結(jié)構(gòu)17a的化合物。同樣，結(jié)構(gòu)14b化合物的硫羥官能團(tuán)也可同上述17a烷基化而得結(jié)構(gòu)17b的適宜新戊酸酯化合物。結(jié)構(gòu)16a化合物的硫羥官能團(tuán)可用本專業(yè)已知方法烷基化，如用新戊酸氯甲酯同于上述14a至17a的轉(zhuǎn)化法處理結(jié)構(gòu)16a硫羥化合物而得結(jié)構(gòu)18a的化合物。同樣，結(jié)構(gòu)16b化合物的硫羥官能團(tuán)也可同于18a制法烷基化而得結(jié)構(gòu)18b的適當(dāng)新戊酸酯化合物。表1R3和R4的操作化合物R3R413a和13bCOCH3或COPhH14a和14bHH15a和15bCOCH3或COPhC1-C4烷基，Ar-Y，-CH2OCOC(CH3)316a和16bHC1-C4烷基，Ar-Y，二苯甲基，-CH2OCOC(CH3)317a和17b-CH2OCOCH(CH3)318a和18b-CH2OCOCC1-C4烷基，Ar-Y，(CH3)3二苯甲基，-CH2OCOC(CH3)3方案A一般合成法所用初始原料對于本專業(yè)人員來說是易于得到的，如結(jié)構(gòu)9的某些(R)-和(S)-羥基乙酸酯或苯甲酸酯初始原料制法可為用alpine硼烷立體選擇性還原相應(yīng)的丙酮酸酯化合物〔見J.Org.Chem.47，1606(1982)，J.Org。Chem.49，1316(1984)和J.Am.Chem.Soc.106，1531(1984)〕后用乙酸酐或苯甲酸酐處理所得醇而成為結(jié)構(gòu)9的相應(yīng)(R)-或(S)-羧基乙酸酯或苯甲酸酯化合物。此外，結(jié)構(gòu)7的某些三環(huán)化合物制法已見于Flynn和Beight的歐洲專利申請#34533AEP(June11，1987)。以下實施例說明方案(A)中的典型合成法，但這些例子只是說明性的，并不以任何方式限制本發(fā)明，其中“g”指克，“mmol”指毫摩爾，“mL”指毫升，“bp”指沸點，“℃”指攝氏度，“mmHg”指毫米汞柱，“μL”指微升，“μg”指微克和“μM”指“微摩爾”。實施例1制備〔4S-〔4α，7α(R*)，12bB〕〕-7-〔(1-氧代-2-(R)-乙酰硫基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸二苯甲酯步驟aN-苯二甲酰-(S)-苯基丙氨酸(2)將苯二甲酸酐(1.82Kgs，12.3mol)，(S)-苯基丙氨酸(1.8Kgs，11.1mol)和無水DMF(2.26L)混合后115-120℃氮氣氛中攪拌2小時。再倒入迅速攪拌的水(32.6L)中并0℃冷卻過夜。過濾，冷水(2×2L)洗滌)并空氣干燥。溶于9A乙醇(8.05L)和水(8.05L)的混合物中并回流加熱。重力過濾，冷至室溫并約0℃冷卻過夜。濾出結(jié)晶品，50∶50的9A乙醇/水冷混合物(2×2L)洗滌并空氣干燥得2.96kg(90.3％)標(biāo)題化合物，mp177-179℃。步驟b(S)-N-〔2-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-1-氧代-3-苯丙基〕-6-羥基-(S)-正亮氨酸甲酯將N-苯二甲酰-(S)-苯基丙氨酸(2)(50.2g，0.17mol)，二氯甲烷(660mL)和DMF(0.5mL)在氮氣氛中混合。攪拌加入草酰氯(17.7mL，0.2mol)，歷時約5分鐘。室溫攪拌3小時并真空蒸發(fā)溶劑而得固態(tài)N-苯二甲酰-(S)-苯基丙氨酸酰氯(54.3g，101.9％)。將6-羥基-(S)-正亮氨酸甲酯鹽酸鹽(33.5g，0.1mol)和DMF(201mL)混合后冷至約0℃并置于氮氣氛中。滴加入N-甲基嗎啉(51mL，0.46mol)，冷卻以使容器溫度保持0-5℃，同時再攪拌10分鐘后加N-苯二甲酰-(S)-苯基丙氨酸酰氯(53.5g，0.17mol)的二氯甲烷(270mL)溶液，歷時30分鐘，同樣冷卻以使溫度保持為0-5℃。去除冷卻浴并室溫攪拌18小時。真空蒸發(fā)二氯甲烷并用乙酸乙酯(800mL)稀釋剩余物。用水(800mL)萃取所得混合物后分出有機(jī)層并用1N鹽酸(270mL)萃取，然后用水(3×500mL)萃取。干燥有機(jī)層(MgSO4)，過濾并真空蒸發(fā)后得粗產(chǎn)品(76g，98％)。將粗產(chǎn)品溶于熱甲苯(223.5mL)，冷至室溫后約0℃冷卻過夜。濾出結(jié)晶產(chǎn)品，用冷甲苯洗滌后空氣干燥得56.6g(76％)標(biāo)題化合物，mp128-130℃。步驟c2-(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)-1-氧-3-苯丙基-6-氧-(S)-正亮氨酸甲酯在氮氣氛下混合草酰氯(80毫升，0.92摩爾)和二氯甲烷(2升)。冷卻至-50℃以下，并加入二甲亞砜(65.4毫升，0.92摩爾)在二氯甲烷(425毫升)中的溶液。攪拌15分鐘，并在約45分鐘內(nèi)，加入(S)-N-〔2-(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)-1-氧-3-苯丙基〕-6-羥基-(S)-己氨酸甲酯(200克，0.456摩爾)在二氧甲烷(800毫升)中的溶液，保持釜溫低于-50℃下30分鐘。在30分鐘內(nèi)加入三乙胺(420毫升，3.01摩爾)。攪拌，同時在1.25小時內(nèi)溫?zé)嶂?℃。將此反應(yīng)混合物移至-12升燒瓶中，攪拌和冷卻，同時加入OXONE(過氧-硫酸鉀)(566克)在水(6.74升)中的溶液，加入速率應(yīng)使釜溫維持在15℃以下。攪拌5分鐘，分離有機(jī)層，并用二氯甲烷(1升)萃取水層。合并有機(jī)相，干燥(硫酸鎂)和過濾，制成溶液狀標(biāo)題化合物。步驟d〔S-(R*，R*)〕-N-〔2-(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)-1-氧-3-苯丙基〕-1，2，3，4-四氫-2-吡啶羧酸甲酯將2-(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)-1-氧-3-苯丙基〕-6-氧-(S)-己氨酸甲酯在二氯甲烷(體積約4.5升)中的溶液在氮氣氛下移至-12升燒瓶中。攪拌并一次加入三氟乙酸(440毫升，5.71摩爾)。室溫下攪拌所得混合物1小時，然后迅速冷卻至約0℃。以緩慢液流的形式向此劇烈攪拌的混合物中加入氫氧化鈉(240克，6.0摩爾)在水(3.4升)中的溶液，加料速率應(yīng)使釜溫保持在約0℃。分離有機(jī)相，并用二氯甲烷(1升)萃取水相。合并有機(jī)相，干燥(硫酸鎂)，過濾和減壓除去溶劑，留下剩余物(262克，137％)。將上述剩余物溶解在乙醚(1升)中，用水洗滌(5×500毫升)。減壓蒸發(fā)有機(jī)相，留下剩余物229克。用二氯甲烷(200毫升)稀釋剩余物，并用硅膠色譜法(二氯甲烷)提純，得到225克粘稠殘余物。用乙醚(250毫升)稀釋上述殘余物并保持在室溫24小時。過濾該固體，用乙醚洗滌和空氣干燥，得到123.2克產(chǎn)物，熔點140-142.5℃。氣化溶劑至釜溫達(dá)75℃，重結(jié)晶，會得到的樣品在室溫放置24小時進(jìn)行重結(jié)晶(二氯甲烷(125ml)/異丙醇(615ml)。過濾，用冷異丙醇洗滌，空氣干燥，得到101。5克標(biāo)題化合物，熔點144-146℃。蒸發(fā)以此101。5克產(chǎn)物減壓過濾的濾液，得到24克產(chǎn)物，重結(jié)晶(異丙醇)得到另3.5克標(biāo)題化合物。蒸發(fā)由123。2克減壓過濾的濾液，剩余62克油液，用硅膠色譜法(25％乙酸乙酯/75％己烷)提純，收集21-500毫升餾分。合并餾分9-20，減壓蒸發(fā)，得到35克粘稠油。重結(jié)晶三次(異丙醇/5毫升/克)，得到另11.9克標(biāo)題化合物；熔點142.5-144.5℃。有用物總量116.9克(61.3％)。步驟e〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸二苯基甲酯混合三氟甲磺酸(500克，3.33摩爾)和三氟乙酸酐(74.8毫升，0.53摩爾)，并置于氮氣氛下。冷卻下攪拌和加入〔S-(R*，R*)〕-N-〔2-(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)-1-氧-3-苯丙基〕-1，2，3，4-四氫-2-吡啶羧酸甲酯(200克，0.48摩爾)在二氯甲烷(1升)中的溶液，加料速率要保持釜溫低于35℃。室溫下攪拌2天。將其倒入劇烈攪拌的冰水(5升)中，并攪拌30分鐘。用乙酸乙酯(3×1升)萃取，合并有機(jī)相，用水洗滌(3×500毫升)。減壓蒸發(fā)，得到剩余物。將剩余物溶解在乙酸乙酯(4升)中，用1/4飽和的碳酸氫鉀(1升)萃取，然后用1/3飽和的碳酸氫鉀萃取(7×1升)。合并萃取水液，并用乙酸乙酯(2升)稀釋。攪拌得到的混合物，冷卻至5-10℃。用濃鹽酸(約750毫升)調(diào)節(jié)PH值至2。分離有機(jī)相，并用乙酸乙酯(3×1升)萃取水相。合并乙酸乙酯萃取液，用水洗滌(3×1升)，然后用飽和氯化鈉(0.8升)處理，并干燥(MgSO4)。過濾和用乙酸乙酯洗滌(3×200毫升)。減壓蒸發(fā)留下188.3克(101.5％)〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并〔2，1-a〕〔2〕萃并氮雜-4-羧酸，為無色泡沫。將〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并〔2，1-a〕〔2〕萃并氮雜-4-羧酸(113.9克，0.28摩爾)溶于二氯甲烷(1.2升)中，并用無水硫酸鎂(60克)干燥。過濾和用二氯甲烷(3×200毫升)洗滌。減壓蒸發(fā)得到剩余物。將剩余物溶解在無水二甲基甲酰胺(860毫升)中，并置于氮氣氛下。一次加入碳酸鈰(98.9克，0.3摩爾)。室溫下攪拌45分鐘。加入溴二苯基甲烷(164.8克，0.67摩爾)。室溫下攪拌得到的混合物18小時。用乙酸乙酯(2.464升)和水(630毫升)終止反應(yīng)，分離有機(jī)相，用水洗滌(7×625毫升)，1/4飽和碳酸氫鉀(625毫升)處理，用水(625毫升)洗滌，再用飽和氯化鈉(625毫升)處理。干燥(硫酸鎂)，過濾和減壓蒸發(fā)，得到214.4克油。萃取合并的水液，用乙酸乙酯(3×500毫升)洗滌，用水(4×300毫升)洗滌，然后干燥(硫酸鎂)。過濾和減壓蒸發(fā)，得到另20.2克油。將粗產(chǎn)物(234.6克)溶于二氯甲烷(200毫升)中，柱塞過濾通過213克硅膠，用二氯甲烷(2升)洗提。沸騰除去溶劑用己烷(3升)置換，釜溫最大65℃。冷卻至室溫，傾倒掉沉淀油，結(jié)晶(9A乙醇)產(chǎn)生96.6克(60％)標(biāo)題化合物；熔點153-155℃。步驟f〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-(氨基)-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并〔2，1-a〕〔2〕萃并氮雜-4-羧酸二苯基甲酯在氮氣氛下混合〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸二苯基甲酯(170.9克。0.3摩爾)、一水合肼(34.4克，0.68摩爾)和甲醇(3.4升)?；亓飨录訜?小時。冷卻至室溫和過濾除去鄰苯二甲酰肼。減壓蒸發(fā)濾液得到剩余物，和在氯仿(600毫升)中的漿液。過濾除去不溶的鄰苯二甲酰肼，并用氯仿洗滌(4×210毫升)。用水洗滌濾液(4×429毫升)，干燥(硫酸鎂)和過濾。蒸發(fā)濾液得到重量為142克(107.7％)的固體剩余物標(biāo)題化合物。步驟g〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-(1-氧-2(S)-乙酰氧-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸二苯甲酯混合(S)-3-苯基乳酸(11.17克，67.2毫摩爾)和硫酸(0.3毫升10％的乙酸溶液)。10分鐘內(nèi)加入乙酸酐(6.34毫升，67.2毫摩爾)。熱至90℃，攪拌45分鐘。冷卻，倒入乙醚，并用水洗滌三次。分離有機(jī)相，干燥(硫酸鎂)和減壓濃縮得到13.16克(94％)(S)-3-苯基-2-乙酰氧丙酸白色油。在二氯甲烷(50毫升)中混合(S)-3-苯基-2-乙酰氧丙酸(3.6克，17毫摩爾)和〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-(氨基)-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸二苯基甲酯(7.6克，17毫摩爾)。加入EEDQ(4.3克，17毫摩爾)。室溫下于氬氣氛中攪拌18小時。用2N鹽酸萃取，分離有機(jī)相，用水洗滌，再用飽和碳酸氫鈉處理。干燥(硫酸鎂)和減壓濃縮，得到一米色泡沫。以硅膠色譜法(30％，40％然后50％乙酸乙酯/己烷)提純，得到8.5克(78％)標(biāo)題化合物。步驟h〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(S)-羥基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸二苯基甲酯將〔4S-(4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔1-氧-2(S)-乙酰氧基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸二苯甲酯(11.0g，17.4mmol)溶于乙醇(75ml)和四氫呋喃(40ml)，加入氫氧化鋰(22ml1M溶液，22mmol，將反應(yīng)混合物攪拌24小時。于35℃下真空除去溶劑，殘渣在乙酸乙酯和1NHCl中進(jìn)行分配。分出有機(jī)相，干燥(MgSO4)，真空中濃縮，用硅膠色譜法(1∶1/四氫呋喃∶己烷)純化，得到9.6g(94％)標(biāo)題化合物Anal.CalcdforC37H36N2O5C，75.49；H，6.16；N，4.76；FoundC，75.30；H，6.44；N，4.54.步驟i〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(R)-乙酰硫基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-b-氧吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸二苯甲酯混合DIAD(3.4克，16.3毫摩爾)、三苯基膦(4.28克、16.3毫摩爾)和無水四氫呋喃(200毫升)。冷卻至0℃并在氮氣氛下攪拌30分鐘。加入〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(S)-羥基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸二苯基甲酯(9.6克，16.3毫摩爾)和硫代乳酸(175毫升，24.5毫摩爾)在無水呋喃(200毫升)中的溶液。在0℃下攪拌30分鐘，然后熱至室溫。減壓除去揮發(fā)物，以硅膠色譜法(1升，分別為20％、30％、40％及50％四氫呋喃/己烷)提純，得到5.127克(49％)標(biāo)題化合物。實施例2制備〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(R)-乙酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1.2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸混合〔4S-〔4α，7α〔R*〕，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(R)-乙酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸二苯基甲酯(3.125克，4.83毫摩爾)、苯甲醚(5克)和三氟乙酸(30毫升)。室溫下于氮氣氛中攪拌2小時。減壓除去揮發(fā)物，并以硅膠色譜法(1400毫升30％加有5％乙酸的四氫呋喃/己烷，然后是1000毫升加有5％乙酸的40％四氫呋喃/己烷)提純，得到-粘稠泡沫。將此泡沫溶于少量二氯甲烷中，并用己烷稀釋至混濁。在-30℃下停放過夜，過濾得到白色固體，高真空下于56℃干燥，得到2.079克(89.53％)標(biāo)題化合物。實施例3制備〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(R)-硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸將〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(R)-乙酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸(2.079克，4.33毫摩爾)溶于四氫呋喃(10毫升)中。加至氫氧化鋰(20毫升1N溶液，20毫摩爾)于甲醇(60毫升，氮氣鼓泡脫氧10分鐘)的溶液中。攪拌此混濁溶液40分鐘。酸化并稀釋水液至混濁。高真空下除去10毫升揮發(fā)分溶劑，然后用水將混合物稀釋至25毫升。攪拌該混合物10分鐘，在氮氣保護(hù)下過濾，氮氣氛下部分抽空氣干燥。在高真空下干燥此固體過夜，然后高真空下于35℃保持18小時，40℃保持24小時，再在10毫米汞柱下于50℃64小時。在第二次反應(yīng)中，將〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(R)-乙酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸(2.819克，5.87毫摩爾)溶于四氫呋喃中(脫氣)。加入氫氧化鋰(27毫升1N溶液，27毫摩爾)于甲醇(80毫升)中的脫氣溶液。室溫下氮氣氛中攪拌45分鐘。用鹽酸酸化(15毫升2N溶液)，用水稀釋至250毫升，并攪拌15分鐘。在氮氣保護(hù)下過濾收集固體和用水洗滌。室溫下高真空干燥2小時，再高真空下40℃18小時，56℃下64小時。合并兩次反應(yīng)得到的產(chǎn)物，得到3.955克(88.5％)標(biāo)題化合物。實施例4制備〔4S-〔4α，7α(R*)12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(R)-乙酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸芐基酯將〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(R)-乙酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸(2.08克，4.33毫摩爾)溶于二氯甲烷(25毫升)，并用無水硫酸鎂干燥。過濾和用二氯甲烷洗滌(3×200毫升)。減壓蒸發(fā)得到剩余物。將剩余物溶于無水二甲基甲酰胺(25毫升)中并置于氮氣氛下。一次加入碳酸鈰(1.65克。5.0毫摩爾)。室溫下攪拌45分鐘。加入芐基溴(550毫克，5.0毫摩爾)。室溫下攪拌得到的混合物18小時。用乙酸乙酯(50毫升)和水(50毫升)終止反應(yīng)。分離有機(jī)相，用水(7×50毫升)洗滌，1/4飽和碳酸氫鉀(50毫升)處理，水(50毫升)洗滌，再用飽和氯化鈉(50毫升)處理，干燥(硫酸鎂)、過濾和減壓蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。實施例5制備〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(R)-硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸芐基酯室溫下攪拌〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(R)-乙酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸芐基酯(2.28克，4毫摩爾)和飽和甲醇銨，直至完全水解。減壓蒸發(fā)溶劑，用硅膠色譜法提純，得到標(biāo)題化合物。實施例6常備〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(S)-乙酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸二苯基甲酯步驟j〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(R)-羥基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸二苯基甲酯將〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(S)-羥基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸二苯基甲酯(59毫克，0.1毫摩爾)、三苯基膦(39毫克，0.15毫摩爾)和乙酸(8.7微升，0.15毫摩爾)溶于無水四氫呋喃(3毫升)中。在0℃下用DIAD(32毫克，0.15毫摩爾)處理。0℃下攪拌5分鐘，然后室溫下攪拌45分鐘。減壓除去揮發(fā)分，并以硅膠色譜法(3∶1/己烷四氫呋喃)純化剩余物，得到67毫克(106％)〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(R)-乙酰氧-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸二苯基甲酯。將〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(R)-乙酰氧-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸二苯基甲酯(366毫克，0.58毫摩爾)溶于甲醇(5毫升)和四氫呋喃(5毫升)，并加入氫氧化鋰(0.8毫升1M溶液，0.8毫摩爾)。攪拌該反應(yīng)混合物2小時，減壓除去溶劑。酸化和二氯甲烷與水分相，分離有機(jī)相，干燥(硫酸鎂)和減壓濃縮，得到白色泡沫。在另一反應(yīng)中，將〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(R)-乙酰氧-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸二苯基甲酯(100毫克，0.16毫摩爾)溶于甲醇(5毫升)和四氫呋喃(5毫升)，并加入氫氧化鋰(0.2毫升1M溶液，0.2毫摩爾)。攪拌此反應(yīng)混合物1小時，用水(50毫升)稀釋，酸化和用乙醚(50毫升)萃取。分離有機(jī)相，用水洗滌(2×50毫升)，干燥(硫酸鎂)和減壓濃縮。合并兩次反應(yīng)得到的產(chǎn)物，并以硅膠色譜法(30％，然后是50％的四氫呋喃/己烷)提純，得到355毫克(82％)標(biāo)題化合物白色泡沫。步驟k〔4S-〔4α，7(R*)，12bβ))-7-〔(1-氧-2(S)-乙酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸二苯基甲酯混合DIAD(31毫克，0.15毫摩爾)、三苯基膦(39毫克，0.16毫摩爾)和無水四氫呋喃(2毫升)。冷卻至0℃并在氬氣氛下攪拌30分鐘。加入〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(R)-羥基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸二苯基甲酯(59毫克，0.1毫摩爾)固體，然后迅速加入硫代乳酸(11微升，0.15毫摩爾)。反應(yīng)熱至室溫并攪拌過夜。減壓除溶劑，以硅膠色譜法(40％乙酸乙酯/己烷，再以50％乙酸乙酯/己烷)提純剩余物，得到51毫克標(biāo)題化合物。實施例7〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(S)-乙酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯基氮雜-4-羧酸的制備室溫氬氣氛下將〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(S)-乙酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸二苯基甲酯(51毫克，0.079毫摩爾)溶于苯甲醚(4滴)和三氟乙酸(1毫升)中。放置45分鐘，減壓除去三氟乙酸，以硅膠色譜法(50毫升40％乙酸乙酯/己烷，再以50毫升40％乙酸乙酯/己烷加50％乙酸)提純，得到30毫克(74％)標(biāo)題化合物。實施例8〔4S，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(S)-硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸的制備將〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(S)-乙酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸(57毫克，0.12毫摩爾)溶于含1N氫氧化鋰(0.25毫升，0.25毫摩爾)的脫氧甲醇(3毫升)中。室溫下氬氣氛中攪拌30分鐘。減壓下體積減至1.5毫升，然后滴加2NHCl(2ml)于快速攪拌的溶液。收集得到的沉淀物，用水洗滌和在一真空干燥器中干燥1小時，在35℃下干燥過夜，得到30毫克(58％)標(biāo)題化合物，為白色帶靜電粉末。實施例94S-〔4α，7(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(S)-乙酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸三甲乙酰氧甲酯的制備將〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(S)-乙酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4羧酸(2.08克，4.33毫摩爾)溶于二氯甲烷(25毫升)中，用無水硫酸鎂干燥，過濾并用二氯甲烷洗滌(3×200毫升)。減壓蒸發(fā)得到剩余物。將剩余物溶解在無水二甲基甲酰胺(25毫升)，并置于氮氣氛中。一次加入碳酸鈰(1.65克，5.0毫摩爾)。室溫下攪拌45分鐘。加入三甲基酯酸氯甲酯(753毫克，5.0毫摩爾)。室溫下攪拌得到的混合物18小時。用乙酸乙酯(50毫升)和水(50毫升)終止反應(yīng)。分離有機(jī)相和用水(7×50毫升)洗滌，1/4飽和碳酸氫鉀(50毫升)處理，水洗(50毫升)，和飽和氯化鈉(50毫升)處理。干燥(硫酸鎂)，過濾和減壓蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。實施例10.〔4S-〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(S)-硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸三甲乙酰氧甲酯的制備室溫下攪拌〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(S)-乙酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸三甲乙酰氧甲酯(2.38克，4毫摩爾)和飽和甲醇銨，直至完全水解。減壓蒸發(fā)溶劑，以硅膠色譜法提純，得到標(biāo)題化合物。可按與上面實施例1-10中所述相似方法制備下列化合物〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(R)-苯甲酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸二苯基甲酯；〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(R)-苯甲酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸；〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2-硫乙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸；〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(R)-苯甲酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸芐基酯?！?S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2-硫乙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸；〔4S-〔4，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(R)-苯甲酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸芐基酯；〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2-硫乙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸芐基酯；〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(S)-苯甲酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸二苯基甲酯；〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(S)-苯甲酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸；〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(S)-苯甲酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸芐基酯；〔4R-〔4β，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2-苯甲酰硫乙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸；〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2-硫-2-苯乙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸；可使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知和確認(rèn)的工藝技術(shù)制備式1化合物(式中A1是氫，A2是-COOR4)。方案B中給出了由適宜原料制備這些化合物的一般合成路線，其中除另外指明者，所有取代均如上文定義。方案B流程B提供了制備式1化合物(其中A1是氫，A2是-COOR4)的一般合成工藝過程。在步驟a中，可用兩當(dāng)量非親核堿(如二異丙基酰胺鋰)在-適宜的質(zhì)子惰性溶劑(如四氫呋喃)中處理N-(叔丁基氧碳基)-β-氨基丙酸甲酯(21)，接著加入結(jié)構(gòu)為22的烯丙基鹵，得到2-(2-丙烯基)-N-(叔丁氧羰基)-β-氨基丙酸甲酯(23)。在步驟b中，可在適宜的質(zhì)子惰性溶劑(如二氯甲烷)中用諸如三氟乙酸等酸性條件下水解2-(2-丙烯基)-N-(叔丁氧羰基)-β-氨基丙酸甲酯的叔丁氧羰基氨基官能團(tuán)，得到2-(2-丙烯基)-β-氧基丙酸甲酯(24)。在步驟c中，可用諸如EEDQ等的偶合反應(yīng)條件下在諸如二氯甲烷等適宜的質(zhì)子惰性溶劑中使由適宜的鄰苯二酰亞胺保護(hù)的結(jié)構(gòu)2(如在方案A中所述)的(S)-苯基丙氨酸化合物與2-(2-丙烯基)-β-氨基丙酸甲酯(24)反應(yīng)，制備結(jié)構(gòu)25的適宜的酰胺化合物。在步驟d1中，可在適宜的溶劑混合物(如二氯甲烷和甲醇)中于氧化解離條件下(如用臭氧處理)，將結(jié)構(gòu)25的適宜的酰胺化合物的烯烴官能團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)檫m宜的結(jié)構(gòu)26的醛化合物。另一方面，在步驟d2中，可首先進(jìn)行氫硼化，再氧化，將結(jié)構(gòu)25的適宜的酰胺化合物的烯烴官能團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)構(gòu)27的適宜的醛化合物。例如，可在適宜的質(zhì)子惰性溶劑如四氫呋喃中用9-硼二環(huán)〔3.3.1〕壬烷(9-BBN)使結(jié)構(gòu)25的適宜的酰胺化合物的烯烴官能團(tuán)氫硼化。然后在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知和公認(rèn)的工藝技術(shù)條件下氧化此氫硼化的烯烴，如用氫氧化鈉和過氧化氫處理得到醇，再在適宜的質(zhì)子惰性溶劑如二氯甲烷中使用乙二酰氯和二甲亞砜進(jìn)行Swern氧化反應(yīng)?？砂瓷衔姆桨窤中步驟d-k描述的方法由適宜的結(jié)構(gòu)26的醛制備式中A1是氫，A2是-COOR4，R3是乙酸酯或苯甲酸酯、R4是甲基和n是0的式1化合物?？砂瓷衔姆桨窤中步驟d-k描述的方法由適宜的結(jié)構(gòu)27的醛制備式中A1是氫，A2是-COOR4，R3是乙酸酯或苯甲酸酯，R4是甲基和n是1的式1化合物。可按本
技術(shù)領(lǐng)域：
已知及公認(rèn)和上文方案A和表1中所述的工藝過程決定R3和R4基團(tuán)。在方案B中所示一般合成工藝中使用的原料對于本
技術(shù)領(lǐng)域：
的普通技術(shù)人員來說是易于得到的，上文方案A中所述也是如此。下列實施例給出了方案B中所述的典型合成方案。這些實施例僅理解為說明，而不意味著任何對本發(fā)明范圍的限制。實施例11〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧-2(R)-乙酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯基氮雜-2(R)-羧酸甲酯的制備步驟aN-(叔丁氧羰基)-2-(2-丙烯基)-β-氨基丙酸甲酯將二異丙胺(5.6毫升，40毫摩爾)溶于無水四氫呋喃，在氮氣氛下冷卻至-78℃。用正丁基鋰(25毫升1.6M于己烷中的溶液，40毫摩爾)處理。攪拌30分鐘和在20分鐘內(nèi)滴加N-(叔丁氧羰基)-β-氨基丙酸甲酯(4.06克，20毫摩爾)在四氫呋喃(25毫升)中的溶液。再攪拌30分鐘。加入烯丙基溴(1.72毫升，20毫摩爾)，令混合物熱至室溫并攪拌均勻。冷卻至-78℃，并在30分鐘內(nèi)緩慢熱至-20℃。倒入5％鹽酸，用醚萃取，用飽和氯化鈉洗滌，干燥，濃縮，得到5.01克黃色油。以硅膠色譜法(25％乙酸乙酯/己烷)提純得到4.2克(87％)標(biāo)題化合物的外消旋混合物，為透明無色油。步驟b2-(2-丙烯基)-β-氨基丙酸甲酯將N-(叔丁氧羰基)-2-(2-丙烯基)-β-氨基丙酸甲酯(5.6克，23.0毫摩爾)溶于二氯甲烷(25毫升)中，用三氟乙酸(15毫升)處理。攪拌3小時，減壓除去揮發(fā)分。用水處理剩余物，以氫氧化鈉(1.0克，25毫摩爾)使呈堿性，并用乙酸乙酯萃取。分離有機(jī)相，干燥(硫酸鈉)。蒸發(fā)得到4.0克標(biāo)題化合物，為在乙酸乙酯中的油。步驟C(S)-N-〔2-(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)-1-氧-3-苯丙基〕-2-(2-丙烯基)-β-氨基丙酸甲酯攪拌N-鄰苯二甲酰-(S)-苯基丙氨酸(7.5克，25毫摩爾)和EEDQ(7.0克，28毫摩爾)在二氯甲烷(50毫升)中的溶液。加入粗2-(2-丙烯)-β-氨基丙酸甲酯(4.0克，23毫摩爾)，在氮氣氛下攪拌2天半。倒入乙酸乙酯，用10％鹽酸(2×200毫升)和飽和碳酸氫鈉洗滌。干燥(硫酸鎂)和濃縮。用乙酸乙酯處理剩余物，用己烷稀釋，使其結(jié)晶。除去固體，得到5.33克(55％)非對映體標(biāo)題化合物白色粉末；熔點133-5℃。分析計算為C24H24N2O5C168.56；H，5.75；N，6.66；實測為C，68.32；H，5.81；N，6.47。步驟d1(S)-N-〔2-(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)〕-(S)-苯丙氨?！?2-(2-氧乙基)-β-氨基丙酸甲酯將非對應(yīng)的(S)-N-〔2-(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)-1-氧-3-苯丙基〕-2-(2-丙烯基)-β-氨基丙酸甲酯(4.2克，10毫摩爾)溶于二氯甲烷(150毫升)和甲醇(25毫升)中。冷卻至-70℃，并用臭氧處理，直至維持在藍(lán)色為止。加入甲硫醚(7毫升)和吡啶(2毫升)，并使溶液熱至25℃，再攪拌18小時。用二氯甲烷稀釋此溶液，用10％鹽酸洗滌，干燥(硫酸鎂)和濃縮，得到4.5克標(biāo)題化合物，為泡沫狀。A，步驟d(S)-N-〔2-(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)〕-1-氧-3-苯丙基-1，2，3-三氫-3-吡咯羧酸甲酯混合(S)-N-〔2-(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)〕-(S)-1-氧-3-苯丙基〕-2-(2-氧乙基)-β-氨基丙酸甲酯(4.5克)，二氯甲烷(150毫升)和三氟乙酸(0.5毫升)?；亓?小時和以硅膠色譜法(50％乙酸乙酯/己烷)提純，得到3.5克(87％)標(biāo)題化合物。方案A，步驟e〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧-吡咯〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(R)-羧酸甲酯和〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧吡咯〔2，1-a〕〔2〕苯并雜-2(S)-羧酸甲酯于25℃氮氣氛下將三氟甲磺酸(10毫升)置于一燒瓶中。加入(S)-N-〔2-(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)〕-1-氧-3-苯丙基-1，2，3-三氫-3-吡咯羧酸甲酯(2.5克，6毫摩爾)及二氯甲烷(10毫升)，攪拌混合物6小時，倒入水和用乙酸乙酯萃取。用水精心洗滌，干燥(硫酸鎂)和濃縮，得到2.3克泡沫。用在二氯甲烷(5毫升)中的三氟甲磺酸(5毫升)處理(S)-N-〔2-(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)〕-1-氧-3-苯丙基-1，2，3-三氫-3-吡咯羧酸甲酯(1.0克，上面試驗的二次產(chǎn)物)并在氮氣氛下攪拌6小時及如上所述進(jìn)行操作后，可得到另外1.0克泡沫。合并以上二產(chǎn)物，濃縮并停放2天。粗產(chǎn)物加入乙酸乙酯，得到一固體。用己烷稀釋和過濾，得到1.85克固體。重結(jié)晶(50毫升熱乙酸乙酯至1∶1乙酸乙酯/己烷)得到1.37克標(biāo)題化合物的2(R)-羧酸無色針狀結(jié)晶；熔點199-200℃。分析計算為C23H20N2O5C，68.31；H，4.98；N，6.93；實測C，68.01；H，5.06；N，6.80。以色譜法提純母液，得到2(S)-羧酸標(biāo)題化合物。方案A，步驟f〔6α(6*)，11bβ〕-6〔(S)-氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯基氮雜-2(R)-羧酸甲酯在氮氣氛下混合〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧-吡咯〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(R)-羧酸甲酯(1.37克，3.38毫摩爾)、一水合肼(389毫克，7.7毫摩爾)和甲醇(38毫升)。加熱回流5小時。冷卻至室溫并過濾除去鄰苯二甲酰肼。減壓蒸發(fā)濾液，得剩余物制成氯仿(60毫升)漿液過濾除去不溶的鄰苯二甲酰肼，并用氯仿洗滌(4×21毫升)。用水洗滌濾液(4×50毫升)，干燥(硫酸鎂)并過濾。蒸發(fā)濾液得到標(biāo)題化合物。方案A，步驟g〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧-(S)-乙酰氧-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(R)-羧酸甲酯混合(S)-3-苯基-2-乙酰氧丙酸(3.6克，17毫摩爾)和〔6(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(R)-羧酸甲酯(4.64克，17毫摩爾)和二氯甲烷(50毫升)。加入EEDQ(4.3克，17毫摩爾)。氮氣氛下室溫攪拌18小時。用2N鹽酸萃取，分離有機(jī)相，用水洗滌，然后用飽和碳酸氫鈉洗滌。干燥(硫酸鎂)，減壓濃縮和以硅膠色譜法提純得到標(biāo)題化合物。方案A，步驟h〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧-2(S)-羥基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(R)-羧酸甲酯將〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧-2(S)-乙酰氧-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(R)-羧酸甲酯(7.87克，17.4毫摩爾)溶于乙醇(75毫升)和四氫呋喃(40毫升)中并加入氫氧化鋰(22毫升的1M溶液，22毫摩爾)。攪拌該反應(yīng)混合物2小時。35℃下減壓除去溶劑并在乙酸乙酯和1N鹽酸之間分配剩余物。分出有機(jī)相，干燥(硫酸鎂)并減壓濃縮和用重氮甲烷處理。以硅膠色譜法提純，得到標(biāo)題化合物。方案A，步驟i〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧-2(R)-乙酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(R)-羧酸甲酯混合DIAD(3.4克，16.3毫摩爾)、三苯基膦(4.28克，16.3毫摩爾)和無水四氫呋喃(200毫升)。冷卻至0℃并在氮氣氛下攪拌30分鐘。加入〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧-2-(S)-羥基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(R)-羧酸甲酯(6.7克，16.3毫摩爾)和硫代乳酸(1.75毫升，24.5毫摩爾)在無水四氫呋喃(200毫升)中的溶液，0℃下攪拌30分鐘，再熱至室溫。減壓除去揮發(fā)分，以硅膠色譜法提純，得到標(biāo)題化合物。實施例12〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧-2(R)-硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯基氮雜-2(R)-羧酸的制備將〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧-2(R)-乙酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧吡咯〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(R)-羧酸甲酯(56毫克，0.12毫摩爾)溶于加有1N氫氧化鋰(0.50毫升，0.50毫摩爾)的脫氧甲醇(3毫升)中。室溫下氬氣氛中攪拌30分鐘。減壓下體積減至1.5毫升，滴加2N鹽酸溶液(2毫升)于快速攪拌的溶液。收集形成的沉淀物，用水洗滌并在真空干燥器中干燥1小時。在35℃下干燥過夜，得到標(biāo)題化合物。實施例13〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧-2(R)-乙酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，7，11b-七氫-5-氧吡咯并〔2，1-a〕〔Z〕苯并氮雜-2(R)-羧酸的制備混合〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧-2(R)-硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧吡咯〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(R)-羧酸(51毫克，0.12毫摩爾)和硫酸(0.3毫升在乙酸中的10％溶液)。在10分鐘內(nèi)加入乙酸酐(11毫克，0.12毫摩爾)。攪拌45分鐘內(nèi)熱至90℃。冷卻，加入乙醚，用水洗滌三次。分離有機(jī)相，干燥(硫酸鎂)并減壓濃縮。以硅膠色譜法提純，得到標(biāo)題化合物。實施例14〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧-2(R)-乙酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧吡咯〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(R)-羧酸芐酯的制備將〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧-2(R)-acetylthio-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧吡咯〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(R)-羧酸(2.08克，4.33毫摩爾)溶于二氯甲烷(25毫升)，并用無冰硫酸鎂干燥。過濾和用二氯甲烷洗滌(3×200毫升)。減壓蒸發(fā)得到剩余物。將剩余物溶于無水二甲基甲酰胺(25毫升)并置于氮氣氛下。一次加入碳酸鈰(1.65克，5.0毫摩爾)。室溫下攪拌45分鐘。加入芐基溴(550毫克，5.0毫摩爾)。室溫下攪拌得到的混合物18小時。用乙酸乙酯(50毫升)和水(50毫升)終止反應(yīng)。分離有機(jī)相和用水(7×50毫升)、1/4飽和碳酸氫鉀(50毫升)、水(50毫升)和飽和氯化鈉(50毫升洗滌。干燥(硫酸鈉)過濾和減壓蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。實施例15〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧-2(R)-硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧吡咯〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(R)-羥酸芐酯的制備室溫下攪拌〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧-2(R)-乙酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(R)-羧酸芐酯〔1.87克，4毫摩爾)和飽和甲醇銨，直至完全水解。減壓蒸發(fā)溶劑和以硅膠色譜法提純到標(biāo)題化合物。實施例16〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧-2(R)-乙酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5氧吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(S)-羧酸甲酯的制備方案A，步驟f〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(S)-羧酸甲酯在氮氣氛下混合〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(S)-羧酸甲酯(見實施例21，流程A，步驟e)(1.37克，3.38毫摩爾)、一水合肼(389毫克，7.7毫摩爾)和甲醇(38毫升)?；亓骷訜?小時。冷卻至室溫并過濾除去鄰苯二甲酰肼。減壓蒸發(fā)濾液得到剩余物，并在氯仿中形成漿液(60毫升)。過濾除去不溶的鄰苯二甲酰肼，用氯仿(4×21毫升)洗滌。用水(4×50毫升)洗滌濾液，干燥(硫酸鎂)并過濾。蒸發(fā)濾液得到標(biāo)題化合物。方案A，步驟8〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧-2(S)-乙酰氧-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(S)-羧酸甲酯在二氯甲烷(50毫升)中混合(S)-3-苯基-2-乙酰氧丙酸(3.6克，17毫摩爾)和〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(S)-羧酸甲酯(4.64克，17毫摩爾)，加入EEDQ(4.3克，17毫摩爾)。氬氣氛下室溫攪拌18小時，用鹽酸萃取，分離有機(jī)相，用水洗滌，再用飽和碳酸氫鈉洗滌。干燥(硫酸鎂)，減壓濃縮，并以硅膠色譜法提純，得到標(biāo)題化合物。方案A，步驟h〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧-2(S)-羥基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(S)-羧酸甲酯將〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧-2(S)-乙酰氧-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(S)-羧酸甲酯(7.87克，17.4毫摩爾)溶于乙醇(75毫升)和四氫呋喃(40毫升)中，并加入氫氧化鋰(22毫升1M溶液，22毫摩爾)。攪拌此反應(yīng)混合物2小時。35℃下減壓除去溶劑，并在乙酸乙酯和1N鹽酸之間分配剩余物，分出有機(jī)相，干燥(硫酸鎂)，減壓濃縮，并用重氮甲烷處理。以硅膠色譜法提純，得到標(biāo)題化合物。方案A，步驟i〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧-2(R)-乙酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并雜-2(S)-羧酸甲酯混合DIAD(3.4克，16.3毫摩爾)、三苯基膦(4.28克，16.3毫摩爾)和無水四氫呋喃(200毫升)。冷卻至0℃，并在氮氣氛下攪拌30分鐘。加入〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氮-2-(S)-羥基3-苯并基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(S)-羧酸甲酯(6.7克，16.3毫摩爾)和硫代乳酸(1.75毫升，24.5毫摩爾)在無水四氫呋喃(200毫升)中的溶液。0℃下攪拌30分鐘，然后熱至室溫。減壓除去揮發(fā)分，并以硅膠色譜法提純，得到標(biāo)題化合物。實施例17制備〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧代-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧代-吡咯并〔2，1-a〕苯并氮雜-2(S)-羧酸將〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧代-2(R)-乙酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧代-吡咯并〔2，1-a〕(2〕苯并氮雜-2(R)-羧酸甲酯(56mg，0.12mmol)溶于加有1N氫氧化鋰(0.50m1，0.50mmol)的去氧化甲醇(3ml)中，并于室溫下氬氣環(huán)境中攪拌30分鐘。于真空中將體積減少至1.5m1，然后滴加到快速攪拌的2N鹽酸溶液(2ml)中。收集產(chǎn)生的沉淀，用水洗滌，并于真空干燥器中干燥1小時。于35℃過夜干燥后得到標(biāo)題化合物。實施例18制備〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧代-2(R)-乙酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧代-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(S)-羧酸將〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧代-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧代-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(S)-羧酸(51mg，0.12mmol)與硫酸(0.3ml10％乙酸溶液)混合。在10分鐘內(nèi)加入乙酸酐(11mg，0.12mmol)，溫?zé)嶂?0℃并攪拌45分鐘。然后冷卻，例入乙醚中并用水洗滌3次。分離有機(jī)相，干燥(MgSO4)并真空濃縮。通過硅膠層析純化后得到標(biāo)題化合物。實施例19制備〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧代-2(R)-乙酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧代-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(S)-羧酸芐酯將〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧代-2(R)-乙酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧代-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(S)-羧酸(2.08g，4.33mmol)溶于二氯甲烷〔25ml)，并于無水MgSO4上干燥。過濾，并用二氯甲烷洗滌(3×200ml)。真空蒸發(fā)至殘渣。將殘渣溶于無水二甲基甲酰胺(25ml)并置于氮氣環(huán)境下。一次性加入碳酸銫(1.65g，5.0mmol)后，于室溫下攪拌45分鐘。加入芐基溴(550mg，5.0mmol)，將所得混合物于室溫下攪拌18小時。然后用乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)終止反應(yīng)。分離出有機(jī)相，分別用水〔7×50ml)、1/4飽和的碳酸氫鉀(50ml)、水(50ml)和飽和氯化鈉(50ml)進(jìn)行洗滌。再經(jīng)MgSO4干燥、過濾和真空蒸發(fā)后得到標(biāo)題化合物。實施例20制備〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧代-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧代-吡咯并(2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(S)-羧酸芐酯于室溫下攪拌〔6×(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧代-2-(R)-乙酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧代-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(S)-羧酸芐酯(1.87g，4mmol)和飽和甲醇氨，直至水解完全。經(jīng)真空蒸發(fā)溶劑和硅膠層析純化后得到標(biāo)題化合物。實施例21制備(6α(R*)11bβ)-6-〔(S)-(1-氧代-2(S)-乙酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧代-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(R)-羧酸甲酯反應(yīng)路線A步驟j〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧代-2(R)-羥基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧代-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(R)-羧酸甲酯將〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧代-2(S)-羥基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧代-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(R)-羧酸甲酯(見實施例21；反應(yīng)路線A，步驟h)((41mg，0.1mmol)、三苯膦(39mg，0.45mmol)和乙酸(8.7ml，0.15mmol)溶于無水四氫呋喃(3ml)。于0℃用DIAD(32mg，0.15mmol)處理。于0℃攪拌5分鐘后再于室溫下攪拌45分鐘。經(jīng)真空除去樣發(fā)性物質(zhì)和硅膠層析純化殘余物后，得到〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧代-2(R)-乙酰氧-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧代-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(R)-羧酸甲酯。將〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧代-2(R)-乙酰氧-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧代-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(R)-羧酸甲酯(262mg，0.58mmol)溶于甲醇(5ml)和四氫呋喃(5ml)中，并加入氫氧化鋰(0.8ml1M溶液，0.8mmol)。攪拌反應(yīng)混合物2小時后真空除去溶劑。酸化并在二氯甲烷和水之間少配，分離出有機(jī)相，經(jīng)真空濃縮和硅膠層析純化后得到標(biāo)題化合物。反應(yīng)路線A，步驟k〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧代-2(S)-乙酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧代-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(R)-羧酸甲酯將DIAD(31mg，0.15mmol)、三苯膦(39mg0.16mmol)和無水四氫呋喃(2ml)混合。冷卻至0℃，并于氬氣環(huán)境下攪拌30分鐘。加入固體〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氨代-2(R)-羥基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧代-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(R-羧酸甲酯(41mg，0.1mmol)，然后立即加入硫代乙酸(11ul，0.15mmol)。讓反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。經(jīng)真空除去溶劑和硅膠層析純化后得到標(biāo)題化合物。實施例22制備〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧代-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧代-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(R)-羧酸將〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧代-2(S)-乙酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧代-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(R)-羧酸甲酯(56mg，0.12mmol)溶于加有1N氫氧化鋰(0.50ml，0.50mmol)的去氧化甲醇(3ml)中。在室溫下于氬氣環(huán)境中攪拌30分鐘。于真空中將體積減少至1.5ml，然后滴加到快速攪拌的2NHd(2ml)溶液中。收集所產(chǎn)生的沉淀，用水洗滌，并在真空干燥器中干燥1小時。經(jīng)35℃過夜干燥后得到標(biāo)題化合物。實施例23制備〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧代-2(S)-乙酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧代-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(R)-羧酸將〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧代-2(S)-硫代-3-苯丙基》氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧代-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(R)-羧酸(51mg，0.12mmol)與硫酸(0.3ml于乙酸中的10％溶液)混合。于10分鐘內(nèi)加入乙羧酸(11mg，0.12mmol)，溫?zé)嶂?0℃并攪拌45分鐘。然后冷卻，倒入乙醚中，用水洗滌三次。分離有機(jī)相，干燥(MgSO4)并真空濃縮。通過硅膠層析純化后得到標(biāo)題化合物。實施例24制備〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧代-2(S)-乙酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧代-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(R)-羧酸芐酯將〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧代-2(S)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧代-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(R)-羧酸(2.08g，4.33mmol)溶于二氯甲烷(25ml)，并用無水MgSO4干燥。過濾，并用二氯甲烷洗滌(3×200ml)。真空蒸發(fā)后將所得殘余物溶于無水二甲基甲酰胺(25ml)，并鑒于氮氣環(huán)境下。一次性加入碳酸銫(1.65g，5.0mmol)，后于室溫下攪拌45分鐘，再加入芐基溴(550mg，5.0mmol)將所得混合物于室溫下攪拌18小時。然后用乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)終止反應(yīng)。分離出有機(jī)相，分別用水(7×50ml)、1/4飽和的碳酸氫鉀(50ml)、水(50ml)和飽和氯化鈉(50ml)洗滌。再經(jīng)MgSO4干燥、過濾和真空蒸發(fā)后得到標(biāo)題化合物。實施例25制備〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧代-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧代-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(R)-羧酸芐酯于室溫下攪拌(6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧代-2(S)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧代-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(R)-羧酸芐酯(1.87g，4mmol)和飽和甲醇氨至完全水解。真空蒸發(fā)溶劑和通過硅膠層析純化后得到標(biāo)題化合物。實施例26制備〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧代-2(S)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧代-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(S)-羧酸甲酯反應(yīng)路線A步驟j〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧代-2(R)-羥基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧代-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(S)-羧酸甲酯將〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧代-2(S)-羥基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧代-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(S)-羧酸甲酯(見實施例26；反應(yīng)路踐A，步驟h)(41mg，0.1mmol)、三苯膦(39mg，0.15mmol)和乙酸(8.7ul，0.15mmol)溶于無水四氫呋喃(3ml)。于0℃用DIAD(32mg，0.15mmol)處理。于0℃攪拌5分鐘后再于室溫攪拌45分鐘。真空除去揮發(fā)性物質(zhì)，并通過硅膠層析純化殘余物，得到〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧代-2(R)-乙酰氧基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧代-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(S)-羧酸甲酯。將〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧代-2(R)-乙酰氧代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧代-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(S)-羧酸甲酯(262mg，0.58mmol)溶于甲醇(5ml)和四氫呋喃(5ml)，并加入氫氧化鋰(0.8ml1M溶液，0.8mmol)。攪拌反應(yīng)混合物2小時并真空除去溶劑。酸化并在二氯甲烷與水之間分配。分離出有機(jī)相，再經(jīng)MgSO4干燥、真空濃縮和硅膠層析純化后得到標(biāo)題化合物。反應(yīng)路線A步驟k〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧代-2(S)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧代-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(S)-羧酸甲酯將DIAD(31mg，0.15mmol)、三苯膦(39mg，0.16mmol)和無水四氫呋喃(2ml)混合。冷卻至0℃，并于氬氣環(huán)境下攪拌30分鐘。加入固體〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧代-2(R)-羥基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧代-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(S)-羧酸甲酯(41mg，0.1mmol)，然后隨及加入硫代己酸(11ul，0.15mmol)。讓反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭⑦^夜攪拌。再經(jīng)真空除去溶劑和硅膠層析純化殘余物后得到標(biāo)題化合物。實施例27制備〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧代-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧代-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(S)-羧酸將〔6α(R*)，11bβ)-6-〔(S)-(1-氧代-2(S)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧代-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(S)-羧酸甲酯(56mg，0.12mmol)溶于加有1N氫氧代鋰(0.50ml，0.50mmol)的去氧化甲醇(3ml)中。于室溫下在氬氣環(huán)境中攪拌30分鐘。真空中減少其體積至1.5ml，然后滴加至快速攪拌的2NHCl溶液(2ml)中。收集所產(chǎn)生的沉淀，用水洗滌后在真空干燥器中干燥1小時。于35℃過夜干燥后得到標(biāo)題化合物。實施例28制備〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧代-2(S)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧代-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(S)-羧酸將〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧代-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧代-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(S)-羧酸(51mg，0.12mmol)與硫酸(0.3ml于乙酸中的10％溶液)混合。在10分鐘內(nèi)加入乙酸酐(11mg0.12mmol)，溫?zé)嶂?0℃，并攪拌45分鐘。冷卻后倒入乙醚中并用水洗滌三次。分離有機(jī)相，再經(jīng)MgSO4干燥、真空濃縮和硅膠層析純化后得到標(biāo)題化合物。實施例29制備〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧代-2(S)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧代-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(S)-羧酸芐酯將〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧代-2(S)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧代-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(S)-羧酸(2.08g，4.33mmol)溶于二氯甲烷(25ml)，并于無水MgSO4上干燥。過濾后用二氯甲烷(3×200ml)洗滌。真空蒸發(fā)至殘渣，然后將殘渣溶于無水二甲基甲酰胺(25ml)并置于氮氣環(huán)境下。一次性加入碳酸銫(1.65g，5.0mmol)，于室溫下攪拌45分鐘。再加入芐基溴(550mg，5.0mmol)，將所得混合物于室溫下攪拌18小時。然后用乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)終止反應(yīng)。分離出有機(jī)相，分別用水(7×50ml)、1/4飽和的碳酸氫鉀(50ml)、水(50ml)和飽和氯化鈉(50ml)洗滌。再經(jīng)MgSO4干燥、過濾和真空蒸發(fā)后得到標(biāo)題化合物。實施例30制備〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧代-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧代-吡咯并〔2，1-〕〔2〕苯并氮雜-2(S)-羧酸芐酯于室溫下攪拌〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧代-2(S)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧代-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(S)-羧酸芐酯(1.87g，4mmol)和飽和甲醇氨直至水解完全。再經(jīng)真空蒸發(fā)溶劑和硅膠層析純化后得到標(biāo)題化合物。實施例31制備〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2(R)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5。6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(R)-羧酸甲酯步驟d2(S)-N-〔2-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-1-氧代-3-苯丙基〕-2-(3-氧代丙基)-β-丙氨酸甲酯于氮氣環(huán)境下，將(S)-N-〔2-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-1-氧代-3-苯丙基〕-2-(2-丙烯基)-β-丙氨酸甲酯(4.2g，10mmol)與無水四氫呋喃(5ml)混合。然后滴加9-BBN溶液(于四氫呋喃中的20ml0.5M溶液，10mmol)，攪拌完全硼氫化。加入30％過氧化氫(0.2ml)和10N氫氧化鈉(2.0ml)，然后分離醇。將草酰氯(2ml，20mmol)和二氯甲烷(40ml)混合后置于氮氣環(huán)境下。冷卻至-50℃以下并加入甲基亞砜(1.6g20mmol)的二氯甲烷(1.5ml)溶液。攪拌15分鐘，加入上述醇(10mmol)的二氯甲烷溶液，并將罐溫在-50℃以下保持30分鐘。在30分鐘內(nèi)加入三乙胺(8ml，60mmol)。攪拌并溫?zé)嶂?℃，用水終止反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取并干燥(MgSO4)。通過硅膠層析純化后得到非對映體標(biāo)題化合物。反應(yīng)路線A步驟d(S)-N-〔2-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)〕-1-氧代-3-苯丙基-1，2，3，4-四氫-3-吡啶羧酸甲酯將(S)-N-〔2-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)〕-(S)-1-氧代-3-苯丙基〕-2-(3-氧代丙基)-β-丙氨酸甲酯(4.5g)、二氯甲烷(150ml)和三氟乙酸(0.5ml)混合?；亓?小時，再經(jīng)硅膠層析(50％乙酸乙酯/己烷)純化后得到3.5g(87％)非對映體標(biāo)題化合物。反應(yīng)路線A步驟e〔7α(R*)，12bβ)-7-〔(S)-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(R)-羧酸甲酯和〔7α(R*)，12bβ〕-7-((S)-(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(S)-羧酸甲酯于25℃，將三氟甲磺酸(10ml)加到充滿氮氣的燒瓶中。加入(S)-N-〔2-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)〕-1-氧代-3-苯丙基-1，2，3，4-四氫-3-吡啶羧酸甲酯(2.5g，6mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，攪拌混合物6小時，直至反應(yīng)完全。然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用水充分洗滌后，用MgSO4干燥，濃縮后得到非對映體標(biāo)題化合物。通過HPCC分離。反應(yīng)路線A步驟f〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(R)-羧酸甲酯于氮氣環(huán)境下混合〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(R)-羧酸甲酯(1.37g，3.38mmol)、一水合肼(389mg，7.7mmol)和甲醇(38ml)?；亓骷訜?小時。冷卻至室溫后過濾除去鄰苯二甲酰肼。菌真空蒸發(fā)濾液后將所得殘渣在氯仿(60ml)中于漿化。過濾除去不溶性的鄰苯二甲酰肼，并用氯仿洗滌(4×20ml)。用水洗滌濾液(4×50ml)，用MgSO4干燥并過濾。蒸發(fā)濾液后得到標(biāo)題化合物。反應(yīng)路線A步驟g〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2(S)-乙酰氧代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(R)-羧酸甲酯在二氯甲烷(50ml)中混合(S)-3-苯基-2-乙酰氧丙酸(3.6g，17mmol)和〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(R)-羧酸甲酯。然后加入EEDQ(4.3g，17mmol)，于室溫下氬氣環(huán)境中攪拌18小時。用2N鹽酸萃取，分離有機(jī)相，用水洗滌后再用飽和碳酸氫鈉洗滌。再經(jīng)MgSO4干燥、真空濃縮和硅膠層析純化后得到標(biāo)題化合物。反應(yīng)路線A步驟h〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2(S)-羥基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(R)-羧酸甲酯將〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2(S)-乙酰氧-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(R)-羧酸甲酯(7.87g，17.4mmol)溶于乙醇(75ml)和四氫呋喃(40ml)，并加入氫氧化鋰(22ml1M滲液，22mmol)。攪拌反應(yīng)混合物2小時，于35℃真空除去溶劑，并將殘余物在乙酸乙酯和1N鹽酸之間分配。分離有機(jī)相，經(jīng)MgSO4干燥、真空濃縮和硅膠層析純化后得到標(biāo)題化合物。反應(yīng)路線A步驟i〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氨代-2(R)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(R)-羧酸甲酯將DIAD(3.4g，16.3mmol)、三苯膦(4.28g，16.3mmol)和無水四氫呋喃(200ml)混合。冷卻至0℃，并于氮氣環(huán)境下攪拌30分鐘。加入〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2(S)-羥基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并雜-3(R)-羧酸甲酯(6.7g，16.3mmol)及硫代乙酸(1.75ml，24.5mmol)的無水四氫呋喃(200ml)溶液。于0℃攪拌30分鐘后溫?zé)嶂潦覝?。?jīng)真空除去揮發(fā)性物質(zhì)和硅膠層析純化后得到標(biāo)題化合物。實施例32制備〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(R)-羧酸將〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2(R)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(R)-羧酸甲酯(56mg，0.12mmol)溶于加有1N氫氧化鋰(0.50ml，0.50mmol)的去氧化甲醇(3ml)中。于室溫下在氬氣環(huán)境中攪拌30分鐘。將其體積于真空中減少至1.5ml，然后滴加至快速攪拌的2N鹽酸溶液(2ml)中。收集所得沉淀，用水洗滌，并在真空干燥器中干燥1小時。于35℃干燥過夜后得到標(biāo)題化合物。實施例33制備〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2(R)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(R)-羧酸將〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基〕-1.2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(R)-羧酸(51mg，0.12mmol)和硫酸(乙酸中的0.3ml10％溶液)混合。10分鐘內(nèi)加入乙酸酐(11mg，0.12mmol)，溫?zé)嶂?0℃，并攪拌45分鐘。冷卻后倒入乙醚中，并用水洗滌三次。分離出有機(jī)相，經(jīng)MgSO4干燥、真空濃縮和硅膠層析純化后得到標(biāo)題化合物。實施例34制備〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2(R)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(R)-羧酸芐酯將〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2(R)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(R)-羧酸(2.08g，4.33mmol)溶于二氯甲烷(25ml)，并于無水MgSO4上干燥。過濾后用二氯甲烷洗滌(3×200ml)。真空蒸發(fā)后，將所得殘渣溶于后無水二甲基甲酰胺(25ml)并置于氮氣環(huán)境下。一次性加入碳酸銫(1.65g，5.0mmol)，于室溫中攪拌45分鐘。再加入芐基溴(550mg，5.0mmol)，并將所得混合物于室溫下攪拌18小時。用乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)終止反應(yīng)，分離出有機(jī)相，分別用水(7×50ml)、114飽和的碳酸氫鉀(50ml)、水(50ml)和飽和氯化鈉(50ml)洗滌。再經(jīng)MgSO4干燥、過濾和真空蒸發(fā)后得到標(biāo)題化合物。實施例35制備〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(R)-羧酸芐酯于室溫下攪拌〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2(R)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(R)-羧酸芐酯(1.87g，4mmol)和飽和甲醇氨直到水解完全。再通過真空蒸發(fā)溶劑和硅膠層析純化后得到標(biāo)題化合物。實施例36制備〔7α(R*)，12bβ〕-7-(S)-(1-氧代-2(R)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(S)-羧酸甲酯反應(yīng)路線A步驟f〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(S)-羧酸甲酯在氮氣環(huán)境下混合〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(S)-羧酸甲酯(見實施例41；反應(yīng)路線A，步驟e)(1.37g，3.38mmol))、一水合肼(389mg，7.7mmol)和甲醇(38ml)?；亓骷訜?小時。冷卻至室溫后過濾除去鄰苯二甲酰肼，真空蒸發(fā)濾液并將所得殘渣在氯仿(60ml)中化為溶漿。過濾除去不溶性的鄰苯二甲酰肼并用水(4×20ml)洗滌。濾液經(jīng)水洗(4×50ml)、MgSO4干燥后過濾。蒸發(fā)濾液后得到標(biāo)題化合物。反應(yīng)路線A步驟g〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2(S)-乙酰氧代-3(S)-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(S)-羧酸甲酯在二氯甲烷(50ml)中混合(S)-3-苯基-2-乙酰氧代丙酸(3.6g，17mmol)和〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(S)-羧酸甲酯(4.64mg，17mmol)。加入EEDQ(4.3g，17mmol)后，于室溫下在氬氣環(huán)境中攪拌18小時。用2N鹽酸萃取后，分離出有機(jī)相，用水洗滌后再用飽和碳酸氫鈉洗滌。經(jīng)MgSO4干燥、真空濃縮和硅膠層析純化后得到標(biāo)題化合物。反應(yīng)路線A步驟h〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2(S)-羥基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(S)-羧酸甲酯將〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2(S)-乙酰氧代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(S)-羧酸甲酯(7.87g，17.4mmol)溶于乙醇(75ml)和四氫呋喃(40ml)，并加入氫氧化鋰(22ml1M溶液，22mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌2小時。于35℃真空除去溶劑后將殘余物在乙酸乙酯與1N鹽酸之間分配。分離出有機(jī)相，干燥(MgSO4)并真空濃縮。經(jīng)硅膠層析純化后得到標(biāo)題化合物。反應(yīng)路線A步驟i〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2(R)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(S)-羧酸甲酯將DIAD(3.4g，16.3mmol)、三苯膦(4.28g，16.3mmol)和無水四氫呋喃(200ml)混合。冷卻至0℃后在氮氣環(huán)境下攪拌30分鐘。加入〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2(S)-羥基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(S)-羧酸甲酯(67g，16.3mmol)和硫代乙酸(1.75ml，24mmol)的無水四氫呋喃(200ml)溶液。于0℃攪拌30分鐘后溫?zé)嶂潦覝?，真空除去揮發(fā)性物質(zhì)并通過硅膠層析純化后得到標(biāo)題化合物。實施例37制備〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(S)羧酸將〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2(R)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(S)羧酸甲酯(56mg，0.12mmol)溶于加有1N氫氧化鋰(0.50ml，0.50mmol)的去氧化甲醇(3ml)中，于室溫下在氬氣環(huán)境中攪拌30分鐘。真空減少練積至1.5ml后滴加到快速攪拌的2N鹽酸滲液(2ml)中。收集所產(chǎn)生的沉淀，用水洗滌后于真空干燥器中干燥1小時。再于35℃過夜干燥后得到標(biāo)題化合物。實施例38制備〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2(R)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕苯并氮雜-3(S)-羧酸(51mg，0.12mmol)與硫酸(于乙酸中的0.3ml10％滲液)混合。10分鐘內(nèi)加入乙酸酐(11mg，0.12mmol)，溫?zé)嶂?0℃并攪拌45分鐘。冷卻倒入乙醚中，并用水洗滌三次。分離出有機(jī)相，經(jīng)MgSO4干燥、真空濃縮和硅膠層析純化后得到標(biāo)題化合物。實施例39制備〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2(R)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(S)-羧酸芐酯將〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2(R)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(S)-羧酸(2.08g，4.33mmol)溶于二氯甲烷(25ml)，并用無水MgSO4干燥。過濾后用二氯甲烷洗滌(3×200ml)。真空蒸發(fā)后將所得殘余物溶于無水二甲基甲酰胺(25ml)并置于氮氣環(huán)境下。一次性加入碳酸銫(1.65g，5.0mmol)，于室溫下攪拌45分鐘。再加入芐基溴(550mg，5.0mmol)，并將所得混合物于室溫下攪拌18小時。用乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)終止反應(yīng)。分離出有機(jī)相，并分別用水(7×70ml)、1/4飽和的碳酸氫鉀(50ml)、水(50ml)和飽和氯化鈉(50ml)洗滌。再經(jīng)MgSO4干燥、過濾和真空蒸發(fā)后得到標(biāo)題化合物。實施例40制備〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-，八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(S)-羧酸芐酯于室溫下攪拌〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2(R)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(S)-羧酸芐酯(1.87g，4mmol)和飽和甲醇氨直至水解完全。再經(jīng)真空蒸發(fā)溶劑和硅膠層析純化后得到標(biāo)題化合物。實施例41制備〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2(S)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(R)-羧酸甲酯反應(yīng)路線A步驟j〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2(R)-羥基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(R)-羧酸甲酯將〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2(S)-羥基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(R)-羧酸甲酯(見實施例41；反應(yīng)路線A，步驟h)(41mg，0.1mmol)、三苯膦(39mg，0.15mmol)和乙酸(8.7ul，0.15mmol)溶于無水四氫呋喃(3ml)。于0℃用DIAD(32mg，0.15mmol)處理，于0℃攪拌5分鐘后再于室溫攪拌45分鐘。經(jīng)真空除去揮發(fā)性物質(zhì)和硅膠層析純化殘余物后得到〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2(R)-乙酰氧代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(R)-羧酸甲酯。將〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2(R)-乙酰氧代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(R)-羧酸甲酯(262mg，0.58mmol)溶于甲酸(5ml)和四氫呋喃(5ml)，并加入氫氧化鋰(0.8ml1M溶液，0.8mmol)。攪拌反應(yīng)混合物2小時后真空除去溶劑，然后酸化并在二氯甲烷和水之間分配。分離出有機(jī)相，經(jīng)MgSO4干燥、真空濃縮和硅膠層析純化得到標(biāo)題化合物。反應(yīng)路線A步驟k〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2(S)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(R)-羧酸甲酯混合DIAD(31mg，0.15mmol)、三苯膦(39mg，0.16mmol)和無水四氫呋喃(2ml)。冷卻至0℃，并于氬氣環(huán)境下攪拌30分鐘。加入固體〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2(R)-羥基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(R)羧酸甲酯(41mg，0.1mmol)，然后隨即加入硫代乙酸(11ul，0.15mmol)。讓反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。經(jīng)真空除去溶劑和硅膠層析純化后得到標(biāo)題化合物。實施例42制備〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(R)-羧酸將〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2(S)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(R)羧酸甲酯(56mg，0.12mmol)溶于加有1N氫氧化鋰(0.50ml，0.50mmol)的去氧化甲醇(3ml)中。于室溫下氬氣環(huán)境中攪拌30分鐘，真空減少體積至1.5ml，然后滴加到快速攪拌的2N鹽酸(2ml)溶液中。收集所得沉淀。用水洗滌后置真空干燥器中干燥1小時。再于35℃過夜干燥后得到標(biāo)題化合物。實施例43制備〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2(S)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(R)-羧酸將〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(R)-羧酸(51mg，0.12mmol)與硫酸(0.3ml于乙酸中的10％溶液)混合。10分鐘內(nèi)加入酸酐(11mg，0.12mmol)。溫?zé)嶂?0℃并攪拌45分鐘，然后冷卻，并倒入己醚中。用水洗滌三次后分離出有機(jī)相，再經(jīng)MgSO4干燥、真空濃縮和硅膠層析純化后得到標(biāo)題化合物。實施例44制備〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2(S)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔a〕苯并氮雜-3(R)-羧酸芐酯將〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2(S)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(R)-羧酸(2.08g，4.33mmol)溶于二氯甲烷(25ml)，并于MgSO4上干燥。過濾后用二氯甲烷(3×200ml)洗滌，真空蒸發(fā)后將所得殘余物溶于無水二甲基甲酰胺(25ml)，并置于氮氣環(huán)境下。一次性加入碳酸銫(1.65g，5.0mmol)后于室溫攪拌45分鐘，然后加入芐基溴(550mg，5.0mmol)，并于室溫下攪拌所得混合物攪拌18小時。用乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)終止反應(yīng)。分離出有機(jī)相，并分別用水(7×50ml)、1/4飽和的碳酸氫鉀(50ml)、水(50ml)和飽和氯化鈉(50ml)洗滌。再經(jīng)干燥(MgSO4)、過濾和真空蒸發(fā)后得到標(biāo)題化合物。實施例45制備〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶基〔2，1-a〕〔2〕苯并雜-3(R)-羧酸芐酯于室溫下攪拌〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2(S)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(R)-羧酸芐酯(1.87g，4mmol)和飽和甲醇氨直至水解完全。再經(jīng)真空蒸發(fā)溶劑和硅膠層析純化后得到標(biāo)題化合物。實施例46制備〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2(S)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(S)-羧酸甲酯反應(yīng)路線A步驟j〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2(R)-羥基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(S)-羧酸甲酯將〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2(S)-羥基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(S)-羧酸甲酯(見實施例46；反應(yīng)路線A，步驟h)(41mg，0.1mmol)、三苯膦(39mg，0.15mmol)和乙酸(8.7ul，0.15mmol)溶于無水四氫呋喃(3ml)。于0℃用DIAD(32mg，0.15mmol)處理。于0℃攪拌5分鐘后，冷卻至室溫并攪拌45分鐘。真空除去揮發(fā)性物質(zhì)并通過硅膠層析純化后得到〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2(R)-乙酰氧代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(S)-羧酸甲酯。將〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2(R)-乙酰氧代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(S)-羧酸甲酯(262mg，0.58mmol)溶于甲醇(5ml)和四氫呋喃(5ml)并加入氫氧化鋰(0.8ml1M溶液，0.8mmol)。攪拌反應(yīng)混合物2小時后真空除去溶劑，酸化并在二氯甲烷和水之間分配。分離出有機(jī)相，經(jīng)干燥(MgSO4)、真空濃縮和硅膠層析純化后得到標(biāo)題化合物。反應(yīng)路線A步驟K〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2(S)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(S)-羧酸甲酯混合DIAD(31mg，0.15mmol)、三苯膦(39mg，0.16mmol)與無水四氫呋喃(2ml)。冷卻至0℃后于氬氣環(huán)境下攪拌30分鐘。加入固體〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2(R)-羥基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(S)-羧酸甲酯(41mg，0.1mmol)，然后隨及加入硫代乙酸(11ul，0.15mmol)，讓反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝兀⑦^夜攪拌。真空除去溶劑并通過硅膠層析純化后得到標(biāo)題化合物。實施例47制備〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(S)-羧酸將〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2(S)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并雜-3(S)-羧酸甲酯(56mg，0.12mmol)溶解于加有1N氫氧化鋰(0.50ml，0.50mmol)的去氧化甲醇(3ml)中。于室溫下氬氣環(huán)境中攪拌30分鐘。于真空中減少體積至1.5ml，然后滴加到快速攪拌的2N鹽酸溶液(2ml)中。收集所產(chǎn)生的沉淀，用水洗滌后于真空干燥器中干燥1小時。再于35℃過夜干燥后得到標(biāo)題化合物。實施例48制備〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2(S)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(S)-羧酸將〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(S)-羧酸(51mg，0.12mol)和硫酸(0.3ml于乙酸中的10％溶液)。10分鐘內(nèi)加入乙酸酐(11mg，0.12mmol)。溫?zé)嶂?0℃，并攪拌45分鐘。冷卻后例入乙醚中，用水洗滌三次。分離出相機(jī)相，經(jīng)MgSO4干燥、真空濃縮和硅膠層析純化后得到標(biāo)題化合物。實施例49制備〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2(S)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(S)-羧酸芐酯將〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2(S)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(S)-羧酸(2.08g，4.33mmol)溶于二氯甲烷(25ml)，并在MgSO4上干燥。過濾后用二氯甲烷(3×200ml)洗滌，真空蒸發(fā)后將所得殘余物溶于無水二甲基甲酰胺(25ml)中，并置于氮氣環(huán)境下。一次性加入碳酸銫(1.65g，5.0mmol)，于室溫下攪拌45分鐘。再加入芐基溴(550mg，5.0mmol)，并于室溫下攪拌所得混合物18小時。然后用乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)終止反應(yīng)。分離出有機(jī)相，分別用水(7×50ml)、1/4飽和碳酸氫鉀(50ml)、水(50ml)和飽和氯化鈉(50ml)洗滌。再經(jīng)干燥(MgSO4)、過濾和真空蒸發(fā)后得到標(biāo)題化合物。實施例50制備(7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(S)-羧酸芐酯室溫下攪拌〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2(S)-乙酰硫基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(S)-羧酸芐酯(1.87g，4mmol)和飽和甲醇氨直至完成水解。真空蒸出溶劑并硅膠色譜提純得到標(biāo)題化合物。下列化合物可用與上述實例11-50類似的方法制備〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧代-2(R)-苯甲酰硫基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧代-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(R)-羧酸甲酯〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧代-2-硫乙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧代-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(R)羧酸；〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧代-2(R)-苯甲酰硫基3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧代-吡咯并〔2，6-a〕〔2〕苯并氮雜-2(R)-羧酸；〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧代-2(R)-苯甲酰硫基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧代-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(R)-羧酸苯甲酯?！?α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧代-2-硫乙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧代-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(R)-羧酸苯甲酯；〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧代-2(S)-苯甲酰硫基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧代-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(R)-羧酸甲酯；〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧代-2(S)-苯甲酰硫基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧代-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(R)-羧酸；〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧代-2(S)-苯甲酰硫基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧代-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(R)-羧酸苯甲酯；〔7α(R*)，12β〕-7-〔(S)-(1-氧代-2(R)-苯甲酰硫基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(R)-羧酸甲酯；〔7α(R*)，12β〕-7-〔(S)-(1-氧代-2-硫乙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(R)-羧酸；〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-1-氧代-2(R)-苯甲硫基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(R)-羧酸；〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-1-氧代-2(R)-苯甲酰硫基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(R)-羧酸苯甲酯；〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-1-氧代-2-硫乙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(R)-羧酸苯甲基酯；〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-1-氧代-2(S)-苯甲酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(R)-羧酸甲酯；〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-1-氧代-2(S)-苯甲酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(R)-羧酸；〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-1-氧代-2(S)-苯甲酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(R)-羧酸苯甲基酯；〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧代-2(R)-苯甲酰硫基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧代-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(S)-羧酸甲酯；〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧代-2-硫乙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧代-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(S)-羧酸；〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧代-2(R)-苯甲酰硫基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧代吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(S)-羧酸；〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧代-2(R)-苯甲酰硫基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧代吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(S)-羧酸苯甲基酯；〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧代-2-硫乙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧代-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(S)-羧酸苯甲基酯；〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧代-2(S)-苯甲酰硫基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧代-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(S)-羧酸甲酯；〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧代-2(S)-苯甲酰硫基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧代-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(S)-羧酸；〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧代-2(S)-苯甲酰硫基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧代-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-2(S)-羧酸苯甲基酯；〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2(R)-苯甲酰基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(S)-羧酸甲酯；〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2-硫乙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(S)-羧酸；〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2(R)-苯甲酰硫基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(S)-羧酸；〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2(R)-苯甲酰硫基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(S)-羧酸苯甲基酯；〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2-硫乙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(S)-羧酸苯甲基酯；〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2(S)-苯甲酰硫基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(S)-羧酸甲酯；〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2(S)-苯甲酰硫基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(S)-羧酸；〔7α(R*)，12bβ〕-7-〔(S)-(1-氧代-2(S)-苯甲酰硫基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(S)-羧酸苯甲基酯；X為O、S或NH的式II化合物可用已知技術(shù)和方法由本領(lǐng)域一般技術(shù)人員來制備。制備這些化合物的總合成方法示于方案C。方案C中所有的取代基均為前所限定的取代基，除非另外指明。方案CR4′＝CHPh2X′＝O，SorNHR3′＝COCH3，COPh方案C給X為O、S或NH的式II化合物的制備提供了一總的合成方法。在步驟a中，適合的結(jié)構(gòu)28(式中X為O、S或NH)的氨基化合物與適合的結(jié)構(gòu)29的(S)-硫代乙酸化合物反應(yīng)生成相應(yīng)的結(jié)構(gòu)31(式中X為O、S或NH)的硫代乙酸化合物，如方案A步驟g中所述。另外，在步驟b中，適合的結(jié)構(gòu)28(式中X為O、S或NH)的氨基化合物與適合的結(jié)構(gòu)30(R)-硫代乙酸化合物反應(yīng)生成相應(yīng)的結(jié)構(gòu)32(式中X為O、S或NH)的(R)-硫代乙酸化合物，如方案A步驟g所述。雖然方案C提供了X為O、S或NH以及4-羧基官能度是(S)-構(gòu)型的式II化合物的制備，但X為O、S或NH以及4-羧基官能度是(R)-構(gòu)型的式II化合物可用取代適合的結(jié)構(gòu)28的(4R)-羧基化合物來制備，結(jié)構(gòu)28的化合物的制備敘述于下文的方案中。R3和R4可用本領(lǐng)域中熟知的技術(shù)方法來處理，已在方案A中敘述并已示于表1。方案C中所用的原料，對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說，是容易得到的。例如，X為S的結(jié)構(gòu)28的氨基化合物已在歐洲專利0249223(1987.12.16)中敘述。X為-NR6或-NCOR7的式II化合物的制備可用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的技術(shù)和方法。制備這類化合物的總合成方法示于方案D。其中的取代基均為前所限定者，除非另外指出。方案D提供了X為-NR6或-NCOR7的式II化合物的制備的總合成方法。在步驟a中，如本領(lǐng)域所周知，用氰基氫硼化鈉將適合的結(jié)構(gòu)33的(S)-硫代乙酸化合物的氨基官能度以適合的結(jié)構(gòu)34的醛進(jìn)行還原性烷基化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)35的N-烷基-(S)-硫代乙酸化合物。在步驟b中，如本領(lǐng)域所周知，適合的結(jié)構(gòu)33的(S)-硫代乙酸化合物用適合的結(jié)構(gòu)36的酰氯或適合的結(jié)構(gòu)37的酸酐進(jìn)行酰基化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)38的N-酰基-(S)-硫代乙酸化合物。相應(yīng)的N-烷基-(R)-硫代乙酸化合物和N-?；?(R)-硫代乙酸化合物可用類似方法以適合的(R)-硫代乙酸化合物代替適合的結(jié)構(gòu)33的硫代乙酸化合物來制備，示于方案E。X是-NR6或-NCOR7、4-羧基官能度是(R)-構(gòu)型的式II化合物可用方案D所述方法制備。R3和R4基團(tuán)可用本領(lǐng)域所周知的技術(shù)和方法處理，已于方案A中敘述并示于表1。X為O的結(jié)構(gòu)28的氨基化合物可按方案E的方法制備。方案E中所有的取代物都是前面限定過的，除非另外指明。方案E提供了制備X為O的結(jié)構(gòu)28的氨基化合物的總合成方法。在步驟a中，適合的結(jié)構(gòu)2的鄰苯二甲酰亞胺保護(hù)的(S)-苯基丙氨酸衍生物被轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的酰氯，然后再與適合的結(jié)構(gòu)39的L-絲氨酸甲酯反應(yīng)，生成相應(yīng)的結(jié)構(gòu)40的1-氧代-3-苯丙基-L-絲氨酸甲酯，如方案A步驟b所述。在步驟b中，適合的結(jié)構(gòu)40的1-氧代-3-苯丙基-L-絲氨酸甲酯用結(jié)構(gòu)41的烯丙基亞胺化合物進(jìn)行烯丙基化，生成相應(yīng)的結(jié)構(gòu)42的1-氧代-3-苯丙基-L-絲氨酸-O-烯丙基甲酯。例如，適合的結(jié)構(gòu)40的1-氧代-3-苯丙基-L-絲氨酸甲酯與2摩爾量的結(jié)構(gòu)41的烯丙基亞胺化合物和1摩爾適合的酸(如三氟甲磺酸)接觸，反應(yīng)物一般是在適合的溶劑混合物(如二氯甲烷/環(huán)己烷)中進(jìn)行接觸的。反應(yīng)物一般是在惰性氣體中在室溫下攪拌2-24小時。結(jié)構(gòu)42的1-氧代-3-苯丙基-L-絲氨酸-O-烯丙基甲酯是用本領(lǐng)域中所用的提取法從反應(yīng)溶液中回收的、產(chǎn)物可用硅膠色譜法或結(jié)晶進(jìn)行純化。方案ER4′＝CHPh2在步驟C中，將適合的結(jié)構(gòu)42的1-氧代-苯丙基-L-絲氨酸-O-烯丙基甲酯進(jìn)行關(guān)環(huán)，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)43的(4S)-烯胺。例如，首先將適合的結(jié)構(gòu)42的1-氧代-3-苯丙基-L-絲氨酸-O-烯丙基甲酯與1摩爾過量的臭氧/氧混合物相接觸。反應(yīng)物一般是在適合的有機(jī)溶劑混合物(如二氯甲烷/甲醇)中進(jìn)行，一般在-78℃至-40℃的溫度范圍攪拌5-30分鐘或攪拌至藍(lán)色不消失為止。用過量的二甲硫終止反應(yīng)。用本領(lǐng)域已知的提取法從反應(yīng)溶液中回收中間化合物醛。然后將中間醛化合物與三氟乙酸接觸，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)43的(4S)-烯胺，如方案A步驟d所述。在步驟d中，將適合的結(jié)構(gòu)43的(4S)-烯胺關(guān)環(huán)，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)44的(4S)-三環(huán)化合物，如方案A步驟e所述。此反應(yīng)也得到了不同量的(4R)-烯胺，可用高壓液相色譜法分離，如方案e步驟d所述。在步驟e中，適合的結(jié)構(gòu)44的(4S)-三環(huán)化合物上的鄰苯二甲酰亞胺保護(hù)基被去除，得到相應(yīng)的X是O的結(jié)構(gòu)45的(4S)-氨基化合物，如方案A步驟f所述。另外，適合的結(jié)構(gòu)45(4R)-氨基化合物可用D-絲氨酸甲酯代替步驟a中結(jié)構(gòu)39的L-絲氨酸甲酯，得到相應(yīng)的1-氧代-3-苯丙基-D-絲氨酸甲酯，如方案A步驟b所述。適合的1-氧代-3-苯丙基-D-絲氨酸甲酯然后按前所述的步驟b-f進(jìn)行反應(yīng)，生成相應(yīng)的X是O的結(jié)構(gòu)28的(4R)-氨基化合物。X是NH的結(jié)構(gòu)28的氨基化合物可按方案F所述的方法制備。在方案F中，所有取代物均如前所限定，除非另外指明。方案FR4′＝CHPh2方案F提供了制備X是NH的結(jié)構(gòu)28的氨基化合物的另一總合成方法。在步驟a中，適合的鄰苯二甲酰亞胺保護(hù)的結(jié)構(gòu)2的(S)-苯丙氨酸衍生物被轉(zhuǎn)變成對應(yīng)的酰氯，然后再與適合的結(jié)構(gòu)46的3-三氟乙?；被?3-烯丙基-L-2-氨基丙酸甲酯反應(yīng)，生成相應(yīng)的結(jié)構(gòu)47的1-氧代-3-苯丙基-N-三氟乙?；?N-烯丙基-L-氨基酸甲酯，如方案A步驟b所述。在步驟b中，適合的結(jié)構(gòu)47的1-氧代-3-苯丙基-N-三氟乙?；?N-烯丙基-L-氨基酸甲酯經(jīng)關(guān)環(huán)生成相應(yīng)的結(jié)構(gòu)48的烯胺，如方案F步驟e所述。在步驟c甲，適合的結(jié)構(gòu)48的(4S)-烯胺經(jīng)關(guān)環(huán)生成相應(yīng)的結(jié)構(gòu)49的(4S)-三環(huán)化合物，如方案A步驟e所述。在步驟d中，經(jīng)去除結(jié)構(gòu)49的適合的(4S)-三環(huán)化合物的鄰苯二甲酰亞胺保護(hù)基后生成相應(yīng)的X是NH的結(jié)構(gòu)50的(4S)-氨基化合物，如方案A步驟f所述。另外，適合的結(jié)構(gòu)50的(4R)-氨基化合物可用3-三氟乙?；?3-烯丙基-D-2-氨基丙酸甲酯代替步驟a中的結(jié)構(gòu)46的3-三氟乙?；被?3-烯丙基-L-2-氨基丙酸甲酯來制備，如方案A步驟b所述。適合的1-氧代-3-苯丙基-N-三氟乙?；?N-烯丙基-D-氨基酸甲酯然后再經(jīng)前所述的步驟b-f進(jìn)行反應(yīng)，生成對應(yīng)的X是NH的結(jié)構(gòu)28的(R)-氨基化合物。A1是-COOR4、A2是氫、n＝0的式I化合物可用已知方法和技術(shù)由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來制備。這些化合物的總合成方法見方案G。方案G中所有的取代物均為前所限定，除非另外指明。方案G方案G提供了制備A1是COOR4、A2是氫、n＝0的式I化合物的總合成方法。在步驟a中，結(jié)構(gòu)51的N-(苯亞甲基)甘氨酸甲酯可用一當(dāng)量的非親核堿(如二異丙氨基化鋰)在適合的非質(zhì)子傳遞溶劑(如四氫呋喃)中處理，然后再加入結(jié)構(gòu)52的4-鹵代丁烯，生成結(jié)構(gòu)53的2-(3-丁烯基)-N-(苯亞甲基)甘氨酸甲酯。在步驟b中，結(jié)構(gòu)53的2-(3-丁烯基)-N-(苯亞甲基)甘氨酸甲酯的N-(苯亞甲基)官能度可在酸性條件(如用氫氯酸)下在適合的非質(zhì)子傳遞溶劑(如乙醚)中水解，生成結(jié)構(gòu)54的2-(3-丁烯基)-甘氨酸甲酯。在步驟c中，適合的結(jié)構(gòu)55的酰胺化合物可將適合的結(jié)構(gòu)2的鄰苯二甲酰胺保護(hù)的(S)-苯丙氨酸化合物(方案A中所述)與結(jié)構(gòu)54的2-(3-丁烯基)甘氨酸甲酯在偶合反應(yīng)條件下(如方案B步驟c和方案A步驟b)進(jìn)行反應(yīng)來制備。在步驟d中，適合的結(jié)構(gòu)55的酰胺化合物的烯烴官能度可轉(zhuǎn)變成適合的結(jié)構(gòu)56的醛化合物，如方案B步驟d1所述。A1是-COOR4、A2是氫、n＝0、R3是2酸酯或苯甲酸酯、R4是甲基的式I化合物可從一適合的結(jié)構(gòu)56的醛按方案A步驟d-f和方案C步驟a或b所概括的方法來制備。A1是-COOR4、A2是氫、n＝0、R3是乙酸酯或苯甲酸酯、R4是甲基的式I化合物的各個3(S)和3(R)酯可從一適合的結(jié)構(gòu)56的醛按方案A步驟d所概括的方法來制備，從方案A步驟d所述的關(guān)環(huán)反應(yīng)分離所形成的烯胺化合物的3(S)和3(R)酯，完成方案A步驟e-f和方案C步驟a或b所概括的過程。R3和R4基可用本領(lǐng)域周知的技術(shù)和方法處理，敘述于方案A和表1中。方案C-G所用的原料對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說是容易得到的。例如，J.Org.Chem.，5136641986，敘述了(R)-和(S)-3-苯基-2-乙酰基硫丙酸；J.Amer.Chem.Soc.，107(24)7105，1985，敘述了N-(苯甲氧基羰基)-β-氨基-L-丙氨酸；J.Org.Chem.,41，3491，1976，敘述了N-(苯亞甲基)甘氨酸甲酯；J.Chem.SocPerkinTrans.1(11)22471985，敘述了烯丙基三氯乙酰亞胺化合物。下面的實例是敘述于方案C-G的典型合成方法。這些實例僅為說明，絕無限制本發(fā)明范圍之意。實例51〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔1-氧代-2(S)-乙酰硫基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-1H〔1，4〕-噁嗪基〔3，4-a〕〔2〕苯并-4-羧酸二苯甲酯的制備方案E步驟aN-〔2-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-1-氧代-3-苯丙基〕-L-絲氨酸甲酯在N-鄰苯二甲?；?(S)-苯丙氨酸(90g，0.3mol)于二氯甲烷(450ml)中的淤漿中滴加酰氯(45ml，0.62mol)，將其置于干燥氣氛(CaSO4管)中，用二甲基甲酰胺(10μl)處理。攪拌5小時，過濾，在真空中濃縮，生成N-鄰苯二甲?；?(S)-苯丙氨酸酰氯，為米色非晶形固體。將絲氨酸甲酯鹽酸鹽(56g，0.36mol)溶于四氫呋喃(300ml)，然后冷卻至0℃，加入4-甲基嗎啉(88ml，0.8mol)，滴加N-鄰苯二甲酰-(S)-苯丙氨酸酰氯于四氫呋喃(200ml)中的溶液，溫?zé)嶂潦覝睾?，攪?小時。過濾，濾液真空濃縮，殘渣溶于乙酸乙酯，分出有機(jī)層，相繼以水和飽和氯化鈉洗滌，干燥(MgSO4)。真空蒸除溶劑，得到油狀物。用硅膠色譜法純化(梯度洗脫液50％乙酸乙酯/己烷-乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(80.8g，67％)，mp.129-132℃。方案E步驟bN-〔2-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-1-氧代-3-苯丙基〕-O-2-丙烯基-L-絲氨酸甲酯將N-〔2-(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)-1-氧代-3-苯丙基〕-L-絲氨酸甲酯(25g，63mmol)溶于二氯甲烷/環(huán)己烷(1∶1，600ml)，加入烯丙基三氯乙酰亞胺化合物(26g，128mmol)和三氟甲磺酸(5ml，56.6mmol)，在氮氣氛中室溫攪拌5小時，然后用二氯甲烷稀釋。用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，干燥(MgSO4)，真空蒸除溶劑。用硅膠色譜法純化(梯度洗脫液20％乙酸乙酯/己烷-35％乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物，mp.95-97℃。方案E步驟c〔S-(R*，R*)〕-N-〔2-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-1-氧代-3-苯丙基〕-3，4-二氫-2H-1，4-噁嗪-3-羧酸甲酯將N-〔2-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-1-氧代-3-苯丙基〕-0-2-丙烯基-L-絲氨酸甲酯(13g，29.8mmol)溶于二氯甲烷/甲醇(101，220ml)中，冷卻至-78℃，以臭氧/氧混合物噴射約10分鐘，直至蘭色不消失為止，于-78℃用氮噴射10分鐘以除去剩余的臭氧。用二甲硫(60ml，0.82mol)處理，讓其溫?zé)嶂潦覝?。室溫攪?.5小時，真空蒸除溶劑，殘渣溶于乙酸乙酯(200ml)。用水、飽和氯化鈉洗滌，干燥(MgSO4)，真空蒸除溶劑，得到中間產(chǎn)物N-〔2-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-1-氧代-3-苯丙基〕-0-2-氧乙基-L-絲氨酸甲酯(13.6g)，呈泡沫狀。將N-〔2-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-1-氧代-3-苯丙基〕-0-2-氧乙基-L-絲氨酸甲酯(13.6g)溶于二氯甲烷/三氟乙酸(10∶1，330ml)。室溫攪拌2.5小時，真空蒸除溶劑。用硅膠色譜法(35％乙酸乙酯/己烷)和重結(jié)晶法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物(8.52g，68％)；m.p.70-72℃。方案E步驟d〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基〕-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸二苯甲酯將〔S-(R*，R*)〕-N-〔2-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基〕-1-氧代-3-苯丙基〕-3，4-二氫-2H-1，4-噁嗪-3-羧酸甲酯(2.5g5.9mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，向制備好的溶液中滴加三氟甲磺酸(4.0ml，45mmol)和三氟乙酐(1.0ml，7.1mmol)，在氮氣氛中于室溫攪拌123小時。傾入含冰(200g)和乙酸乙酯(200ml)的分液漏斗，分離有機(jī)相，用水(3×200ml)和飽和氯化鈉水溶液(100ml)洗滌。用10％(重量)碳酸氫鉀(4×40ml)和水(40ml)提取有機(jī)相。用乙酸乙酯(100ml)使合并的堿性水相分層，在冰浴中冷卻。將溫度保持在5-10℃并滴加6N鹽酸將PH調(diào)至1。分離有機(jī)相，水相用乙酸乙酯(3×200ml)提取，用飽和氯化鈉洗滌，干燥(MgSO4)。真空蒸除溶劑，殘渣于高真空下在56℃干燥24小時，得到中間產(chǎn)物〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)〕-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸(1.75g，73％)。將〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-吲哚-2-基)〕-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧代-1H〔1，4〕-噁嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸(500mg，1.23mmol)溶于二氯甲烷(12ml)，用二苯基重氮甲烷(360mg，1.86mmol)。攪拌5.5小時，真空蒸除溶劑。用硅膠色譜法(梯度洗脫劑20％乙酸乙酯/己烷-35％乙酸乙酯/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物(563mg，80％)；m.p.178-181℃(異丙醇)。方案E步驟e〔4S-(4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-氨基-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧代-1H〔1，4〕-噁嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸二苯甲酯將〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)〕-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧代-1H-〔1，4〕噁嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸二苯甲酯(296mg，0.517mmol)溶于甲醇(5ml)，用一水合肼(1.1ml在甲醇中的1M溶液，1.1mmol)處理。室溫下攪拌44小時，真空蒸除溶劑，將殘渣在二氯甲烷(10ml)中制成漿，過濾，真空蒸除溶劑，得到標(biāo)題化合物(218mg，95％)。方案C步驟a〔4S-(4，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-乙?；?3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸二苯甲酯將〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-氨基-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧代-1H〔1，4〕-噁嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸二苯甲酯(450mg，1.018mmol)和(S)-3-苯基-2-乙?；虮?250mg，1.12mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，加入EEDQ(280mg，1.13mmol)，在室溫下攪拌16小時。真空蒸除溶劑，用硅膠色譜法(梯度洗脫液20％乙酸乙酯/己烷-35％乙酸乙酯/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物(505mg，77％)。1HNMR(CDCl3)δ7.44-6.89(m，18H)，6.66-6.63(m，2H)，6.31(s，1H)，5.64-5.53(m，1H)，5.10(d，1H)，4.94(d，1H)，4.7l(t，2H)，4.37(t，1H)，3.86(dd，1H)，3.77(dd，1H)，3.51(BpartofABX，1H)，3.35(dd，1H)，3.07(dd，1H)，2.51(ApartofABX，1H)，2.40(s，3H).實例52-MDL-102，179〔4S-(4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-乙酰硫基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸的制備將〔4S-(4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-乙酰硫基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪并〔3，4-a〕〔α〕苯并氮雜-4-羧酸二苯甲酯(505mg，0.78mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，用苯甲醚(150μl，1.38mmol)和三氟乙酸(0.8ml，10.4mmol)處理，在氮氣氛中室溫攪拌3.25小時。真空蒸除溶劑，用硅膠色譜法(梯度洗脫液35％乙酸乙酯/己烷-0.5％乙酸于乙酸乙酯，得到標(biāo)題化合物(349mg，93％)。1HNMR(CDCl3)δ7.62-7.00(m，10H)，5.65-5.56(m，1H)，5.11(d，1H)，4.77(d，1H)，4.72(d，1H)，4.56(d，1H)，4.35(t，1H)，3.85(dd，1H)，3.74(dd，1H)，3.64(BpartofABX，1H)，3.34(dd，1H)，3.05(dd，1H)，2.73(ApartofABX，1H)，2.36(s，3H).實例53〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔1-氧代-2(S)-乙酰硫基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-1H〔1，4〕〔-噁嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸三甲乙酰氧基甲酯將〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-乙酰硫基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸(134mg，0.28mmol)溶于二氯甲烷(3ml)中，用無水MgSO4(60mg)干燥、過濾，以二氯甲烷(3×200ml)洗滌。真空蒸發(fā)得到殘渣。將殘渣溶于無水二甲基甲酰胺(2ml)，并置于氮氣氛中，加入一份碳酸銫(99mg，0.3mmol)，在室溫下攪拌45分鐘，加入新戊酸氯甲酯(101mg，0.67mmol)，所得到的混合物在環(huán)境溫度下攪拌18小時。用乙酸乙酯(3ml)和水(0.6ml)終止反應(yīng)，分離有機(jī)相，用水(7×6ml)、1/4飽和碳酸氫鉀溶液(6ml)、水(6ml)和飽和氯化鈉溶液(6ml)洗滌、干燥(MgSO4)、過濾，濾液真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。實例54MDL-101，519〔4S〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(7-氧代-2(S)-S-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-1H-〔1，4-噁嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸的制備將〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-乙酰硫基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，34，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸(45mg，0.093mmol)溶于四氫呋喃/甲醇(1∶1，4ml)，在0℃用氮氣噴射10分鐘。滴加氫氧化鋰(0.249ml1M氫氧化鋰的用凍熔技術(shù)脫氣的溶液)溶液，歷時4小時。在0℃攪拌7小時并在0℃用1N鹽酸(0.5ml)處理，真空蒸除溶劑。用硅膠色譜法(梯度洗脫液乙酸乙酯-0.2％乙酸于乙酸乙酯中的溶液)，得到標(biāo)題化合物(32.4mg，79％)1HNMR(CDCl3)δ7.67-6.84(m，10H)，5.66-5.56(m，1H)，5.11(d，1H)，4.74(d，1H)，4.74(d，1H)，4.55(d，1H)，3.84(dd，1H)，3.73(dd，1H)，3.68-3.53(m，2H)，3.27(dd，1H)，3.13(dd，1H)，2.76(ApartofABX，1H)，2.06(d，1H).實例55〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸新戊酰氧甲醚酯的制備將〔4S-(4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-乙酰硫基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸新戊酰氧甲醚酯(55mg，0.093mmol)溶于四氫呋喃/甲醇(1∶1，4ml)，在0℃下用氮氣噴射10分鐘，滴加氫氧化鋰溶液(0.249ml1M的用凍熔技術(shù)脫氣的氫氧化鋰溶液)，歷時4小時。在0℃下攪拌7小時，用1N之鹽酸(0.5ml)處理。真空蒸除溶劑，用硅膠色譜法(梯度洗脫液乙酸乙酯-0.2％乙酸于乙酸乙酯的溶液)純化，得到標(biāo)題化合物。實例56〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-乙?；?3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-1H-〔1，4〕-噻嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸二苯甲酯的制備將〔4S-(4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-氨基-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧代-1H-〔1，4〕-噻嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸二苯甲酯(466mg，1.018mmol)和(S)-3-苯基-2-乙酰硫基丙酸(250mg，1.12mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，加入EEDQ(280mg，1.13mmol)，在室溫下攪拌16小時。真空蒸除溶劑，用硅膠色譜法(梯度洗脫液20％乙酸乙酯/己烷-35％乙酸乙酯/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物。實例57〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-乙酰硫基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-1H-〔1，4〕-噻嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸的制備將〔4S-(4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-乙酰硫基3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-1H-〔1，4〕-噻嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸二苯甲酯(515mg，0.78mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，用苯甲醚(150μl，1.38mmol)和三氟乙酸(0.8ml，10.4mmol)處理、在氮氣氛中于室溫攪拌3.25小時，真空蒸除溶劑，用硅膠色譜法(梯度洗脫劑35％乙酸乙酯/己烷-0.5％乙酸于乙酸乙酯中的溶液)純化，得到標(biāo)題化合物。實例58〔4S-(4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-1H-〔1，4〕-噻嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸的制備將〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-乙酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-1H-〔1，4〕-噻嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸(459mg，0.093mmol)溶于四氫呋喃/甲醇(1∶1，4ml)，在0℃下用氮噴射10分鐘。滴加氫氧化鋰溶液(0.249ml，1M的用凍熔技術(shù)脫氣的氫氧化鋰溶液)，歷時4小時。在0℃下攪拌7小時，于0℃用1N之鹽酸(0.5ml)處理，真空蒸除溶劑。用硅膠色譜法(梯度洗脫劑乙酸乙酯-0.2％乙酸于乙酸乙酯中的溶液)純化，得到標(biāo)題化合物。實例59〔4S-(4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-乙酰硫基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-1H-〔1，4〕-氮嗪并〔3，4-a〕〔α〕苯并氮雜-4-羧酸二苯甲酯的制備方案F步驟aN-〔2-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-1-氧代-3-苯丙基〕-(S)-3-〔(三氟乙酰基-2-丙烯基)氨基〕-2-氨基-丙酸甲酯將Nα-(芐氧基羰基)-β-氨基-L-絲氨酸(47.6g，0.2mol)溶于甲醇(500ml)，用濃硫酸(0.5ml)處理。加熱至60℃16小時，冷卻，在真空下將溶劑減少50％。用乙醚(500ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，然后用鹽水洗滌。干燥(MgSO4)，真空蒸除溶劑，得到Nα-(芐氧羰基)-β-氨基-L-丙氨酸甲酯。將Nα-(芐氧羰基)-β-氨基-L-絲氨酸甲酯(15.9g，63mmol)溶于二氯甲烷/環(huán)己烷(1∶1，600ml)，加入烯丙基三氯乙酰亞胺化合物(26g，128mmol)和三氟甲磺酸(5ml，56.6mmol)。在氮氣氛中室溫攪拌5小時并用二氯甲烷稀釋。用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，干燥(MgSO4)、真空蒸除溶劑。用硅膠色譜法純化，得到Nα-(芐氧羰基)-β-(烯丙基氨基)-L-丙氨酸甲酯。將Nα-(芐氧羰基)-β-(烯丙基氨基)-L-丙氨酸甲酯(663mg，2.27mmol)溶于無水四氫呋喃(15ml)，用吡啶(183μl，2.27mmol)處理，接著用三氟乙酐(321μl，2.27mmol)處理，在室溫下攪拌過夜。在乙醚和水之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)相，干燥(MgSO4)，真空蒸除溶劑，用硅膠色譜法純化，得到Nα-(芐氧羰基)-β-(三氟乙?；?烯丙基氨基)-L-丙氨酸甲酯。將三溴化硼(215mg，0.86mmol)置于一燒瓶內(nèi)，冷卻至0℃。小心加入三氟乙酸(5ml)，同時攪拌。蒸除溶劑，得到三(三氟乙酸)硼。將三(三氟乙酸)硼(0.3g，0.86mmol)溶于三氟乙酸(10ml)中，加入Nα-(芐氧羰基)-β-(三氟乙酰基-烯丙氨基)-L-丙氨酸甲酯(105g，0.27mmol)，在氬氣氛中攪拌1小時，然后室溫真空蒸除溶劑。加入甲醇，重復(fù)蒸發(fā)，得到β-(三氟乙酰-烯丙基氨基)-L-丙氨酸甲酯。鹽酸鹽。將β-(三氟乙?；?烯丙氨基)-L-丙氨酸甲酯.鹽酸鹽(104.8g，0.36mmol)溶于四氫呋喃(300ml)，然后冷至0℃并加入4-甲基嗎啉(88ml，0.8mmol)，滴加N-鄰苯二甲?；?(S)-苯基丙氨酸酰氯(108.7g，0.36mmol)于四氫呋喃(200ml)中的溶液。讓溫度升至室溫并攪拌3小時·過濾，真空濃縮濾液。將殘渣溶于乙酸乙酯。分出有機(jī)相，用水洗，再用飽和氯化鈉溶液洗，干燥(MgSO4)。在真空中蒸除溶劑，得到油狀物。用硅膠色譜法純化，得到標(biāo)題化合物。方案F步驟b〔S-(R*，R*)〕-N-〔2-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-1-氧代-3-苯丙基〕-3，4-二氫-2H-4-三氟乙?；?1，4-氮嗪-3-羧酸甲酯將N-〔2-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-1-氧代-3-苯丙基〕-(S)-3-〔(三氟乙?；?2-丙烯基)氨基〕-2-氨基-丙酸甲酯(15.8g，29.8mmol)溶于二氯甲烷/甲醇(10∶1，220ml)，冷卻至-78℃，用臭氧/氧混合物噴射約10分鐘，直至蘭色不消失為止。再于-78℃用氮噴射10分鐘以除去剩余的臭氧。用二甲硫(60ml，0.82mol)處理，讓其升至室溫，在室溫下攪拌2.5小時，真空蒸除溶劑，殘渣溶于乙酸乙酯(200ml)，用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥(MgSO4)，真空蒸除溶劑，得到中間體N-〔2-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-1-氧代-3-苯丙基〕-N-2-乙氧基甲酯。將N-〔2-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-1-氧代-3-苯丙基〕-(S)-3-〔(三氟乙?；?2-乙氧基)氨基〕-2-氨基-丙酸甲酯(15.9g，29.8mmol)溶于二氯甲烷/三氟乙酸(10∶1，330ml)，室溫攪拌2.5小時，真空蒸除溶劑，硅膠色譜法純化，得到標(biāo)題化合物。方案F步驟c〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1，3-二氫-1，3-氧代-2H-異吲哚-2-基)〕-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧代-1H-4-三氟乙?；?〔1，4〕-氮嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并吖庚因-4-羧酸二苯甲酯。將〔S-(R，R*)〕-N-〔2-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-1-氧代-3-苯丙基〕-3，4-二氫-2H-4-三氟乙?；?1，4-氮嗪-3-羧酸甲酯(3.04g，5.9mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，向此溶液中滴加三氟甲磺酸(4.0ml，4.5mmol)和三氟乙酸酐(1.0ml，7.1mmol)，置于氮氣氛中于室溫下攪拌123小時。將其倒入含冰(200g)和乙酸乙酯(200ml)的分液漏斗分出有機(jī)相用水(3×200ml)和飽和氯化鈉溶液(100ml)洗滌。有機(jī)相用10％(重量)的碳酸氫鉀溶液(4×40ml)和水(40ml)提取。合并的堿性水相同乙酸乙酯(100ml)形成層并在冰浴中冷卻。將溫度保持在5-10℃，滴加6N鹽酸將PH調(diào)節(jié)到1。分出有機(jī)相。用乙酸乙酯(3×200ml)提取水相，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥(MgSO4)。真空蒸除溶劑，殘渣置高真空于56℃干燥24小時，得到中間體〔4S〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)〕-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧代-1H-4-三氟乙酰基-〔1，4〕-氮嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并吖庚因-4-羧酸。將〔4S〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)〕-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧代-1H-4-三氟乙?；?〔1，4，〕-氮嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并吖庚因-4-羧酸(616mg，1.23mmol)溶于二氯甲烷(12ml)，用二苯基重氮甲烷(360mg，1.86mmol)處理。攪拌5.5小時，真空蒸除溶劑，以硅膠色譜法純化，得到標(biāo)題化合物。方案F，步驟e〔4S-(4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-氨基-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧代-1H-〔1，4〕-氮嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸二苯甲酯將〔4S(4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)〕-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧代-1H-4-三氟乙酰基-〔1，4〕-氮嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸二苯甲酯(345mg，0.517mmol)溶于甲醇(5ml)，用一水合肼(1.1mli1M甲醇溶液，1.1mmol)處理。于室溫下攪拌44小時，真空蒸除溶劑，殘渣在二氯甲烷(10ml)中制漿。過濾，真空蒸除溶劑，得到標(biāo)題化合物。方案C，步驟a〔4S-(4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-乙酰硫基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧代-1H-〔1，4〕氮嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸二苯甲酯將〔4S-(4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-氨基-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧代-1H-〔1，4〕-氮嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸二苯甲酯422mg，1.018mmol)和(S)-3-苯基-2-乙酰硫基丙酸(250mg，1.12mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，加入EEDQ(280mg，1.13mmol)，室溫攪拌16小時。真空蒸除溶劑，用硅膠色譜法純化，得到標(biāo)題化合物。實例60〔4S-(4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-乙酰硫基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-1H-〔1，4〕-氮嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸二苯基甲酯，484mg(0.78mmol)溶于10ml二氯甲烷用150μL(1.38mmol)苯甲醚和0.8ml(10.4mmol)三氟乙酸處理。在氮氣氛下于室溫攪拌3.25小時。真空蒸發(fā)溶劑然后用硅膠色譜法制得標(biāo)題化合物。實施例61〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(S)-硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-1H-〔1，4〕-氮嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸的制備方法。將42mg(0.093mmol)〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(S)-乙酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-1H-〔1，4〕-氮嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸溶于4mL1∶1的四氫呋喃/甲醇中，在0℃用氮噴霧10分鐘。在4小時內(nèi)以滴加方式加入氫氧化鋰溶液(用冰凍一熔化技術(shù)脫氣的0.249mL1M溶液)。在0℃攪拌7小時，在0℃用0.5mL1N鹽酸處理，然后真空蒸去溶劑。用硅酸色譜法純化制得標(biāo)題化合物。實施例62〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(S)-乙酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b八氫-6氧-1H-〔1，4〕-N4-三氟乙?；?氮嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸，二苯甲基酯的制備方法。將979mg(2、2)mmol)〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(S)-硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-1H-〔1，4〕-氮嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸溶于15mL無水四氫呋喃中。先用183μL(2.27mmol)吡啶、再用321μL(2.27)mmol)三氟乙酐處理，然后在室溫下攪拌過夜。用乙醚和水將其分相。分離有機(jī)相，用MgSO4干燥，然后在真空下蒸去溶劑。用硅酸色譜法純化制得標(biāo)題化合物。實施例63〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧-2(R)-苯甲酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b七氫-5-氧吡咯并-〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(S)-羧酸甲酯的制備方法。方案G，步驟aN-(苯基亞甲基)-2-(3-丁烯基)甘氨酸甲酯將15，4mL(110mmol)二異丙胺溶于250mL四氫呋喃，置于氮氣氛下并冷卻至-78℃。加入正丁基鋰(39mL2.7M的己烷溶液105mmol)。攪拌30分鐘，以滴加方式將17.7g(100mmol)N-(苯亞甲基)甘氨酸甲酯溶液加入到25mL四氫呋喃中。攪拌15分鐘后加入13.5g(100mmol)4-溴丁烯，緩慢加熱溶液至室溫。加入20mL(100mmol)六甲基磷酰胺，在氮氣氛下攪拌3小時。將溶液傾入水中，并提放到乙醚層中，用鹽水洗滌幾次。用MgSO4干燥后，真空下蒸去溶劑制得琥珀油狀的標(biāo)題化合物25g。方案G，步驟b2-(3-丁烯基)甘氨酸甲酯將25gN-(苯亞甲基)-2-(3-丁烯基)甘氨酸甲酯溶于400mL乙醚，加150mL1N鹽酸和150mL水一起攪拌。置于氬氣氛下攪拌2小時。分離水相后，調(diào)整pH至9，溶液提放到氯仿中，干燥、真空下蒸去溶劑制得415g輕油狀的標(biāo)題化合物。方案G，步驟c(S)-N-〔2-(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-2-異吲哚基)-1-氧-3-苯丙基〕-2-(3-丁烯基)-甘氨酸甲酯將6.0g(20mmol)N-鄰苯二甲酰基-(S)-苯丙氨酸(2)和6.0g(24mmol)EEDQ溶于30mL二氯甲烷中。加入3.0g(21mmol)2-(3-丁烯基)甘氨酸甲酯后，攪拌18小時。溶液傾入二氯甲烷中，先用10％鹽酸洗滌，再用飽和碳酸氫鈉洗滌。干燥后，真空下蒸去溶劑制得8.3克黃色油狀物。用硅酸色譜法(25％乙酸乙酯/己烷)純化制得5.2g泡沫狀標(biāo)題化合物的非對映混合物。方案G，步驟d(S)-N-〔2-(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-2-異吲哚基)〕-苯丙氨?；?二-(3氧丙基)甘氨酸甲酯將4.2g(10mmol)(S)-N-〔2-(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-2-異吲哚基)-1-氧-3-苯丙基〕-2-(3-丁烯基)-甘氨酸甲酯的非對映混合物溶于100mL二氯甲烷和10mL無水甲醇。冷卻至-78℃后，用臭氧處理至藍(lán)色。用氮脫氣后，加入10mL硫代甲烷和0.5mL吡啶。緩慢加熱至室溫，攪拌18小時。先用10％鹽酸再用鹽水洗滌。干燥后，真空下蒸發(fā)溶劑制得4.5g油狀標(biāo)題化合物的非對映混合物。方案A，步驟d(S)-N-〔2-(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-2-異吲哚基)〕-1-氧-3-苯丙基-1，2，3-三氫-2(S)-吡咯羧酸甲酯和(S)-N-〔2-(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-2-異吲哚基)〕-1-氧-3-苯丙基-1，2，3-三氫-2(R)-吡咯羧酸甲酯將4.5g(S)-N-〔2-(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-2-異吲哚基)〕-苯丙氨?；?2-(3-氧丙基)甘氨酸甲酯的非對映混合物溶于150mL1，1，1-三氯乙烷，用0.5mL三氟乙酸處理。加熱回流18小時后，蒸去溶劑，用硅酸色譜法(80％乙酸乙酯/己烷)純化制得700mg2(S)-標(biāo)題化合物和600mg2(R)標(biāo)題化合物。方案A，步驟e〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-2-異吲哚基)〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯基氮雜-3(S)-羧酸甲酯將338mg(0.836mmol)(S)-N-〔2-(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-2-異吲哚基)〕-1-氧-3-苯丙基-1，2，3-三氫-2(S)-吡咯羧酸甲酯溶于10ml無水二氯甲烷中，再加入5ml三氟甲烷磺酸。攪拌3.5小時，在冰浴中冷卻后，小心地加入25ml水。用75ml乙酸乙酯提取，用25ml飽和碳酸氫鈉洗滌。用MgSO4干燥，真空下蒸去溶劑。用硅膠色譜法(1∶1乙酸乙酯/己烷至2∶1己酸乙酯/己烷)純化制得314mg(93％)白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。方案A，步驟f〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5氧-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯基氮雜-3(S)-羧酸甲酯。將244mg(0.603mmol)〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1，3-二氫-1，3-二氫-2H-2-異吲基)〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(S)-羧酸，甲酯溶于3mL甲醇中，用一水合肼處理(0.70mL1M甲醇溶液)，在室溫攪拌24小時。另加入一水合肼(0.3mL1M甲醇溶液)后，攪拌48小時。通過助濾劑過濾，真空下蒸去溶劑，再加入二氯甲烷。通過MgSO4助濾劑緩慢過濾，真空下蒸去溶劑制得181mg黃色油狀標(biāo)題化合物。方案C，步驟b〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧-2(R)-苯甲酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(S)-羧酸甲酯將242mg(0.845mmol)(R)-3-苯基-2-苯甲酰硫丙酸溶于6mL二氯甲烷，在冰甲醇溶中冷卻，用0.94mL(11mmol)酰氯處理。攪拌1.5小時后，在0～5℃真空下蒸去溶劑。用3mL二氯甲烷稀釋殘液，再加入溶于6mL二氯甲烷的155mL(0.565mmol)〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧-吡咯〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(S)-羧酸甲酯的溶液。又加入68μL(0.85mmol)吡啶，攪拌2小時。用60mL乙酸乙酯稀釋，用30mL1N鹽酸和2X30mL飽和的碳酸氫鈉洗滌。MgSO4干燥后，真空下蒸去溶劑，用硅膠色譜法(3∶2己烷/乙酸乙酯)純化制得159g(53.1％)白色固體的標(biāo)題化合物。實施例64制備〔6α(R*)，116β〕-6-〔(S)-(1-氧)-2(R)-硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(S)羧酸將52mg(0.098mmol)〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧-2(R)-苯甲酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧-吡咯并/〔2，11-a〕〔2〕苯并氮雜-3(S)-羧酸甲酯溶于1.5mL甲醇中，在0℃脫氣。在0℃加入氫氧化鋰水溶液，該溶液0.6mL1N的脫氣溶液(0.6mmol)。加入四氫呋喃得到4mL溶液，在室溫攪拌17小時。在冰溶中冷卻后加入1mL1N的鹽酸。用30mL二氯甲烷和15mL水分離溶液后，分出有機(jī)相。Na2SO4干燥，真空下蒸去溶劑，用硅膠色譜法(2∶1己烷/乙酸乙酯)純化制得32.2g(77％)白色固體狀標(biāo)題化合物。下列化合物可用實施例51～64所述的類似方法制備〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(S)-硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-1H-〔1，4〕-噁嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸新戊?；u甲基酯；〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(R)-乙酰基硫-3-苯丙基氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-H-〔1，4〕-噁嗪并〔-3，4-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸新戊?；u甲基酯；〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(R)-硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-1H-〔1，4〕-噻嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(R)-硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-1H-〔1，4〕-噻嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸新戊?；u甲基酯；〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(R)-乙?；?3-苯丙基，氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-1H-〔1，4〕-噻嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸新戊酰基羥甲酯；〔4S-〔4α，7α(R*)，12b〕〕-7-〔(1-氧-2(R)-硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-1H-〔1，4〕-氮嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸，新戊?；u甲基酯；〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(R)-硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-1H-〔1，4〕-N4-芐基-氮嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸新戊?；u甲基酯；〔4S-〔4α，7α〔R*)，12b〕〕-7-〔(1-氧-2(R)-乙?；?3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b八氫-6-氧1H-〔1，4)-N4-苯甲酰基-〔3，4-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸新戊酰基羥甲基酯；〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧-2(R)-苯甲酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(R)羧酸甲酯；〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧-2硫-乙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(R)羧酸；〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧-2(R)-苯甲酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(R)羧酸；〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧-2(R)-苯甲酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(R)羧酸芐基酯；〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧-2-硫-乙基)氨基)-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧-吡咯并〔2，1-a〕(2〕苯并氮雜-3(R)羧酸芐基酯；〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(-氧-2(S)-苯甲酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(R)羧酸甲酯；〔6α(R*)，11aβ)-6-〔(S)-(1-氧-2(S)-苯甲酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b七氫-5-氧-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(R)羧酸；〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧-2(S)-苯甲酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(R)-羧酸芐基酯；〔6α(R*)，11bβ〕-〔(S)-(1-氧-2-硫-乙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(S)羧酸；〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1氧-2(R)-苯甲酰硫-3-苯丙基氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(S)羧酸；〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧-2(R)-苯甲酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(S)-羧酸芐基酯；〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧-2-硫-乙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(S)-羧酸芐基酯；〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧-2(S)-苯甲酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(S)-羧酸甲酯；〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧-2(S)-苯甲酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(S)-羧酸；〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧-2(S)-苯甲酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(S)-羧酸芐基酯；〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧-2(R)-苯甲酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(S)-羧酸甲酯；〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧-2(S)-硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(S)-羧酸新戊?；u甲基酯；〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧-2(S)-乙酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(S)-羧酸新戊?；u甲基酯。在下面的實施方案中，本發(fā)明提供了需要時在病人身上抑制腦啡肽酶的方法，包括以抑制腦啡肽酶的有效量給病人服用式I或II的化合物。這里所用的病人一詞是指溫血動物或哺乳動物包括鼠、兔和人。當(dāng)病人患了急性或慢性疼痛，需要以內(nèi)啡肽或以腦啡肽介導(dǎo)的止痛作用時，病人就需治療以抑制腦啡肽酶。另外，當(dāng)病人患有以體液、電解質(zhì)、血壓、眼壓、腎素或醛甾酮內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等方面指標(biāo)不正常為特征的疾病時，也需治療以抑制腦啡肽酶，這些疾病例如(但不僅限于這些)有高血壓、腎病、醛甾酮過多癥(hyperaldosseronemia)，心室肥大、青光眼和充血性心力衰竭。在這些例子中，需要給病人以ANP介導(dǎo)的利尿、促尿鈉排泄、降血壓、降醛甾酮作用。由于腦啡肽酶的抑制能抑制內(nèi)啡肽和腦啡肽的代謝降解，從而可提供內(nèi)啡肽或以腦啡肽介導(dǎo)的止痛作用。由于腦啡肽的抑制能抑制ANP的代謝降解，從而可達(dá)到ANP介導(dǎo)的利尿，促尿鈉排泄、降血壓、降醛甾酮的效果。另外，當(dāng)病人需要抗鎮(zhèn)靜藥效或需要減輕由于停服鴉片制劑或嗎啡而引起的嚴(yán)重的脫癮癥狀，就需要治療以抑制腦啡肽酶。這些需要治療以抑制腦啡肽酶的病人的鑒別是在本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員的能力和知識范圍內(nèi)的。本領(lǐng)域技術(shù)熟練的臨床醫(yī)生可以采用臨床檢驗、物理檢查和健康史/家族史等方法很容易地鑒別出那些需要以內(nèi)啡肽或以腦啡肽為介導(dǎo)的止病藥效的病人或那些需要以ANP為介導(dǎo)的利尿、促尿鈉排泄、降血壓或降醛甾酮效果的病人。式I或式II化合物的腦啡肽酶抑制有效量是對抑制腦啡肽酶有效或由此對抑制天然存在的循環(huán)調(diào)節(jié)肽的代謝降解有效的量，這些肽例如有內(nèi)啡肽(包括腦啡肽)和ANP。成功的治療也包括在那些例子中的病人進(jìn)行預(yù)防治療，例如，當(dāng)病人不久后會患有急性或慢性疼痛時，對病人進(jìn)行預(yù)防性預(yù)治療處理。式I或式II化合物的抑制腦啡肽酶有效量是當(dāng)病人需要時能抑制腦啡肽酶的有效量，例如能達(dá)到以內(nèi)啡肽或以腦啡肽為介導(dǎo)的止痛效果或達(dá)到以ANP為介導(dǎo)的利尿、促尿鈉排泄、降血壓、降醛甾酮的效果的量。利用傳統(tǒng)技術(shù)并觀察類似情況下所得的結(jié)果可很容易地確定抑制腦啡肽酶的有效劑量。在確定有效劑量時，要考慮下列因素(但不僅限于此)病人種類病人的身材、年齡和健康狀況；疾病的種類；疾病程度或復(fù)雜性或嚴(yán)重性；單個病人的反應(yīng)；所服用的具體化合物；服用方式；服用制劑的生物活性特征；所選劑量規(guī)定；和使用的伴隨藥物。式I或式II化合物的抑制腦啡肽酶有效量可在每天每公斤體重0.01毫克(mg/Kg/日至約20mg/Kg/日范圍內(nèi)變化。每日劑量為約0.1mg/Kg/日至約10mg/Kg/日較好。此外，本發(fā)明還提供當(dāng)病人需要時抑制ACE的方法，該方法包括給病人服用式I或式II化合物抑制ACE有效抑制劑。當(dāng)病人患有高血壓、慢性充血性心力衰竭、醛甾酮過多癥或認(rèn)如障礙等病時，需要治療以抑制ACE。抑制ACE降低了血管緊張素II的水平，從而抑制了由它引起的血管加壓高血壓和醛甾酮過多等癥狀。式I或式II化合物抑制ACE的有效量是當(dāng)病人需要時能有效地抑制ACE的量，例如，有降血壓效果的量。抑制ACE的有效量和有效劑量與上面所述關(guān)于抑制腦啡肽酶的有效量和有效劑量相同。在對病人的有效治療中，可以任何形式或方式給病人服用，只要以有效量使化合物成為生物可用的即可，包括口服或腸胃處的途徑，例如，可以經(jīng)口腔、皮下、肌肉、靜脈、皮膚、鼻臉、直腸等渠道服用。通常以口服較好。在配制處方時，本領(lǐng)域技術(shù)熟練的人可根據(jù)欲治療的病情、疾病階段和其它有關(guān)情況。容易地選擇適當(dāng)?shù)姆眯问胶头绞?。式I或式II化合物可以藥物組合物或藥劑的形式服用，它們是將式I或式II化合物與藥物可接受載體或賦形劑合制得的，其比例或性質(zhì)是由選定的服用途徑和標(biāo)準(zhǔn)化的藥物慣例確定的。在另一個方案中，本發(fā)明提供含有與一種或多種惰性載體以混合或以其它形式結(jié)合的式I或式II化合物的組合物。這些組合物(例如)可用作測定標(biāo)準(zhǔn)，用作整批裝運的便利形式、或用作藥物組合物。式I或式II化合物的可測定量是采用本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員熟知的認(rèn)為較好的標(biāo)準(zhǔn)化的測定方法很容易測量的量。式I或式II化合物的可測量通常可在約組合物的0.001％1重量)至約75％(重量)范圍內(nèi)變化。惰性載體可以是任何材料，只要它不降解，或者它不與式I或式II化合物發(fā)生共價反應(yīng)。合適的惰性載體的例子是水；如那些通常用于高效液相色譜(HPLC)分析的緩沖水溶液；如乙腈、乙酸乙酯、己烷等有機(jī)溶劑；和藥物可接受載體或賦形劑。更特殊地，本發(fā)明提供5種藥物組合物，其中包括與一種或多種藥物可接受載體或賦形劑混合或以其它形式結(jié)合的有效量的式I或式II化合物。藥物組合物或藥劑是用制藥領(lǐng)域中熟知的方式制備的。載體賦形劑可以是那些可作為活性組分的賦形劑或介導(dǎo)的固體，半固體，或液體物質(zhì)。合適的載體或賦形劑是本領(lǐng)域熟知的。藥物組合物可采取口服或腸胃外服用，可以片劑、膠囊、栓劑、溶液、懸浮液或其它方式給病人服用。藥物組合物可(例如)用惰性稀釋劑或用可食用載體口服。它們可封入明膠膠囊或壓成片劑。為了實現(xiàn)口服治療的目的，式I或式II化合物可與賦形劑摻和，以片劑、錠劑、膠囊、酏劑、懸浮劑、糖漿漿、糯米紙囊劑、咀嚼膠等形式服用。這些制劑應(yīng)含有至少4％的式I或式II化合物作為活性成分，但是此量可隨每一特殊形式而變化，較方便的是從4％-約70％重量單。組合物中存在的活性組分量是可以得到適于服用的單位劑量形式的量。片劑、丸劑、膠囊、片劑等還可含有一種或多種下列助劑如微晶纖維素、西黃蓍樹膠或明膠等聯(lián)接劑；如淀粉或乳糖等賦形劑，如藻酸、Prinogel、玉米淀粉等分解劑；如硬脂酸鎂或Sterotex等潤滑劑；如膠體二氧化硅等的glidants；和可加入如蔗糖或糖精的增甜劑或如薄荷、水楊酸甲酯或桔香劑等香料。當(dāng)劑量單位形式是膠囊時，除了上述物質(zhì)以外，還可含有如聚乙二醇或脂肪油等液體載體。其它劑量單位形式可含有改變劑量單位的物理形式的其它各種物質(zhì)，如涂料。因此，片劑或丸劑可用糖、紫膠，或其它腸涂劑。在糖漿中，除活性成分外，可含有作為增甜劑的蔗糖和某些防腐劑，染料和著色劑和香料。用于制備這些各種組合物的物質(zhì)應(yīng)該是藥物級純的，并且其用量是無毒的。為了實現(xiàn)腸胃外給藥的目的，式I或式II化合物可被摻入溶液或懸浮液中。這些制劑應(yīng)含有至少0.1％本發(fā)明化合物，但此量可在0.1-約50％(重量)本發(fā)明化合物范圍內(nèi)變化。存在于這種組合物中的活性成分的量是可得到合適藥劑的量。溶液或懸浮液還可含有一種或多種下列輔劑無菌稀釋劑如注射用水、鹽水溶液、固定油類、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶劑；如苯基醇或methylparaben等抗菌劑；如抗環(huán)血酸或亞硫酸氫鈉等抗氧劑；如乙二胺四乙酸等螯合劑；如乙酸酯類、檸檬酸酯類或磷酸酯類等緩沖溶液，和如氯化鈉或葡萄糖等調(diào)節(jié)毒性的試劑。腸胃外制劑可封入玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多劑量管瓶。作為任何一組結(jié)構(gòu)上相關(guān)并具有特殊的屬的效用的化合物，某些基團(tuán)和構(gòu)型對于最終應(yīng)用中的式I或式II化合物是較好的。在式I或式II化合物中，其中B1為氫或烷氧基是較好的。式I或式II化合物中，其中B2為氫或烷氧基是較好的。另外，式II化合物中，其中E為-0-較好。當(dāng)然，可以理解式I或式II化合物可以各種異物體構(gòu)型存在，包括結(jié)構(gòu)的及立體的異構(gòu)體。進(jìn)一步可以理解，本發(fā)明包括那些作為單個異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物的各種結(jié)構(gòu)的和立體的異構(gòu)體構(gòu)型的每一種式I或式II的化合物。下面的式1和式II化合物的具體化合物是本發(fā)明化合物的最終應(yīng)用中特別好的?！?S-〔4α，-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔1-氧-2(S)-硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸；〔4S-〔4α，7α(R*)，12β〕-7-〔(1-氧-2(R)-硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸；〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2-硫-乙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸；〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(R)-硫-2-苯乙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸；〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(S)-硫-2-苯乙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸；〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧-2(S)-硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(S)-羧酸；〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧-2(R)-硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(S)-羧酸；〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(S)-乙酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸；〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(R)-乙酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸，〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2-乙酰硫-乙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸；〔4S-〔4α，7，(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(R)-乙酰硫-2-苯乙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸；〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(S)-乙酰硫-2-苯乙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸；〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧-2(S)-乙酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(S)-羧酸；〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧-2(R)-乙酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(S)-羧酸；〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(S)-乙酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸新戊?；u甲基酯；〔4S-〔4α，7，(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(R)-乙酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸新戊?；u甲基酯；〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2-乙酰硫-乙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸新戊?；u甲基酯；〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(R)-乙酰硫-2-苯乙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸新戊酰基羥甲基酯；〔4S-〔4α，7，(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(S)-乙酰硫-2-苯乙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸新戊酰基羥甲基酯；〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧-2(S)-乙酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(S)-羧酸新戊酰羥甲酯〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧-2(R)-乙酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(S)-羧酸新戊酰羥甲酯；〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(S)-硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧-1H-〔1，4〕-噁嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸；〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(S)-乙酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-1H-〔1，4〕-噁嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸；〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(S)-乙酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-1H-〔1，4-噁嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸新戊酰羥甲酯；〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(S)-硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-1H-〔1，4〕-噻嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸；〔4S-〔4α，7，(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(S)-乙酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-1H-〔1，4〕-噻嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸；〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(S)-乙酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-1H-〔1，4〕-噻嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸新戊酰羥甲酯；〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(S)-硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-1H-〔1，4〕-氮嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸；〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(S)-乙酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-1H-〔1，4〕-氮嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸；〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(S)-乙酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-1H-〔1，4-氮嗪并〔〔3，4-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸新戊酰羥甲酯；〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(S)-硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-1H-〔1，4〕-N4-芐基-氮嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸；〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(S)-乙酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-1H-〔1，4〕-N4-芐基-氮嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸；〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(S)-乙酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-1H-〔1，4〕-N4-芐基-氮嗪并基〔3，4-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸新戊酰羥甲酯；〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(S)-硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-1H-〔1，4〕-N4-苯甲酰-氮嗪并基〔3，4-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸；〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(S)-乙酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-1H-〔1，4〕-N4-苯甲酰-氮嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸；〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(S)-乙酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-1H-〔1，4〕-N4-苯甲酰-氮嗪并基〔3，4-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸新戊酰羥甲酯；下面的研究工作說明了本發(fā)明的化合物用作腦啡肽酶抑制劑和ACE抑制劑。腦啡肽酶是從兔子腎臟部分提純的。酶是根據(jù)Malfroy和Schwartz的方法〔《生物化學(xué)雜志》笫259期，第14365-14370頁，1984年〕采用TritoX-100或根據(jù)Almeuoff和Orlowski的方法〔生化雜志，第22期，第590-599頁，1983年〕采用解朊處理從微絨毛中提取的。利用PharmaciaFPLC系統(tǒng)用陰離子交換色譜(單個QTM柱，Pharmacia)進(jìn)一步提純酶。酶活性可用Florentin等人的熒光法(《生化分析》，第141期，第62-69頁，1984年)或Almenoff和Orlowski的熒光法(《神經(jīng)化學(xué)雜志》，第42期，第151-157頁，1984年)測定。在25℃，在50mMHEPES緩沖溶液(PH7.4)中以3.0ml含有12μM酰-D-AlaGly(P-硝基)PheGly(Km＝40μM)固定液的反應(yīng)體積測定酶。從濃縮儲備溶液中將固定液(抑制劑)加入DMSO中(DMS0的最終體積不超過0.1ml)。將少量酶(接近0.1μgFPLC純化的蛋白)加到初始物中，采用熒光計(在339nm激發(fā)，在562nm發(fā)射)連續(xù)記錄反應(yīng)和熒光提交率。ACE的酶活性是用Holmguist等人在《生化分析》1979年第95期，笫540-548頁中所述的分光光度固定液和Ryan在《酶分析方法》1983年第3版第20-34頁(H、U、Bergmeyer編，V、VerlagChemleWeinheim卷)中所述的緩沖溶液體系監(jiān)測的。表1所示的酶活性分析結(jié)果表明本發(fā)明的化合物是腦啡肽酶的抑制劑，也是ACE的抑制劑。表I式I和式II化合物作為腦啡肽酶抑制劑和ACE抑制劑的K′i</tables>100，173＝〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(S)-硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸；101，628＝〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(R)-硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸；27，855＝〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2-硫-乙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸101，804＝〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2-硫-2-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸100，919＝〔6α(R*)，11bβ〕-6-〔(S)-(1-氧-2(R)-硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧-吡咯并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮雜-3(S)-羧酸101，519＝〔4S-〔4α，7，(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(S)-硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-1H-〔1，4〕-噁嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸102，179＝〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧-2(S)-乙酰硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-1H-〔1，4〕-噁嗪并〔3，4-〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸權(quán)利要求1.制備下式化合物的方法其中B1和B2為氫；R2為苯甲基；R3為氫或乙?；?；和R4為氫、二苯甲基或-CH2OC(O)C(CH3)3；和Z為-O-、-S-、、R6為氫、三氟乙酰基、苯甲基或苯甲?；?，其中包括將下式化合物其中B1、B2、R4和Z如上所述在偶合劑存在下與下式化合物反應(yīng)其中R3和R2如上所述。2.制備下式化合物的方法其中B1和B2為氫；R2為苯甲基；R3為氫或乙酰基；和R4為氫、二苯甲基或-CH2OC(O)C(CH3)3；和Z為-O-、-S-或，R6為氫、三氟乙?；?、苯甲基或苯甲酰基，其中包括將下式化合物與酸反應(yīng)其中B1、B2、R2、R3和Z如上所述；和R4為二苯甲苯。3.制備下式化合物的方法其中B1和B2為氫；R2為苯甲基；R3為氫；R4為氫、二苯甲基或-CH2OC(O)C(CH3)3；和Z為-O-、-S-或，R6為氫、三氟乙?；?、苯甲基或苯甲酰基，其中包括將下式化合物與堿反應(yīng)其中B1、B2、R2、R4和Z如上所述；和R3為乙?；?.制備下式化合物的方法其中B1和B2為氫；R2為苯甲基；R3為氫或乙?；?；和R4為-CH2O-C(O)(CH3)3或二苯甲基；和Z為-O-、-S-或，R6為氫、三氟乙?；⒈郊谆虮郊柞；黄渲邪▽⑾率交衔镌趬A存在下與適宜新戊酸氯甲酯或二苯甲基鹵反應(yīng)，其中B1、B2、R2、R3和Z如上所述；和R4為氫。5.制備下式化合物的方法其中B1和B2為氫；R2為苯甲基；R3為氫；R4為氫、-CH2O-C(O)(CH3)3或二苯甲基；和Z為-O-、-S-或，R6為氫、三氟乙酰基、苯甲基或苯甲酰基，其中包括將下式化合物與氨反應(yīng)其中B1、B2、R2、R4和Z如上所述；和R3為乙?；?。B1和B2為氫；R2為苯甲基；R3為-CH2OC(O)C(CH3)3；R4為氫、-CH2OC(O)C(CH3)3或二苯甲基；和Z為-O-、-S-或，R6為氫、三氟乙酰基、苯甲基或苯甲?；渲邪▽⑾率交衔镌趬A存在下與新戊酸氯甲酯反應(yīng)其中B1、B2、R2、R4和Z如上所述；和B3為氫。全文摘要本發(fā)明涉及某些新巰基乙?；０坊衔?，可用作腦啡肽酶或ACE抑制劑。文檔編號C07D513/04GK1166490SQ97102218公開日1997年12月3日申請日期1997年1月2日優(yōu)先權(quán)日1990年10月18日發(fā)明者加里·A·弗林,菲里浦·雷,阿蘭·M·沃肖斯基,道格拉斯·W·貝特,沙加絲·梅迪,尤金·L·吉羅斯,蒂莫西·P·伯克霍爾德申請人:默里爾多藥物公司