專利名稱：新的[(3－烷氧基苯氧基)乙基]二烷基胺衍生物及其作為局部麻醉劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥用化合物，尤其是[(3-烷氧基苯氧基)乙基]二烷基胺衍生物，并涉及它們作為藥物[特別是用作麻醉劑(如局部麻醉劑)]的應(yīng)用，含有它們的藥物組合物以及制備它們的合成方法。
現(xiàn)有技術(shù)歐洲專利申請(qǐng)0103252中公開(kāi)了一些用作除草劑的[(4-甲氧基苯氧基)-烷基]二乙基胺衍生物，但其中并沒(méi)有暗示這些化合物可用作藥物。
USP 3,221,054中公開(kāi)了一些可用于治療精神病的[(3-和[(4-烷氧基-苯氧基)-烷基]-烷基炔丙基和-環(huán)丙基胺衍生物，并且USP3,205,136中也公開(kāi)了可用作抗憂郁藥的[(2，6-二甲氧基-苯氧基)乙基]二甲胺，但這些化合物并未被建議用作麻醉劑。
從法國(guó)專利1173136中可以知道，[(4-烷氧基-苯氧基)-乙基]嗎啉和-哌啶衍生物可用作局部麻醉劑。此外，USP3,105,854和法國(guó)特種藥物專利302M中也公開(kāi)了一些3-取代苯氧基乙胺衍生物(包括(3-烷氧基-苯氧基)乙基]二乙胺衍生物)可用作局部麻醉劑。
然而，人們還需要更有效的麻醉劑化合物，而且特別需要可表面施用到如皮膚上的有效局部麻醉劑。
我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，美國(guó)專利3,105,854中的某些未具體公開(kāi)但包括在其說(shuō)明書范圍內(nèi)的化合物顯示出意想不到的優(yōu)良麻醉性能，而且特別適用作局部麻醉劑。
發(fā)明公開(kāi)本發(fā)明提供了式I化合物或其可藥用鹽(以下稱作“本發(fā)明化合物”)
其中R1代表C3-5烷基；和R2和R3獨(dú)立代表C1-3烷基；其條件是，當(dāng)R2和R3都代表乙基時(shí)，則R1不代表正丁基，異丁基或正戊基。
可藥用鹽包括無(wú)毒的有機(jī)酸鹽或無(wú)機(jī)酸鹽，如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，硝酸鹽，乳酸鹽，乙酸鹽，檸檬酸鹽，苯甲酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，三氟乙酸鹽等。優(yōu)選的酸加成鹽包括鹽酸鹽。
本發(fā)明化合物還可以含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子，因而可表現(xiàn)出旋光和/或非對(duì)映異構(gòu)現(xiàn)象。所有這些非對(duì)映異構(gòu)體均可采用常規(guī)技術(shù)如色譜法或分級(jí)結(jié)晶分離。各種旋光異構(gòu)體可通過(guò)采用常規(guī)技術(shù)如分級(jí)結(jié)晶或HPLC技術(shù)分離化合物的外消旋或其它混合物而離析。另一方面，所需的旋光異構(gòu)體也可以通過(guò)在不引起外消旋作用的條件下，反應(yīng)合適的旋光性原料物制備，或者通過(guò)用同手性酸衍生化，繼之采用常規(guī)方式(如硅膠HPLC色譜法)分離非對(duì)映異構(gòu)衍生物來(lái)制備。所有立體異構(gòu)體均包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
R1，R2和R3所代表的烷基可以為直鏈或支鏈?？商峒暗拇硇酝榛谆一?，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，正戊基和異戊基，而且優(yōu)選的烷基為這些，其中R2和R3并非都代表乙基。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物為這些化合物，其中R1代表正丙基，正丁基或正戊基，R2代表甲基，乙基或異丙基，以及R3代表異丙基。
本發(fā)明的較優(yōu)選化合物為其中R1代表正丙基或正丁基，R2代表甲基，乙基或異丙基，以及R3代表異丙基的化合物。
本發(fā)明的更優(yōu)選化合物為其中R1代表正丙基或正丁基，R2代表甲基或乙基，以及R3代表異丙基的化合物。
本發(fā)明的特別優(yōu)選的化合物為其中R1代表正丙基，R2代表甲基或乙基，和R3代表異丙基的化合物。
本發(fā)明的最優(yōu)選化合物為其中R1代表正丙基，R2代表甲基，和R3代表異丙基的化合物。
制備本發(fā)明還提供了制備式I化合物的方法，該方法包括(a)在適宜的有機(jī)溶劑(如甲苯)中，在高溫(如回流)下，使式II化合物
其中R1的定義同上，與式III化合物反應(yīng)HN(R2)R3III其中R2和R3的定義同上；或(b)在適宜的堿(如乙醇鈉)和合適的有機(jī)溶劑(如乙醇)存在下，在例如高溫(如回流)溫度下，使式IV化合物
其中R1的定義同上，與式V化合物或其酸加成鹽反應(yīng)R2(R3)NCH2CH2Hal V其中Hal代表Cl，Br或I，而R2和R3的定義則同上。
式II化合物可按與USP3,105,854中所述類似的方法制備，例如，通過(guò)使上文所述的式IV化合物與式VI化合物反應(yīng)制備HalCH2CH2Hal VI其中Hal的定義同上。式II化合物可以在例如室溫或大約室溫下，在兩相溶劑體系和合適的離子對(duì)萃取劑存在下用這種方法制備。兩相體系中的合適有機(jī)溶劑包括過(guò)量的式VI烷基二鹵化物，而且適宜的離子對(duì)萃取劑包括氫氧化四丁基銨。
式IV化合物為市售的，或者可用公知方法以簡(jiǎn)單的方式制備。例如，式IV化合物可按下所述制備例如，在高溫(如回流溫度)下，在合適的堿(如乙醇鈉)和合適的有機(jī)溶劑(如乙醇)存在下，使間苯二酚與式VII化合物反應(yīng)
R1HalVII其中Hal和R1的定義同上。
式III，V，VI和VII化合物或?yàn)槭惺燮罚蛘呖刹捎靡阎椒ㄖ频谩?br> 本發(fā)明化合物可采用常規(guī)技術(shù)從其反應(yīng)混合物中分離出。
醫(yī)療和藥物用途由于本發(fā)明化合物具有藥理活性，因而它們是有用的。因此它們可用作藥物。
因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供了用作藥物的如上文所述的式I化合物或其可藥用鹽。
具體講，本發(fā)明化合物具有麻醉性能，例如正如下文所述試驗(yàn)中所證實(shí)的那樣。因此它們可用作麻醉劑，特別是局部麻醉劑，尤其是局部施用的局部麻醉劑。
因此，這表明本發(fā)明化合物適用于治療疼痛，包括局部疼痛，藥物制劑本發(fā)明化合物通常以藥物制劑形式經(jīng)非腸道途徑施用，特別是以局部途徑施用，這些藥物制劑包括藥學(xué)上可接受的劑量形式的活性成分。
我們優(yōu)選局部施用到皮膚上。
可提及的局部施用到皮膚上的本發(fā)明化合物的劑型包括乳劑，霜?jiǎng)磩?，軟膏劑和?jīng)皮斑貼。
供局部施用的包括本發(fā)明化合物的組合物可包括非腸道施用藥物活性化合物中通常使用的其它組分。
因此，本發(fā)明的再一方面是提供了藥物制劑，該制劑包括上文所述的式I化合物或其可藥用鹽，以及與其混合的可藥用輔劑，稀釋劑或載體。
包括本發(fā)明化合物的制劑可用本領(lǐng)域公知的技術(shù)制備。通常，活性物質(zhì)占制劑重量的0.5-15％，更確切講為5-10％重量。
本發(fā)明的又一方面是提供了治療疼痛的方法，該方法包括對(duì)患有疼痛或?qū)μ弁疵舾械娜耸┯弥委熡行Я可衔乃龅氖絀化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明化合物具有可局部施用到未受損皮膚上的優(yōu)點(diǎn)，而且較之現(xiàn)有技術(shù)中的已知化合物，還具有作用發(fā)作較快和持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的優(yōu)點(diǎn)。
生物試驗(yàn)試驗(yàn)A豚鼠局部麻醉按照與J.Pharmacol.Exp.Ther.85，78(1945)中已知類似的方法，通過(guò)施用局部麻醉劑脂質(zhì)制劑來(lái)研究咬合豚鼠的完整無(wú)損皮膚過(guò)程中的局部感覺(jué)缺失和痛覺(jué)缺失，且詳述如下。
采用脫毛劑(Opilca；Hans SchwarzkopfGmbH，Hamburg，Germany)去除雄性豚鼠(Dunkin-Hartley系；體重300至400g)背部的毛發(fā)。無(wú)毛光滑皮膚用肥皂及水洗滌，在進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)之前，將動(dòng)物在臺(tái)燈光照條件下養(yǎng)在籠中約2小時(shí)。
用套管(22G；Kifa，無(wú)針尖)或von Frey絲(4.74；Semmes-Weinstein壓力型觸覺(jué)測(cè)量器)扎刺動(dòng)物的背上皮膚誘發(fā)顫搐。將圓形紗布片(1至8層)在薄塑料杯(4.5cm2)中用試驗(yàn)制劑飽和，并施加到動(dòng)物背上中部。然后用自粘膠(Fixomull；BDF Beirsdorf AG，Hamburg，Genmany)將杯封口，最后用彈性繃帶保護(hù)咬合處。對(duì)于每一種受試制劑，使用兩組動(dòng)物，每組3或6只。
處理咬合區(qū)至多15分鐘后移去包扎物。隨后用薄紙揩擦處理區(qū)，爾后檢測(cè)局部刺激信號(hào)。在恒壓條件下，在接觸過(guò)制劑的皮膚的不同部位用套管或von Frey絲刺6下，記錄是否存在顫搐反應(yīng)。該步驟每隔5分鐘重復(fù)一次。
無(wú)反應(yīng)的扎刺次數(shù)表示感覺(jué)缺失麻醉或止痛的程度。有效接觸時(shí)間后的感覺(jué)缺失/痛覺(jué)缺失百分?jǐn)?shù)用無(wú)反應(yīng)的扎刺總次數(shù)占總扎刺次數(shù)的百分?jǐn)?shù)表示。
實(shí)施例起始物質(zhì)實(shí)施例A3-(正丙氧基)苯酚通過(guò)向乙醇(500ml)中加入鈉(11.5g；0.5mol)制備乙醇鈉溶液。向攪拌著的所得乙醇鈉溶液中加入間苯二酚(55g；0.5mol)，半小時(shí)后，接著加入正丙基溴(67.5g；0.55mol)。然后加熱回流反應(yīng)混合物3小時(shí)。冷卻后，濾除所產(chǎn)生的鹽，并蒸發(fā)溶劑。將殘留物在氫氧化鈉稀水溶液和乙醚之間搖動(dòng)。醚相用氫氧化鈉稀溶液提取，并將合并的水相用稀鹽酸中和。沉淀產(chǎn)物用乙醚提取，水洗并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后，硅膠層析殘留物，采用甲苯二異丙醚作為洗脫劑，得到27.4g(36％)標(biāo)題化合物，為一油狀物(93％純度)。隨后進(jìn)一步蒸餾提純標(biāo)題化合物。
bp118-120℃(6mmHg)MW＝152(GC-MS)實(shí)施例B3-(正丁氧某)苯酚按照上面實(shí)施例A中所述方法，由間苯二酚(55g；0.5mol)和正丁基溴(75.4g；0.55mol)進(jìn)行制備，得到32.4g(39％)標(biāo)題化合物，為一油狀物(92％純度)。
bp148℃(12mmHg)MW＝166(GC-MS).
實(shí)施例C3-(正戊氧基)苯酚按照上面實(shí)施例A中所述方法，由間苯二酚(55g；0.5mol)和正戊基溴(83.1g；0.55mol)進(jìn)行制備，得到36.0g(40％)標(biāo)題化合物，為一油狀物(92％純度)。
bp128-131℃(5mmHg)MW＝180(GC-MS).
實(shí)施例D1-(2-溴乙氧基)-3-正丙氧基苯將3-(正丙氧基)苯酚(15.2g；0.1mol；得自上面實(shí)施例A)的1，2-二溴乙烷(100ml；1.16mol)溶液加到硫酸氫四丁銨(34g；0.1mol)和氫氧化鈉(8.0g；0.2mol)在100ml水中的溶液內(nèi)。劇烈攪拌混合物，同時(shí)在半小時(shí)內(nèi)逐滴加入氫氧化鈉在水(33ml)中的50％溶液。隨后繼續(xù)攪拌一小時(shí)。分離有機(jī)相，水洗并用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，殘留物用乙醚(150ml)處理。濾去沉淀鹽，并蒸發(fā)乙醚。爾后蒸餾殘留物，得到(14.0g；54％)標(biāo)題化合物，為一油狀物(97％純度)。
bp112-115℃(0.55mmHg)MW＝259(GC-MS).
實(shí)施例E1-(2-溴乙氧基)-3-正丁氧基苯類似上面實(shí)施例D中所述的方法，由3-(正丁氧基)苯酚(16.6g；0.1mol；得自上面實(shí)施例B)和1，2-二溴乙烷(100ml；1.16mol)進(jìn)行制備。在后處理之后，硅膠層析殘留物，采用二異丙醚作為洗脫劑。蒸餾所得油，得到23.1g(85％)油狀標(biāo)題化合物，該油狀物隨后結(jié)晶(98％純度)。
bp105-108℃(0.01mmHg)mp32-34℃MW＝273(GC-MS).
實(shí)施例F1-(2-溴乙氧基)-3-正戊氧基苯按照上面實(shí)施例E中所述方法，由3-(正戊氧基)苯酚(18.0g；0.1mol；得自上面實(shí)施例C)和1，2-二溴乙烷(100ml；1.16mol)進(jìn)行制備。在后處理之后，硅膠層析殘留物，使用二異丙醚作為洗脫劑，得到26.1g(91％)油狀標(biāo)題化合物，該油狀物隨后結(jié)晶(96％純度)。
MW＝287(GC-MS)制備式I化合物的一般方法方法A氨乙基化3-烷氧基苯酚通過(guò)向乙醇(100ml；1.63mol)中加入鈉(2.3g；0.1mol)制備乙醇鈉溶液。將合適的3-烷氧基苯酚(0.05mol；得自上面實(shí)施例A至C)加到所得的乙醇鈉溶液中，攪拌半小時(shí)后，接著加入合適的2-二烷基氨基乙基氯鹽酸鹽(0.05mmol)，隨后加熱回流反應(yīng)混合物1-10小時(shí)。冷卻后，濾去所產(chǎn)生的鹽并蒸除溶劑。將殘留物溶于過(guò)量稀鹽酸中，并用乙醚提取此酸性溶液。然后將溶液用稀氫氧化鈉堿化，產(chǎn)物用乙醚提取并用碳酸鉀干燥提取液。產(chǎn)物通過(guò)真空蒸餾純化。
方法B胺化1-(2-溴乙氧基)烷氧基苯將1-(2-溴乙氧基)烷氧基苯(0.04mol；得自上面實(shí)施例D至F)，并將合適的胺(0.12mol)在甲苯(80ml)中的混合物加熱回流50-1000小時(shí)，或者在高壓釜中加熱至110℃反應(yīng)7小時(shí)。冷卻后，濾除所形成的鹽并蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶于過(guò)量稀鹽酸中并用乙醚提取此酸性溶液。然后將溶液用稀氫氧化鈉溶液堿化，產(chǎn)物用乙醚提取并用碳酸鉀干燥提取液。產(chǎn)物通過(guò)真空蒸餾純化。
實(shí)施例1-9式I化合物下列式I化合物按照上面所述的一般方法制備異丙基-甲基-[2-(3-正丙氧基-苯氧基)乙基]-胺(實(shí)施例1)；乙基-異丙基-[2-(3-正丙氧基-苯氧基)乙基]-胺(實(shí)施例2)；二異丙基-[2-(3-正丙氧基-苯氧基)乙基]-胺(實(shí)施例3)；二乙基-[2-(3-正丙氧基-苯氧基)乙基]-胺(實(shí)施例4)；異丙基-甲基-[2-(3-正丁氧基-苯氧基)乙基]-胺(實(shí)施例5)；乙基-異丙基-[2-(3-正丁氧基-苯氧基)乙基]-胺(實(shí)施例6)；二異丙基-[2-(3-正丁氧基-苯氧基)乙基]-胺(實(shí)施例7)；乙基-異丙基-[2-(3-正戊氧基-苯氧基)乙基]-胺(實(shí)施例8)；和二異丙基-[2-(3-正戊氧基-苯氧基)乙基]-胺(實(shí)施例9)。
所采用的方法、反應(yīng)時(shí)間、收率和表征參數(shù)的具體情況示于下表I中。
實(shí)施例10在上述試驗(yàn)A中測(cè)試實(shí)施例1-9的所有化合物，發(fā)現(xiàn)，采用15分鐘接觸時(shí)間時(shí)，這些化合物顯示出100％感覺(jué)缺失/痛覺(jué)缺失。
表I
1在高壓釜中。
權(quán)利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽
其中R1代表C3-5烷基；和R2和R3獨(dú)立地代表C1-3烷基；其條件是，當(dāng)R2和R3都代表乙基時(shí)，則R1不代表正丁基，異丁基或正戊基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2和R3并非都代表乙基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1代表正丙基，正丁基或正戊基，R2代表甲基，乙基或異丙基，以及R3代表異丙基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1代表正丙基或正丁基，R2代表甲基，乙基或異丙基，以及R3代表異丙基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1代表正丙基或正丁基，R2代表甲基或乙基，以及R3代表異丙基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1代表正丙基，R2代表甲基或乙基，以及R3代表異丙基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1代表正丙基，R2代表甲基，以及R3代表異丙基。
8.選自下列的化合物異丙基-甲基-[2-(3-正丙氧基-苯氧基)乙基]-胺，乙基-異丙基-[2-(3-正丙氧基-苯氧基)乙基]-胺，二異丙基-[2-(3-正丙氧基-苯氧基)乙基]-胺，二乙基-[2-(3-正丙氧基-苯氧基)乙基]-胺，異丙基-甲基-[2-(3-正丁氧基-苯氧基)乙基]-胺，乙基-異丙基-[2-(3-正丁氧基-苯氧基)乙基]-胺，二異丙基-[2-(3-正丁氧基-苯氧基)乙基]-胺，乙基-異丙基-[2-(3-正戊氧基-苯氧基)乙基]-胺，和二異丙基-[2-(3-正戊氧基-苯氧基)乙基]-胺。
9.一種藥物制劑，該制劑包括權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的式I化合物或其可藥用鹽，以及與其混合的可藥用輔劑，稀釋劑或載體。
10.一種局部用藥物制劑，該制劑包括權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的式I化合物或其可藥用鹽，以及與其混合的可藥用輔劑，稀釋劑或載體。
11.用作藥物的權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的式I化合物或其可藥用鹽。
12.用于治療疼痛的權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的式I化合物或其可藥用鹽。
13.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的式I化合物或其可藥用鹽作為活性成分在制備麻醉劑中的應(yīng)用。
14.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的式I化合物或其可藥用鹽作為活性成分在制備表面局部麻醉劑中的應(yīng)用。
15.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的式I化合物或其可藥用鹽作為活性成分在制備用于治療疼痛的藥物中的應(yīng)用。
16.治療疼痛的方法，該方法包括對(duì)患有疼痛或?qū)μ弁疵舾械娜耸┯弥委熡行Я康臋?quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的式I化合物或其可藥用鹽。
17.制備式I化合物的方法，該方法包括(a)使式II化合物
其中R1的定義同權(quán)利要求1，與式III化合物或其酸加成鹽反應(yīng).HN(R2)R3III其中R2和R3的定義同權(quán)利要求1；或(b)使式IV化合物
其中R1的定義同權(quán)利要求1，與式V化合物或其酸加成鹽反應(yīng)R2(R3)NCH2CH2HalV其中Hal代表Cl，Br或I，且R2和R3的定義同權(quán)利要求1。
全文摘要
本發(fā)明提供了式Ⅰ化合物或其可藥用鹽:其中R
文檔編號(hào)C07C217/20GK1200723SQ9619784
公開(kāi)日1998年12月2日 申請(qǐng)日期1996年10月23日 優(yōu)先權(quán)日1995年10月27日
發(fā)明者R·桑貝里 申請(qǐng)人:阿斯特拉公司