專利名稱：三低級烷氧基苯衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明申請是申請?zhí)枮?1109520.9的專利申請的分案申請。
本發(fā)明涉及特別在醫(yī)藥上用作肺表面活性物質(zhì)的分泌促進(jìn)劑的三低級烷氧基苯衍生物及其鹽，其光學(xué)活性體制備方法。
動(dòng)物肺部存在一種稱之為肺表面活性物，主要成分為磷脂質(zhì)的生理活性物質(zhì)。肺表面活性物質(zhì)主要由肺胞的II型上皮細(xì)胞合成和分泌，它不但存在于肺胞區(qū)，而且覆蓋整個(gè)呼吸道的內(nèi)壁。已經(jīng)知通，肺表面活性物質(zhì)具有降低肺胞表面張力，防止肺胞萎縮的作用。這種作用在維持呼吸功能上起重要的生理作用。很多文獻(xiàn)指導(dǎo)說，導(dǎo)致急性呼吸衰竭的嬰兒呼吸窘迫綜合征是由于缺乏肺表面活性物質(zhì)引起的，在成人的呼吸窘迫綜合征中，也會(huì)發(fā)生肺表面活性物質(zhì)減少和功能降低。此外，Hallman等人報(bào)告說，在伴有呼吸衰竭的慢性疾病患者中也會(huì)出現(xiàn)肺表面活性物質(zhì)的異常(Journal of ClinicalInvestigation 70673—683，1982)。
肺表面活性物質(zhì)除了起抗萎縮作用之外，作為整個(gè)呼吸道的機(jī)體防御機(jī)制也起重要的作用。大量文獻(xiàn)報(bào)道說，它不僅對肺水腫具有防御作用，而且對細(xì)菌或病毒引起的感染，誘發(fā)呼吸道炎癥或哮喘的大氣污染和抗原也具有防御作用。另外，肺表面活性物質(zhì)在潤滑呼吸管腔、激活粘液線纖毛輸送，排除呼吸道內(nèi)異物等方面也起著重要的作用。
如上所述，因?yàn)榉伪砻婊钚晕镔|(zhì)在呼吸系統(tǒng)中具有各種生理功能，所以一般認(rèn)為其質(zhì)的變化及量的減少與很多呼吸疾病的發(fā)作和加重有關(guān)。因此，通過促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)的分泌，就有可能治療或預(yù)防各種呼吸疾病。例如，新生嬰兒或成人的呼吸窘迫、困擾綜合征的急性呼吸衰竭、急性或慢性支氣管炎、感染性疾病、哮喘以及慢性呼吸衰竭。
而且，有人認(rèn)為，給可能早產(chǎn)的孕婦服藥，可以預(yù)防新生嬰兒呼吸窘迫綜合征的發(fā)作。
以往，已有人嘗試把肺表面活性物質(zhì)用作肺表面活性劑，這種肺表面活性物質(zhì)及其配合劑由天然的或遺傳工程方法制得，(參見特公平1—13690號公報(bào)、特表昭63—501792號公報(bào)、特開平2—53798號公報(bào))。但是，關(guān)于促進(jìn)機(jī)體內(nèi)肺表面活性物質(zhì)分泌的物質(zhì)，僅在作為祛痰劑市售的氨溴醇(AmbroxolMerck Index第11版、第62—63頁、392Ambroxol)中發(fā)現(xiàn)有這種活性(Post等人，Lung161349—359，1983)。
另外，關(guān)于三低級烷氧基苯衍生物，以往在Journal of Medicinalchemistry，9631，1966中，曾以式 表示的基團(tuán)取代的三甲氧基苯作為具有抗組胺作用的化合物公開過。
此外，在特開昭62—240653號公報(bào)中，公開了作為咽峽炎治療藥的由以下一般式表示的化合物。 [式中R1及R4為單獨(dú)任意地由1、2或3個(gè)鹵素、三氟甲基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、羥基、硝基、NR6R6或O2SNR6R6(式中R5及R6或者單獨(dú)為氫或C1-6烷基，或者合在一起為C3-6聚亞甲基)取代的苯基；或者為在鄰接碳原子上可由C1-2亞烷基二氧代二取代的且可任意地由上述的基團(tuán)之一取代的苯基；R2選自(CH2)zCN(式中Z為0或1—4的整數(shù))、C1-12烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基、苯基C1-4烷基、吡啶基、吡啶基C1-4烷基、COR7、COCH2COR7、SO2R7、CO2R7、CONHR7及CSNHR7(式中，R7選自C3-12烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基、苯基及苯基C1-4烷基，R7的任意的烷基部分可由羥基或C1-4鏈烷酰氧基(アルカノイルオキシ)取代)，R2的任意的吡啶基或苯基部分，如對R1及R4規(guī)定那樣可任意地取代，而且R2的任意的環(huán)烷基部分可由1個(gè)或2個(gè)C1-4烷基任意取代。
R3為氫或C1-4烷基；A表示C2-6亞烷基；而B表示C1-4亞烷基。]然而，這些文獻(xiàn)中既沒有公開也沒有暗示三低級烷氧基苯衍生物可促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)分泌。
在這樣的技術(shù)水平狀況下，本發(fā)明的發(fā)明者們以研制對肺表面活性物質(zhì)的分泌具有良好的促進(jìn)作用的化合物作為目的，對各種合成化合物進(jìn)行了篩選，發(fā)現(xiàn)了以以下一般式(I)所表示的新穎三低級烷氧基苯衍生物及其鹽以及其光學(xué)活性體等比氨溴醇更具有良好的肺表面活性物質(zhì)的分泌促進(jìn)作用，并完成了本發(fā)明。 (式中的符號表示以下含義。
R1、R2及R3可相同或不同，為低級烷基。A以式 或 表示的基團(tuán)。
R4及R5可相同或不同，為低級烷基、芳烷基或芳基。但R4和R5與鄰接氮原子構(gòu)成一體，可以形成吡咯烷基。哌啶子基、嗎琳代基、硫代嗎啉基，或者4位可由低級烷基取代的哌嗪基。)本發(fā)明化合物(I)在化學(xué)結(jié)構(gòu)上的特征在于由 或 所示的基團(tuán)(式中R4及R5的含義同上所述)取代的低級烷氧基苯方面。
上述Journal of Medicinal Chemistry中所述的化合物與本發(fā)明化合物(I)，在結(jié)構(gòu)上的差異表現(xiàn)在由 取代方面。上述特開昭62—240653號公報(bào)所述的化合物，當(dāng)R2是CONHR7時(shí)的R7被限定為C3-12烷基等，不包括R7為氫的化合物。而且，在該公報(bào)的以一般式所示的化合物中，雖然在文字上提到了R1為三烷氧基苯基的化合物，但沒有其具體實(shí)施例。在實(shí)施例中，僅僅提出了4-二甲氧基苯基、苯基和4-氯苯基。
因此，本發(fā)明化合物(I)是一種在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與眾所周知的化合物不同的新型化合物。
以下，將詳細(xì)地?cái)⑹霰景l(fā)明化合物。
本說明書的一般式的定義，除非另作說明，術(shù)語“低級”表示1至6個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈。
因而，作為“低級烷基”具體可以例舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基，1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。作為“芳基”，較合適的可以列舉苯基和萘基等。
“芳烷基”最好為上述的“低級烷基”的任意的氫原子可由上述的“芳基”取代的基團(tuán)，作為芳基，以苯基為例，可以列舉芐基、苯乙基、3-苯基丙基、1-苯基丙基、4-苯基丁基、2-甲基-3-苯基丙基、5-苯基戊基、6-苯基戊基、二苯甲基、三苯甲基等。
本發(fā)明化合物，在R4及R5是低級烷基，尤其是甲基時(shí)最合適。
此外，本發(fā)明的化合物可形成鹽。故本發(fā)明包括其鹽類。作為這樣的鹽類，有鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等的無機(jī)酸和甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、皮考啉酸、甲磺酸、乙磺酸等的有機(jī)酸的酸的加成鹽，谷氨酸、天冬氨酸等的酸性氨基酸的鹽和銨鹽。本發(fā)明化合物(I)當(dāng)取代基A為 時(shí)，其碳原子成為不對稱碳原子，存在光學(xué)異構(gòu)體。本發(fā)明包括這些分離形式及混合物形式的異構(gòu)體。
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物(I)的各種溶劑化物和各種結(jié)晶物質(zhì)。
本發(fā)明的化合物(I)可以利用其基本骨架結(jié)構(gòu)及各種取代基的特性，應(yīng)用種種合成方法制備。以下說明其典型的制備方法。
第1制備方法 (上述反應(yīng)式中，R1、R2、R3、R4以及R5的含義如上所述，M代表氫原子或堿金屬)。
這里所使用的堿金屬有鉀、鈉。
以下，詳細(xì)敘述各種制備方法。
第1制備方法一般式(Ia)所示的A為 的丁酰胺衍生物，可以通過一般式(II)所示的相應(yīng)的丁腈衍生物水解來制備。
因?yàn)樵诒痉磻?yīng)中水解并沒有過度進(jìn)行，所以可以采用醇式苛性堿的堿水解。
反應(yīng)在諸如叔丁醇等醇中，在氫氧化鈉或氫氧化鉀等的苛性堿的存在下，溫度加熱到50℃以上進(jìn)行比較有利。
本發(fā)明起始化合物(II)采用上述Journal of Medicinal Chemistry刊登的方法或基于它的方法(參見下述的反應(yīng)式)可容易地制得。 或其鹽
(上述反應(yīng)式中，R1、R2、R3、R4及R5的含義同上所述，Y為鹵原子。)也就是說，本發(fā)明起始化合物(II)，通過使一般式(V)所示的三低級烷氧基苯基乙腈與一般式(VI)所示的取代的氨乙基鹵化物或其鹽反應(yīng)可容易地制得。
在N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜等對反應(yīng)呈惰性的有機(jī)溶劑中，使用化合物(V)以及與其等摩爾乃至過量摩爾的化合物(VI)或其鹽，在有氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙醇鈉這樣的堿金屬醇等的堿[使用化合物(VI)的鹽時(shí)，約為2當(dāng)量，不用鹽時(shí)，約為1當(dāng)量]存在情況下，反應(yīng)通常在常溫下并按需要加溫進(jìn)行。
第2制造方法在本發(fā)明化合物中，一般式(Ib)所示的尿素化合物，可以通過使一般式(III)所示的乙二胺與異氰酸或其堿金屬取代物反應(yīng)制備。
反應(yīng)最好在無溶劑下或者水中或者醋酸、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、氯仿、二氯甲烷、丙酮、四氫呋喃等有機(jī)溶劑中或者它們的混合溶劑等對反應(yīng)呈惰性的溶劑中，使用大致當(dāng)量的化合物(III)和化合物(IV)，通常在常溫下，必要時(shí)短時(shí)間地加熱下進(jìn)行。
本方法的起始化合物(III)，通過使3，4，5-三低級烷氧基苯胺與N，N-二取代氨基乙基鹵化物發(fā)生作用，便可容易地制得。
由上述方法得到的反應(yīng)生成物，可離析精制成游離化合物，其鹽或各種溶劑化物。鹽可由常規(guī)的加酸反應(yīng)制造。
離析、精制采用萃取、濃縮、蒸餾、結(jié)晶、過濾、重結(jié)晶、各種色譜法等常規(guī)的化學(xué)操作方法進(jìn)行。
本發(fā)明的光學(xué)異構(gòu)體可以采用光學(xué)離析取得。也就是說，光學(xué)離析是利用要離析的消旋體和手征性的化合物反應(yīng)所生成的二種非對映異構(gòu)物的物理常數(shù)之差進(jìn)行的。本發(fā)明的目的化合物是胺，故而作為手征性的化合物，讓光學(xué)活性的酸產(chǎn)生作用，制成結(jié)晶性的非對映異構(gòu)體鹽，再分別使其鹽結(jié)晶，取出難溶性的鹽，再對其進(jìn)行復(fù)分解，便可取得作為目的物的光學(xué)活性體。
這時(shí)可以使用以下酸作為光學(xué)活性酸(+)或(-)-順式-2-苯酰胺基環(huán)己烷羧酸(+)或(-)反式-2-苯酰胺基環(huán)己烷羧酸(+)或(-)-二-對甲苯?；?L或D-酒石酸(+)或(-)-聯(lián)苯酰-L或D-酒石酸(+)或(-)-二乙酰基-L或D-酒石酸(-)-蘋果酸(-)-樟腦酸(+)-樟腦-10-磺酸(+)-苦杏仁酸等以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
光學(xué)離析不僅可采用上述的非對映異構(gòu)體鹽分離法，而且可用光學(xué)活性色譜法。


圖1示出了對用實(shí)驗(yàn)例2的表面活性劑洗凈肺之后的呼吸功能的恢復(fù)作用，以肺柔量作為指標(biāo)進(jìn)行研究的結(jié)果?？v座標(biāo)是以用Tween 20[商品名，花王阿特拉斯(株)制造，聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯。以下縮略為Tween 20。]洗肺前的肺容積為依據(jù)的肺容積的變化百分率的值，橫座標(biāo)為時(shí)間(分)。
表示對照組(control)(N＝10)， 表示氨溴醇50mg/kgp.o(N＝4)， 表示實(shí)施例19的光學(xué)活性體(+)化合物10mg/kg p.o(N＝4)， 表示實(shí)施例14的化合物10mg/kg p.o(N＝4)的研究結(jié)果。N表示所用的豚鼠數(shù)目，＊表示對于對照組可靠性限界P＜0.05，＊＊表示對對照組可靠性限界P＜0.01。
本發(fā)明化合物(I)、其鹽、其光學(xué)活性體以及其溶劑化物等均具有促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)分泌的作用，它們可以用作為因該物質(zhì)減少、缺乏或者功能下降而引起的疾病，例如新生嬰兒呼吸困擾綜合征、成人呼吸困擾綜合征、肺氣腫、急性或慢性呼吸疾病，急性或慢性支氣管炎、種種感染癥、哮喘等呼吸道疾病的治療劑和預(yù)防劑。
本發(fā)明化合物對肺表面活性物質(zhì)的分泌的促進(jìn)作用用下述方法得到了確認(rèn)。
實(shí)驗(yàn)例1肺表面活性物質(zhì)分泌的促進(jìn)作用(實(shí)驗(yàn)方法)在實(shí)驗(yàn)中，使用體重300—350克的哈特萊(hartley)類雄性豚鼠。
把50mg/kg的化合物一次投入豚鼠腹腔內(nèi)，3小時(shí)后，用100mg/kg戊巴比妥鈉使鼠麻醉，并從腹部主動(dòng)脈和主靜脈中抽血使其致死。再用冰冷卻過的生理鹽水10ml/kg洗肺二次。將二次洗肺液合在一起作為一試樣，在4℃下，以1000轉(zhuǎn)/分離心10分鐘之后，把上層清液用于測定肺表面活性物質(zhì)。
從洗肺液上層清液中，用Folch等人提出的方法(Journal of Bio-logical Chemistry 226497—502，1957)萃取脂質(zhì)。然后用Gilfillan等人提出的方法(Journal of Lipid Research 241651—1656，1983)萃取其主要成分飽和型磷脂酰膽堿，作為肺表面活性物質(zhì)的指標(biāo)。即用氯仿∶甲醇(2∶1)的溶劑萃取脂質(zhì)，用鋨酸(100mg/ml)使不飽和型的脂質(zhì)酸化之后，用中性氧化鋁柱，以氯仿∶甲醇∶7當(dāng)量氨水(70∶30∶2)溶劑，萃取飽和型磷脂酰膽堿。用Nescoat PL Kit—K(日本商事株式會(huì)社)測定飽和型磷脂酰膽堿量，并求出相對于對照組(給予溶劑)的增率。
(實(shí)驗(yàn)結(jié)果)用上述的方法研究本發(fā)明化合物的肺表面活性物質(zhì)分泌促進(jìn)作用的結(jié)果表明，例如實(shí)施例7及14的化合物，與對照組相比，具有30％以上的肺表面活性物質(zhì)分泌促進(jìn)作用。
實(shí)驗(yàn)例2用Tween 20洗肺后的呼吸功能恢復(fù)作用(實(shí)驗(yàn)方法)用表面活性劑Tween 20洗肺時(shí)，由于肺表面活性物質(zhì)被去除導(dǎo)致惰性化而引起呼吸功能下降。以Tween 20洗肺前、后肺的柔量作指標(biāo)，研究了用藥物恢復(fù)呼吸功能的作用。
在尿烷(1.2g/kgi.p.)麻醉哈特萊類雄性豚鼠(體重650—750克)，再用加拉明(1mg/kgi.p.)使其自發(fā)停止呼吸，然后以10ml/kg及60次/分作人工呼吸。用3.8％Tween 20水溶液(10ml/kg)洗肺二次。藥物在Tween 20洗肺五分鐘后經(jīng)口投入。把15cm H2O壓力下的肺內(nèi)。容積作為肺的柔量(complaine)定時(shí)地予以測定。
(實(shí)驗(yàn)結(jié)果)圖1所示的是用上述方法研究的結(jié)果。如圖所表明那樣，實(shí)施例14及19的化合物在氨溴醇(對照化合物)的1/5用量時(shí)也可有效地使肺的柔性恢復(fù)，其作用也比氨溴醇明顯得多。
含一種或二種以上本發(fā)明化合物作有效成分的制劑可用制藥上常用的載體、賦形劑及其他添加劑調(diào)制成片劑、粉劑、細(xì)粒劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、口服液(包括糖漿)、注射劑、吸入劑、栓劑、皮下注射劑、油膏、皮膚粘貼劑、粘膜粘貼劑(例如口腔內(nèi)粘貼劑)、粘膜液劑(例如鼻用液劑)等等。這些制劑可經(jīng)口服或非腸道給藥或經(jīng)母體給藥。
本發(fā)明化合物的臨床用量取決于用藥病人的疾病、癥狀、體重、年齡和性別以及給藥途徑等。
例如，對患新生嬰兒呼吸困擾綜合征的新生嬰兒，以靜脈注射，1日為1—500mg，經(jīng)母體用藥1日為1—5000mg，最好為1—2000mg，對于其他疾病，成人口服給藥1日為1—2000mg，最好為1—500mg，經(jīng)非腸道給藥為1—2000mg，最好為1—500mg，可分成1次或2—4次用藥。
以下，列舉實(shí)施例，對本發(fā)明作更詳細(xì)地說明。
實(shí)施例1 將1.0g經(jīng)研磨的氫氧化鉀加入到0.84g4-二甲基氨基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁腈的8ml 2-甲基-2-丙醇的溶液中。反應(yīng)混合物回流加熱1小時(shí)。冷卻后，濾除不溶物，濾液在減壓下濃縮。在所得的殘留物中加入乙酸乙酯及10％鹽酸水溶液。用氫氧化鈉使分液所得的水層呈強(qiáng)堿性且鹽析，堿性物質(zhì)用乙酸乙酯萃取。順次用水與飽和鹽水(1∶1)的混合溶液、飽和鹽水洗滌乙酸乙酯層，用無水硫酸鈉干燥。減壓下濃縮到干。用乙酸乙酯使所得的0.59g結(jié)晶狀殘留物重結(jié)晶，得到0.35g 4-二甲基氨基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁酰胺。
理化性質(zhì)熔點(diǎn)110—112℃元素分析值(C15H24N2O4)C(％)H(％) N(％)理論值60.798.169.45實(shí)驗(yàn)值60.568.119.39實(shí)施例2—6以與實(shí)施例1相同的方法得到以下的化合物。實(shí)施例2
4-二甲基氨基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁酰胺起始化合物4-二甲基氨基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁腈理化性質(zhì)質(zhì)量分析值(m/z)324(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ0.97(6H，t，J＝7Hz)，1.7～2.4(4H，m)，2.50(4H，q，J-7Hz)，3.48(1H，t，J＝8Hz)，3.81(3H，s)，3.83(6H，s)，5.30(1H，br s)，5.80(1H，br s)，6.49(2H，s)實(shí)施例3 4-(1-吡咯烷基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁酰胺起始化合物4-(1-吡咯烷基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁腈理化性質(zhì)質(zhì)量分析值(M/Z)322(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ1.7～2.0(4H，m)，1.9～2.4(2H，M)，2.4～2.7(6H，m)，3.54(1H，t，J＝7Hz)，3.83(3H，s)，3.86(6H，s)，5.40(1H，br s)，5.87(1H，br s)，6.54
(2H，s)實(shí)施例4 4-哌啶子基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁酰胺起始化合物4-哌啶子基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁腈理化性質(zhì)元素分析值(C18H28N2O4·0.3EtOAc)C(％)H(％) N(％)理論值63.558.447.72實(shí)驗(yàn)值63.388.457.95質(zhì)量分析值(m/z)336(M+)實(shí)施例5 4-嗎啉代基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁酰胺起始化合物4-嗎啉代基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁腈質(zhì)量分析值(M/Z)338(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ1.7～2.2(2H，m)，2.2～2.5(6H，m)，3.48(1H，t，J＝7Hz)，3.6～3.8(4H，m)，3.80(3H，s)，3.82(6H，s)，5.52(2H，br s)，6.48(2H，s)
實(shí)施例6 4-(N-乙基-N-苯基氨基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁酰胺起始化合物4-(N-乙基-N-苯基氨基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁腈理化性質(zhì)熔點(diǎn)162—164℃元素分析值(C21H28N2O4C(％)H(％) N(％)理論值67.727.587.52實(shí)驗(yàn)值67.897.627.49實(shí)施例7 將3ml濃鹽酸及27ml乙醇的混合溶液加入到10.8g4-二甲基氨基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁酰胺的30ml乙醇的溶液中。在室溫下，攪拌混合物2小時(shí)。濾取分離的固體，在減壓下干燥，得到12，2g 4-二甲基氨基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁酰胺·鹽酸鹽。
理化性質(zhì)熔點(diǎn)194—197℃
元素分析值(C15H25N2O4Cl·0.6H2O)C(％)H(％) N(％) Cl(％)理論值52.437.688.1510.32實(shí)驗(yàn)值52.527.818.1510.59在相對濕度74％的氣氛下，使上述化合物放置6天，成為穩(wěn)定的2水合物。
以與實(shí)施例7相同的方法，得到以下的實(shí)施例8—12的化合物。
實(shí)施例8 4-二乙基氨基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁酰胺·鹽酸鹽起始化合物4-二乙基氨基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁酰胺理化性質(zhì)熔點(diǎn)60—64℃元素分析值(C17H29N2O4Cl·1.3H2O)C(％)H(％) N(％) Cl(％)理論值53.138.297.299.23實(shí)驗(yàn)值53.298.426.839.17實(shí)施例9
4-(1-吡咯烷基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁酰胺·鹽酸鹽起始化合物4-(1-吡咯烷基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁酰胺理化性質(zhì)熔點(diǎn)201—203℃元素分析值(C17H27N2O4Cl)C(％)H(％) N(％) Cl(％)理論值56.907.587.819.88實(shí)驗(yàn)值56.667.627.6710.09實(shí)施例10 4-哌啶子基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁酰胺·鹽酸鹽起始化合物4-哌啶子基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁酰胺理化性質(zhì)熔點(diǎn)192—195℃元素分析值(C18H29N2O4Cl·0.8H2O)C(％)H(％) N(％) Cl(％)理論值55.827.967.239.15實(shí)驗(yàn)值56.027.866.939.28實(shí)施例11
4-嗎啉代基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁酰胺·鹽酸鹽起始化合物4-嗎啉代基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁酰胺理化性質(zhì)熔點(diǎn)222—224℃核磁共振譜(DMSOd6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ2.0～2.5(2H，m)，2.7～3.3(4H，m)，3.2～3.6(3H，m)，3.61(3H，s)，3.74(6H，s)，3.6～4.0(4H，m)，6.64(2H，s)，6.92(1H，br s)，7.54(1H，br s)，11.55(1H，br s)實(shí)施例12 4-(N-乙基-N-苯基氨基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁酰胺·鹽酸鹽起始化合物4-(N-乙基-N-苯基氨基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁酰胺理化性質(zhì)熔點(diǎn)105—110℃元素分析值(C21H29N2O4Cl·0.6H2O)C(％)H(％) N(％) Cl(％)理論值60.097.256.678.45實(shí)驗(yàn)值60.047.416.578.72
實(shí)施例13 將10ml無水三氟乙酸加入到1.59g 3，4，5-三甲氧基苯胺的15ml二氯田烷的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，減壓下餾去溶劑。在30ml所得殘留物的丙酮溶液中，加入1.32g 2-氯乙基二甲胺·鹽酸鹽和7.3g經(jīng)研磨的氫氧化鉀。反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)后，加入30ml水，在室溫下攪拌5小時(shí)。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，再用1N鹽酸稀釋，使其呈酸性。該水溶液用乙酸乙酯洗滌之后，用氫氧化鈉使其呈堿性，用乙酸乙酯萃取生成物。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下餾去溶液，所得的殘留物用硅膠色譜法(洗脫液氯仿∶甲醇＝10∶1)純化，得到0.32g油狀物。
在0.32g所得的油狀物的5ml乙酸和5ml水的溶液中，滴入0.23g異氰酸鉀的3ml水的溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3.5小時(shí)后，用水稀釋，再用氫氧化鈉使其呈堿性，生成物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下餾去溶劑，所得的殘留物由乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到0.24g1-(2-二甲基氨基乙基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)尿素。
理化性質(zhì)質(zhì)量分析值(M/Z)298(MH+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ2.26(6H，s)，2.43(2H，t.J＝7Hz).
3.75(2H，t，J＝7Hz)，3.85(6H，s)，
3.86(3H，s)，4.53(2H，br s)，6.57(2H，s)實(shí)施例14 在攪拌下，將4N氯化氫-二噁烷溶液滴入到220mg 1-(2-二甲基氨基乙基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)尿素的3ml乙醇與15ml的溶液中。濾取生成的結(jié)晶，減壓下干燥，得到230mg 1-(2-二甲基氨基乙基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)尿素·鹽酸鹽。
理化性質(zhì)熔點(diǎn)184—186℃元素分析值(C14H24N3O4Cl·H2O)C(％)H(％) N(％)Cl(％)理論值47.797.4511.9410.08實(shí)驗(yàn)值47.547.2411.9110.26實(shí)施例15 以與實(shí)施例13相同的方法，得到1[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)尿素。
起始化合物3，4，5-三甲氧基苯胺及1-(2-氯乙基)吡咯烷鹽酸鹽理化性質(zhì)熔點(diǎn)130—131.5℃元素分析值(C16H25N3O4)C(％)H(％) N(％)理論值59.437.7912.99實(shí)驗(yàn)值59.297.7612.83實(shí)施例16 以與實(shí)施例14相同的方法，得到1-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)尿素·鹽酸鹽起始化合物1-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)尿素理化性質(zhì)熔點(diǎn)173—175.5℃元素分析值(C16H25N3O4·1.3(H3ClO)C(％)H(％) N(％)Cl(％)理論值48.757.3910.6611.69實(shí)驗(yàn)值48.707.2510.7311.75實(shí)施例17 以與實(shí)施例13相同的方法，得到1-(2-哌啶子基乙基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)尿素。
鹽酸鹽理化性質(zhì)元素分析值(C17H27N3O4)C(％)H(％) N(％)理論值60.518.0712.45實(shí)驗(yàn)值60.278.1012.35實(shí)施例18 以與實(shí)施例14相同的方法，得到1-(2-哌啶子基乙基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)尿素·鹽酸鹽起始化合物1-(2-哌啶子基乙基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)尿素理化性質(zhì)熔點(diǎn)168—172℃元素分析值(C17H27N3O4·2HCl·0.5H2O)C(％) H(％) N(％)理論值48.697.2110.02實(shí)驗(yàn)值49.087.0410.06實(shí)施例19使11.84g由實(shí)施例1所得的4-二甲基氨基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁酰胺和9.75g(-)-順式-2-苯酰胺基環(huán)己烷羧酸加熱溶解于140ml乙酸乙酯。混合物放置14小時(shí)。過濾析出的結(jié)晶，分成結(jié)晶部分和母液部分。
濾取的結(jié)晶在減壓下干燥。使所得的11.44g結(jié)晶由120ml丙酮中重結(jié)晶，得到7.89g結(jié)晶。該結(jié)晶再由100ml丙酮中重結(jié)晶，得到6.03g結(jié)晶[[α]D20＝-49.0，(C＝1.0，MeOH)]。使所說的結(jié)晶懸浮于150ml乙酸乙酯中，用10％碳酸鈉水溶液洗滌2次，用飽和鹽水洗滌3次，得到透明的乙酸乙酯溶液。乙酸乙酯溶液用無水硫酸鈉干燥，減壓下濃縮到干，得到2.23g固體。在其15ml乙醇的溶液中加入0.75ml濃鹽酸?；旌衔镌?℃下放置一夜，用吸取方式捕集析出的結(jié)晶，在減壓下干燥，得到1.96g(-)-4-二甲基氨基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁酰胺·鹽酸鹽。D20＝-60.7(C＝1.0，MeOH)元素分析值(C15H25N2O4Cl·0.6H2O)C(％)H(％) N(％) Cl(％)理論值52.437.688.1510.32實(shí)驗(yàn)值52.477.698.1810.26熔點(diǎn)201～203℃以上所得的母液部分用15％碳酸鈉洗滌2次，用飽和鹽水洗滌3次，用無水硫酸鈉干燥后，濃縮到干，得到3.49g固體。使2.33g所得固體(+)-順式-2-苯酰胺基環(huán)己烷燒羧酸加熱溶解于80ml乙酸乙酯中。用吸取方式捕集析出的結(jié)晶并干燥。使4.72g所得的結(jié)晶自50ml丙酮中重結(jié)晶，得到3.33g結(jié)晶[[α]D20＝+49.8，(C＝1.0，MeOH)]。使所說的結(jié)晶懸浮于100ml乙酸乙酯中，用10％碳酸鈉水溶液洗滌2次，用飽和鹽水洗滌3次，得到透明的乙酸乙酯溶液。乙酸乙酯溶液用無水硫酸鈉干燥，減壓下濃縮到干，得到1.37g固體。在其9.5ml乙醇溶液中加入0.46ml濃鹽酸。混合物在4℃下放置一夜，用吸取方式捕集析出的結(jié)晶，減壓下干燥，得到1.18g(+)-4-二甲基氨基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁酰胺·鹽酸鹽。D20＝+59.9(C＝1.0，MeOH)
元素分析值(C15H25N2O4Cl·0.5H2O)C(％)H(％)N(％)Cl(％)理論值52.717.67 8.20 10.37實(shí)驗(yàn)值52.607.62 8.17 10.43熔點(diǎn)201～202℃由此所得的兩種光學(xué)活性體在用光學(xué)活性柱的高速液體光譜分析的同時(shí)，顯示的光學(xué)純度為99.9％。
柱α1—AGP(4.0mm i.d.x 10cm)柱溫25℃洗提液0.03M磷酸緩沖液PH6.5流速0.8ml/分檢測UV 230nm處方例1[吸入制劑]粉末吸入劑實(shí)施例14的化合物 1mg乳糖 39mg總量 40mg使1g實(shí)施例14的化合物和39g乳糖均勻混合，微粉化，過篩后，用膠囊充填機(jī)將其充填入3號膠囊內(nèi)，即制成粉末吸入劑。
處方例2[吸入制劑]懸浮劑實(shí)施例14的化合物 0.15g山梨醇甘油三油酸酯(トリオレイン酸ソルピタン)0.21g二氯一氟甲烷 5.16g
二氯一氟甲烷5.16g二氯四氟乙烷5.16g二氯二氟甲烷10.32g總量21.0g使150g實(shí)施例14的化合物和210g山梨醇甘油三油酸酯均勻混合。把0.36g所得的混合溶液充填入20ml鋁罐中之后，插入閥門裝置且卷邊接縫。接著，在加壓下，用壓力氣體量管把規(guī)定量的推進(jìn)劑注入容器，制成噴霧器。
處方例3[吸入制劑]溶液劑實(shí)施例14的化合物0.15g蒸餾水 4.2ml烷基二甲基芐基氯化銨0.01g二氯一氟甲烷5.16g二氯四氟乙烷5.16g二氯二氟甲烷10.32g總量25.0g使150g實(shí)施例14的化合物，10g烷基二甲基芐基氯化銨以及4.21蒸餾水均勻混合。把4.36g所得的混合液充填入20ml鋁罐中之后，插入閥門裝置且卷邊接縫。接著，加壓下，用壓力氣體量管把規(guī)定量的推進(jìn)劑注入容器，制成噴霧器。
處方例4片劑實(shí)施例14的化合物 100mg
乳糖 56mg玉米淀粉 37mg羥基丙基纖維素6mg硬脂酸鎂 1mg總量 200mg使100g實(shí)施例14的化合物，56g乳糖及37g玉米淀粉均勻混合。接著，加60g 10％羥基丙基纖維素，進(jìn)行濕式造粒。過篩后，干燥。在所得的造粒物中加入1g硬脂酸鎂且混合。
用8m/m 6.4R的臼形桿壓片，制成藥片。
處方例5膠囊劑實(shí)施例14的化合物50mg結(jié)晶纖維素 40mg結(jié)晶乳糖109mg硬脂酸鎂1mg總量200mg使50g實(shí)施例14的化合物、40g結(jié)晶纖維素、109g結(jié)晶乳糖及1g硬脂酸鎂均勻混合，用膠囊充填機(jī)將其充填入3號膠囊中，制成膠囊劑。
處方例6凍結(jié)干燥劑1管形瓶內(nèi)實(shí)施例14的化合物25mgD-甘露糖醇 33mg
糖醇且溶解，再加水達(dá)到1升。該溶液經(jīng)滅菌過濾后，每瓶分別灌裝1ml，凍結(jié)干燥，使用時(shí)成為溶解型注射藥。
權(quán)利要求
1.一種由以下一般式(Ia)表示的三低級烷氧基苯衍生物的制備方法， 式中R1、R2、及R3相同或不同，為低級烷基，R4及R5相同或不同，為低級烷基、芳烷基或芳基，但R4和R5與鄰接氮原子連在一起時(shí)形成吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代基、硫代嗎啉基、或者4位可由低級烷基取代的哌嗪基，包括由以下一般式(II)表示的丁腈化合物水解來制備該衍生物， 其中R1，R2，R3，R4，和R5的定義同上。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于R4及R5可相同或不同，為低級烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于R4及R5都為甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1—3之一所述的方法，其特征在于所說的化合物為其鹽和/或光學(xué)活性體。
5.根據(jù)權(quán)利要求1—4之一所述的方法，其特征在于所制得的化合物為4-二甲基氨基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁酰胺或其鹽酸鹽，或者其光學(xué)活性體。
全文摘要
本發(fā)明涉及由一般式(I)(見摘要附圖)(式中R
文檔編號C07D295/13GK1116200SQ9510036
公開日1996年2月7日 申請日期1995年1月28日 優(yōu)先權(quán)日1990年10月25日
發(fā)明者原弘, 丸山龍也, 齊藤宗敏, 間瀨年康 申請人:山之內(nèi)制藥株式會(huì)社