專利名稱：胺酸鹽化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及胺酸鹽類及其制備和分離方法。本發(fā)明方法是得到高純度特定有機(jī)胺酸鹽的化學(xué)計(jì)量酸部分轉(zhuǎn)移反應(yīng)(Yoo’s Reaction)。
背景技術(shù)：
有機(jī)游離胺的酸鹽對(duì)于藥物、化妝品和農(nóng)業(yè)化學(xué)工業(yè)特別重要，因?yàn)橛袡C(jī)游離胺化合物的鹽形式容易儲(chǔ)存和處理，特別是液體，并且改進(jìn)了有機(jī)游離胺在水和其它溶劑中的化學(xué)和物理穩(wěn)定性，pH和溶解性。
有機(jī)胺的酸鹽一般是在生產(chǎn)那些用于片劑，膠囊，丸劑，顆粒劑，粉末，偏囊劑，可注射溶液等藥物原料方法的最終步驟形成。因此，關(guān)鍵是消除生產(chǎn)過程中的副反應(yīng)以及由于過量反應(yīng)成分使終產(chǎn)物降解和結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)移產(chǎn)生的雜質(zhì)造成污染的可能性。另一個(gè)關(guān)鍵是控制在生產(chǎn)過程中胺酸鹽的結(jié)晶大小和均勻性，因?yàn)榻Y(jié)晶大小和形狀非常影響產(chǎn)物的穩(wěn)定性，吸濕性和溶解性。
生產(chǎn)有機(jī)胺酸鹽的方法一般包括強(qiáng)酸，如鹽酸，磷酸，硫酸，硝酸或乙酸與有機(jī)游離胺的放熱中和反應(yīng)或溶劑中的有機(jī)酸與有機(jī)游離胺的反應(yīng)，及隨后加入抗溶劑以引發(fā)有機(jī)胺酸鹽化合物結(jié)晶的反應(yīng)。另外，可除去溶劑，留下剩余物有機(jī)胺酸鹽化合物。
生產(chǎn)有機(jī)胺酸鹽的另一種方法包括使用對(duì) 有機(jī)游離胺和有機(jī)胺的酸鹽具有明顯不同溶解性的溶劑。放熱中和反應(yīng)在強(qiáng)酸存在下在溶劑中進(jìn)行。
這些方法每個(gè)都有影響有機(jī)胺酸鹽產(chǎn)物的性質(zhì)的嚴(yán)重缺點(diǎn)。例如，由于放熱中和反應(yīng)是酸和堿之間的直接反應(yīng)，因此控制反應(yīng)速度是困難的。結(jié)果，不容易控制結(jié)晶大小和形狀。
而且，一些有機(jī)胺在放熱中和反應(yīng)需要的酸性條件下是不穩(wěn)定的。因此不可能通過在強(qiáng)酸存在下的放熱中和反應(yīng)產(chǎn)生這些胺化合物的酸鹽。
另外，在放熱中和反應(yīng)中使用過量的酸可能由于殘余酸的存在使各種副反應(yīng)和/或最終產(chǎn)物胺鹽化合物的降解或結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)移導(dǎo)致胺酸鹽的污染。類似地，對(duì)于具有兩個(gè)或多個(gè)pKa值的胺類，在放熱中和反應(yīng)中使用過量酸可能導(dǎo)致不止一種胺鹽，例如，單酸和二酸胺鹽的混合物的形成。
生產(chǎn)對(duì)應(yīng)于每個(gè)pKa具有多個(gè)pKa值的有機(jī)游離胺的酸鹽等價(jià)物和得到對(duì)應(yīng)于每個(gè)pKa的有機(jī)胺酸鹽的酸鹽水合物是非常困難和昂貴的。一般地，如果有機(jī)游離胺具有不止一個(gè)pKa，那么通過放熱中和反應(yīng)形成胺鹽導(dǎo)致游離胺的完全轉(zhuǎn)化或?qū)е乱?，二，三等酸鹽混合物或胺酸鹽的水合物形成，這取決于使用酸的量。
在放熱中和反應(yīng)中，游離胺堿與溶劑中(如乙醚或乙醇)的強(qiáng)酸反應(yīng)后立即發(fā)生成核作用。結(jié)果，鹽迅速形成，使形成一，二，三酸形式的鹽很少或沒有選擇性。通過常規(guī)生產(chǎn)方法，要獲得沒有被對(duì)于每個(gè)有機(jī)胺具有不同量酸的酸鹽污染的純凈胺酸鹽幾乎是不可能的。這很成問題，特別是對(duì)于制藥工業(yè)，因?yàn)樵诰哂胁恢挂粋€(gè)pKa的有機(jī)胺酸鹽中存在酸和相應(yīng)水合物的量嚴(yán)重影響胺酸鹽的溶解性，穩(wěn)定性，pH和吸濕性。
許多結(jié)晶有機(jī)胺鹽化合物可以多個(gè)多晶型存在，每個(gè)多晶型根據(jù)其結(jié)晶結(jié)構(gòu)顯示不同的熱力學(xué)性質(zhì)。例如，雷尼替丁(H2拮抗劑)存在形式I和II，盡管曾認(rèn)為生產(chǎn)雷尼替丁的反應(yīng)主要提供其中一種形式。但是常規(guī)生產(chǎn)雷尼替丁和其它有機(jī)胺酸鹽的方法使有機(jī)游離胺及其酸鹽的溶解性受到嚴(yán)重限制。溶劑選擇的限制嚴(yán)重阻礙了有機(jī)胺酸鹽的具體多晶型的生產(chǎn)。
因此，需要有純和好的結(jié)晶形式制備有機(jī)胺酸鹽的方法以滿足制藥需求和技術(shù)要求。這種方法應(yīng)該可以工業(yè)規(guī)模操作。特別是這種方法應(yīng)當(dāng)以可控制方式進(jìn)行，以便可以調(diào)節(jié)每摩爾有機(jī)胺中酸的摩爾量，提供胺酸鹽及其相應(yīng)的水合物所需數(shù)量的酸分子。
另外，有機(jī)胺酸鹽產(chǎn)物應(yīng)該是容易在藥物，化妝品，農(nóng)業(yè)化學(xué)品應(yīng)用的最終制備的化合物的形式。
發(fā)明概述本發(fā)明一方面提供制備有機(jī)胺酸鹽化合物的新方法。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明通過選擇具有所需程度pKa(至少比有機(jī)游離胺受體化合物的最大pKa低)的胺酸供體化合物，可以影響酸部分轉(zhuǎn)移反應(yīng)速率、所得胺酸鹽結(jié)晶的大小和形狀及胺酸鹽的具體種類，例如具有不止一個(gè)pKa的游離胺一，二，三等酸鹽的形成。還發(fā)現(xiàn)本發(fā)明通過適當(dāng)調(diào)節(jié)進(jìn)行酸部分轉(zhuǎn)移反應(yīng)時(shí)所用溶劑系統(tǒng)的極性可以精確和容易地控制所得有機(jī)胺酸鹽的多晶型的形式。
因此，本發(fā)明提供制備胺化合物的酸鹽的方法，該方法包括將至少具有一個(gè)胺酸鹽部分的供體化合物放在具有游離胺化合物的溶液中，所說供體化合物具有的pKa至少低于游離胺化合物的最大pKa，使供體化合物的酸部分轉(zhuǎn)移到游離胺化合物，得到產(chǎn)物游離胺化合物的酸鹽。在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，調(diào)節(jié)質(zhì)子傳遞溶劑和非質(zhì)子傳遞溶劑的極性以選擇性產(chǎn)生所需多晶型的結(jié)晶化合物。
本發(fā)明另一方面提供具有至少pKa值的胺化合物的酸鹽產(chǎn)品，其中所說酸鹽產(chǎn)品是基本上沒有其它所說酸鹽種類的單一種類。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所說胺化合物的酸鹽產(chǎn)品是雷尼替丁鹽酸鹽。
本發(fā)明再一方面提供制備基本上沒有形式II雷尼替丁鹽酸鹽的形式I的雷尼替丁鹽酸鹽的方法，該方法包括用能夠?qū)Cl轉(zhuǎn)移至在一種溶劑溶液(具有適于沉淀形式I雷尼替丁鹽酸鹽的極性的溶劑)中的雷尼替丁游離堿的供體化合物處理雷尼替丁游離堿。在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，形式I雷尼替丁鹽酸鹽是基本上沒有雷尼替丁二酸鹽(n＞1)的單酸鹽。
本發(fā)明另一方面提供從多于一種所說胺酸鹽化合物的胺酸鹽化合物的混合物中除去雜質(zhì)的方法，該方法包括將所說混合物放在具有介于胺酸鹽化合物的混合物的兩個(gè)pKa值之間的pKa的游離胺化合物的溶液中，使從含有所說混合物的胺酸鹽化合物的酸鹽部分選擇性地轉(zhuǎn)移至游離胺，以便從混合物中除去雜質(zhì)，得到作為其產(chǎn)物的單一種類胺酸鹽化合物。
附圖簡(jiǎn)述

圖1是用本發(fā)明方法制備的雷尼替丁n HCl(n＝1)(形式I)的X-射線粉末衍射圖。
圖2是用本發(fā)明方法制備的雷尼替丁n HCl(n＝1)(形式I)的FT-IR光譜圖。
圖3是用本發(fā)明方法制備的雷尼替丁n HCl(n＝1)在D2O中的H-NMR譜圖。
圖4是文獻(xiàn)中公開的雷尼替丁n HCl(n＝1)的13C-NMR譜圖(《藥物化合物的分析結(jié)果》(Analytical Profile of Drug Substances)，“雷尼替丁(Ranitidine)”，Hohnjec等人，第15卷，1986，p.533-559)。
圖5是通過常規(guī)放熱中和反應(yīng)用氯化氫制備的雷尼替丁n HCl(n＞1)在CD3OD中的13C-NMR譜圖。
圖6是通過常規(guī)放熱中和反應(yīng)用氯化氫制備的雷尼替丁n HCl(n＞1)在D2O中的H-NMR譜圖。
圖7是通過USP 4,128,658的方法制備的雷尼替丁n HCl(n＝1)的H-NMR譜圖。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了工業(yè)生產(chǎn)具有一個(gè)或多個(gè)pKa值的胺化合物的酸鹽的方法。本發(fā)明方法是酸部分從胺酸鹽供體或多聚胺酸鹽供體至作為酸部分受體的游離胺的轉(zhuǎn)移反應(yīng)，產(chǎn)生游離胺化合物的酸鹽。
本發(fā)明方法克服了至今通常用于生產(chǎn)胺化合物酸鹽的方法中的許多缺點(diǎn)和困難。而且，本發(fā)明方法提供了選擇性形成特定種類或混合種類的胺化合物酸鹽的方法。這里所用術(shù)語“種類”指胺酸鹽化合物的特定形式，例如，單酸鹽，二酸鹽等，或胺酸鹽化合物的特定多晶型結(jié)構(gòu)或水合物。
在本發(fā)明方法中，有機(jī)游離胺(受體)與胺酸鹽化合物(供體)在特定有機(jī)溶劑系統(tǒng)中，室溫或高溫條件下進(jìn)行反應(yīng)，使供體化合物的酸部分以等摩爾方式轉(zhuǎn)移至游離胺受體化合物。即，基于供體胺和受體胺pKa的不同等摩爾量受體化合物的每一pKa的酸部分從胺酸鹽供體或多聚胺酸鹽供體轉(zhuǎn)移至游離胺(受體)。
可根據(jù)受體化合物的pKa，所需胺酸鹽產(chǎn)物的種類和/或供體化合物在反應(yīng)溶劑中的溶解性選擇用于本發(fā)明方法的適宜的供體化合物。一般選擇的供體化合物的pKa至少比受體化合物(游離胺化合物)低一個(gè)pKa以保證酸部分轉(zhuǎn)移至受體化合物。供體和受體胺化合物pKa值的差別可以影響酸轉(zhuǎn)移的速率，同時(shí)影響形成胺酸鹽結(jié)晶的大小和形狀。供體和受體胺的pKa差別越大，反應(yīng)速率越大。針對(duì)受體游離胺化合物的pKa選擇有所需pKa的供體胺酸鹽化合物可以選擇性調(diào)節(jié)(biased)酸轉(zhuǎn)移反應(yīng)的速率。
在本發(fā)明酸轉(zhuǎn)移反應(yīng)中使用的供體化合物是由式(I)代表的酸部分與胺化合物的有機(jī)復(fù)合物；
其中R，R’和R″各自獨(dú)立地代表H，具有1-20個(gè)碳原子，優(yōu)選1-10個(gè)碳原子，最優(yōu)選1-6個(gè)碳原子的烷基或具有1-9個(gè)碳原子，優(yōu)選1-6個(gè)碳原子的芳基或R，R’和R″與N一起可以形成雜環(huán)胺。R，R’和R″可以獨(dú)立地被例如下列基團(tuán)取代，例如各有1-6個(gè)碳原子的烷基或芳基，氮，氧，硅，硫，或磷基，鹵原子，氨基或其混合物。式(I)中(R，R’，R″)N是胺化合物，例如烷基胺，芳香胺，飽和或不飽和環(huán)狀胺。HX-是酸部分，例如，鹽酸，硫酸，硝酸，磷酸或任何其它無機(jī)酸，或有機(jī)酸，例如乙酸，富馬酸或馬來酸。轉(zhuǎn)移酸部分至游離胺基的有機(jī)胺酸鹽復(fù)合物與游離胺化合物的反應(yīng)可以在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行，但是，胺酸鹽復(fù)合物不容易在溶劑中離解。
一般地，對(duì)于選擇適當(dāng)?shù)墓w化合物，其pKa必須至少低于受體游離胺化合物的最大pKa。供體和受體化合物的pKa是以其中的堿性氮原子為基礎(chǔ)。由于至少兩個(gè)堿性氮原子存在，制備具有兩個(gè)pKa值的胺化合物單酸鹽化合物所用適當(dāng)?shù)墓w化合物包括，例如pKa高于受體化合物較低的pKa而低于受體化合物較高pKa，即pKa值介于受體化合物的兩個(gè)pKa之間的那些胺化合物。類似地，制備由于堿性氮原子具有兩個(gè)pKa的胺化合物的二酸鹽需要具有pKa低于受體化合物較低的pKa的供體化合物。制備具有三個(gè)pKa值的化合物的單酸鹽需要具有pKa值介于受體化合物最大pKa和次高pKa之間的供體化合物。制備具有三個(gè)pKa值的胺化合物的二酸鹽用具有pKa值介于受體游離胺最小pKa和次高pKa之間的供體胺化合物。在制備具有三個(gè)pKa值的胺化合物的三酸鹽時(shí)，供體化合物的pKa值必須低于受體化合物最小pKa值。從上述例子可以看出，通過使用相對(duì)于受體化合物的pKa值的具有適當(dāng)?shù)膒Ka的供體化合物可以選擇性制備胺化合物的單酸鹽或選擇性多酸鹽?！禠ange化學(xué)手冊(cè)》(Lange’s Handbook of Chemistry)，第14版，J.A.Dean編輯，McGraw-Hill，紐約，1992，表8.8(其內(nèi)容在此全部引作參考)公開了可以用于本酸部分轉(zhuǎn)移反應(yīng)實(shí)踐中的許多有機(jī)胺化合物的一個(gè)或多個(gè)pKa值。實(shí)際用于本發(fā)明制備雷尼替丁HCl的優(yōu)選的供體化合物包括，例如，吡啶HCl，二甲基吡啶HCl，氯代吡啶HCl和喹啉HCl，最優(yōu)選2，5-二甲基吡啶HCl。但是，在用本發(fā)明方法制備雷尼替丁鹽酸鹽的單酸鹽時(shí)，可以使用具有pKa介于2.3和8.2之間并且溶解在所選溶劑中的任何胺酸鹽。
除了選擇供體化合物的pKa外，還可以根據(jù)其在反應(yīng)中使用的一種或多種溶劑中的溶解性選擇供體化合物。為了使酸部分從供體胺轉(zhuǎn)移至受體胺，供體化合物必須溶解在所選溶劑中。
因此，在本發(fā)明實(shí)際應(yīng)用中，在所選溶劑中具有適當(dāng)溶解性，相對(duì)于受體化合物具有適當(dāng)pKa及適當(dāng)?shù)姆嵌拘运降娜魏伟匪猁}化合物均可使用。
因此，不象常規(guī)用于制備胺酸鹽化合物的方法那樣，本發(fā)明制備胺化合物的酸鹽的方法不依賴于為有效形成胺酸鹽化合物而進(jìn)行的酸和堿之間的中和反應(yīng)。相反，本發(fā)明方法的重要因素是供體化合物和受體化合物之間的胺堿性差別以及反應(yīng)化合物在實(shí)現(xiàn)酸部分轉(zhuǎn)移的反應(yīng)溶劑系統(tǒng)中的溶解性。
雖然對(duì)酸部分轉(zhuǎn)移反應(yīng)的機(jī)理的研究正在進(jìn)行中，申請(qǐng)人不希望受特殊的理論或某些理論的約束，相信式(I)的供體胺酸化合物與游離胺受體化合物的反應(yīng)可由以下一般反應(yīng)式代表H(R，R’，R″)NCl+(R，R′，Rv)N→(溶液中)(R’″，R′，Rv)NCl+(R，R’，R″)NH其中
是游離胺化合物，R，R’和R″定義如上，R’″，R′，Rv有類似定義。我們認(rèn)為式(I)供體胺酸化合物與游離胺受體化合物的反應(yīng)涉及游離胺的一個(gè)或多個(gè)堿性氮原子和供體化合物的弱堿性胺之間的過渡溶劑化形成，導(dǎo)致了酸部分從較弱堿性供體轉(zhuǎn)移至游離胺化合物。
在本發(fā)明方法中所用溶劑可根據(jù)其極性，溶劑化作用及游離胺受體化合物和反應(yīng)的胺酸鹽產(chǎn)物在其中的溶解性來選擇。受體化合物應(yīng)能溶解在溶劑中。但是，該溶劑對(duì)于反應(yīng)的胺酸鹽產(chǎn)物不應(yīng)為好的溶劑，胺酸鹽產(chǎn)物經(jīng)過一段時(shí)間應(yīng)沉淀在該溶劑中。隨著胺酸鹽產(chǎn)物的形成，使該胺酸鹽化合物在該溶劑中的溶解性降低。如上所述，為了發(fā)生溶劑化作用，供體胺酸鹽溶解在所選溶劑中是必要的。例如，本領(lǐng)域技術(shù)人員將很快認(rèn)識(shí)到，許多游離胺化合物容易溶解在羥基溶劑中。然而，對(duì)于在羥基溶劑中的酸轉(zhuǎn)移反應(yīng)，可選擇的供體化合物受到進(jìn)一步的限制。例如，用于羥基溶劑中的適宜的供體化合物是2，5-二甲基吡啶HCl。因此，溶劑的選擇將部分取決于反應(yīng)物和反應(yīng)產(chǎn)物的溶解性和溶劑化作用。
還可以根據(jù)溶劑的極性和胺酸鹽產(chǎn)物的結(jié)晶形式來選擇溶劑。已知許多胺酸鹽化合物可以具有兩個(gè)或多個(gè)多晶型結(jié)構(gòu)。例如，雷尼替丁鹽酸鹽存在形式I或形式II。溶劑的極性影響結(jié)晶產(chǎn)物的多晶型形式，因此，取決于所需產(chǎn)物多晶型，可以選擇低極性質(zhì)子傳遞溶劑或非質(zhì)子傳遞溶劑或高極性質(zhì)子傳遞溶劑或非質(zhì)子傳遞溶劑。低極性質(zhì)子傳遞溶劑和非質(zhì)子傳遞溶劑包括，例如，四氫呋喃和乙酸乙酯(1∶1，v/v)的混合物和乙醇和乙酸乙酯(1∶1，v/v)的混合物。高極性溶劑包括，例如，羥基溶劑，如用于雷尼替丁HCl生產(chǎn)中的乙醇和異丙醇。
在本發(fā)明酸部分轉(zhuǎn)移反應(yīng)中，成核作用可以被控制得特別慢。如果需要，在生產(chǎn)胺酸鹽產(chǎn)物中可以使用非常長(zhǎng)的沉淀時(shí)間。例如，沉淀時(shí)間可以被延長(zhǎng)至幾天至幾個(gè)星期。由于可以控制成核作用慢慢發(fā)生，所以在混合溶劑系統(tǒng)中的成核作用一般可以被延遲直到溶劑混合物均一化。因此，不用強(qiáng)酸或抗溶劑也可以直接影響反應(yīng)胺酸鹽產(chǎn)物的多晶型狀態(tài)。例如，與放熱中和反應(yīng)形成的胺酸鹽化合物比較，本發(fā)明酸部分轉(zhuǎn)移反應(yīng)的產(chǎn)物顯示增加了多晶型純度。
本發(fā)明化學(xué)計(jì)量酸部分轉(zhuǎn)移反應(yīng)必須通過胺酸鹽產(chǎn)物在一定時(shí)間內(nèi)沉淀來完成。進(jìn)行反應(yīng)的溫度可根據(jù)希望增加或降低反應(yīng)速率進(jìn)行變化。一般地，反應(yīng)在約室溫至40℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。該反應(yīng)優(yōu)選在室溫進(jìn)行。但是，由于本發(fā)明酸部分轉(zhuǎn)移反應(yīng)在沒有游離酸或抗溶劑的情況下進(jìn)行，所以在不嚴(yán)重影響產(chǎn)物的完整性的情況下可以升高反應(yīng)溫度。升高反應(yīng)溫度是為了影響酸部分轉(zhuǎn)移反應(yīng)的速率和產(chǎn)物結(jié)晶的大小和形狀，即使經(jīng)過酸水解也不引起胺酸鹽產(chǎn)物的任何結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)移或不引起產(chǎn)物的互變異構(gòu)化。因此，如果需要，本發(fā)明方法可以在高達(dá)約溶劑系統(tǒng)的沸點(diǎn)溫度的高溫下進(jìn)行。
通過在反應(yīng)期間攪拌反應(yīng)化合物或，如果需要，使用適當(dāng)?shù)陌匪猁}產(chǎn)物晶種幫助胺酸鹽產(chǎn)物的結(jié)晶。
所需胺酸鹽化合物的種類可通過選擇具有比受體游離胺的一個(gè)或多個(gè)pKa低的pKa的胺酸鹽供體化合物和/或調(diào)節(jié)反應(yīng)物的摩爾量來產(chǎn)生。即，為了產(chǎn)生由于堿性氮原子具有兩個(gè)或多個(gè)pKa值的胺化合物的單酸鹽，在反應(yīng)中使用供體胺酸鹽的摩爾量大約與反應(yīng)中受體游離胺是等摩爾的。類似地，本發(fā)明方法通過調(diào)節(jié)供體胺酸鹽和受體游離胺的摩爾量約為2∶1可產(chǎn)生二酸胺鹽。
可使用本發(fā)明酸部分轉(zhuǎn)移反應(yīng)制備多種胺酸鹽產(chǎn)物。可使用本發(fā)明方法制備胺化合物的酸鹽，如雷尼替丁，以增加其多晶型或其鹽酸鹽的純度；奧美拉唑，以在沒有強(qiáng)酸存在下生產(chǎn)其單鹽酸鹽；賴諾普利，以生產(chǎn)每摩爾胺酸鹽選擇數(shù)量的酸部分；地爾硫，以增加其穩(wěn)定性和純度；elanapril，以選擇性調(diào)節(jié)其pH及增加其穩(wěn)定性；哌侖西平，以增加其多晶型純度；美法侖，以增加其溶解性；塞利洛爾，可樂定，mexilene，甲氧氯普胺，特布他林，特拉唑嗪，維生素B1，以增加上述化合物的純度；具有一個(gè)或多個(gè)堿性氮原子的抗菌素，如β-內(nèi)酰胺，喹諾酮，cyclopentanoids，大環(huán)內(nèi)酯，肽抗菌素，糖肽，碳水化合物抗菌素等；頭孢他美；及氨基葡萄糖苷類抗菌素，如倍他霉素，慶大霉素，妥布霉素，乙基紫蘇霉素等。本發(fā)明方法特別適用與生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺抗菌素的酸鹽，因?yàn)棣?內(nèi)酰胺抗菌素在酸性條件下不穩(wěn)定，因此不容易通過常規(guī)方法用放熱中和反應(yīng)和強(qiáng)酸制備。
通過調(diào)節(jié)每個(gè)游離胺受體化合物轉(zhuǎn)移的酸的量可以選擇性影響本發(fā)明方法生產(chǎn)的胺酸鹽的收濕性，pH，溶解性，多晶型結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性。通過選擇具有pKa低于受體化合物的pKa且達(dá)到所需程度的供體分子可以影響從供體化合物胺酸鹽至游離胺受體分子的酸轉(zhuǎn)移量。反應(yīng)中使用的溶劑的極性可以影響用本發(fā)明胺酸轉(zhuǎn)移反應(yīng)生產(chǎn)的胺酸鹽化合物的結(jié)晶形式的大小和形狀。
用本發(fā)明方法通?？梢詥我环N類即基本上沒有任何其它結(jié)構(gòu)形式的胺酸鹽化合物的純形式獲得特定化合物的胺酸鹽?！盎旧蠜]有”其它形式的化合物指沒有其它形式(例如在化合物樣品中存在的多晶型或在胺上具有不同酸數(shù)量的酸鹽)的量足以通過H-NMR譜檢測(cè)產(chǎn)生單峰或多峰或足以通過X-射線粉末衍射得到可檢測(cè)譜圖。本發(fā)明方法還提供了可選擇大小，形狀和多晶型構(gòu)型的胺酸鹽化合物。例如，本發(fā)明酸部分轉(zhuǎn)移反應(yīng)提供了基本上沒有形式II的形式I雷尼替丁HCl。
而且，由于本發(fā)明方法不需要使用強(qiáng)酸或酸與堿直接反應(yīng)，因此，用本發(fā)明反應(yīng)產(chǎn)生的胺酸鹽不經(jīng)過可能引起化合物的顏色、化學(xué)或物理性質(zhì)改變的結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變。因此，用本發(fā)明酸部分轉(zhuǎn)移反應(yīng)產(chǎn)生的胺酸鹽化合物與用放熱中和反應(yīng)產(chǎn)生的類似化合物比較，其儲(chǔ)存壽命得到顯著改進(jìn)。另外，本發(fā)明酸部分轉(zhuǎn)移反應(yīng)提供了顯著改進(jìn)了純度的胺酸鹽化合物，部分因?yàn)橄艘阎鸶狈磻?yīng)產(chǎn)生雜質(zhì)的酸，并且能選擇性地影響酸轉(zhuǎn)移的速率。
與用其它已知方法制備的雷尼替丁鹽酸鹽比較，本發(fā)明方法提供了顯著改進(jìn)純度的雷尼替丁鹽酸鹽。當(dāng)用如公開在U.S.專利4,128,658中的放熱中和反應(yīng)制備雷尼替丁鹽酸鹽時(shí)，由于存在過量酸或強(qiáng)酸(HCl)，結(jié)構(gòu)發(fā)生轉(zhuǎn)變。胺的結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變可能引起顏色改變，化合物的化學(xué)和物理性質(zhì)的改變并且形成有害的雜質(zhì)，所有這些都可能影響化合物的儲(chǔ)存壽命和/或治療效果。
而且，用U.S.專利4,128,658的方法制備的雷尼替丁鹽酸鹽得到被在酸鹽開始結(jié)晶時(shí)形成的形式II污染的形式I雷尼替丁鹽酸鹽。一旦將雷尼替丁游離堿加到醇-HCl溶液中，甚至在加入抗溶劑前，結(jié)晶就開始了。
另外，在中和反應(yīng)中使用過量的氯化氫導(dǎo)致產(chǎn)生雷尼替丁n HCl(n＞1)，它由1摩爾雷尼替丁游離堿和多于1摩爾氯化氫組成。雷尼替丁n HCl(n＞1)的吸濕性和酸性非常強(qiáng)，而在有機(jī)溶劑中溶解性非常差。因此，由于其吸濕性，雷尼替丁n HCl(n＞1)在空氣中不能存在結(jié)晶形式，也不能以含有形式I和形式II雷尼替丁鹽酸鹽的混合物形式存在。由于雷尼替丁n HCl(n＞1)在有機(jī)溶劑中溶解性很差，很難從所需產(chǎn)物中除去這種污染物。例如，如果雷尼替丁n HCl(n＝1)被非常少量的雷尼替丁n HCl(n＞1)污染，由于污染物雷尼替丁n HCl(n＞1)迅速從空氣中吸濕而使混合物酸化。當(dāng)雷尼替丁n HCl(n＝1)被雷尼替丁n HCl(n＞1)污染時(shí)，污染物加速了雷尼替丁鹽酸鹽在空氣中的降解和/或顏色改變。
附圖6為通過常規(guī)中和反應(yīng)用強(qiáng)酸制備的雷尼替丁n HCl(n＞1)的H-NMR譜圖。用本發(fā)明方法制備的雷尼替丁n HCl(n＝1)的單酸鹽形式的H-NMR譜圖如附圖3所示?？梢钥闯?，雷尼替丁n HCl(n＞1)的存在可用H-NMR波譜在峰約3.9和約3.5 PPM之間的兩個(gè)峰和峰約3.4和2.9 PPM之間的兩個(gè)峰處很容易地檢測(cè)到。雷尼替丁n HCl(n＝1)的單酸(鹽)的H-NMR譜圖沒有這四個(gè)峰。用本發(fā)明方法制備的雷尼替丁n HCl(n＝1)所有其它特征與《藥物化合物的分析結(jié)果》(Analytical Profile of Drug Substance)，第15卷，1986中公開的相同，該文獻(xiàn)在此引作參考。
用本發(fā)明化學(xué)計(jì)量酸部分轉(zhuǎn)移反應(yīng)生產(chǎn)的雷尼替丁鹽酸鹽基本上沒有雷尼替丁n HCl(n＞1)和形式II雷尼替丁HCl的污染。因此，本發(fā)明雷尼替丁鹽酸鹽在空氣中不易吸濕，更穩(wěn)定并且輕，其結(jié)晶大小和形狀均勻。
還可以使用本發(fā)明酸部分轉(zhuǎn)移反應(yīng)從多于一種胺酸鹽的混合物中純化所需胺酸鹽。從含有多于一種胺酸鹽的胺酸鹽混合物中除去雜質(zhì)是通過將該混合物加到具有pKa值介于胺酸鹽化合物的混合物的兩個(gè)pKa值之間的游離胺化合物的溶液中，使酸部分從雜質(zhì)選擇性轉(zhuǎn)移至游離胺。該反應(yīng)產(chǎn)生胺酸鹽化合物的單一種類的產(chǎn)物。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，使用本發(fā)明方法從含有多于一種的雷尼替丁鹽酸鹽的混合物中純化單一種類的雷尼替丁鹽酸鹽。
為了更好地理解本發(fā)明，僅以說明的方式給出下列實(shí)施例，但是并不以任何方式限制本發(fā)明。
實(shí)施例1形式I雷尼替丁鹽酸鹽的制備將雷尼替丁游離堿(50g，0.16mol)溶解在500 ml工業(yè)甲基化的酒精(250ml，74°o.p.)和乙酸乙酯(250ml)的混合物中。在攪拌和避免空氣濕氣的保護(hù)下將24.13g(0.168mol)2，5-二甲基吡啶鹽酸鹽加到反應(yīng)混合物中。在攪拌下使雷尼替丁鹽酸鹽結(jié)晶。濾出結(jié)晶，用工業(yè)甲基化的酒精(25ml)和乙酸乙酯(25ml)的混合物洗滌并在50℃減壓干燥，得到50g形式I雷尼替丁鹽酸鹽，其沒有被形式II雷尼替丁n鹽酸鹽(n＞1)和其它雜質(zhì)污染。
用X-射線粉末衍射(附圖1)，F(xiàn)T-IR分析(附圖2)，和H-核磁共振(H-NMR)(附圖3)得到該方法所得雷尼替丁鹽酸鹽產(chǎn)物的分析結(jié)果。
為了比較，將以上述相同方式用USP 4,128,658方法獲得的雷尼替丁鹽酸鹽的H-NMR譜圖示于附圖7。我們認(rèn)為在H-NMR譜圖中介于約3.9和約3.5PPM的兩個(gè)峰和介于約3.4和約2.9PPM的兩個(gè)峰是由于其中多于1摩爾的氯化氫與每個(gè)游離胺的反應(yīng)未得到控制所致。
實(shí)施例2形式I雷尼替丁鹽酸鹽的制備將雷尼替丁游離堿(6.28g(0.02mol)，pKa 2.3，8.2)放入120ml含有60ml無水四氫呋喃和60ml無水乙酸乙酯的低極性溶劑系統(tǒng)的混合物中。在攪拌和避免空氣濕氣的保護(hù)下將3.02g(0.021mol)2，5-二甲基吡啶鹽酸鹽(pKa 6.43)加到反應(yīng)混合物中。在攪拌下使雷尼替丁鹽酸鹽結(jié)晶。濾出結(jié)晶，用40ml四氫呋喃(20ml)和乙酸乙酯(20ml)的混合物洗滌并在50℃減壓干燥，得到6.3g純形式I雷尼替丁鹽酸鹽，其中沒有形式II雷尼替丁鹽酸鹽和雷尼替丁n HCl(n＞1)及其它雜質(zhì)。
實(shí)施例3形式I雷尼替丁鹽酸鹽的制備將雷尼替丁游離堿(6.28g(0.02mol))放入120ml含有60ml無水四氫呋喃和60ml無水乙醚的低極性溶劑系統(tǒng)的混合物中。在攪拌和避免空氣濕氣的保護(hù)下將3.02g(0.021mol)2，5-二甲基吡啶鹽酸鹽加到反應(yīng)混合物中。在攪拌和室溫下使雷尼替丁鹽酸鹽結(jié)晶。濾出結(jié)晶，用40ml四氫呋喃(20ml)和乙醚(20ml)的混合物洗滌并在50℃減壓干燥，得到6.3g純形式I雷尼替丁鹽酸鹽，其中沒有形式II或雷尼替丁n HCl(n＞1)和其它雜質(zhì)的污染。
實(shí)施例4形式I雷尼替丁鹽酸鹽的制備將雷尼替丁游離堿(31.4g(0.1mol))放入200ml含有160ml無水四氫呋喃和40ml乙醇的低極性溶劑系統(tǒng)的混合物中。在攪拌和避免空氣濕氣的保護(hù)下將15.8g(0.11mol)2，5-二甲基吡啶鹽酸鹽加到反應(yīng)混合物中。在攪拌和室溫下使雷尼替丁鹽酸鹽結(jié)晶。濾出結(jié)晶，用40ml四氫呋喃(20ml)和乙醚(20ml)的混合物洗滌并在50℃減壓干燥，得到30g純形式I雷尼替丁鹽酸鹽，其中沒有形式II，雷尼替丁n HCl(n＞1)和其它雜質(zhì)的污染。
實(shí)施例5形式I雷尼替丁鹽酸鹽的制備將雷尼替丁游離堿(6.28g(0.02mol))放入100ml無水四氫呋喃中。在攪拌和避免空氣濕氣的保護(hù)下將3.02g(0.021mol)2，5-二甲基吡啶鹽酸鹽加到反應(yīng)混合物中。在攪拌和室溫下使雷尼替丁鹽酸鹽結(jié)晶。濾出結(jié)晶，用30ml四氫呋喃洗滌并在50℃減壓干燥，得到6.0g純形式I雷尼替丁鹽酸鹽，其中沒有形式II，雷尼替丁n HCl(n＞1)和其它雜質(zhì)的污染。
實(shí)施例6形式I雷尼替丁鹽酸鹽的制備將雷尼替丁游離堿(50g，0.16mol)溶解在500 ml工業(yè)甲基化的酒精(250ml，74°o.p.)和乙酸乙酯(250ml)的混合物中。在攪拌和避免空氣濕氣的保護(hù)下將24.13g(0.168mol)2，5-二甲基吡啶鹽酸鹽加到反應(yīng)混合物中。在攪拌下使雷尼替丁鹽酸鹽結(jié)晶。濾出結(jié)晶，用工業(yè)甲基化的酒精(25ml)和乙酸乙酯(25ml)的混合物洗滌并在50℃減壓干燥，得到50g形式I雷尼替丁鹽酸鹽，其沒有被形式II，雷尼替丁n HCl(n＞1)和其它雜質(zhì)污染。
實(shí)施例7形式I雷尼替丁鹽酸鹽的制備將雷尼替丁游離堿(106g(0.29mol))放入130ml乙醇中并在保持氮?dú)饬飨掠?40ml甲苯稀釋。室溫下加入40.5g(0.35ml)吡啶HCl的乙醇溶液。將反應(yīng)化合物攪拌直到產(chǎn)生懸浮液，然后用50ml 1∶1.5乙醇/甲苯混合物稀釋。攪拌1小時(shí)后，加入200ml異丙醇。將該混合物再攪拌1小時(shí)并過濾。用3×100ml異丙醇洗滌濾液并在50℃真空干燥，得到95g(90％)米色產(chǎn)物。IR分析證實(shí)該產(chǎn)物為形式I雷尼替丁鹽酸鹽純品。
實(shí)施例8在無水存在下制備形式II雷尼替丁鹽酸鹽在40-50℃將雷尼替丁游離堿(31.4g(0.1mol))溶解在300ml丙-2-醇中。并在攪拌下向反應(yīng)中加入12.7g(0.11mol)2，5-二甲基吡啶鹽酸鹽。在室溫和攪拌下使雷尼替丁鹽酸鹽結(jié)晶。濾出結(jié)晶，并在50℃減壓干燥，得到32g純形式II雷尼替丁鹽酸鹽，其中沒有形式I，雷尼替丁nHCl(n＞1)和其它雜質(zhì)的污染。
實(shí)施例9形式II雷尼替丁鹽酸鹽的制備將吡啶鹽酸鹽(2.6g)加到雷尼替丁(6g)的2-甲基丙-2-醇溶液中。將該混合物在40℃攪拌使產(chǎn)物結(jié)晶并將所得漿狀物冷卻至20℃。濾出產(chǎn)物，用2-甲基丙-2-醇洗滌并在50℃減壓干燥，得到形式II雷尼替丁鹽酸鹽(5.96g)，熔點(diǎn)約141-142℃。
實(shí)施例10形式II雷尼替丁鹽酸鹽的制備重復(fù)實(shí)施例8的方法，只是用丁-2-醇代替2-甲基丙-2-醇，并將該混合物在55℃攪拌。所得雷尼替丁鹽酸鹽為形式II，熔點(diǎn)約為141-142℃。
實(shí)施例11形式II雷尼替丁鹽酸鹽的制備在室溫(約20℃)將雷尼替丁(6g)溶解在工業(yè)甲基化的酒精74°o.p.(42ml)。將2.6g吡啶鹽酸鹽加到上述溶液中。將溶液溫度升至27℃并在混合物中加入晶種以引發(fā)結(jié)晶。產(chǎn)物在25-27℃結(jié)晶得到稠漿狀物。0.5小時(shí)后，將漿狀物冷卻至10-12℃ 0.5小時(shí)。濾出產(chǎn)物，用工業(yè)甲基化的酒精(5ml)洗滌并在50℃減壓干燥，得到5.4g形式II雷尼替丁鹽酸鹽，熔點(diǎn)139-140℃。
實(shí)施例12從含有多于一種雷尼替丁鹽酸鹽的混合物中純化形式I雷尼替丁鹽酸鹽將雷尼替丁游離堿(50g(0.1mol))溶解在含有0.16-0.192當(dāng)量氯化氫的工業(yè)甲基化的酒精(74°o.p.(200ml))中。將2-丙基吡啶(5g)溶解在反應(yīng)混合物中。將乙酸乙酯(200ml)慢慢加到上述溶液中。雷尼替丁鹽酸鹽結(jié)晶并濾出，用工業(yè)甲基化的酒精74°o.p.(50ml)和乙酸乙酯(50ml)的混合物洗滌并在50℃干燥，得到產(chǎn)物(50g)為米色固體，熔點(diǎn)133-134℃。
實(shí)施例13無水存在下從含有多于一種雷尼替丁鹽酸鹽的雷尼替丁鹽酸鹽混合物中純化形式II雷尼替丁鹽酸鹽在45℃將1當(dāng)量(約5.3ml)濃鹽酸加到雷尼替丁(20g)的丙-2-醇(300ml)混合物的溶液中。將該混合物加熱至50℃，然后將0.4g吡啶加到反應(yīng)混合物中。將所得溶液在50℃攪拌使產(chǎn)物結(jié)晶。將漿狀物冷卻至10-12℃并濾出產(chǎn)物，用丙-2-醇(2×27ml)洗滌并在50℃減壓干燥，得到22g形式II雷尼替丁鹽酸鹽，熔點(diǎn)139-141℃。
實(shí)施例14從含有多于一種雷尼替丁鹽酸鹽的混合物中純化形式II雷尼替丁鹽酸鹽將用USP 4,128,658方法制備的形式II雷尼替丁鹽酸鹽(35g)在丙-2-醇(520ml)和吡啶(0.2g)的混合物中溫?zé)岵⑺萌芤涸?0℃攪拌。使產(chǎn)物在50℃結(jié)晶。將漿狀物冷卻至10-12℃并濾出產(chǎn)物，用丙-2-醇(2×30ml)洗滌并在50℃減壓干燥得到形式II雷尼替丁鹽酸鹽(34g)，熔點(diǎn)139-141℃。
實(shí)施例15從含有多于一種雷尼替丁鹽酸鹽的混合物中純化形式II雷尼替丁鹽酸鹽在70℃將用USP4,128,658方法制備的形式II雷尼替丁鹽酸鹽(50g)和0.3g吡啶溶解在工業(yè)甲基化酒精74°o.p.(200ml)。將該溶液冷卻并將產(chǎn)物在40℃結(jié)晶。將所得漿狀物冷卻至0℃并濾出產(chǎn)物，用工業(yè)甲基化酒精(20ml)洗滌并在50℃減壓干燥，得到47.7g形式II雷尼替丁鹽酸鹽，熔點(diǎn)140-142℃。
實(shí)施例16從含有多于一種雷尼替丁鹽酸鹽的混合物中純化形式II雷尼替丁鹽酸鹽將濃鹽酸(HCl)(1.4ml)加到雷尼替丁(6g)的2-甲基丙-2-醇溶液中。將混合物在40℃攪拌使產(chǎn)物結(jié)晶并將所得漿狀物冷卻至20℃。再加入濃鹽酸(約0.2ml)到混合物中并在20℃攪拌1小時(shí)。將0.04g吡啶加到反應(yīng)混合物中。濾出產(chǎn)物，用2-甲基丙-2-醇洗滌并在50℃減壓干燥，得到5.96g形式II雷尼替丁鹽酸鹽，熔點(diǎn)141-142℃。
實(shí)施例17從含有多于一種雷尼替丁鹽酸鹽的混合物中純化形式II雷尼替丁鹽酸鹽重復(fù)實(shí)施例12的方法，只是用丁-2-醇代替2-甲基-2-丙-2-醇并將混合物在55℃攪拌，得到6.1g形式II雷尼替丁鹽酸鹽，熔點(diǎn)140-141℃。
實(shí)施例18從含有多于一種雷尼替丁鹽酸鹽的混合物中純化形式II雷尼替丁鹽酸鹽在室溫(約20℃)將雷尼替丁游離堿(6g)溶解在工業(yè)甲基化的酒精74°o.p.(42ml)中。將1當(dāng)量(約1.6ml)濃鹽酸加到溶液中。將溫度升至約27℃并將0.3g吡啶加到反應(yīng)混合物中。在該溶液中加入晶種以引發(fā)結(jié)晶。產(chǎn)物在25-27℃結(jié)晶得到稠漿狀物。0.5小時(shí)后，將漿狀物冷卻至10-12℃ 0.5小時(shí)。濾出產(chǎn)物，用工業(yè)甲基化的酒精(5ml)洗滌并在50℃減壓干燥，得到5.4g形式II雷尼替丁鹽酸鹽，熔點(diǎn)139-140℃。
實(shí)施例19奧美拉唑(5-甲氧基-[[(a-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑)單酸鹽的制備通過化學(xué)計(jì)量酸轉(zhuǎn)移反應(yīng)用1摩爾2，5-二甲基吡啶酸鹽(pKa＝6.3)對(duì)1摩爾奧美拉唑游離堿(pKa 4.0和8.7)在高極性溶劑如乙腈或羥基溶劑中，或低極性溶劑如四氫呋喃中制備沒有被奧美拉唑二酸鹽及其它雜質(zhì)污染的純奧美拉唑單酸鹽。在室溫和攪拌下使單酸奧美拉唑結(jié)晶形成。濾出結(jié)晶，用足量的溶劑洗滌并在升高溫度下減壓干燥，得到純奧美拉唑單酸。
實(shí)施例20頭孢他美(7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-20(z)-甲肟基乙酰亞氨基]-3-[(1-甲基-1-吡咯烷基)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備從頭孢他美兩性離子制備單酸鹽通過化學(xué)計(jì)量胺酸轉(zhuǎn)移反應(yīng)用1摩爾吡啶鹽酸鹽對(duì)1摩爾頭孢他美兩性離子在低極性溶劑(丙酮水溶液或5％的甲醇水溶液)或高極性溶劑系統(tǒng)(二氯甲烷)中制備其單鹽酸鹽(C19H24N6O5S2.HCl.XH2O)。
通過化學(xué)計(jì)量酸轉(zhuǎn)移反應(yīng)用2摩爾2-氯吡啶鹽酸鹽對(duì)1摩爾頭孢他美兩性離子在低極性溶劑(丙酮水溶液或5％的甲醇水溶液)或高極性溶劑系統(tǒng)(二氯甲烷(80％)和甲醇(20％))中制備其二鹽酸鹽(C19H24N6O5S2.2HCl.XH2O)。
通過化學(xué)計(jì)量酸轉(zhuǎn)移反應(yīng)用1摩爾吡啶硫酸鹽[(C5H5N)2.H2SO4]對(duì)2摩爾頭孢他美兩性離子在低極性溶劑(丙酮水溶液或5％的甲醇水溶液)或高極性溶劑系統(tǒng)(二氯甲烷(80％)和甲醇(20％))中制備其半摩爾硫酸鹽[(C19H24N6O5S2)2.H2SO4]。
通過化學(xué)計(jì)量酸轉(zhuǎn)移反應(yīng)用1摩爾2-氯吡啶硫酸鹽[(C5H4NCl)2.H2SO4]對(duì)1摩爾頭孢他美兩性離子在低極性溶劑丙酮水溶液或5％的甲醇水溶液)或高極性溶劑系統(tǒng)(二氯甲烷(80％)和甲醇(20％))中制備單硫酸鹽(C19H24N6O5S2.H2SO4)。
結(jié)晶，過濾，洗滌和干燥結(jié)晶如實(shí)施例7所述方法進(jìn)行。
實(shí)施例21氨基糖甙類抗菌化合物的酸鹽的制備用化學(xué)計(jì)量酸轉(zhuǎn)移反應(yīng)制備下列等價(jià)于每個(gè)氨基糖甙類抗菌化合物的每個(gè)pKa值的硫酸鹽。每個(gè)氨基糖甙化合物含有5個(gè)堿性氮原子。
阿貝卡星n H2SO4倍他霉素n H2SO4慶大霉素n H2SO4乙基紫蘇霉素n H2SO4巴龍霉素n H2SO4托普霉素n H2SO4如實(shí)施例8所述，將有機(jī)胺硫酸鹽供體化合物與每個(gè)反應(yīng)物所需摩爾量的游離堿氨基糖甙抗菌素反應(yīng)。用于反應(yīng)的高極性溶劑是乙醇；低極性溶劑是氯仿。所得氨基糖甙抗菌素鹽的n值是1，1.5，2或2.5。
實(shí)施例22多種化合物的胺酸鹽的制備通過化學(xué)計(jì)量酸轉(zhuǎn)移反應(yīng)用實(shí)施例7中所述不同極性溶劑系統(tǒng)和適當(dāng)?shù)墓w和受體化合物及適當(dāng)?shù)娜軇┲苽渌杞Y(jié)晶大小，形狀和形式的下列有機(jī)胺鹽化合物。
DN-9693的2HCl或1HCl鹽7-(1-哌啶基)-1，2，3，5-四氫咪唑并[2，1-b]喹唑啉-2-酮BMY-43351的2HCl或1HCl鹽1-(環(huán)己基甲基)-4-[4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]喹啉-7-基氧基)-1-氧代丁基]哌嗪MDL-27,695的4HCl或2HCl鹽1，19-二苯基-2，6，14，18-四氮雜十九碳烷ukrain的6HCl或3HCl鹽5，5’，5”-[phosphinothiolidynl-三(亞氨基-2，1-聯(lián)二甲基-三[5-甲基chelidoninium]三氫氧化物JM3100的8HBr或2Hbr鹽1，1’-[1，4-亞苯基雙(亞甲基)]雙[1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷]BBE的4HCl或2HCl鹽反-1，2-雙(5-脒基-2-苯并咪唑基)乙烯SK&F1056895的2HCl或HCl鹽N，N-二甲基-8，8-二丙基-2-氮雜螺[4，5]癸烷-2-丙胺(在羥基溶劑中)倍他唑的2HCl或HCl鹽2-(吡唑-3-基)乙胺新霉素B的4 H2SO4或2 H2SO4鹽liblomycin的3HCl，2HCl或HCl鹽
權(quán)利要求
1.一種制備胺化合物酸鹽的方法，該方法包括將具有至少一個(gè)胺酸鹽部分的供體化合物放在含有游離胺化合物的溶液中，所說供體化合物pKa至少低于游離胺化合物的最大pKa值，使酸鹽部分從供體化合物轉(zhuǎn)移至游離胺化合物，產(chǎn)生作為產(chǎn)物的游離胺化合物的胺酸鹽。
2.權(quán)利要求1的方法，其中酸部分通過化學(xué)計(jì)量反應(yīng)從供體化合物轉(zhuǎn)移至游離胺化合物。
3.權(quán)利要求1的方法，還包括使游離胺的胺酸鹽結(jié)晶的步驟。
4.權(quán)利要求3的方法，還包括分離、洗滌和干燥產(chǎn)物的后續(xù)步驟。
5.權(quán)利要求1的方法，其中游離胺的胺酸鹽基本上由單一種類的胺酸鹽化合物組成。
6.權(quán)利要求1的方法，其中將約等摩爾量的每個(gè)游離胺化合物和供體化合物放在溶液中，產(chǎn)生游離胺化合物的單酸鹽。
7.權(quán)利要求6的方法，其中單酸鹽是雷尼替丁鹽酸鹽。
8.權(quán)利要求7的方法，其中供體化合物是二甲基吡啶鹽酸鹽。
9.權(quán)利要求6的方法，其中雷尼替丁鹽酸鹽單酸鹽中基本上沒有每個(gè)胺化合物部分有多于一個(gè)酸部分的雷尼替丁酸鹽。
10.權(quán)利要求9的方法，其中雷尼替丁鹽酸鹽單酸鹽是基本上沒有形式II雷尼替丁的形式I。
11.權(quán)利要求7的方法，其中供體化合物和游離胺化合物被放在低極性質(zhì)子傳遞溶劑或非質(zhì)子傳遞溶劑的溶液中。
12.權(quán)利要求1的方法，其中供體化合物具有以下通式
其中R，R’和R″各自獨(dú)立地代表H，具有1-9個(gè)碳原子的芳基或具有1-20個(gè)碳原子的烷基，或R，R’和R″與N一起形成取代的或未取代的雜環(huán)胺，
是胺化合物，H-X是酸部分。
13.權(quán)利要求12的方法，其中酸部分選自HCl，H2SO4，HBr和H3PO4。
14.權(quán)利要求13的方法，其中供體化合物選自吡啶酸鹽，二甲基吡啶酸鹽，氯代吡啶，喹啉酸鹽及其衍生物。
15.權(quán)利要求1的方法，其中游離胺化合物的胺酸鹽是氨基糖甙酸鹽抗菌素。
16.權(quán)利要求1的方法，其中供體化合物和游離胺化合物被放在低極性質(zhì)子傳遞溶劑或非質(zhì)子傳遞溶劑的溶液中。
17.權(quán)利要求16的方法，其中溶劑包括有機(jī)溶劑混合物。
18.權(quán)利要求1的方法，其中供體化合物和游離胺化合物被放在高極性質(zhì)子傳遞溶劑或非質(zhì)子傳遞溶劑的溶液中。
19.權(quán)利要求18的方法，其中溶劑包括有機(jī)溶劑的混合物。
20.權(quán)利要求19的方法，其中調(diào)節(jié)溶劑混合物的極性得到所需多晶型的產(chǎn)物。
21.權(quán)利要求1的方法，其中游離胺化合物和供體化合物在室溫下反應(yīng)。
22.權(quán)利要求1的方法，其中產(chǎn)物為基本上沒有奧美拉唑二酸鹽的奧美拉唑單酸鹽。
23.權(quán)利要求1的方法，其中游離胺化合物具有兩個(gè)pKa值，供體化合物的pKa值介于游離胺化合物的兩個(gè)pKa值之間。
24.權(quán)利要求23的方法，其中產(chǎn)物是游離胺化合物的單酸鹽或其相應(yīng)的水合物。
25.權(quán)利要求1的方法，其中游離胺化合物具有兩個(gè)pKa值，供體化合物的pKa值低于游離胺化合物較低的pKa值。
26.權(quán)利要求25的方法，其中產(chǎn)物是游離胺化合物的二酸鹽或其相應(yīng)的水合物。
27.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中游離胺化合物具有三個(gè)pKa值，供體化合物的pKa值低于游離胺化合物最小的pKa值。
28.權(quán)利要求27的方法，其中產(chǎn)物是游離胺化合物的三酸鹽或其相應(yīng)的水合物。
29.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中游離胺化合物具有三個(gè)pKa值，供體化合物的pKa值介于游離胺化合物最大pKa值和次大pKa值之間。
30.權(quán)利要求29的方法，其中產(chǎn)物是游離胺化合物的單酸鹽或其相應(yīng)的水合物。
31.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中游離胺化合物具有三個(gè)pKa值，供體化合物的pKa值介于游離胺化合物次大pKa值和最小pKa值之間。
32.權(quán)利要求31的方法，其中產(chǎn)物是游離胺化合物的單酸鹽或其相應(yīng)的水合物。
33.由以上方法制備的胺酸鹽化合物，所述方法包括將具有至少一個(gè)胺酸鹽部分的供體化合物放在含有游離胺化合物的溶液中，所說供體化合物的pKa至少低于游離胺化合物的最大pKa值，使酸部分從供體化合物轉(zhuǎn)移至游離胺化合物，產(chǎn)生作為產(chǎn)物的游離胺化合物的胺酸鹽。
34.權(quán)利要求33的胺酸鹽化合物，其中產(chǎn)生是雷尼替丁鹽酸鹽。
35.權(quán)利要求34的胺酸鹽化合物，其中胺酸鹽產(chǎn)物基本上由單一種類的雷尼替丁鹽酸鹽組成。
36.權(quán)利要求35的胺酸鹽化合物，其中產(chǎn)物是單酸雷尼替丁鹽酸鹽。
37.權(quán)利要求36的胺酸鹽化合物，其中產(chǎn)物是形式I雷尼替丁鹽酸鹽。
38.權(quán)利要求36的胺酸鹽化合物，其中產(chǎn)物在D2O中基本上顯示附圖3的H-NMR譜圖。
39.權(quán)利要求35的胺酸鹽化合物，具中產(chǎn)物是形式II雷尼替丁鹽酸鹽。
40.權(quán)利要求35的胺酸鹽化合物，其中產(chǎn)物在D2O中基本上顯示附圖6的H-NMR譜圖。
41.權(quán)利要求32的胺酸鹽化合物，其中產(chǎn)物是奧美拉唑單酸鹽。
42.權(quán)利要求32的胺酸鹽化合物，其中產(chǎn)物基本上由單一種類的氨基糖甙抗菌素的酸鹽組成。
43.權(quán)利要求32的胺酸鹽化合物，其中產(chǎn)物選自β-內(nèi)酰胺抗菌素的酸鹽，喹啉類的酸鹽，肽類抗菌素的酸鹽，糖肽類抗菌素的酸鹽，大環(huán)內(nèi)酯類的酸鹽，及碳水化合物抗菌素的酸鹽。
44.權(quán)利要求32的胺酸鹽化合物，其中胺酸鹽基本上由單一種類的頭孢他美酸鹽或其水合物組成。
45.一種制備基本上沒有形式II雷尼替丁鹽酸鹽的形式I雷尼替丁n鹽酸鹽的方法，包括在適于沉淀形式I雷尼替丁鹽酸鹽的極性溶劑溶液中用能夠轉(zhuǎn)移HCl至雷尼替丁游離堿的供體化合物處理雷尼替丁游離堿。
46.權(quán)利要求45的方法，其中供體化合物的pKa值約為低于8、大于3。
47.權(quán)利要求45的方法，其中供體化合物的pKa值約為6.0-6.6。
48.權(quán)利要求45的方法，其中溶劑是低極性的質(zhì)子傳遞溶劑或非質(zhì)子傳遞溶劑。
49.權(quán)利要求48的方法，其中溶劑包括無水四氫呋喃和無水乙醚1∶1(v/v)的混合物。
50.權(quán)利要求45的方法，其中供體化合物選自吡啶HCl，二甲基吡啶HCl，氯代吡啶HCl，喹啉HCl及其衍生物。
51.權(quán)利要求45的方法，其中供體化合物是2，5-二甲基吡啶HCl。
52.權(quán)利要求51的方法，其中雷尼替丁n鹽酸鹽是基本上沒有雷尼替丁n鹽酸鹽(n＞1)的單酸鹽。
53.權(quán)利要求45的方法，其中雷尼替丁n鹽酸鹽是其中n大于1并且基本上沒有雷尼替丁鹽酸鹽單酸鹽的酸鹽。
54.從含有多于一種胺酸鹽化合物的所述胺酸鹽化合物的混合物中除去雜質(zhì)的方法，包括將所述混合物放在含有其pKa值介于胺酸鹽混合物的兩個(gè)pKa值之間的游離胺化合物的溶液中，使酸鹽部分從含有所述混合物的胺酸鹽化合物選擇性地轉(zhuǎn)移至游離胺以除去雜質(zhì)，產(chǎn)生作為產(chǎn)物的單一種類的胺酸鹽化合物。
55.權(quán)利要求54的方法，其中混合物含有多于一種的雷尼替丁鹽酸鹽。
56.權(quán)利要求55的方法，其中游離胺化合物是吡啶。
57.權(quán)利要求55的方法，其中混合物和供體化合物被放在低極性的質(zhì)子傳遞溶劑和非質(zhì)子傳遞溶劑的溶液中。
58.權(quán)利要求55的方法，其中混合物和供體化合物被放在高極性的質(zhì)子傳遞溶劑和非質(zhì)子傳遞溶劑的溶液中。
全文摘要
本發(fā)明公開了制備胺化合物的酸鹽的化學(xué)計(jì)量酸部分轉(zhuǎn)移反應(yīng)。由酸部分轉(zhuǎn)移反應(yīng)得到的胺酸鹽純度高,結(jié)晶結(jié)構(gòu)的大小和形狀均勻。
文檔編號(hào)C07H15/236GK1198744SQ96197336
公開日1998年11月11日 申請(qǐng)日期1996年8月16日 優(yōu)先權(quán)日1995年8月16日
發(fā)明者柳署弘 申請(qǐng)人:柳署弘