專(zhuān)利名稱(chēng)：苯并吖庚因和苯并二吖庚因的氨基羰基化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備藥物活性化合物的方法和中間體。具體講，本發(fā)明涉及苯并吖庚因和苯并二吖庚因的氨基羰基化。
背景技術(shù)：
四氫-1-苯并吖庚因(benzazepine)和四氫-1,4-苯并二吖庚因(benzodiazepine)是一類(lèi)有用的藥物化合物的基本結(jié)構(gòu)。特別是，WO93/00095(PCT/US92/05463)和WO94/14776(PCT/US93/12436)公開(kāi)了7-氨基羰基四氫-1-苯并吖庚因和四氫-1,4-苯并二吖庚因，據(jù)報(bào)道，這兩種化合物為纖維蛋白原和vitronectin受體的抑制劑，可用作血小板聚集、骨質(zhì)疏松、血管生成和癌轉(zhuǎn)移的抑制劑。
制備這類(lèi)化合物的方法一般是用三取代苯衍生物作原料。三取代苯衍生物中的兩個(gè)取代基反應(yīng)生成吖庚因環(huán)，第三個(gè)取代基引入7-羰基取代基。這類(lèi)原料難于得到且價(jià)格昂貴，有可能限制其用于生成吖庚因環(huán)。先有方法通常通過(guò)7-羧基與氨基按常規(guī)方法生成酰胺鍵使分子中引入氨基羰基。該方法已在WO93/00095和94/14776的中實(shí)例公開(kāi)。
我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)新的有用的中間體和制備一些取代的7-氨基羰基苯并吖庚因和苯并二吖庚因的新方法。該新方法用簡(jiǎn)單的二取代苯作為原料，在簡(jiǎn)單的鈀催化氨基羰基化步驟中引入氨基羰基功能基。本方法比以往制備該化合物的方法更有效且適用于大規(guī)模的合成。
各種類(lèi)型的芳基和乙烯基鹵化合物的鈀催化反應(yīng)是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的，并且研究了用于富電子體系中的問(wèn)題。例如，Ziegler等在J.Org.Chem.1978,43,2941中報(bào)道高活性的芳基溴化物，如溴代苯胺的鈀催化的乙烯基取代反應(yīng)很差，但觀測(cè)到使用芳基碘化物時(shí)，當(dāng)鈀的配體為三-鄰-甲苯膦而非三苯基膦時(shí)有所改進(jìn)。Cortese等在J.Org.Chem.1978,43,2952中報(bào)道了鈀催化的鄰-碘苯胺的乙烯基取代反應(yīng)。
Valentine等在J.Org.Chem.1981,4614中報(bào)道，對(duì)羰基化反應(yīng)無(wú)活性的鄰-溴苯胺可通過(guò)苯胺中胺的乙?；瘉?lái)克服。Kraus等在Tet.Lett.1994 49,9189中公開(kāi)了7-三氟甲磺酰-四氫-1,4-苯并二吖庚因的烷氧羰基化。
Heck等在J.Org.Chem.1974,39,3327中報(bào)道了芳香系的氨基羰基化反應(yīng)的典型條件；然而，他們未報(bào)道富電子體系如鹵-苯胺的氨基羰基化條件。Mori等在雜環(huán)，1981,16 1491中報(bào)道了低收率的一些鄰-溴苯胺的氨基羰基化，Perry在Chemtech 1994 2月，18中報(bào)道了用碘-芳基和氨基-芳基單體進(jìn)行鈀催化羰基化反應(yīng)來(lái)制備芳酰胺聚合物。
發(fā)明概要本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種新的、有效的制備以下定義的式(Ⅰ)的7-氨基羰基苯并吖庚因和苯并二吖庚因的方法 本發(fā)明的一方面是以下定義的式(Ⅱ)的中間體化合物 其中R10為Br或I。
本發(fā)明的另一方面是從式(Ⅳ)化合物制備其中R10為I或Br的式(Ⅱ)化合物的方法 其中R2和A1的定義同式(Ⅰ)。
發(fā)明詳述本發(fā)明包括制備式(Ⅰ)化合物的方法 其中A1為NR1或CHR1；R1為H、T-C1-6烷基、T-C1-6氧烷基、T-C2-6鏈烯基、T-C3-4氧鏈烯基、T-C3-4氧炔基、T-C3-4炔基、C3-6環(huán)烷基、Ar或Het，被一個(gè)或多個(gè)以下的取代基任選地取代鹵素、-OR’,-CN,-NR’2,-NO2,-CF3,-CO2R’,-CONR’2,Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基，其中T為H、C3-6環(huán)烷基，Het或Ar；R2為CH2CO2R3；R3為H、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基-C0-4烷基或Ar-C0-4烷基；R5為W-(CR’2)q-Z-(CHR’)m；及R6為H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基，或C3-6環(huán)烷基-C0-6烷基，或R5和R6一起形成被W取代的五或六元Het環(huán)；W為R9R”N-、R’R”NR’N-、R’R”NR’NCO-、R2’NR’NC(=NR’)-、R’ONR’C(=NR’)-
或
R’為H、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基-C0-4烷基或Ar-C0-4烷基；R”為R’、-C(O)R’或-C(O)OR”’；R”’為H、C1-6烷基或Ar-C0-4烷基；R7為R’、-CF3、-SR’或-OR’；R8為R’、C(O)R’、CN、NO2、SO2R’或C(O)OR15；R9為H、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基-C0-4烷基、Het-C0-4烷基或Ar-C0-4烷基；X為N=CR’、C(O)或O；Y不存在，或Y為S或O；Z為(CH2)t,Het,Ar或C3-7環(huán)烷基；q為0-3；m為0-2；及t為0-2；該方法包括式(Ⅱ)化合物與Pd催化劑、一氧化碳和式(Ⅲ)的胺反應(yīng)
其中A1和A2的定義同上式(Ⅰ)；且R10為Cl、Br、I、FSO3-、ClSO3-或CF3SO3-； 其中R5和R6的定義同上式(Ⅰ)，但R5或R6中的任何堿性氮基團(tuán)均被保護(hù)，然后除去任何保護(hù)基。
適宜的R1為H、C1-6烷基或Ar-C1-4烷基。優(yōu)選的R1為H、甲基、乙基、異丙基、芐基或苯乙基。最優(yōu)選的R1為甲基。
適宜的R3為C1-6烷基、Ar或Ar-C1-4烷基。優(yōu)選的R3為甲基、叔丁基或芐基。
優(yōu)選的R10為Br或I。
一般地，該方法是將式(Ⅱ)化合物與鈀催化劑、式(Ⅲ)的胺和堿在適宜的溶劑中合并，將反應(yīng)物在一氧化碳?xì)夥障录訜徇M(jìn)行。
任何穩(wěn)定的鈀(O)或鈀(Ⅱ)源均為適宜的氨基羰基化催化劑。典型的是，(Ph3P)4Pd、雙(二亞芐基丙酮)Pd(O)、雙(二(1,2-二苯基膦)乙烷)Pd(O)、PdCl2、Pd(OAc)2、(Ph3P)2PdCl2或(Ph3P)2Pd(OAc)2然而，溴在吖庚因-NH-對(duì)位的四氫-苯并吖庚因/苯并二吖庚因是富電子的，如對(duì)-溴苯胺，在已報(bào)道的正常的氨基羰基化反應(yīng)條件下反應(yīng)很差?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，在這類(lèi)反應(yīng)中催化劑負(fù)載(loading)和加入適宜的鈀的配體是重要的參數(shù)。例如，所用催化劑負(fù)載約為20mol％的(Ph3P)4Pd和25mol％的三苯基膦，5-6小時(shí)后氨基羰基化反應(yīng)完成；而所用催化劑負(fù)載為5mol％時(shí)根本不反應(yīng)。適宜負(fù)載為約15-100mol％，一般，約20-25mol％所得結(jié)果最佳。三苯基膦是優(yōu)選的用于反應(yīng)中的配體，由于其穩(wěn)定且增溶鈀(O)，能生成活性配合物。也可用其他配體，但通常是生成太穩(wěn)定以至于為惰性的配合物，或者是不能提供足夠的穩(wěn)定性使得金屬沉淀。
盡管通過(guò)高催化劑負(fù)載和加入Pd配體并用實(shí)現(xiàn)了改進(jìn)，但對(duì)工業(yè)方法來(lái)說(shuō)，高負(fù)載所需的Pd的成本是使用這一條件的重要缺陷。因此本發(fā)明的另一方面是一種改進(jìn)，包括將反應(yīng)在有少量還原劑存在下進(jìn)行。因而，如果反應(yīng)是在適宜還原劑如甲酸銨、環(huán)己二烯、氫醌、碘化鈉、硼氫化鈉或水合肼的存在下進(jìn)行，則可用很少量的催化劑。典型地，還原劑的量大于約15mol％，特別適合的是約20-25mol％。據(jù)信，還原劑能加速反應(yīng)中的Pd向Pd(O)的轉(zhuǎn)化。因此，由于加入還原劑和三苯基膦，一般催化劑的負(fù)載約為0.5-5％，特別適宜的是約為2％。這些條件也允許在反應(yīng)中使用更廉價(jià)的Pd源，如(Ph3P)2Pd(OAc)2和(Ph3P)2PdCl2。Pd(OAc)2為優(yōu)選催化劑。
已進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，用碘化物作為活性芳基類(lèi)可大大促進(jìn)氨基羰基化反應(yīng)。因而，當(dāng)用碘化物時(shí)，既不加鈀配體，也不加還原劑，也不用加過(guò)量催化劑即可得到所需結(jié)果。對(duì)芳基碘化物，(Ph3P)2Pd(Cl)2是優(yōu)選的催化劑。
反應(yīng)可在任何不與反應(yīng)物起反應(yīng)的溶劑中進(jìn)行，但能溶解鈀類(lèi)物質(zhì)的溶劑是優(yōu)選的。甲苯、DMF、乙腈和二甲基乙酰胺均適用，但優(yōu)選的是N-甲基吡咯烷酮。
氨基羰基化反應(yīng)的適宜溫度是約70-130℃。優(yōu)選的是約90-115℃，更優(yōu)選的是約100℃。
氨基羰基化反應(yīng)也可不在一氧化碳的高壓下進(jìn)行。典型的和優(yōu)選的是一個(gè)大氣壓。也可將一氧化碳通入反應(yīng)混合物使溶液飽和。
典型地，如用鹽的話，反應(yīng)混合物中包括一個(gè)能夠釋放胺成分(Ⅲ)的堿。此外，堿可用于消耗反應(yīng)中生成的酸H-R10。叔胺最適合用于此目的，如三丁胺、四甲基乙二胺和Hunigs堿。特別適用的是Hunigs堿、二異丙基乙胺。
胺成分(Ⅲ)通常為堿性伯胺或仲胺，其中的任何其他堿性活性中心被氨基保護(hù)基予以保護(hù)。活性中心的保護(hù)基和去除保護(hù)基的方法是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的，如已由Greene等在有機(jī)合成中的保護(hù)基，第二版，Hohn Wiley ＆ sons,New York,1991中公開(kāi)。任選地取代的芐氧羰基、烷氧羰基、乙酰基或苯甲酰為實(shí)施例。氨基、胍基和咪基是需保護(hù)的胺成分中的其他活性中心的例子。丁氧羰基和芐氧羰基是優(yōu)選的保護(hù)基。但應(yīng)理解，當(dāng)用對(duì)稱(chēng)氨基成分，如4,4’-聯(lián)哌啶時(shí)，則無(wú)須保護(hù)第二個(gè)堿性中心。隨后用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法去除保護(hù)基，例如用酸，如三氟醋酸或鹽酸處理，或用鈀或鉑催化劑氫化。
式(Ⅲ)的胺的代表為 和 其中E為N或CR’,Rp為H或氨基保護(hù)基，如芐氧羰基、叔丁氧羰基或乙?；?，n和p為0-3,R20為氫、氨基、單或雙-C1-4烷基氨基、羥基或C1-4烷基。優(yōu)選的n為2,p為1。特別適宜的胺是N’-芐氧基-4,4’-聯(lián)哌啶和N’-叔丁氧羰基-4,4’-聯(lián)哌啶。
特別的例子中，W為 或 Ra為H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、或C3-6環(huán)烷基-C0-6烷基、鹵素、C1-6烷基、OR1、SR1、COR1、OH、NO2、N(R1)2、-CO(NR1)2、CH2N(R1)2；Rb和Rc獨(dú)立地選自H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基或C3-6環(huán)烷基-C0-6烷基、鹵素、C1-6烷基、OR1、SR1、COR1、OH、NO2、N(R1)2、CO(NR1)2、CH2N(R1)2；或Rb和Rc一起形成五元或六元芳香或非芳香環(huán)，任選地被鹵素、C1-4烷基、OR1、SR1、COR1、OH、NO2、N(R1)2、CO(NR1)2、CH2N(R1)2取代；Q為NR’、O或S；R’為H、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基-C0-4烷基或Ar-C0-4烷基；在另一特別實(shí)例中，W為六元氮雜環(huán)，如哌啶基。
具體例子中，本發(fā)明是制備7-聯(lián)哌啶-1-基]羰基]3-氧代-2,3,4,5-四氫-1H-1,4-苯并二吖庚因醋酸的方法，包括用7-碘-3-氧代-2,3,4,5-四氫-1H-1,4-苯并二吖庚因醋酸或其酯與任選地1’-保護(hù)的4,4’-聯(lián)哌啶、一氧化碳和鈀催化劑反應(yīng)，然后去除保護(hù)基。
應(yīng)該理解，本發(fā)明的方法可在形成吖庚因環(huán)之前用于對(duì)本發(fā)明的四氫-1-苯并吖庚因和四氫-1,4-苯并二吖庚因的苯胺基前體的氨基羰基化。
用于氨基羰基化反應(yīng)的活性的四氫-1-苯并吖庚因或四氫-1,4-苯并二吖庚因中間體(Ⅱ)可用WO94/14776中的類(lèi)似方法，以適宜的三取代的鹵代苯基或羥基-苯基化合物作原料來(lái)制備。這類(lèi)中間體中的羧基通常為被保護(hù)的形式。酯是式(Ⅲ)化合物羧基功能基的典型保護(hù)基，特別是甲基、乙基、環(huán)己基、苯基和芐基酯。這些可用常規(guī)方法除去，如用堿，如堿性氫氧化物或碳酸鹽水解，或鈀或鉑催化劑氫化除去。
本發(fā)明的另一方面是一種制備其中R10為溴的如上定義的式(Ⅱ)中間體化合物的方法，該方法包括使式(Ⅳ)化合物與N-溴代琥珀酰亞胺和四烷基鹵化銨反應(yīng)， 其中A1、A2和R2的定義同式(Ⅰ)。
四丁基溴化銨特別適宜。雖然反應(yīng)機(jī)制未知，但用四烷基鹵化銨能用少量的二鹵化產(chǎn)物促進(jìn)苯胺氮對(duì)位的溴化。該方法比用昂貴的試劑四丁基三溴化銨更經(jīng)濟(jì)，也避免了單獨(dú)用NBS時(shí)發(fā)生雙鹵化。單獨(dú)用NBS時(shí)，約發(fā)生15％的7,9-二溴化；而用四丁基溴化銨使這一副產(chǎn)物降至1％以下。
按照上述方法，有用的本發(fā)明的中間體由式(Ⅳ)給出 其中A1、A2和R2的定義同式(Ⅰ)。
另一方面，本發(fā)明是一種制備其中R10為I的上述定義的式(Ⅱ)中間體的方法，該方法包括使式(Ⅳ)化合物與ICl·吡啶配合物反應(yīng)， 其中A1和R2的定義同式(Ⅰ)，四氫-1-苯并吖庚因和四氫-1,4-苯并二吖庚因的碘化反應(yīng)難以完成，因?yàn)?位氮在碘化所需條件下進(jìn)行氧化而在吖庚因環(huán)的C2上生成雙鍵。已發(fā)現(xiàn)進(jìn)行這一轉(zhuǎn)化的適宜試劑是ICl·吡啶配合物。事實(shí)上，該試劑是唯一的I+來(lái)源，不會(huì)明顯氧化四氫-1-苯并吖庚因/四氫-1,4-苯并二吖庚因而生成相應(yīng)的二氫吖庚因/二吖庚因。
優(yōu)選例子中，碘化反應(yīng)是在甲醇/二氯甲烷或水/二氯甲烷溶劑混合物中進(jìn)行。用這種助溶混合物，轉(zhuǎn)化率可達(dá)95％，而如果反應(yīng)在僅有二氯甲烷作溶劑的情況下進(jìn)行，轉(zhuǎn)化率到75-80％即停止。
任何時(shí)候，除非另有所指，式(Ⅰ)-(Ⅳ)或從屬式中任何取代基不受其定義或其他取代基定義的限制。
化學(xué)領(lǐng)域中常用縮寫(xiě)和符號(hào)在此用來(lái)描述本發(fā)明的化合物、反應(yīng)和試劑。此處所用“負(fù)載”，如催化劑負(fù)載以芳基鹵或三氟甲磺酸酯(或鹽)的摩爾％表示。
此處所用C1-4烷基指包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。C1-6烷基還包括戊基、正戊基、異戊基、新戊基和己基及其簡(jiǎn)單的脂族異構(gòu)體。除非另有所指，任何C1-4烷基或C1-6烷基可被鹵素、OR’、SR’、-CN、NR’R’、-NO2、CF3、CF3S(O)r、-CO2R’、-CONR2’、C3-6環(huán)烷基、Het或Ar任選地取代。C0-4烷基和C0-6烷基另外還指無(wú)烷基存在的情況下(如存在共價(jià)鍵)。
此處所用C2-6鏈烯基指其中C-C單鍵被C-C雙鍵代替的2-6個(gè)碳的烷基。C2-6鏈烯基包括乙烯、1-丙烯、2-丙烯、1-丁烯、2-丁烯、異丁烯和一些戊烯和己烯的異構(gòu)體。也包括順和反式異構(gòu)體。C2-6鏈烯基中的sp3碳原子可被鹵素、OR’、SR’、-CN、NR’R’、-NO2、CF3、CF3S(O)r、-CO2R’、-CONR2’、C3-6環(huán)烷基、Het或Ar任選地取代。
C3-6炔基指3-6個(gè)碳的烷基，其中C-C單鍵被C-C叁鍵代替。C3-6炔基包括乙炔、1-丙炔、2-丙炔、1-丁炔、2-丁炔、3-丁炔以及戊炔和己炔的簡(jiǎn)單異構(gòu)體。C3-6炔基中的任何sp3碳原子都可被鹵素、OR’、SR’、-CN、NR’R’、-NO2、CF3、CF3S(O)r、-CO2R’、-CONR2’、C3- 6環(huán)烷基、Het或Ar任選地取代。
C1-4氧烷基指最多4個(gè)碳的烷基，其中CH2基被C(O)或羰基代替。取代的甲酰、乙酰、1-丙醛、2-丙酮、3-丙醛、2-丁酮、3-丁酮、1-和4-丁醛為其代表。C1-6氧烷基還包括羰基取代的5個(gè)和6個(gè)碳原子的高級(jí)類(lèi)似物和異構(gòu)體。C3-6氧鏈烯基和C3-6氧炔基指C3-6鏈烯基或C3-6炔基，其中CH2基被C(O)代替。C3-4氧鏈烯基包括1-氧代-2-丙烯基、3-氧代-1-丙烯基、2-氧代-3-丁烯基等。
C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基或C1-6氧烷基上的取代基可以在任何能生成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的碳原子上，可用常規(guī)的合成技術(shù)得到。
T-C1-6烷基指C1-6烷基，其中任何位置的碳-氫鍵可被碳-T鍵代替。T-C2-6鏈烯基和T-C3-6炔基與C2-6鏈烯基和C3-6炔基的定義相似。
此處所用Ar或芳基是指苯基或萘基、或被一個(gè)或三個(gè)部分取代的苯基或萘基。特別是所述部分可以是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、三氟甲基、OH、F、Cl、Br或I。
Het或雜環(huán)指任選地取代的五或六元單環(huán)，或九或十元含1-3個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的雙環(huán)，它們是穩(wěn)定的、可用常規(guī)化學(xué)合成得到。雜環(huán)的例子可以是苯并呋喃、苯并咪唑、苯并吡喃、苯并噻吩、呋喃、咪唑、二氫吲哚、嗎啉、哌啶、哌嗪、吡咯、吡咯烷、四氫吡啶、吡啶、噻唑、噻吩、喹啉、異喹啉和四-和全氫喹啉和異喹啉。含有一或兩個(gè)氮原子的六元雜環(huán)，如哌啶、哌嗪、四氫吡啶和吡啶為優(yōu)選雜環(huán)。對(duì)于部分Z，吡啶是優(yōu)選的Het。
C3-7環(huán)烷基指任選地取代的3-7個(gè)碳原子的碳環(huán)系統(tǒng)，可含最多兩個(gè)不飽和C-C鍵。典型的C3-7環(huán)烷基為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基和環(huán)庚基?？捎贸Ｒ?guī)化學(xué)合成得到且穩(wěn)定的環(huán)烷基上最多三個(gè)取代基，如選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、三氟甲基、OH、F、Cl、Br或I的任何組合在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此處 指氮雜環(huán)，可以是飽和或不飽和的穩(wěn)定的五、六或七元單環(huán)，或含最多三個(gè)氮原子或含一個(gè)氮原子和選自氧和硫的雜原子的七-十元雙環(huán)，它們可在能生成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任意原子上取代。這類(lèi)環(huán)上的氮原子可被取代以便生成季氮。氮雜環(huán)可在任何穩(wěn)定的位置被R20取代，如H、C1-4烷氧基、F、Cl、Br、I、NO2、NR’2、OH、CO2R’、CONHR’、CF3、T-C0-4烷基、T-C1-4烷基-S(O)u(如u為0、1或2)或被上述任何取代基取代的C1-4烷基。 的代表是吡咯啉、吡咯烷、咪唑、苯并咪唑、氮雜-苯并咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、吡啶、吡啶鎓、四氫吡啶、四氫-和六氫-吖庚因、奎寧、奎寧鎓、喹啉、異喹啉和四氫-和全氫喹啉和異喹啉。特別是， 可以是吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、奎寧基或四氫吡啶基。 優(yōu)選是2或4-吡啶基、2-(6-氨基-吡啶基)、4-(2-氨基-吡啶基)、4-四氫吡啶基、4-哌啶基或4-哌嗪基。
當(dāng) 為式 的雜環(huán)時(shí)，Rb和Rc一起形成五或六元芳環(huán)或非芳環(huán)。形成的環(huán)通常為選自對(duì)Het所列的五或六元雜環(huán)，或?yàn)楸交h(huán)己基或環(huán)戊基環(huán)。對(duì)于這類(lèi)環(huán)優(yōu)選的是苯基、2,3-吡啶基(如當(dāng)五元環(huán)在吡啶環(huán)的2和3位形成)、3,4-吡啶基、4,5-吡啶基和4,5-嘧啶基，這些基團(tuán)都可任選被C1-4烷基取代。
此處一些基團(tuán)被縮寫(xiě)。t-Bu指叔丁基，Boc指叔丁氧羰基。Fmoc指芴基甲氧羰基，Ph指苯基，Cbz指芐氧羰基，Bn指芐基，Me指甲基，Bt指乙基，Ac指乙?；?，Alk指C1-4烷基，Nph指1-或2-萘基，cHex指環(huán)己基。
此處一些試劑被縮寫(xiě)。DCC指二環(huán)己基碳化二亞胺，DMAP指二甲氨基吡啶，DIEA指二異丙基乙胺。THF指四氫呋喃，DMF指二甲基甲酰胺，NBS指N-溴代琥珀酰亞胺，Pd/C指鈀/炭催化劑，TEA指三乙胺，TFA指三氟醋酸。
如果形成酰胺鍵的反應(yīng)的胺部分含有保護(hù)基，保護(hù)基可在酯水解前或后，用適宜的對(duì)所用的具體取代基的選擇性去保護(hù)的方法除去。如Green在“有機(jī)合成中的保護(hù)基”(由Wiley-Interscience出版)中所述方法。例如，如果胺部分含有被叔丁氧羰基(BOC)保護(hù)的氮基團(tuán)，BOC基團(tuán)在酸性條件下，如用HCl在二氧六環(huán)或三氟醋酸(TFA)在二氯甲烷中除去。
制備本發(fā)明化合物的簡(jiǎn)單原料是可從商業(yè)買(mǎi)到的或用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的合成方法制備。
本發(fā)明的中間體可在制備藥物活性化合物、特別是具有纖維蛋白原和vitronectin拮抗劑性質(zhì)的化合物時(shí)用作中間體。
綜述在250或400MHz、分別用Bruker AM250或Bruker AC400光譜儀記錄核磁共振譜。CDCl3為氘代氯仿，DMSO-d6為六氘代二甲基亞砜，CD3OD為四氘代甲醇?；瘜W(xué)位移為以四甲基硅作內(nèi)標(biāo)，以ppm(δ)表示，NMR數(shù)據(jù)中的縮寫(xiě)如下s=單，d=雙，t=三，q=四，m=多，dd=雙二重峰，dt=雙三重峰，app=近似，br=寬。J指以赫茲測(cè)得NMR偶合常數(shù)。連續(xù)紅外波譜記錄于Perkin-Elmer683紅外光譜儀上，命傅里葉轉(zhuǎn)移紅外(FTIR)譜記錄于Nicolet Impact 400D紅外光譜儀。IR和FTIR譜以透射模式記錄，吸收帶位置為波長(zhǎng)倒數(shù)(cm-1)。質(zhì)譜用VG 70 FE、PE Syx API Ⅲ或VG ZAB HF儀器、用快原子轟擊法(FAB)或電流(ES)電離技術(shù)測(cè)定。用Perkin-Elmer 240C元素分析儀進(jìn)行元素分析。用Thomas-Hoover熔點(diǎn)儀測(cè)熔點(diǎn)，未校正。所有溫度為攝氏度。
薄層層析用Analtech硅膠GF和E.Merck硅膠60F-254薄層板。在E.Merck Kieselgel 60(230-400目)硅膠上進(jìn)行閃式和引力層析。在Rainin或Beckman層析儀上進(jìn)行分析和制備HPLC。ODS指十八烷基甲硅烷基衍生的硅膠層析支持物。5μ Apex-ODS指JonesChromatography,Littleton,Colorado制造的標(biāo)稱(chēng)粒度為5μ的十八烷基甲硅烷基衍生的硅膠層析支持物。YMC ODS-AQ為ODS層析支持物，注冊(cè)商標(biāo)為YMC Co.Ltd.,Kyoto,Japan。PRP-1為聚合(苯乙烯-二乙烯苯)層析支持物，注冊(cè)商標(biāo)為Hamilton Co.,Reno,Nevada。Celite為由酸洗過(guò)的硅藻硅石組成的助濾劑，注冊(cè)商標(biāo)為Manville Corp.,Denver,Colorado。
以下方法步驟說(shuō)明實(shí)施本發(fā)明的方法。
四氫-3-氧代-1,4-苯并二吖庚因環(huán)系的制備實(shí)施例1(S)-2,3,4,5-四氫-3-氧代-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯的制備a)(R)-蘋(píng)果酸0-三氟甲磺酸-二甲酯0℃和氬氣保護(hù)下，將(R)-蘋(píng)果酸二甲酯(12.96g,80mmol)和吡啶(6.8ml,84mmol)溶于二氯甲烷(50ml)的溶液滴加到盛于火焰干燥過(guò)的燒瓶中的三氟甲磺酸酐(14.2ml,84mmol)溶于無(wú)水二氯甲烷(40ml)的溶液中。0℃下將所得橙黃色混合物攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌4小時(shí)。然后加水(50ml)終止反應(yīng)，有機(jī)層用水和鹽水洗滌3次，干燥(硫酸鎂)，濃縮，得到標(biāo)題化合物，為米白色固體(22.45g,95％):MS(ES)m/e 295.0[M+H]+。
b)N-[2-(氰基)苯基]-(S)-天冬氨酸二甲酯0℃和氬氣保護(hù)下，將實(shí)施例1(a)化合物(22.4g,76.2mmol)溶于1∶1三氯甲烷∶己烷(80ml)的溶液加到盛于火焰干燥過(guò)的燒瓶中的2-氨基芐腈(9.0g,76.2mmol)和2,6-二-叔丁基吡啶(14.5g,76.2mmol)溶于1∶1三氯甲烷∶己烷(100ml)的溶液中。0℃下將所得混合物攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌3天。所得混合物濃縮，殘余物溶于乙酸乙酯，用5％鹽酸和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)。所得混合物濃縮，殘余物用閃式層析純化(硅膠，12％乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物，為澄清油(12.3g,62％):MS(ES)m/e 263.3[M+H]+。
c)(S)-2,3,4,5-四氫-3-氧代-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯將實(shí)施例1(b)化合物(12g,45.7mmol)、三乙胺(7.64ml,54.84mmol)和阮內(nèi)鎳(46g，預(yù)先用甲醇洗滌)溶于甲醇(200ml)的混合物于室溫和氫氣球下攪拌2天。將混合物過(guò)濾，催化劑用甲醇洗滌三次。濾液濃縮，殘余物用閃式層析純化(硅膠，梯度，0-5％甲醇/二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(7.93g,74％):MS(ES)m/e235.3[M+H]+。NMR表明，標(biāo)題化合物中含有約23％的(R)-對(duì)映異構(gòu)體。
四氫-3-氧代-1,4-苯并二吖庚因的溴化實(shí)施例22,3,4,5-四氫-7-溴-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯的制備將2,3,4,5-四氫-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯(100g,0.4mol)和n-Bu4NBr(13g,0.04mol)加到二氯甲烷(1.0升)中，回流0.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷至28℃，分小批量加入N-溴代琥珀酰亞胺(72.8g,0.41mol)。反應(yīng)在環(huán)境溫度下進(jìn)行1.0小時(shí)，然后用5％碳酸氫鈉溶液(400ml)、然后用水(2×400ml)、通過(guò)“加-取”(put and take)蒸餾以用己烷(800ml)替換二氯甲烷(800ml)。所得漿液冷卻，過(guò)濾，用己烷洗滌。將產(chǎn)物真空干燥，得到標(biāo)題化合物(123g,93％)。HPLC分析表明有0.7％殘余原料和0.7％7,9-二溴化物。
四氫-3-氧代-1,4-苯并二吖庚因的碘化實(shí)施例3(S)-2,3,4,5-四氫-7-碘-3-氧代-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯的制備預(yù)先冷至5℃，通氬攪拌下，將吡啶-ICl配合物1M單氯碘溶于二氯甲烷(100ml)的溶液慢慢加到吡啶(8.5ml,105mmol)溶于二氯甲烷(20ml)的溶液中，維持內(nèi)部溫度為10-15℃。將混合物于5-10℃攪拌20分鐘。加入己烷(50ml)，將混合物在冷水浴中再攪拌30分鐘。過(guò)濾收集生成的固體，用己烷和石油醚洗滌，干燥，生成吡啶-ICl配合物(22.5g)，為黃色固體，無(wú)須進(jìn)一步純化即可使用。
將吡啶-ICl配合物(1.27g,5.28mmol)分批加到(S)-2,3,4,5-四氫-3-氧代-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯(1.18g,4.8mmol)溶于1∶1二氯甲烷∶甲醇(40ml)的溶液中。所得混合物在室溫下攪拌40分鐘，用1M亞硫酸氫鈉(20ml)處理，過(guò)濾收集所得固體，用乙醚洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物，為米白色固體(1.72g，定量)MS(ES)m/e 361.2[M+H]+。
實(shí)施例42,3,4,5-四氫-7-碘-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯的制備將2,3,4,5-四氫-3-氧代-4-甲基-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯(80g,0.32mol)加到二氯甲烷(400ml)和甲醇(400ml)中。將混合物加熱到40℃反應(yīng)0.5小時(shí)，然后冷至25℃。分批加入吡啶單氯碘配合物(82g,0.51mol)。加畢，將反應(yīng)液攪拌10分鐘，然后加二氯甲烷(400ml)。將反應(yīng)混合物攪拌1.0小時(shí)，然后用偏亞硫酸氫鈉溶液(5g+400ml水)、然后用水(400ml)洗滌。洗滌過(guò)程中將溫度維持在30℃。通過(guò)加-取蒸餾用60/80石油醚(450ml)取代二氯甲烷(450ml)。再用60/80石油醚取替一部分二氯甲烷(200ml)，將混合物慢慢冷至10℃，濾出產(chǎn)物，用60/80石油醚洗滌。產(chǎn)物真空干燥，得到標(biāo)題化合物(108g,92％)。
實(shí)施例52,3,4,5-四氫-7-碘-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯的制備將2,3,4,5-四氫-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯(100g,0.4mols)加到二氯甲烷(500ml)和甲醇(500ml)中，于40℃加熱0.5小時(shí)。將溶液冷至26℃，加入吡啶(64g,0.8mol)。30分鐘內(nèi)滴加單氯化碘(71.3g,0.44mol)溶于二氯甲烷(500ml)的溶液，反應(yīng)物繼續(xù)攪拌1.0小時(shí)。濾出產(chǎn)物，用60/80石油醚洗滌，真空干燥，得到標(biāo)題化合物(113g,75％)。
四氫-3-氧代-1,4-苯并二吖庚因的氨基羰基化實(shí)施例6
2,3,4,5-四氫-7-[[(N’-芐氧羰基)-4,4’-聯(lián)哌啶基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸的制備a)(R,S)7-(4,4’-聯(lián)哌啶-1-基)-2,3,4,5-四氫-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯將2,3,4,5-四氫-7-溴-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯(5g,0.015mol)、Hunigs堿(18.2g,0.14mol)、Ph3P(0.31g,0.0031mol)、Pd(OAc)2(0.07g,0.00031mol)和N-Cbz-4,4’-聯(lián)哌啶-HCl鹽(7.3g,0.021mol)溶于N-甲基吡咯烷酮(40ml)中。通一氧化碳下將反應(yīng)混合物加熱至110℃。在一個(gè)大氣壓的一氧化碳下，將溫度維持于110℃。每一小時(shí)加入甲酸銨溶液(0.5ml 0.6g溶于5ml水的溶液)，共反應(yīng)4小時(shí)(加入2.0ml)。
減壓蒸除過(guò)量的Hunigs堿，殘余物冷卻，用二氯甲烷(30ml)稀釋。用水洗滌(2×30ml)。真空除去二氯甲烷，殘余物溶于EtOAc(80ml)。將溶液攪拌3天，然后過(guò)濾，用冷的EtOAc洗滌(6.52g,74％)。
b)(R,S)7-(4,4’-聯(lián)哌啶-1-基)-2,3,4,5-四氫-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯將實(shí)施例6(a)化合物(0.06mmol)溶于含1.0M鹽酸乙醚(0.6ml)的甲醇(25ml)溶液用10％氫氧化鈀處理，混合物在氫氣壓下(40psi)振搖1小時(shí)。將混合物過(guò)濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物。
c)(R,S)7-(4,4’-聯(lián)哌啶-1-基)-2,3,4,5-四氫-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸實(shí)施例6(b)化合物(0.26mmol)溶于甲醇(9ml)，加入1.0N氫氧化鈉(0.81ml,0.81mmol)。將溶液于室溫下攪拌過(guò)夜，然后濃縮。殘余物溶于水/乙腈(3ml)，冷至0℃，用鹽酸酸化，濃縮，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例7(S)-2,3,4,5-四氫-7-[[[苯并咪唑-2-基]甲基]甲氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸的制備a)(S)-2,3,4,5-四氫-7-[[N-[(苯并咪唑-2-基)甲基]-N-甲氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯向(S)-2,3,4,5-四氫-7-溴-3-氧代-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯(1.5g,4,77905mmol)、2-(甲氨基甲基)苯并咪唑二鹽酸鹽(2.24g,9.5809mmol)、Ph3P(1.26g,4.7905mmol)、n-Bu3N(6.21g,33.5333mmol)和(Ph3P)4Pd(1.10g,0.9581mmol)溶于N-甲基-2-吡咯烷酮(20ml)的混合物中通入氬和一氧化碳10分鐘。然后將混合物在一氧化碳下加熱至100-105℃反應(yīng)8小時(shí)。將混合物冷卻，用6N鹽酸酸化至pH=2。將溶液用EtOAc萃取，EtOAc層棄去。水層用30％氫氧化鈉中和，用二氯甲烷萃取，有機(jī)萃取液用硫酸鎂干燥，濃縮，閃式硅膠柱層析純化(5％甲醇/二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物(1.62g,80％)，為米白色固體1HNMR(250MHz,DMSO-d6):δ2.65(dd,J=16.3,7.6Hz,1H),2.81(dd,J=16.3,5.9Hz,1H),3.05(s,3H),3.60(s,3H),3.75(dd,J=16.3,6.9Hz,1H),4.78(s,2H),4.95(m,1H),5.05(dd,J=16,5.3Hz,1H),6.20(d,J=5.9Hz,1H),6.55(d,J=7.6Hz,1H),7.25(m,4H),7.55(m,2H),8.21(L,J=5.3Hz,1H).
d)(S)-2,3,4,5-四氫-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸按照實(shí)施例7(a)的方法，將(S)-2,3,4,5-四氫-7-[[N-[(苯并咪唑-2-基)甲基]-N-甲氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯皂化，得到標(biāo)題化合物(0.060g,57％)，為米白色固體1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.52(dd,J=16.3,7.6Hz,1H),2.84(dd,J=16.3,5.9Hz,1H),3.20(s,3H),3.75(dd,J=16.3,6.9Hz,1H),4.95(t,J=5.9Hz,1H),5.05(dd,J=16,5.3Hz,1H),5.10(s,2H),6.59(d,J=7.6Hz,1H),7.12(s,1H),7.20(d,J=76Hz,1H),7.48(m,2H),7.69(m,2H),7.90(d,J=5.3Hz,1H)；IR(KBr)3600-3100,31002800,1681,1613,1601,1485,1445,1314,830,764,742cm-1；MS(ES)m/e422(M+H)+。
元素分析C21H21N5O4計(jì)算值C,61.91；H,5.20；N,17.19。實(shí)驗(yàn)值C,61.57；H,5.32；N,17.29。
實(shí)施例8(S)-2,3,4,5-四氫-7-[[[(4-氮雜-5-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]甲氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸的制備a)(S)-2,3,4,5-四氫-7-[[[(4-氮雜-5-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]甲氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯在一氧化碳?xì)馇蛳?，將含?S)-2,3,4,5-四氫-7-溴-3-氧代-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯(624mg,2mmol)、2-(氨基甲基)-4-氮雜-5-甲基苯并咪唑二鹽酸鹽(695mg,2.8mmol)、DIEA(1.8ml,10mmol)和(Ph3P)2PdCl2(126mg,0.18mmol)溶于NMP(22ml)的混合物加熱至110℃反應(yīng)48小時(shí)。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)(高真空)除去溶劑，殘余物用閃式硅膠層析純化(0.5-5％甲醇/二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物(170mg,19.5％)，為淺黃色固體MS(ES)m/e437.5(M+H)+。
e)(S)-2,3,4,5-四氫-7-[[[(4-氮雜-5-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]甲氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸室溫下，將1.0M LiOH(0.6ml,0.6mmol)滴加到(S)-2,3,4,5-四氫-7-[[[(4-氮雜-5-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]甲氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯(170mg,0.39mmol)溶于甲醇(5ml)和THF(5ml)的溶液中。將所得混合物攪拌20小時(shí)，然后濃縮。殘余物溶于水，用30％TFA酸化，ODS層析純化(含0.1％TFA的5％乙腈/水)。濃縮并冷凍干燥，得到標(biāo)題化合物，為米白色粉末[α]n25-74.5°(c=1，甲醇)；MS(ES)m/e 423.2(M+H)+。元素分析C21H22N6O4.2TFA.1.75H2O計(jì)算值C,44.03；H,4.06；N,12.32。實(shí)驗(yàn)值C,44.33；H,4.04；N,12.28。
實(shí)施例92,3,4,5-四氫-7-[[(N’-芐氧羰基)-4,4’-聯(lián)哌啶基]羰基]-3-氧代-4-甲基-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯的制備N(xiāo)-CBZ-4,4’-聯(lián)哌啶-鹽酸鹽(1.18g,0.0035mol)溶于熱N-甲基吡咯烷酮(8ml)并過(guò)濾。濾液中加Hunigs堿(3.64g,0.028mol)，加入2,3,4,5-四氫-7-碘-3-氧代-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯(1.0g,0.0027mol)和(Ph3P)2PdCl2(0.038g,5.4×10-6mol)。除去混合物中的氣體，90-100℃下于一個(gè)大氣壓的一氧化碳下反應(yīng)2.0小時(shí)。反應(yīng)物冷卻，用實(shí)施例6中的相同方法分離產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(1.38g,90％)。
實(shí)施例107-[[(1’-芐氧羰基)-4,4’-聯(lián)哌啶基]羰基]-3-氧代-2,3,4,5-四氫-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸的制備將7-碘-3-氧代-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸(7.2g,0.02mol)、1’-芐氧羰基-4,4’-聯(lián)哌啶鹽酸鹽(0.026mol)、Hunigs堿(0.1mol)和二氨二(三苯基膦)鈀(Ⅱ)(2mol％在8vol苯甲醚中)的漿液攪拌、通氮下加熱至95℃。向混合物中通入一氧化碳，在一個(gè)大氣壓的一氧化碳下加熱反應(yīng)約2小時(shí)，之后鈀變黑從溶液中沉淀出。HPLC分析表明反應(yīng)已完成。反應(yīng)混合物冷至80℃，在此溫度下用水(8vol)萃取。分層后，有機(jī)層用另外的水(8vol)洗，分離。合并水層，常壓蒸餾除去殘余苯甲醚和Hunigs堿。餾出物中不再有機(jī)物質(zhì)蒸出后即停止蒸餾。殘余水溶液冷至室溫，用10％鹽酸酸化至pH2，產(chǎn)物自溶液中沉淀析出，為白色固體。吸濾產(chǎn)品，用水洗滌，真空爐中50℃干燥，得到標(biāo)題化合物，為黑色固體(10.2g,91％)。
實(shí)施例11(S)-7-[[(N’-芐氧羰基)-4,4’-聯(lián)哌啶基]羰基]-3-氧代-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯的制備a)7-[[(N’-芐氧羰基)-4,4’-聯(lián)哌啶基]羰基]-3-氧代-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯95℃,8-14psi一氧化碳?jí)毫ο拢?-碘-3-氧代-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯(50g,134mmol)、N’-芐氧羰基-4,4’-聯(lián)哌啶鹽酸鹽(52.12g,154mmol)、Hunigs堿(67.9ml,402mmol)、NMP(200ml)、水(5.2ml,289mmol)和氯化三苯膦鈀(Ⅱ)(1.88g,2.68mmol)的混合物于parr振搖器中振搖。吸收一氧化碳4小時(shí)后停止，將反應(yīng)混合物冷至室溫。然后加入二氯甲烷(400ml)，將溶液過(guò)濾，用水洗滌。有機(jī)層濃縮至干，殘余物溶于甲醇(770ml)。過(guò)濾產(chǎn)物，用甲醇洗滌，吸干，得到標(biāo)題化合物(54g,70％)。
b)(S)7-(4,4’-聯(lián)哌啶基)羰基-3-氧代-2,3,4,5-四氫-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸實(shí)施例11(a)的化合物溶于叔丁醇和緩沖液(70ml,pH7.0,0.1N磷酸鹽)。加入載在大孔丙烯酸樹(shù)脂(200mg,/700PLU/g，以Novozym435名稱(chēng)上市)上的Candida Antarctica脂肪酶，將反應(yīng)物在環(huán)境溫度下攪拌4.0天。用NaOH溶液調(diào)至pH8.0，加入EtOAc(75ml)。過(guò)濾混合物，分離出EtOAc層。水層再用EtOAc萃取，合并乙酸乙酯提取液，干燥(硫酸鈉)，真空蒸發(fā)乙酸乙酯，生成(R)-酯。
水層用鹽酸調(diào)至pH5，用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取液，干燥(硫酸鈉)。蒸發(fā)，剩下(S)酸(99％e.e.)。
(S)-酸(0.15mmol)溶于甲醇(40ml)和醋酸(8滴)的溶液在氫氣壓(45psi)下用10％Pd/C(20mg)振搖30分鐘。用Celite過(guò)濾混合物，濾液真空濃縮，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例12(S)-2,3,4,5-四氫-3-氧代-7-[[[2-[2-(吡啶基)氨基]乙基]氨基]羰基]-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸的制備a)(S)-2,3,4,5-四氫-3-氧代-7-[[[2-[2-(吡啶基)氨基]乙基]氨基]羰基]-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯(S)-2,3,4,5-四氫-7-碘-3-氧代-1H-1,4-苯并二吖庚因-2乙酸甲酯(720mg,2mmol)、N-(2-吡啶基)乙二胺(672mg,3mmol)、DIEA(1.8ml,10mmol)和(Ph3P)2PdCl2(140mg,0.2mmol)溶于N-甲基-2-吡咯烷酮(20ml)的混合物在一氧化碳?xì)馇蛳录訜嶂?10℃反應(yīng)3小時(shí)。將混合物濃縮，殘余物用閃式層析純化(硅膠，梯度洗脫，0-7％甲醇/二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色半固體MS(ES)m/e398.2[M+H]+。
b)(S)-2,3,4,5-四氫-3-氧代-7-[[[2-[2-(吡啶基)氨基]乙基]氨基]羰基]-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸室溫下，將1M LiOH(3.8ml,3.8mmol)滴加到實(shí)施例12(a)化合物(1g,2.5mmol)溶于1∶1甲醇∶THF(20ml)的溶液中。所得混合物攪拌20小時(shí)，濃縮。殘余物溶于水，用TFA(20％)酸化，層析純化(ODS,6％乙腈/水-0.1％TFA)。合并含所需產(chǎn)物的部分，濃縮，凍干，得到標(biāo)題化合物(可含約23％R-對(duì)映異構(gòu)體，見(jiàn)制備6(c)]，為淺黃色粉末MS(ES)m/e 384.2[M+H]+.元素分析C19H21N5O4.2.5TFA計(jì)算值C,41.87；H,3.44；N,10.17。實(shí)驗(yàn)值C,42.01；H,3.62；N,10.15。
實(shí)施例13(S)-2,3,4,5-四氫-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸的制備
a)(S)-2,3,4,5-四氫-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯(S)-2,3,4,5-四氫-7-碘-3-氧代-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯(1.08g,3mmol)、2-氨基甲基苯并咪唑二鹽酸鹽水合物(924mg,4.2mmol)、DIEA(2.6ml,15mmol)和(Ph3P)2PdCl2(211mg,0.3mmol)溶于NMP(30ml)的混合物于一氧化碳?xì)馇蛳录訜嶂?10℃反應(yīng)3小時(shí)。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)(高真空)除去溶劑，用閃式硅膠層析純化(0-7％甲醇/二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物(530mg,44％)，為米白色固體MS(ES)m/e 408.1[M+H]+。
b)(S)-2,3,4,5-四氫-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸(S)-2,3,4,5-四氫-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯用1M LiOH水解，得到標(biāo)題化合物(66％)，為白色粉末[α]n25-145.3°(c=1，甲醇)；MS(ES)m/e 394.2(M+H)+.元素分析C20H19N5O4.2TFA.0.125H2O計(jì)算值C,46.22；H,3.43；N,11.23。實(shí)驗(yàn)值C,46.13；H,3.78；N,11.49。
以上描述充分公開(kāi)了如何制備和使用本發(fā)明。然而，本發(fā)明不限于上述具體實(shí)例，而包括對(duì)以下權(quán)利要求書(shū)范圍的所有改進(jìn)。此處所引用各種參考雜志、專(zhuān)利和其他出版物包括先有技術(shù)狀態(tài)，在此引入作為參考。
權(quán)利要求
制備式(Ⅰ)化合物的方法 其中A1為NR1或CHR1；R1為H、T-C1-6烷基、T-C1-6氧烷基、T-C2-6鏈烯基、T-C3-4氧鏈烯基、T-C3-4氧炔基、T-C3-4炔基、C3-6環(huán)烷基、Ar或Het，被一個(gè)或多個(gè)以下的取代基任選地取代鹵素、-OR’,-CN,-NR’2,-NO2,-CF3,-CO2R’,-CONR’2,Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基，其中T為H、C3-6環(huán)烷基，Het或Ar；R2為CH2CO2R3；R3為H、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基-C0-4烷基或Ar-C0-4烷基；R5為W-(CR’2)q-Z-(CHR’)m；及R6為H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基或C3-6環(huán)烷基-C0-6烷基，或R5和R6一起形成被W取代的五或六元Het環(huán)W為R9R”N-、R’R”NR’N-、R’R”NR’NCO-、R2’NR’NC(=NR’)-、R’ONR’C(=NR’)- 或 R’為H、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基-C0-4烷基或Ar-C0-4烷基；R”為R’、-C(O)R’或-C(O)OR”’；R”’為H、C1-6烷基或Ar-C0-4烷基；R7為R’、-CF3、-SR’或-OR’；R8為R’、C(O)R’、CN、NO2、SO2R’或C(O)OR15；R9為H、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基-C0-4烷基、Het-C0-4烷基或Ar-C0-4烷基；X為N=CR’、C(O)或O；Y不存在，或Y為S或O；Z為(CH2)t、Het、Ar或C3-7環(huán)烷基；q為0-3；m為0-2；及t為0-2；該方法包括使式(Ⅱ)化合物與Pd催化劑、一氧化碳和式(Ⅲ)的胺反應(yīng) 其中A1和R2的定義同式(Ⅰ)；且R10為Br、I、FSO3-、ClSO3-或CF3SO3-； 其中R5和R6的定義同上式(Ⅰ)，但R5或R6中的任何堿性氮基團(tuán)均被保護(hù)，然后除去任何保護(hù)基。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中式(Ⅲ)的胺為N’-芐氧基-4，4’-聯(lián)哌啶或N’-叔丁氧羰基-4,4’-聯(lián)哌啶。
3．根據(jù)權(quán)利要求的方法，其中的鈀催化劑為(Ph3P)2PdCl2。
4．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，它在N-甲基吡咯烷酮溶劑中進(jìn)行。
5．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R10為I。
6．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R10為Br。
7．根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中使用大于15mol％的鈀催化劑。
8．根據(jù)權(quán)利要求6的方法，有大于15mol％的三苯膦存在。
9．根據(jù)權(quán)利要求8的方法，它是在還原劑存在下進(jìn)行。
10．制備式(Ⅱ)中間體化合物的方法，包括式(Ⅳ)化合物與N-溴代琥珀酰亞胺和四烷基鹵化銨反應(yīng) 其中R10為Br，A1、A2和R2的定義同權(quán)利要求1。
11．制備式(Ⅱ)中間體化合物的方法，包括式(Ⅳ)化合物與ICl。吡啶在二氯甲烷和甲醇混合溶劑中反應(yīng) 其中R10為I，A1、A2和R2的定義同權(quán)利要求1。
12．式(Ⅱ)或(Ⅳ)的中間體化合物 其中R10為CF3SO3、Br或I,A1和R2的定義同權(quán)利要求1。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種制備取代的7－氨基羰基－3－氧代－2,3,4,5－四氫－1H－1,4－苯并二吖庚因的新方法。
文檔編號(hào)C07D471/04GK1214045SQ96180143
公開(kāi)日1999年4月14日 申請(qǐng)日期1996年12月27日 優(yōu)先權(quán)日1995年12月29日
發(fā)明者S·K·艾特里格, J·哈耶斯, A·S·維爾斯, T·C·瓦爾斯格羅維 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司