專利名稱：17－β－羧基,羰基硫代以及酰胺雄甾烷衍生物的內(nèi)酯衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)的雄甾烷系列化合物及其制備方法。本發(fā)明也涉及含有上述化合物的藥物組成，關(guān)于該藥的治療作用，特別是治療炎癥和變態(tài)反應(yīng)疾病。
已知具有抗炎性質(zhì)的糖皮質(zhì)激素甾類化合物廣泛用于治療有關(guān)炎癥方面的疾病如哮喘和鼻炎。然而，一般情況下給予糖皮質(zhì)激素后有引起不需要的全身不良反應(yīng)的缺點(diǎn)。WO 94/13690、WO94/14834、WO 92/13873和WO 92/13872都公開證實(shí)糖皮質(zhì)激素具有抗炎活性的同時(shí)，也降低了全身功能。
本發(fā)明提出了一類新的具有抗炎活性并很少有或沒有全身活性的化合物。因此，本發(fā)明的化合物代表一種安全替換現(xiàn)有的具有不良付作用的糖皮質(zhì)激素的產(chǎn)品。
因此，根據(jù)本發(fā)明的觀點(diǎn)，提出式(I)化合物
和其溶劑化物，其中R1代表O、S或NH；R2獨(dú)立代表OC(＝O)C1-6烷基；
R3獨(dú)立代表氫、甲基(可能是α或β構(gòu)象)或亞甲基；或者R2和R3一起代表
其中R6和R7相同或不同，各自代表氫或C1-6烷基；R4和R5相同或不同，各自代表氫或鹵素；
代表單鍵或雙鍵。
在上述定義中，術(shù)語“烷基”作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分意指具有直鏈，或可利用的支鏈烷基部分。例如，它代表C1-4烷基功能團(tuán)如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基和叔丁基。
溶劑化物可為水合物。
根據(jù)下文，本發(fā)明的化合物包括式(I)化合物和其溶劑化物，特別是藥學(xué)上接受的溶劑化物。
可認(rèn)為式(I)化合物所有的立體異構(gòu)體和其混合物均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
特別是式(I)化合物在內(nèi)酯部分連接處包括一個(gè)不對(duì)稱中心。因此，在不對(duì)稱中心的非對(duì)映異構(gòu)體和其混合物包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
當(dāng)R2和R3一起表示如下結(jié)構(gòu)(R6和R7不同)
在不對(duì)稱中心形成的非對(duì)映異構(gòu)體和其混合物包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
R1能結(jié)合到內(nèi)酯基團(tuán)的α、β或γ碳原子上。
然而，一般優(yōu)選R1鍵合到α原子的式(I)化合物。
優(yōu)選的一類本發(fā)明化合物為式(I)化合物其中R1代表O或S尤其是S。
進(jìn)一步優(yōu)選的一類本發(fā)明化合物為式(I)化合物其中R2獨(dú)立為OC(＝O)C1-6烷基，更優(yōu)選為OC(＝O)C1-3烷基，特別是OC(＝O)乙基。該類化合物中，一般優(yōu)選R3為甲基。
另一類優(yōu)選的化合物為式(I)化合物其中R2和R3一起代表
其中R6和R7可相同或不同，各自代表氫或C1-6烷基，尤其是氫和C1-3烷基，特別是氫，甲基或正丙基。
在式(I)化合物中，R4和R5可相同或不同，各自代表氫、氟或氯，尤其優(yōu)選氫和氟，特別優(yōu)選其中R4和R5均為氟的化合物。
更優(yōu)選的一類本發(fā)明化合物為式(I)化合物，其中R1為S；R2為OC(＝O)C1-6烷基，尤其為OC(＝O)C1-3烷基，特別是OC(＝O)乙基；R3為甲基；R4和R5可相同或不同，各自代表氫或氟，特別為氟
表示單鍵或雙鍵。
最優(yōu)選的一類本發(fā)明的化合物為式(I)化合物，其中R1為S；R2和R3一起代表
其中R6和R7可相同或不同，各自代表氫或C1-6烷基，尤其是氫或C1-3烷基，特別是氫，甲基或正丙基；R4和R5可相同或不同，各自代表氫或氟，最優(yōu)選氟；
表示單鍵或雙鍵。優(yōu)選其中R6和R7不同的化合物的R-異構(gòu)體。
可以理解本發(fā)明包括所有以上優(yōu)選的各類化合物及其特殊的結(jié)合。
式(I)化合物包括17α-丁酰氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫呋喃-3-基)酯；17α-乙酰氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫呋喃-3-基)酯；9α-氟-11β-羥基-16β-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫呋喃-3-基)酯；6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(5-羰基-四氫呋喃-2-基)酯；6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫呋喃-4-基)酯；6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(2-羰基-四氫呋喃-3-基)酯；6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(2-羰基-四氫呋喃-5-基)酯；6α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫呋喃-5-基)酯；6α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫呋喃-3-基)酯；6α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸N-(2-羰基-四氫呋喃-3-基)酰胺；6α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(2-羰基-四氫呋喃-3-基)酯；16α，17α-亞丁基二氧基-11β-羥基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫呋喃-3-基)酯；16α，17α-(R-亞丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羥基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫呋喃-3-基)酯；16α，17α-亞丁基二氧基-11β-羥基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(2-羰基-四氫呋喃-3-基)酯；16α，17α-(R-亞丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羥基-3-羰基-雄甾-4-烯-17β-羧酸N-(2-羰基-四氫呋喃-3-基)酯；6α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸N-(2-羰基-四氫呋喃-4-基)酰胺；16α，17α-(R-亞丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羥基-3-羰基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸(5-羰基-四氫呋喃-2-基)酯；以及其中的溶劑化物。優(yōu)選式(I)化合物包括6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫呋喃-3-基)酯；6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫呋喃-3-基)酯；6α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫呋喃-3-基)酯；16α，17α-(R-亞丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羥基-3-羰基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫呋喃-3-基)酯；以及其中的溶劑化物。
可認(rèn)為上述的每個(gè)式(I)化合物包括內(nèi)酯部分連接處的不對(duì)稱中心分別為R和S的非對(duì)映異構(gòu)體及其混合物?？蛇M(jìn)一步認(rèn)為式(I)化合物包括當(dāng)R2和R3一起代表下式
時(shí)(其中R6和R7不同)在不對(duì)稱中心所形成的分別為R和S的非對(duì)映異構(gòu)體及其混合物。
因此，在本發(fā)明的范圍內(nèi)包括分離的每個(gè)R和S非對(duì)映異構(gòu)體(例如基本上沒有其它非對(duì)映異構(gòu)體，也就是純的非對(duì)映異構(gòu)體)和它們的混合物。分離的每個(gè)R或S非對(duì)映異構(gòu)體(例如基本上沒有其它非對(duì)映體，也即是純的非對(duì)映異構(gòu)體)優(yōu)選分離的其它非對(duì)映異構(gòu)體少于10％，更優(yōu)選少于1％，最優(yōu)選少于0.1％。
所述的式(I)化合物具有潛在的抗炎或抗變態(tài)反應(yīng)的功效，例如特別在局部用藥方面已證明它們與糖皮質(zhì)激素受體接合并通過受體產(chǎn)生不良反應(yīng)的能力，因此，式(I)化合物用于治療炎癥和/或變態(tài)反應(yīng)性疾病。此外，式(I)化合物具有很少或沒有全身活性的優(yōu)點(diǎn)。因此，本發(fā)明所述化合物可表示為安全的、可代替已知具有不良付作用的抗炎糖皮質(zhì)激素藥物。
例如本發(fā)明的化合物在疾病方面應(yīng)用的實(shí)例包括皮膚病如濕疹、牛皮癬、變應(yīng)性皮炎。神經(jīng)性皮炎、瘙癢和過敏反應(yīng)；鼻、喉或肺的炎癥性疾病例如哮喘(包括變應(yīng)原誘導(dǎo)的哮喘反應(yīng))，鼻炎(包括枯草熱)、鼻息肉、慢性阻塞性肺病、間質(zhì)性肺病和肺纖維化；炎性腸道疾病如潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎；以及自身免疫性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
本發(fā)明的化合物也可應(yīng)用于治療結(jié)膜和結(jié)膜炎。
具有本領(lǐng)域?qū)I(yè)技能的人可認(rèn)為這里所提到的治療應(yīng)延伸到確定病情的預(yù)防和治療。
如上所述，式(I)化合物可用于人或獸藥，特別是作為抗炎和抗變態(tài)反應(yīng)制劑。
因此，本發(fā)明進(jìn)一步涉及式(I)化合物或其生理上可接受的溶劑化物在人或獸藥特別是在治療患有炎癥和/或變態(tài)反應(yīng)疾病的患者中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，也涉及到用式(I)化合物或其生理上能接受的溶劑化物制備成治療患有炎癥和/或變態(tài)反應(yīng)疾病患者的藥物。
進(jìn)一步或在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了治療患有炎癥和/或變態(tài)反應(yīng)疾病的人或動(dòng)物受試者的方法，該方法包括讓人或動(dòng)物受試者服用有效劑量的式(I)化合物或其生理上可接受的溶劑化物。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可以任何方便的方式配制給藥，因而，本發(fā)明范圍也包括由式(I)化合物或其生理上可接受的溶劑化物(如果需要)與一種或多種的生理上可接受的稀釋劑或載體的混合物構(gòu)成的藥物組成。
另外，本發(fā)明提供了一種制備由各種組分混合構(gòu)成的藥物組分的方法。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可配制成例如口服、含服、舌下含服、注射、局部或直腸給藥，特別是局部給藥的制劑。
這里所提到的局部給藥包括吹入和吸入給藥。制備各種局部給藥的劑型的例子包括軟膏劑、洗劑、乳膏、凝膠劑、泡沫劑、透皮傳遞的膏貼劑、粉末、噴霧劑、氣霧劑、用于吹入器、吸入器或滴劑(如眼或鼻滴劑)的膠囊或藥筒(cartidges)，用于噴霧劑的溶液或懸浮液、栓劑、陰道栓劑、保留灌腸劑以及咀嚼片、抽吸片、丸劑(如用于治療口瘡潰瘍)或脂質(zhì)體或微型包囊。
例如軟膏劑、乳膏劑和凝膠劑可用水溶液或外加適當(dāng)增稠的油基質(zhì)和/或膠凝劑和/或溶劑配制。因此，例如此基質(zhì)可包括水和/或油如液態(tài)石蠟或植物油(如花生油或蓖麻籽油)或溶劑如聚乙二醇。根據(jù)基質(zhì)的性質(zhì)使用的增稠劑或膠凝劑包括石蠟、硬酯酸鋁、鯨蠟硬脂醇、聚乙二醇、羊毛脂、蜂蠟、羧聚乙烯和纖維素衍生物和/或甘油單硬脂酸酯和/或非離子乳化劑。
洗劑可由水或油基質(zhì)配制，一般來說也含有一種或多種的乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑或增稠劑。
對(duì)于外用粉末可加適宜的粉末基質(zhì)制備，例如滑石粉、乳糖或淀粉。滴劑也由一種或多種分散劑、增溶劑、懸浮劑或防腐劑組成的水或非水基質(zhì)配制而成。
噴霧劑的組成可以配成水溶液或懸浮液，或配成從壓力包中放出的氣溶膠，如按計(jì)量劑量的吸入器及使用適當(dāng)?shù)囊夯瘨伾鋭?。適于吸入法的噴霧劑組成可以是懸浮液或溶液，一般包含式(I)化合物和適當(dāng)?shù)膾伾鋭缣挤衔锘蚝瑲涞奶悸确衔锘蛩鼈兊幕旌衔?，?yōu)選氫氟烷烴，最優(yōu)選1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷或它們的混合物。氣溶膠組合物可以任選含有另外的賦形劑組分，如本領(lǐng)域熟知的表面活性劑，如油酸或卵磷酯和共溶劑如乙醇。
有利的是通過加入適當(dāng)?shù)木彌_劑可以緩沖本發(fā)明的組分。
可配制用于吸入器或吹入器的膠囊和藥筒例如凝膠體含有為吸入本發(fā)明化合物和適當(dāng)粉基如乳糖或淀粉的粉末混合物。每個(gè)膠囊或藥筒一般含有式(I)化合物在20μg-10mg之間。另外沒有賦形劑如乳糖時(shí)也可以采用本發(fā)明的化合物。
根據(jù)本發(fā)明的局部組方中活性的式(I)化合物的比例取決于制劑的確切類型，但一般在從0.001-10％(重量)范圍內(nèi)。然而一般來說，對(duì)大多數(shù)制劑而言，使用的比例將在從0.005-1％和優(yōu)選0.01-0.5％的范圍內(nèi)。可是，在吸入或吹進(jìn)的粉末中，使用的比例將在從0.1-5％的范圍內(nèi)。
優(yōu)選采用氣溶膠配方以使每個(gè)計(jì)量的劑量或氣溶膠的“泡起(pnff)”含有20μg-200μg，優(yōu)選約20μg-500μg的式(I)化合物。可以是每日一次給藥或每日幾次，例如2、3、4或8次，每次給藥如1、2或3個(gè)劑量。氣溶膠的全天劑量將在100μg-10mg，優(yōu)選200μg-2000μg范圍內(nèi)。全天劑量和在吸入器和吹進(jìn)器中經(jīng)膠囊和藥筒給藥的計(jì)量劑量一般將是氣溶膠配方的雙倍量。
可以每天一次或多次應(yīng)用局部制劑于受影響的區(qū)域；緊貼在皮膚表面的敷料可有利于其發(fā)揮作用。通過粘附貯存系統(tǒng)可以獲得連續(xù)的或長時(shí)間的釋放。
例如，根據(jù)本發(fā)明化合物的體內(nèi)給藥可采用通用方法配制為口服、非胃腸道或直腸給藥。對(duì)口服給藥的制劑包括糖漿劑、酏劑、粉劑、顆粒劑、片劑和膠囊。一般含有常用的賦形劑如粘合劑、填充劑、潤滑劑、崩解劑、潤濕劑、懸浮劑、乳化劑、護(hù)腐劑、緩沖鹽、香味劑、著色劑和/或適當(dāng)?shù)奶鹞秳?。然而劑量單位形式?yōu)選如下所述。
優(yōu)選體內(nèi)給藥的制劑形式是劑量單位形式即片劑和膠囊。這樣的劑量單位形式含有從0.1mg-20mg，優(yōu)選從2.5-10mg的本發(fā)明化合物。
在指出是全身性腎上腺皮質(zhì)的治療時(shí)，經(jīng)體內(nèi)用藥，一般可以給予根據(jù)本發(fā)明的化合物。
對(duì)一般制劑而言，體內(nèi)給藥根據(jù)涉及的制劑類型可含有活性成分從0.05-10％。日劑量可以從0.1mg-60mg，如5-30mg，這取決于治療的癥狀和所需要的療程。
緩釋或腸溶衣的制劑有優(yōu)點(diǎn)，特別是對(duì)炎性腸道疾病的治療。
根據(jù)本發(fā)明的藥用組合物可以與另一治療活性劑，例如，β2腎上腺受體激動(dòng)劑、抗組胺或抗變態(tài)反應(yīng)藥聯(lián)合使用。這樣，本發(fā)明可進(jìn)一步提供包括式(I)化合物或其生理上可接受的溶劑化物與另一種治療活性劑，例如，β2腎上腺受體激動(dòng)劑，抗組胺藥或抗變態(tài)反應(yīng)藥的組合物。
上述提及的組合物可以方便地用于藥物制劑的形式，因此包括上述定義的結(jié)合物與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的該藥物制劑代表了本發(fā)明的又一個(gè)方面。
可以將這樣的結(jié)合物的各個(gè)化合物分開給藥或組合成藥物制劑先后或同時(shí)給藥。通過本領(lǐng)域的技術(shù)人員將很容易評(píng)價(jià)已知治療劑的適當(dāng)劑量。
通過此后描述的方法可以制備式(I)化合物和其溶劑化物，這構(gòu)成了本發(fā)明的另一個(gè)方面。
這樣，根據(jù)第一個(gè)方面(A)，通過處理式(II)化合物與式III化合物和其鹽可以制備式(I)化合物
其中R2、R3、R4、R5和
為如上述對(duì)式(I)化合物的定義并且X代表OH或其活化的衍生物，如三唑或混酐。
其中Z代表OH、NH2或SH。
這樣，用如三唑的活化劑，例如1-羥基-苯并三唑和碳化二亞胺如1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽在極性溶劑如二甲基甲酰胺中可以將其中X代表OH的式(II)化合物活化，在升高的溫度如約100℃和內(nèi)氣壓如為氮?dú)獾龋珊啽愕匦纬墒?II)化合物的活化衍生物，如三唑衍生物，例如式(IV)的苯并三唑衍生物
(其中R2、R3、R4、R5和
為如上述定義)。
所述的活化衍生物(若需要可以分離)與式(III)化合物(其中Z代表NH2、SH或OH)反應(yīng)，生成所需的式(I)化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解如果式(III)化合物存在于或在活化反應(yīng)后加入，可不用分離活化衍生物而一步完成偶合反應(yīng)。作為替代方法，也可以分離出活化衍生物，然后用式(III)化合物處理，生成所需的式(I)化合物。
兩種方法均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
根據(jù)上述方法(A)，通過式(II)化合物(其中X代表OH)與式(III)化合物(其中Z代表SH、OH或NH2)的偶合反應(yīng)，經(jīng)過中間體混酐，例如，混合磷酸酐，如Kertesz和Marx在Joumal ofOrganic Chemistry，(1986，51，2315-2328)中介紹的式(V)化合物也可以制備式(I)化合物。
這樣用活化劑如二乙基氯磷酸酯在堿的存在下如叔胺，例如三乙胺和在適當(dāng)?shù)娜軇┲腥缏然锶軇├缍燃淄椋梢曰罨疿代表OH的式(II)化合物而生成式(II)化合物的活化衍生物，如式(V)的二乙基磷酸酯混酐的衍生物。
(其中R2、R3、R4、R5和
為如上述定義)。
所述活化衍生物(若需要可以分離出)與式(III)化合物(其中Z代表SH、OH或NH2)反應(yīng)生成所需的式(I)化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解如果式(III)化合物存在于或在活化反應(yīng)后加入，可不用分離活化衍生物而進(jìn)行偶合反應(yīng)。作為選擇，可以分離出活化衍生物，然后用式(III)化合物處理，生成所需的式(I)化合物。
兩種方法均包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
根據(jù)第二種方法(B)，在一般方法下也可以制備式(I)化合物(其中R1代表O或S)，其中式(II)化合物(其中R2、R3、R4、R5和
如上述定義和X1代表OH或SH或其相應(yīng)的鹽)用式(VI)或式(VII)化合物處理。
其中Q代表適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)(如Cl、Br、OSO2A，其中A為如CH3、CF3、P-CH3C6H4)。
上述應(yīng)用于式(VI)化合物的一般方法(B)可用于制備式(I)化合物，其中R1連接于內(nèi)酯基團(tuán)的α、β或γ碳原子上。
根據(jù)上述方法(B)，通過式(II)化合物(其中X分別代表OH或SH)與式(VI)化個(gè)物(其中Q代表適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán))的烷基化反應(yīng)(使用本領(lǐng)域熟知的方法，或這些方法的改進(jìn)方法)，可以制備R1代表O或S的式(I)化合物。
因此，例如通過式(II)化合物(其中X代表OH)以適當(dāng)鹽的形式(如象堿金屬，如鈉或季銨鹽)與式(VI)化合物(其中Q代表適合的離去基團(tuán)，優(yōu)選氯、溴或甲磺酰酯)很方便地進(jìn)行烷基化反應(yīng)，可以制備R1代表O的式(I)化合物。所述的烷基反應(yīng)優(yōu)選在適當(dāng)?shù)臉O性溶劑中，在惰性條件下，如氮?dú)獾龋诩s0℃-100℃之間的溫度很方便地進(jìn)行。合適的極性溶劑包括丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、二氯甲烷或氯仿。
類似地，根據(jù)上述方法(B)，通過式(II)化合物(其中X代表SH)與式(VI)化合物(其中Q代表適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán))的烷基化反應(yīng)(經(jīng)Phillipps等(Joumal of Medicinal Chemistry，1994，37，3717-3729)介紹的改進(jìn)方法)能制備其中R1代表S的式(I)化合物。這樣，通過相應(yīng)式(II)化合物(其中X代表SH)以適當(dāng)鹽的形式(如堿金屬，例如鈉或季銨鹽)與式(VI)化合物(其中Z代表適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán))按照上述介紹的類似烷基化反應(yīng)進(jìn)行烷基化，可以制備R1代表S1的式(I)化合物。
作為選擇，根據(jù)上述的方法(B)，通過式(II)化合物(其中X代表OH或SH)與式(VI)化合物(其中Q代表OH)在Mitsunobu條件下使用三苯膦和偶氮二羧酸二烷酯，或使用Barrett和Procopiou在Journal of the Chemical Society，Chemical Communication(1995，1403-1404)中介紹的Vilsmeier方法進(jìn)行烷基化反應(yīng)，也可以制備其中R1代表O或S的式(I)化合物。
通過相應(yīng)的式(II)化合物(其中X代表SH)與式(VII)化合物反應(yīng)也可以制備其中R1代表S并連接到內(nèi)酯基團(tuán)的β碳原子上的式(I)化合物。例如，在堿的存在下如碳酸鉀和在適當(dāng)?shù)娜軇?，如二甲基甲酰胺中，使?II)化合物與式(VII)化合物進(jìn)行Michael加成反應(yīng)。
應(yīng)用常規(guī)的互變步驟如轉(zhuǎn)移縮醛化作用、差向異構(gòu)作用或酯化作用，從式(I)的其它化合物也可以制備式(I)化合物。這樣，通過式(I)的另一種化合物的互變作用(方法C)制備式(I)化合物的方法構(gòu)成本發(fā)明的又一方面。
通過常規(guī)方法，對(duì)相應(yīng)1，2雙鍵化合物的部分還原，可以制備具有1，2單鍵的式(I)化合物。這樣，例如，使用鈀催化劑，在適當(dāng)溶劑中如乙酸乙酯或者優(yōu)選使用三(三苯膦)銠(1)氯化物(已知的Wilkinson氏催化劑)。在適當(dāng)溶劑如甲苯、乙酸乙酯或乙醇中氫化相應(yīng)的式(I)化合物或制備式(I)化合物所使用的中間體。
本領(lǐng)域技術(shù)人員希望使用在制備式(I)化合物中所使用的被保護(hù)的中間體衍生物。因此，上述方法還需要在中間體或最終一步脫保護(hù)，以獲得所需要的化合物。這樣，根據(jù)另一方法(D)，將參與反應(yīng)的受保護(hù)的式(I)化合物衍生物脫去保護(hù)基或存在的基團(tuán)，構(gòu)成本發(fā)明的又一個(gè)方面。
使用常規(guī)方法，可以影響保護(hù)和脫保護(hù)的官能基團(tuán)。這樣，使用任何常規(guī)羥基保護(hù)基團(tuán)可以保護(hù)羥基，例如，Ed.J.F.W.Mc Omie在Protective Groups in Organic Chemistry(Plenum Press，1973)中所介紹的或Theodora W.Green在Protective Groups in Organic Synthesis(JohnWikey和Sons 1991)中介紹的。
合適的羥基保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例包括選自烷基(如，叔丁基或甲氧基甲基)、芳烷基(如芐基、二苯基甲基或三苯基甲基)、雜環(huán)基團(tuán)如四氫吡喃基、?；?如乙?；虮郊柞?和甲硅烷基如三烷基甲硅烷基(如叔-丁基二甲基甲硅烷基)基團(tuán)。通過常規(guī)技術(shù)可以脫去羥基保護(hù)基。這樣，例如，通過溶劑分解，如在酸或堿條件下的水解可以脫去烷基、甲硅烷基、?；碗s環(huán)基團(tuán)。通過溶劑分解如在酸條件下水解可類似地脫去三苯基甲基的芳烷基團(tuán)。在Noble金屬催化劑如鈀碳的存在下，經(jīng)氫解可以裂解如芐基的芳烷基團(tuán)。
式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)的化合物或是為普遍已知的化合物或是通過類似于本領(lǐng)域中所描述制備式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)的已知化合物的方法來制備，或通過在此介紹的方法來制備。式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)的新化合物還形成了本發(fā)明的又一方面。
例如通過氧化適當(dāng)?shù)氖?VIII)21-羥基-20-酮基-孕甾烷。
(其中R2、R3、R4、R5和
為如上述定義)使用例如Kertesz和Marx所介紹的方法(Journal of Organic Chemistry，1986，51，2315-2328)，可以制備其中X代表OH的式(II)化合物。
式(VIII)化合物市場(chǎng)有售，例如從Sigma-Aldrich可購得膚輕松、丁地去炎松和丙炎松，或例如通過在EP 0262108中介紹的轉(zhuǎn)移縮醛方法和在此介紹的方法部分還原1，2雙鍵化合物從購得的式(VIII)化合物來制備。作為選擇，從市售的式(VIII)化合物的17α-羥基衍生物，例如，從Sigma-Aldrich購得的培他米松、氟地塞米松、強(qiáng)的松龍、氯地米松和地塞米松，根據(jù)Gardi等的方法(TetrahedronLetter，1961，448)，通過17α-羥基酯化作用來制備式(VIII)化合物。新的式(VIII)化合物還形成了本發(fā)明的又一方面。
通過應(yīng)用或改進(jìn)已知方法，例如，使用Phillipps等介紹的方法(Joumal of Organic Chemistry，1994，37，3717-3729)，可以制備其中X代表SH的式(II)化合物。
式(III)、(VI)和(VII)的化合物從Sigma-Aldrich可購得或通過應(yīng)用或改進(jìn)已知方法可容易地制備。例如，通過G.Fuchs在Ark-Kemi(1966，26，111和1968，29，379)中介紹的方法可制備其中Z代表SH的式(III)的化合物；通過G.J.Mc Garvey等在TetrahedronLetters(1983，24，2733)中介紹的方法可以制備其中Z為β-氨基的式(III)化合物；通過Kenne等在J.Chem.Soc.Perkin Trans，(1，1988，1183)中介紹的方法可以制備式(III)的手性α-OH化合物；和通過P Four等在J.Org，Chem.(1981，46，4439)中介紹的方法可制備式(VI)的α-氯化合物。
在內(nèi)酯部分的連接處式(I)的各個(gè)異構(gòu)體或者可以從具有所要求的立體化學(xué)特性的原料來制備，或者使用常規(guī)方法在合成所要求式(I)化合物中的適當(dāng)階段通過差向異構(gòu)作用、分步結(jié)晶或?qū)游?如HPLC分離)來制備。
這樣可以理解，例如，使用式(III)或(VI)化合物的外消旋混合物的合成將提供作為非對(duì)映體混合物的式(I)化合物，然后再分離開。也可選擇通過使用純對(duì)映體形式的式(III)或(VI)化合物來制備各個(gè)非對(duì)映異構(gòu)本。
類似地，R2和R3共同代表
的式(I)化合物(其中R6和R7不同)可以以R和S非對(duì)映體形式存在。這樣化合物的合成可以是立體有擇性(stereospecific)的，以獲得各個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體。這樣，例如，通過相應(yīng)的16α，17α-異亞丙基二氧衍生物與丁醛在酸催化劑，例如高氯酸的存在下，按EP 0262108所介紹的縮醛轉(zhuǎn)移化可以方便地制備其中R6代表H和R7代表正-丙基的式I化合物的R-非對(duì)映異構(gòu)體。在引入內(nèi)酯基后的中間階段可以實(shí)施所述的縮醛轉(zhuǎn)移化反應(yīng)。
在進(jìn)行上述方法的每一步驟過程中可以形成式(I)化合物的溶劑化物(如水合物)。這樣，通過從溶劑中結(jié)晶或蒸發(fā)適當(dāng)?shù)娜軇┛梢苑蛛x出與溶劑分子相關(guān)的式(I)化合物，得到相應(yīng)的溶劑化物。
下列實(shí)施例說明本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。實(shí)施例通則經(jīng)Kofler block測(cè)定熔點(diǎn)，未經(jīng)校正。在250或400MHz記錄1H-nmr譜，以ppm表示相對(duì)四甲基硅烷的化學(xué)位移。使用下列縮寫描述信號(hào)裂峰數(shù)目S(單峰)、d(雙峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、dd(兩個(gè)雙重峰)、dt(兩個(gè)三重峰)和b(寬峰)。MS(TSP+ve)和MS(ES+ve)指分別應(yīng)用熱電流(thermospray)或電子流技術(shù)正電荷運(yùn)行的質(zhì)譜。HRMS(ES+ve)指以正電荷運(yùn)行的高分辨電子流質(zhì)譜。TLC(薄層層析)是在MerckKieselgel 60 F254板上完成，柱層析在Merck Kieselgel 60(Art 7734或9385)上完成。PLC(制備層析)是在Whatman硅膠板上完成。制備HPLC(高效液相層析)是在Gilson Medical Eleetronics系統(tǒng)上使用在實(shí)施例中標(biāo)明的固定相來完成的。DMF作為無水N，N-二甲基甲酰胺的縮寫。有機(jī)溶液經(jīng)無水硫酸鎂干燥。
已制備內(nèi)酯中由不對(duì)稱中心得到的異構(gòu)體混合物，這些異構(gòu)體均可通過常規(guī)的硅膠層析分離，并根據(jù)從柱上洗脫的順序分別標(biāo)為異構(gòu)體A和B。中間體16α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-4-烯-17β-羧酸將6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(1.36g，3mmol)加入乙酸乙酯(100ml)的Wikinson氏催化劑(150mg)溶液中，并在氫氣下攪拌所得的溶液，直到氫化完成為止。通過HPLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程。然后，用飽和碳酸氫鈉水溶液(4×50ml)提取上述溶液，用乙酸乙酯(75ml)洗滌合并的水層，然后用濃鹽酸酸化水層至pH 1。用乙酸乙酯(75ml)提取該溶液并干燥提取液，蒸發(fā)得到固體標(biāo)題化合物(1.14g，84％) mp.216-218℃.MS(TSP+ve)m/z 455[MH]+；NMRδ(DMSO d6)包括；12.50(1H，bs)，5.80(1H，s)，5.60和5.40(1H，2m)，5.13(1H，m)，3.18(1H，m)，2.34(2H，q，J 8Hz)，1.48(3H，s)，1.00(6H，s和t，J 8Hz)，0.85(3H，d，J 9Hz)中間體26α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸S-(N，N-二甲基氨基甲酸酐)將三乙胺(378μl，2.72mmol)在氮?dú)庀录尤敫稍锏亩燃淄?12ml)中的6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-4-烯-17β-羧酸(中間體1.825mg，1.81mmol)的懸浮液中。溶液澄清后，一次性加入N，N-二甲基硫代氨基甲酰氯(669mg，5.43mmol)，在室溫下攪拌溶液并用HPLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程。用乙酸乙酯(50ml)稀釋完成反應(yīng)的溶液并用1M鹽酸(30ml)5％碳酸氫鈉溶液(30ml)和鹽水(30ml)依次洗滌，然后干燥和蒸發(fā)得到泡沫狀粗品。經(jīng)硅膠制備層析純化，二氯甲烷-乙醚(5∶2)洗脫得結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物(507mg，58％)mp.189-191℃；IRνmax(KBr)3363，1750，1722，1669，1651cm-1；NMRδ(CDCl3)包括6.13(1H，s)，5.20和5.35(1H，2m)，4.37(1H，m)，3.33(1H，m)，3.08和3.16(6H，2s)，2.42(2H，q，J 7Hz)，1.51(3H，s)，1.14-1.20(6H，s和t，J 7Hz)，0.98(3H，d，J 7Hz).實(shí)測(cè)值C，59.53；H，7.11；N，2.40；S，5.69.C27H37F2NO6S計(jì)算值C，59.87；H，6.89；N，2.59；S，5.92％).中間體36α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸在氮?dú)庀录訜峄亓?α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸S-(N，N-二甲基氨基甲酸酐)(中間體2，490mg，0.905mmol)的二乙胺(5ml)混合物。TLC分析跟蹤反應(yīng)進(jìn)程和當(dāng)完成反應(yīng)時(shí)，將反應(yīng)混合物傾入3.5M鹽酸(60ml)和乙酸乙酯(40ml)的冰冷混合物中。分離有機(jī)相，水(30ml)洗，用5％碳酸鈉溶液(3×20ml)提取。合并堿性提取液。然后乙酸乙酯(40ml)分層并用6M鹽酸調(diào)至pH 1。分離有機(jī)相，干燥、蒸發(fā)，得到固體標(biāo)題化合物(190mg，45％)mp.147-151℃；MS(TSP+ve)m/z 471[MH]+；NMRδ(CDCl3)包括6.13(1H，s)，5.38和5.19(1H，2m)，4.40(1H，m)，3.28(1H，m)，2.43(2H，q，J 7Hz)，1.52(3H，s)，1.17(3H，t，J 7Hz)1.13(3H，s)，0.99(3H，d，J 7Hz).中間體4甲磺酸2-羰基-四氫-呋喃-3R-基酯在氮?dú)庀略?℃向攪拌的無水二氯甲烷(15ml)的(R)-3-羥基-2-羰基-四氫-呋喃(400mg，3.92mmol)和三乙胺(601μl，4.31mmol)的溶液中加入甲磺酰氯(334μl，4.31mmol)。在0℃攪拌得到的混合物0.25小時(shí)。在21℃攪拌2.5小時(shí)。再加入三乙胺(109μl，0.78mmol)和甲磺酰氯(61μl，0.78mmol)并攪拌混合物1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入水(20ml)中并用二氯甲烷(20ml)提取分離出的水層。用飽和的碳酸氫鈉水溶液(20ml)和飽和鹽水(20ml)洗滌合并的有機(jī)層，然后無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑獲得黃色殘留物，經(jīng)快速硅膠柱層析純化，使用乙酸乙酯∶環(huán)己烷(3∶2)作為洗脫劑。減壓下經(jīng)適當(dāng)?shù)姆逐s除去溶劑得白色結(jié)晶固體標(biāo)題化合物(214mg，30％) mp 69-72℃；MS(TSP+ve)m/z 198(M+NH4)+；IRνmax(KBr)1774，1363cm-1；NMRδ(CDCl3)5.33(1H，t，J 9Hz)，4.53(1H，dt，J 9和3.5Hz)，4.43-4.28(1H，m)，3.30(3H，s)，2.88-2.72(1H，m)，2.66-2.47(1H，m).(實(shí)測(cè)值C，33.53；H，4.16；S，17.35.C5H8O5S.0.05H2O計(jì)算值C，33.17；H，4.51；S，17.71％).中間體5甲磺酸2-羰基-四氫-呋喃-3S-基酯在氮?dú)庀拢?40℃將甲磺酰氯(1.67ml，21.56mmol)加入(S)-3-羥基-2-羰基-四氫呋喃(2g，19.6mmol)，4-N，N-二甲基氨基吡啶(240mg，1.96mmol)和二異丙基乙胺(3.76ml，21.56mmol)的干燥二氯甲烷(20ml)的攪拌溶液中。攪拌混合物30分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝?，然后?M鹽酸溶液(50ml)洗滌，干燥，蒸發(fā)至固體。用快速硅膠層析純化粗品，用乙酸乙酯-環(huán)己烷(1∶1)洗脫。用乙醚研磨并真空干燥提供結(jié)晶性白色固體標(biāo)題化合物(2.23g，63％) mp.70-75℃；NMRδ(CDCl3)5.33(1H，t，J 8Hz)，4.53(1H，dt，J 9和2Hz)，4.34(1H，dt，J 10和6Hz)，3.28(3H，s)，2.86-2.72(1H，m)，2.65-2.47(1H，m).中間體616α，17α-(R-亞丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羥基-3-羰基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸S-(N，N-二甲基氨基甲酸酐)在氮?dú)庀?，將三乙?550μl，3.94mmol)加入16α，17α-(R-亞丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羥基-3-羰基-雄甾-4-烯-17β-羧酸(1.345g，2.96mmol)的干燥二氯甲烷(20ml)的懸浮液中。溶液澄清后，一次性加入N，N-二甲基硫代氨基甲酰氯(1.11g，9mmol)在室溫下攪拌該溶液并經(jīng)HPLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程。完成反應(yīng)后，減壓濃縮反應(yīng)混合物，將殘留物溶于乙酸乙酯(50ml)中，依次用2M鹽酸(30ml)，5％碳酸氫鈉溶液(30ml)和鹽水(30ml)洗滌，然后干燥，蒸發(fā)得泡沫狀粗品。經(jīng)硅膠柱層析純化，用丙酮-二氯甲烷(1∶9)洗脫得泡沫狀標(biāo)題化合物(840mg，52％) MS(ES+ve)m/z 542(MH)+；NMRδ(CDCl3)包括6.15(1H，s)，5.37和5.18(1H，2m)，4.86(1H，d，J 5Hz)，4.78(1H，t，J 4Hz)，4.40(1H，m)，3.14和3.09(6H，2s)，1.52(3H，s)，1.04(3H，s)，0.96(3H，d，J 7Hz).中間體716α，17α-(R-亞丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羥基-3-羰基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸在氮?dú)庀?，加熱回流二乙?8ml)中的16α，17α-(R-亞丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羥基-3-羰基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸S-(N，N-二甲基氨基甲酸酐(中間體6；830mg，1.53mmol)的混合物。經(jīng)TLC分析跟蹤反應(yīng)進(jìn)程。當(dāng)完成時(shí)，減壓濃縮反應(yīng)混合物并將殘留物溶于乙酸乙酯(50ml)中，用2M鹽酸(40ml)酸化。分離有機(jī)相，用水(30ml)洗滌，并用5％碳酸鉀溶液(5×20ml)提取。然后用乙酸乙酯(40ml)使已合并的堿提取液分層，用6M鹽酸調(diào)至pH 1。分離有機(jī)相，干燥，蒸發(fā)得泡沫狀標(biāo)題化合物(103mg，14％) MS(ES-ve)m/z 469[M-H]-；NMRδ(CDCl3)包括6.15(1H，s)，5.38和5.18(1H，2m)，4.9-4.7(2H，m)，4.40(1H，m)，1.52(3H，s)，1.03(3H，s)，0.96(3H，t，J 7Hz).實(shí)施例16α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫呋喃-3-基)酯；將粉末狀的無水碳酸鉀(76mg，0.55mmol)加進(jìn)6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(258mg，0.55mmol)的干燥DMF(4ml)的攪拌溶液中。在氮?dú)庀聰嚢杌旌衔?，然后冰中冷卻。然后加入α-溴代-γ-丁內(nèi)酯(56μl，0.68mmol)并攪拌混合物，直到TLC檢測(cè)反應(yīng)完成為止。將溶液分配于水(25ml)和乙酸乙酯(25ml)之間。分離出有機(jī)相，用水(2×25ml)洗滌。干燥并蒸發(fā)至干。用快速硅膠柱層析純化粗品，開始用醚，后用乙酸乙酯作為洗脫劑，分離出結(jié)晶性固體標(biāo)題化合物異構(gòu)體A(120mg，39.5％)
mp.237-238℃；MS(TSP+ve)m/z 553[MH]+；IRνmax(KBr)1768，1739，1671，1633cm-1；NMRδ(CDCl3)包括7.17(1H，d，J 10Hz)，6.42(1H，bs)，6.38(1H，d，J 10Hz)，5.49和5.39(1H，2m)，4.50-4.10(4H，m)，3.31(1H，m)，2.36(2H，q，J 7.5Hz)，1.53(3H，s)，1.15(3H，s)，1.13(3H，t，J7.5Hz)，0.99(3H，d，J 6.25Hz).(實(shí)測(cè)值C，60.72；H，6.39；S，5.58.C28H34F2O7S計(jì)算值C，60.85；H，6.30；S，5.80％)和結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物異構(gòu)體B (116mg，38.2％)mp.220-222℃；MS(TSP+ve)m/z 553[MH]+；IRνmax(KBr)1769，1740，1678，1633cm-1；NMRδ(CDCl3)包括7.16(1H，d，J 10Hz)，6.43(1H，bs)，6.38(1H，d，J 10Hz)，5.49和5.39(1H，2m)，4.62-4.32(3H，m)，4.06(1H，m)，3.32(1H，m)，1.53(3H，s)，1.12(6H，m)，0.98(3H，d，J 6.25Hz).(實(shí)測(cè)值C，60.96；H，6.28；S，5.70.C28H34F2O7S計(jì)算值C，60.85；H，6.20；S，5.80％).實(shí)施例26α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫-呋喃-3S-基)酯方法1在氮?dú)饧?℃下，將三苯基膦(168mg，0.64mmol)加進(jìn)四氫呋喃(3ml)的偶氮二羧酸二異丙酯(0.126ml，0.64mmol)的攪拌溶液中。形成黃色沉淀后，加入四氫呋喃(3ml)的6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(200mg，0.43mmol)和(R)-α-羥基-γ-丁內(nèi)酯(65mg，0.64mmol)的溶液，并經(jīng)TLC分析跟蹤反應(yīng)進(jìn)程。完成后，除去溶劑，將殘留物直接吸附于硅膠，經(jīng)快速層析純化，用乙醚洗脫。分離出白色結(jié)晶固體標(biāo)題化合物(149mg，63％)mp.236-238℃；分析和光譜數(shù)據(jù)表明為先前得到的實(shí)施例1的異構(gòu)體A。方法2將甲磺酸2-羰基-四氫-呋喃-3R-基酯(中間體4，93mg，0.52mmol)用DMF(3ml)中的6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸鈉鹽(253mg，0.52mmol)的溶液處理，在氮?dú)庀?，?0℃攪拌混合物2.5小時(shí)。經(jīng)TLC分析跟蹤反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)完成后，用乙酰乙酯稀釋反應(yīng)混合物并傾入水中。用碳酸氫鈉、2M鹽酸、鹽水洗滌有機(jī)溶液，干燥并蒸發(fā)至干得標(biāo)題化合物(246mg，86％)mp.237-238℃；光譜數(shù)據(jù)表示為先前得到的實(shí)施例1的異構(gòu)體A。實(shí)施例36α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫呋喃-3R-基)酯在氮?dú)庀拢?℃攪拌中將三苯基膦(168mg，0.64mmol)加進(jìn)四氫呋喃(3ml)的偶氮二羧酸二異丙酯(0.126ml，0.64mmol)的溶液中。形成黃色沉淀后，加入6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(200mg，0.43mmol)和(S)-α-羥基-γ-丁內(nèi)酯(65mg，0.64mmol)的四氫呋喃(3ml)的溶液，并經(jīng)TLC分析跟蹤反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)完成后，除去溶劑，將殘留物直接吸附于硅膠，經(jīng)快速層析純化，用乙醚洗脫。分離出白色結(jié)晶固體標(biāo)題化合物(143mg，61％)mp.219-222℃；分析和光譜數(shù)據(jù)表明為先前得到的實(shí)施例1的異構(gòu)體B。實(shí)施例46α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫呋喃-3-基)酯將粉末狀的無水碳酸鉀(102mg，0.735mmol)加入攪拌的6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸(中間體3，346mg，0.735mmol)的干燥DMF(5ml)溶液中。在氮?dú)庀聰嚢杌旌衔锊⒂诒鋮s。然后加入α-溴-γ-丁內(nèi)酯(70μl，0.85mmol)并攪拌混合物直至TLC檢測(cè)反應(yīng)完成。將該溶液分配于水(25ml)和乙酸乙酯(25ml)之間。分離出有機(jī)層，用水(2×25ml)洗滌，干燥并蒸發(fā)至固體。經(jīng)硅膠快速柱層析純化粗品，開始用醚，最后用乙酸乙酯作為洗脫劑，分離出結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物異構(gòu)體A(85mg，20％)mp.244-246℃；MS(TSP+ve)m/z 572[MNH4]+；IRνmax(KBr)1773，1742cm-1；NMRδ(CDCl3)包括6.14(1H，s)，5.37和5.18(1H，2m)，4.52(1H，m)，4.43-4.28(2H，m)，4.18(1H，m)，3.33(1H，m)，2.75(1H，m)，2.40(2H，q，J 7Hz)，1.52(3H，s)，1.13(3H，t，J 7Hz)，1.12(3H，s)，1.01(3H，d，J 7Hz)(實(shí)測(cè)值C，60.33；H，6.74；S，5.70，C28H36F2O7S計(jì)算值C，60.63；H，6.54；S，5.78％) 和結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物異構(gòu)體B(80mg，20％)mp.195-197℃；MS(TSP+ve)m/z 572[MNH4]+；IRνmax(KBr)1770，1747cm-1；NMRδ(CDCl3)包括6.07(1H，s)，5.30和5.11(1H，2m)，4.49(1H，m)，4.37-4.24(2H，m)3.96(1H，m)，3.36(1H，m)，2.64(1H，m)，2.34(2H，q，J 7Hz)，1.44(3H，s)，1.08(3H，t，J 7Hz)，1.04(3H，s)，0.93(3H，d，J 7Hz)(實(shí)測(cè)值C，60.34；H，6.60；S，5.63.C28H36F2O7S計(jì)算值C，60.63；H，6.54；S，5.78％).實(shí)施例517α-丁酰氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫-呋喃-3-基)酯將粉末狀的無水碳酸鉀(59mg，0.43mmol)加入攪拌的17α-丁酰氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(206mg，0.43mmol)的干燥的DMF(3ml)的溶液中。在氮?dú)庀聰嚢杌旌衔?，然后冰中冷卻。然后加入α-溴代-γ-丁內(nèi)酯(46ml，0.53mmol)并攪拌混合物直到TLC檢測(cè)反應(yīng)完成為止。將該溶液分配于水(25ml)和乙酸乙酯(25ml)之間。分離出有機(jī)相，用水(2×25ml)洗滌，干燥和蒸發(fā)至固體。經(jīng)制備硅膠層析純化粗品，用氯仿-乙酸乙酯(2∶1)洗脫，得結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物異構(gòu)體A
(30.7mg，13％)mp.143-145℃；MS(TSP+ve)m/z 567[MH]+；IRνmax(KBr)1772，1741，1669，1629cm-1；NMRδ(CDCl3)包括7.14(1H，d，J 10Hz)，6.42(1H，s)，6.39(1H，d，J 10Hz)，5.49和5.29(1H，2m)，4.50(1H，m)，4.39(2H，m)，4.31(1H，m)，4.13(1H，m)，3.32(1H，m)，2.75(1H，m)，1.54(3H，s)，1.16(3H，s)，1.00(3H，d，J6.25Hz)，0.95(3H，t，J 7.25Hz)；(實(shí)測(cè)值C，60.87；H，6.40；S，5.42.C29H36FO7S.0.4H2O計(jì)算值C，60.70；H，6.46；S，5.59％)和結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物異構(gòu)體B (46mg，19％)mp.164-166℃；MS(TSP+ve)m/z 567[MH]+；IRνmax(KBr)1771，1743，1668，1630cm-1；NMRδ(CDCl3)包括7.14(1H，d，J 10Hz)，6.43(1H，s)，6.39(1H，d，J 10Hz)，5.49和5.30(1H，2m)，4.55(1H，m)，4.39(2H，m)，4.09(1H，m)，3.31(1H，m)，2.70(1H，m)，1.53(3H，s)，1.14(3H，s)，0.95(6H，d，J 6.25Hz和t，J7.25Hz)；HRMS(ES+ve)實(shí)測(cè)值567.2200，[MH]+.C29H37F2O7S計(jì)算值567.2205.實(shí)施例617α-乙酰氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫呋喃-3-基)酯將粉末狀的無水碳酸鉀(55mg，0.40mmol)加入攪拌的17α-丁酰氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(181mg，0.40mmol)的干燥的DMF(3ml)的溶液中。在氮?dú)庀聰嚢杌旌衔?，然后冰中冷卻。然后加入α-溴代-γ-內(nèi)酯(43μl，0.50mmol)并攪拌混合物直到TLC檢測(cè)反應(yīng)完成為止。將該溶液分配于水(25ml)和乙酸乙酯(25ml)之間。分離出有機(jī)相，用水(2×25ml)洗滌，干燥和蒸發(fā)至固體。經(jīng)制備硅膠層析純化粗品，用氯仿∶環(huán)己烷∶乙醇(10∶10∶1)洗脫，得結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物異構(gòu)體A(74mg，34％) mp.253-255℃；MS(TSP+ve)m/z 539[MH]+；IRνmax(KBr)1766，1750，1669，1631cm-1；NMRδ(CDCl3)包括7.13(1H，d，J 10Hz)，6.43(1H，s)，6.38(1H，d，J 10Hz)，5.49和5.28(1H，2m)，4.50(1H，m)，4.37(2H，m)，4.13(1H，m)，3.30(1H，m)，2.74(1H，m)，2.06(3H，s)，1.54(3H，s)，1.18(3H，s)，1.00(3H，d，J7Hz).(實(shí)測(cè)值C，58.81；H，5.88；S，5.78.C27H32F2O7S.0.7H2O計(jì)算值C，58.83；H，6.11；S，5.82％)和結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物異構(gòu)體Bsolid(74mg，34％)mp.258-260℃；MS(TSP+ve)m/z 539[MH]+；IRνmax(KBr)1772，1752，1668，1630cm-1；NMRδ(CDCl3)包括7.13(1H，d，J 10Hz)，6.43(1H，bs)，6.39(1H，d，J 10Hz)，5.49和5.29(1H，2m)，4.56(1H，m)，4.40(2H，m)，4.10(1H，m)，3.70(1H，m)，3.31(1H，m)，2.10(3H，s)，1.55(3H s)，1.15(3H，s)1.00(3H，d，J 7Hz).(實(shí)測(cè)值C，58.76；H，5.77；S，5.71.C27H32F2O7S0.7H2O計(jì)算值C，58.83；H，6.11；S，5.82％)實(shí)施例79α-氟-11β-羥基-16β-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫-呋喃-3-基)酯將粉末狀的無水碳酸鉀(76mg，0.55mmol)加入攪拌的9α-氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(352mg，0.75mmol)的干燥的DMF(7ml)的溶液中。在氮?dú)庀聰嚢杌旌衔?，然后冰中冷卻。然后加入α-溴代-γ-丁內(nèi)酯(78μl，0.94mmol)并攪拌混合物直到TLC檢測(cè)反應(yīng)完成為止。將該溶液分配于水(25ml)和乙酸乙酯(25ml)之間。分離出有機(jī)相，用水(2×25ml)洗滌，干燥和蒸發(fā)至固體。經(jīng)硅膠快速柱層析純化粗品，開始用醚，最后用乙酸乙酯洗脫，分離出結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物異構(gòu)體A(124mg，30％)MS(TSP+ve)m/z 535[MH]+；HRMS(ES+ve)實(shí)測(cè)值535.2169[MH]+，C29H36FO7S計(jì)算值535.2164；IRνmax(nujol)3443，1772，1742，1716，1663，1621，1605cm-1；NMRδ(CDCl3)包括7.22(1H，d，J 10Hz)，6.36(1H，d，J 10Hz)，6.14(1H，bs)，4.49-4.28(4H，m)，2.80(1H，m)， 2.37(2H，q，J7.5Hz)，1.56(3H，s)，1.42(3H，d，J 6.25Hz)，1.14(3H，t，J 7.5Hz)，1.06(3H，s).(實(shí)測(cè)值C，61.90；H，6.69；S，5.83.C28H35FO7S.0.45H2O計(jì)算值C，61.97；H，6.67；S，5.91％)和結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物異構(gòu)體Bsolid(156mg，37％)MS(TSP+ve)m/z 535[MH]+；HRMS(ES+ve)實(shí)測(cè)值535.2165[MH]+.C29H36FO7S計(jì)算值535.2164；IRνmax(nujol)3461，1771，1743，1707，1658，1614cm-1；NMRδ(CDCl3)包括7.22(1H，d，J 10Hz)，6.35(1H，d，J 10Hz)，6.13(1H，bs)，4.61(1H，m)，4.42(1H，m)，4.34(1H，m)，3.69(1H，m)，2.82(1H，m)， 2.37(2H，q，J 7.5Hz)，1.55(3H，s)，1.38(3H，d，J6.25Hz)，1.15(H，t，J 7.5Hz)，1.01(3H，s).(實(shí)測(cè)值C，61.51；H，6.72；S.5.61.C28H35FO7S.0.6H2O計(jì)算值C，61.34；H，6.71；S，5.85％)實(shí)施例86α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(5-羰基-四氫-呋喃-2-基)酯將粉末狀的無水碳酸鉀(76mg，0.55mmol)加入攪拌的6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(258mg，0.55mmol)的干燥的DMF攪拌的溶液中。在氮?dú)庀聰嚢杌旌衔?，然后冰中冷卻。然后加入γ-氯代-γ-丁內(nèi)酯(69μl，0.69mmol)并攪拌混合物直到TLC檢測(cè)反應(yīng)完成為止。將該溶液分配于水(25ml)和乙酸乙酯(25ml)之間。分離出有機(jī)相，用水(2×25ml)洗滌，干燥和蒸發(fā)至固體。用制備硅膠層析純化粗品，用氯仿-環(huán)己烷-乙醇(20∶20∶1)洗脫，分離出結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物異構(gòu)體A(50mg，16％)mp.152℃；MS(TSP+ve)m/z 553[MH]+；IRνmax(KBr)3459，1791，1742，1704，1667，1631cm-1；NMRδ(DMSO d6)包括7.13(1H，d，J 10Hz)，6.44(1H，s)，6.39(1H，d，J 10Hz)，6.28(1H，m)，5.48 and 5.28(1H，2m)，4.41(1H，m)，3.41(1H，m)，2.38(2H，q，J 7Hz)，1.52(3H，s)，1.14(3H，t，J 7Hz)，1.14(3H，s)，1.01(3H，d，J 7Hz)；HRMS(ES+ve)實(shí)測(cè)值553.6446[MH]+，C28H35F2O7S計(jì)算值553.6445，和結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物異構(gòu)體B(34mg.10％)mp 210-213℃；MS(TSP+ve)m/z 553[MH]+；IRνmax(KBr)1787，1743，1669，1632cm-1；NMRδ(CDCl3)包括7.13(1H，d，J 10Hz)，6.44(1H，d，J 10Hz)，6.38(1H，s)，6.24(1H，m)5.48和5.28(1H，2m)，4.40(1H，m)，3.32(1H，m)，2.36(2H，q，J 7Hz)，1.52(3H，s)，1.16(3H，m)，1.12(3H，t，J 7Hz)，1.02(3H，d，J 7Hz)；HRMS(ES+ve)實(shí)測(cè)值553.6445[MH]+，C28H35F2O7S計(jì)算值553.6445.實(shí)施例96α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫-呋喃-4-基)酯將粉末狀的無水碳酸鉀(69mg，0.5mmol)加入攪拌的6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(234mg，0.5mmol)的干燥的DMF(2.5ml)的溶液中。在氮?dú)庀聰嚢杌旌衔锊⒃诒欣鋮s。然后加入2(5H)-呋喃酮(Furanone)(400μl，5.63mmol)并攪拌混合物直到TLC檢測(cè)反應(yīng)完成為止。將該溶液分配于水(25ml)和乙酸乙酯(25ml)之間。分離出有機(jī)相，用水(2×25ml)洗滌，干燥和蒸發(fā)至固體。用制備硅膠層析純化粗品，用乙酸乙酯作為洗脫劑，分離出結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物異構(gòu)體A(9mg，3％)MS(FAB+ve)m/z 553[MH]+；IRνmax(KBr)3474，1784，1745，1667，1633cm-1；NMRδ(CDCl3)包括7.13(1H，d，J 10Hz)，6.45(1H，s)，6.38(1H，d，J 10Hz)，5.48和5.28(1H，2m)，4.80-4.67(1H，m)，4.41(1H，m)，4.35-4.2(2H，m)，3.29(1H，m)，3.05(0.5H，dd，J 9和4Hz)，2.98(0.5H，dd，J 9和4Hz)，2.59(0.5H，t，J 5Hz)，2.52(0.5H，t，J 5Hz)，2.47(3H，q，J 8Hz)，1.54(3H，s)，1.05-1.27(6H，m)，0.97和0.98(3H，2d，J 8Hz)；HRMS(ES+ve)實(shí)測(cè)值553.2083[MH]+，C28H35F2O7S計(jì)算值553.2072；實(shí)施例106α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(2-羰基-四氫-呋喃-3-基)酯將粉末狀的無水碳酸鉀(103mg，0.75mmol)加入攪拌的6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(340mg，0.75mmol)的干燥的DMF(7ml)的溶液中。在氮?dú)庀聰嚢杌旌衔?，然后冰中冷卻。然后加入α-溴代-γ-丁內(nèi)酯(78μl，0.94mmol)并攪拌混合物直到TLC檢測(cè)反應(yīng)完成為止。將該溶液分配于水(25ml)和乙酸乙酯(25ml)之間。分離出有機(jī)相，用水(2×25ml)洗滌，干燥和蒸發(fā)至固體。經(jīng)硅膠制備層析純化粗品，用氯仿-環(huán)己烷-乙醇(20∶20∶1)洗脫，得到結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物異構(gòu)體A(43mg，11％)mp.205-206℃；MS(TSP+ve)m/z 537[MH]+；IRνmax(KBr)3443，1786，1747，1669，1632，1612cm-1；NMRδ(CDCl3)包括7.27(1H，d，J10Hz)，6.29(1H，d，J 10Hz)，6.11(1H，s)，5.68(1H，m)，5.70和5.55(1H，2m)，4.33-4.22(2H，m)，4.16(1H，m)，3.21(1H，m)，2.35(2H，q，J 7Hz)，1.48(3H，s)，1.04(3H，s)，1.00(3H，t，J 7Hz)，0.86(3H，d，J 7Hz)；HRMS(ES+ve)實(shí)測(cè)值537.2295[MH]+，C28H35F2O8計(jì)算值537.2294，和結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物異構(gòu)體B (43mg，11％)mp.231-233℃；MS(TSP+ve)m/z 537[MH]+；IRνmax(KBr)3482，1789，1747，1668，1630cm-1；NMRδ(CDCl3)包括7.13(1H，d，J 10Hz)，6.41(1H，s)，6.39(1H，d，J 10Hz)，5.51和5.20(1H，2m)，5.10(1H，m)，4.58(1H，m)，4.46-4.32(2H，m)，3.30(1H，m)，2.40(2H，q，J 7Hz)，1.72(3H，s)，1.55(3H，s)，1.00(3H，t，J 7Hz)，0.96(3H，d，J 7Hz)；HRMS(ES+ve)實(shí)測(cè)值537.2299[MH]+，C28H35F2O8計(jì)算值537.2297.實(shí)施例116α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(2-羰基-四氫-呋喃-5-基)酯將粉末狀的無水碳酸鉀(76mg，0.55mmol)加入攪拌的6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(249mg，0.55mmol)的干燥DMF(5ml)的溶液中。在氮?dú)庀聰嚢杌旌衔铮缓蟊欣鋮s。然后加入γ-氯代-γ-丁內(nèi)酯(83μl，0.69mmol)并攪拌混合物直到TLC檢測(cè)反應(yīng)完成為止。將該溶液分配于水(25ml)和乙酸乙酯(25ml)之間。分離出有機(jī)相，用水(2×25ml)洗滌，干燥和蒸發(fā)至固體。用硅膠制備層析純化粗品，用氯仿-環(huán)己烷-乙醇(20∶20∶1)洗脫，分離出結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物異構(gòu)體A(62mg，21％)mp.263-266℃；MS(TSP+ve)m/z 537[MH]+；HRMS(ES+ve)實(shí)測(cè)值537.5780[MH]+，C28H35F2O8計(jì)算值537.5779；IRνmax(KBr)3459，1789，1733，1669，1633cm-1；NMRδ(DMSO d6)包括7.10(1H，d，J 10Hz)，6.69(1H，m)，6.44(1H，s)，6.38(1H，d，J 10Hz)，5.48和5.28(1H，2m)，4.37(1H，m)，3.33(1H，m)，2.37(2H，q，J 7Hz)，1.53(3H，s)，1.13(3H，t，J 7Hz)，1.08(3H，s)，0.93(3H，d，J 7Hz).(實(shí)測(cè)值C，61.77；H，6.15.C28H34F2O70.3H2O計(jì)算值C，62.05；H，6.43％)和結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物異構(gòu)體B(48mg，16％)mp.241-243℃；MS(TSP+ve)m/z 537[MH]+；HRMS(ES+ve)實(shí)測(cè)值537.5788[MH]+，C28H35F2O8計(jì)算值537.5779；IRνmax(KBr)3480，1789，1747，1668，1628cm-1；NMRδ(DMSO d6)包括7.12(1H，d，J 10Hz)，6.58(1H，m)，6.43(1H，s)，6.38(1H，d，J 10Hz)，5.48和5.28(1H，2m)，4.39(1H，m)，3.22(1H，m)，2.36(2H，q，J 7Hz)，1.53(3H，s)，1.11(3H，t，J 7Hz)，1.10(3H，s)，0.95(3H，d，J 7Hz).(實(shí)測(cè)值C，61.69；H，6.05.C28H34F2O80.4H2O計(jì)算值C，61.85；H，6.45％)實(shí)施例126α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫-呋喃-3-基)酯將粉末狀的無水碳酸鉀(44mg，0.32mmol)加入攪拌的6α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(130mg，0.286mmol)的干燥的DMF(1.4ml)的溶液中。在氮?dú)庀聰嚢杌旌衔?，然后冰中冷卻。然后加入α-溴代-γ-丁內(nèi)酯(30μl，0.36mmol)并攪拌混合物直到TLC檢測(cè)反應(yīng)完成為止。將該溶液分配于水(25ml)和乙酸乙酯(25ml)之間。分離出有機(jī)相，用水(2×25ml)洗滌，干燥和蒸發(fā)至固體。用制備正相HPLC(Dynamax 60A CIB，25cm×41mmi.d.)純化粗品，用70-90％乙酸乙酯/庚烷的45ml/min洗脫，于270nm檢測(cè)，得結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物異構(gòu)體A(29mg，20％)mp.308-312℃；MS(TSP+ve)m/z 539[MH]+；IRνmax(KBr)3310，1778，1694，1668，1629cm-1；NMRδ(DMSO d6)包括7.24(1H，d，J 10Hz)，6.30(1H，d，J 10Hz)，6.12(1H，s)，5.73和5.52(1H，2m)，5.58(1H，bs)，4.88(1H，m)，4.47-4.15(4H，m)，1.49(3H，s)，1.37(3H，s)，1.20(3H，s)，0.90(3H，s).(實(shí)測(cè)值C，59.77；H，6.01.C27H32F2O7S.0.3H2O計(jì)算值C，59.61；H，6.04％)和結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物異構(gòu)體B(43mg，29％)mp.275-278℃；MS(TSP+ve)m/z 539[MH]+；IRνmax(KBr)3415，2928，1779，1669，1633cm-1；NMRδ(DMSO d6)包括7.25(1H，d，J 10Hz)，6.30(1H，d，J 10Hz)，6.11(1H，s)，5.73和5.54(1H，2m)，5.57(1H，m)，4.89(1H，m)，4.48-4.16 4H，m)，1.50(3H，s)，1.35(3H，s)，1.20(3H，s)，0.88(3H，s).(實(shí)測(cè)值C，59.35；H，6.05.C27H32F2O7S.0.4H2O計(jì)算值C，59.42；H，6.06％).實(shí)施例136α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫-呋喃-5-基)酯將粉末狀的無水碳酸鉀(61mg，0.44mmol)加入攪拌的6α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(200mg，0.44mmol)的干燥DMF(5ml)的溶液中。在氮?dú)庀聰嚢杌旌衔铮⒃诒欣鋮s。然后加入γ-氯代-γ-丁內(nèi)酯(64mg，0.53mmol)的干燥DMF(1ml)溶液并攪拌混合物直到TLC檢測(cè)反應(yīng)完成為止。將該溶液分配于水(25ml)和乙酸乙酯(25ml)之間。分離出有機(jī)相，用水(2×25ml)洗滌，干燥和蒸發(fā)至固體。經(jīng)快速硅膠柱層析純化粗品，用環(huán)己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物異構(gòu)體A(67mg，28％)mp.304-307℃；MS(TSP+ve)m/z 539[MH]+；IRνmax(KBr)1784，1697，1668，1630cm-1；NMRδ(CDCl3)包括7.14(1H，d，J 10Hz)，6.42(1H，s)，6.39(1H，d，J 10Hz)，6.31(1H，m)，5.50和5.30(1H，2m)，5.00(1H，m)，4.42(1H，m)，1.65(3H，s)，1.49(3H，s)，1.37(3H，s)，1.00(3H，s).(實(shí)測(cè)值C，59.76；H，6.13；S，5.80.C27H32F2O7S.0.2H2O計(jì)算值.C，59.81；H，6.02；S，5.91％) 和結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物異構(gòu)體B (67mg，28％)mp.270-273℃；MS(TSP+ve)m/z 539[MH]+；IRνmax(KBr)1792，1700，1666，1629cm-1；NMRδ(DMSO d6)包括7.26(1H，d，J 10Hz)，6.31(1H，d，J 10Hz)，6.15(2H，m)，5.74和5.54(1H，2m)，5.56(1H，s)，4.93(1H，m)，4.20(1H，m)，1.50(3H，s)，1.35(3H，s)，1.14(3H，s)，0.90(3H，s).(實(shí)測(cè)值C，59.16；H，6.01；S，5.54.C27H32F2O7S.0.5H2O計(jì)算值C，59.22；H，6.07；S，5.86％).實(shí)施例146α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫-呋喃-3-基)酯向攪拌的6α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸(448mg，1.02mmol)的二氯甲烷(8ml)的懸浮液中加入三乙胺(160μl，1.15mmol)，隨后再加入二乙基氯磷酸鹽(160μl，1.11mmol)并攪拌該混合物使其形成混酐中間體。加入α-硫基-γ-丁內(nèi)酯的鈉鹽溶液[由氫化鈉(70mg的60％分散液，1.75mmol)加入到α-硫基-γ-丁內(nèi)酯(170mg，1.44mmol)的DMF(4ml)溶液中制得]用TLC分析跟蹤反應(yīng)。反應(yīng)完成后，用乙酸乙酯(50ml)稀釋并用1M HCl(2×50ml)、水(50ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(2×50ml)、水(50ml)、和飽和鹽水溶液洗滌。干燥有機(jī)層并濃縮得到膠樣粗品。經(jīng)快速硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯-環(huán)己烷(1∶1)洗脫。分離出結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物異構(gòu)體A(60mg，11％)mp.169-173℃；MS(TSP+ve)m/z 541[MH]+；IRνmax(KBr)3397，2959，1780，1690，1657cm-1；NMRδ(CDCl3)包括6.17(1H，s)，5.36和5.24(1H，2m)，5.05(1H，d，J 5Hz)，4.49(1H，t，J 4Hz)，4.44-4.34(3H，m)，1.55(3H，s)，1.51(3H，s)，1.29(3H，s)，1.03(3H，s).(實(shí)測(cè)值C，58.92；H，6.03；S，6.25.C27H34F2O7S0.4H2O計(jì)算值C，59.20；H，6.40；S，5.85％)和泡沫狀的標(biāo)題化合物異構(gòu)體B (79mg，14％)MS(TSP+ve)m/z541[MH]+；IRνmax(KBr)3379，1780，1691，1658cm-1；NMRδ(CDCl3)包括6.17(1H，s)，5.36和5.24(1H，2m)，5.02(1H，d，J 5Hz)4.59(1H，t，J 4.5Hz)，4.46-4.25(2H，m)，3.98(1H，t，J 10Hz)，154(3H，s)，1.51(3H，s)，1.32(3H，s)，0.98(3H，s).(實(shí)測(cè)值C，59.32；H 6.43；S，5.96.C27H34F2O7S.0.3H2O計(jì)算值C，59.39；H，6.39；S，5.87％)實(shí)施例156α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸N-(2-羰基-四氫-呋喃-3S-基)酰胺攪拌在DMF(5ml)中的6α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(100mg，0.228mmol)，(S)-α-氨基-γ丁內(nèi)酯鹽酸鹽(46mg，0.202mmol)，1-羥基苯并三唑(31mg，0.228mmol)，鄰-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-tetramethyluronium四氟硼酸鹽(81mg，0.251mmol)和二異丙基乙胺(0.04ml，0.228mmol)的混合物并在氮?dú)庀略?00℃加熱直到反應(yīng)完成為止(用TLC分析檢測(cè))。在冷卻至室溫后，加入乙酸乙酯(20ml)和鹽酸(2M，15ml)分出水層，用乙酸乙酯(20ml)提取。合并有機(jī)層，用水(15ml)和飽和鹽水(15ml)洗滌，無水MgSO4干燥并濃縮得膠樣的粗品。經(jīng)快速硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯洗脫得結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物(60mg，57％)mp.181-184℃；MS(TSP+ve)522[MH]+；IRνmax(KBr)3320，1774，1669，1633cm-1；NMRδ(CDCl3)包括7.18(1H，d，J 10Hz)，6.93(1H，bs)，6.42(1H，s)，6.38(1H，d，J 10Hz)，5.50和5.30(1H，2m)，5.08(1H，bs)，4.91(1H，m)，4.51(1H，m)，4.33(2H，m)，2.72(1H，m)，1.79(3H，s)，1.35(3H，s)，1.22(3H，s)，1.04(3H，s).(實(shí)測(cè)值C，60.63；H，6.59；N，2.44.C27H33F2NO7.0.7H2O計(jì)算值C，60.71；H，6.49；N，2.62％).實(shí)施例166α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸N-(2-羰基-四氫-呋喃-3-基)酰胺攪拌在二甲基甲酰胺(20ml)中的6α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(259mg，0.591mmol)，(±)-α-氨基-γ-丁內(nèi)酯鹽酸鹽(108mg，0.591mmol)，1-羥基-苯并三唑(80mg，0.591mmol)，1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽(113mg，0.591mmol)和二異丙基乙胺(0.11ml，0.650mmol)的混合物并在氮?dú)庀略?00℃加熱直到反應(yīng)完成為止(用TLC分析檢測(cè))。冷卻至室溫后，加入乙酸乙酯(20ml)和鹽酸(2M，5ml)。分出水層，用乙酸乙酯(20ml)提取。合并有機(jī)層，用水(15ml)和飽和鹽水溶液(15ml)洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥并濃縮即得膠樣的粗品。用制備硅膠層析純化，用5∶2的乙酸乙酯∶環(huán)己烷洗脫，得標(biāo)題化合物S-異構(gòu)體A，如同上述得到的結(jié)晶固體和結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物R-異構(gòu)體，異構(gòu)體B(40mg，13％)mp.333-336℃；MS(TSP+ve)522[MH]+；IRνmax(KBr)3484，1775，1668，1632cm-1；NMRδ(DMSO d6)包括8.32(1H，s)，7.24(1H，d，J 10Hz)，6.30(1H，d，J10Hz)，6.10(1H，s)，5.72和5.52(1H，2m)，5.52(1H，bs)，4.95(1H，m)，4.57(1H，m)，4.34(1H，m)，4.20(1H，m)，2.00(3H，s)，1.34，(3H，s)1.17(3H，s)，0.91(3H，s).(實(shí)測(cè)值C，62.51；H，6.61；N，2.33％，C27H33F2NO7計(jì)算值C.62.18；H，6.38；N，2.69％).實(shí)施例176α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(2-羰基-四氫-呋喃-3-基)酯將粉末狀的無水碳酸鉀(65mg，0.47mmol)加入攪拌的在干燥的DMF(4ml)中的6α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(205mg，0.47mmol)的溶液中。在氮?dú)庀聰嚢杌旌衔铮缓笤诒欣鋮s。然后加入α-溴代-γ-丁內(nèi)酯(50μl，0.58mmol)并攪拌混合物直到TLC檢測(cè)反應(yīng)完成為止。將該溶液分配于水(25ml)和乙酸乙酯(25ml)之間。分離出有機(jī)相，用水(2×25ml)洗滌，干燥和蒸發(fā)至固體。用制備硅膠層析純化粗品，用氯仿-環(huán)己烷-乙醇(10∶10∶1)洗脫，得到結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物異構(gòu)體A(65mg，27％)mp.253-255℃；MS(TSP+ve)m/z 523[MH]+；IRνmax(KBr)1785，1732，1667，1631cm-1；NMRδ(DMSO d6)包括7.20(1H，d，J 10Hz)，6.44(1H，s)，6.39(1H，d，J10Hz)，5.68(1H，m)，5.49和5.30(1H，2m)，5.18(1H，m)，4.52(1H，m)，4.37(2H，m)，2.71(1H，m)，1.52(3H，s)，1.42(3H，s)，1.21(3H，s)，1.08(3H，s).(實(shí)測(cè)值C，61.43；H，6.07.C27H32F2O80.3H2O計(jì)算值C，61.43；H，6.22％)和結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物異構(gòu)體B (53.2mg，22％)mp.300-304℃；MS(TSP+ve)m/z 523[MH]+；IRνmax(KBr)1793，1743，1666，1632cm-1；NMRδ(DMSO d6)包括7.10(1H，d，J 10Hz)，6.44(1H，s)，6.39(1H，d，J 10Hz)，5.49和5.30(1H，2m)，5.38(1H，m)，5.15(1H，m)，4.46(1H，m)，4.39(2H，m)，2.70(1H，m)，1.52(3H，s)，1.42(3H，s)，1.25(3H，s)，1.06(3H，s).(實(shí)測(cè)值C，61.76；H，6.11.C28H32F2O8計(jì)算值C，62.06；H，6.17％).實(shí)施例1816α，17α-亞丁基二氧基-11β-羥基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫-呋喃-3-基)酯將粉末狀的無水碳酸鉀(24mg，0.175mmol)加入攪拌的16α，17α-亞丁基二氧基-11β-羥基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(69mg，0.16mmol)的干燥DMF(1.5ml)的溶液中。在氮?dú)庀聰嚢杌旌衔?，然后在冰中冷卻。然后加入α-溴代-γ-丁內(nèi)酯(16.5μl，0.20mmol)并攪拌混合物直到TLC檢測(cè)反應(yīng)完成為止。將該溶液分配于水(25ml)和乙酸乙酯(25ml)之間。分離出有機(jī)相，用水(2×25ml)洗滌，干燥和蒸發(fā)至固體。用制備正相HPLC(Dynamax 60A C18，25cm×41mmi.d.)純化粗品，用70-90％乙酸乙酯/庚烷，以45ml/min洗脫，于270nm檢測(cè)，得結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物非對(duì)映體混合物A(23mg，28％)
mp.129-132℃；MS(TSP+ve)m/z 517[MH]+；IRνmax(KBr)3459，1775，1693，1653，1618cm-1；NMRδ(DMSO d6)包括7.30(1H，d，J 10Hz)，6.18(1H，d，J 10Hz)，5.91(1H，s)，4.87(1H，m)，4.65(2H，m)，4.30(4H，m)，1.38(3H，s)，0.97(6H，m).(實(shí)測(cè)值C，64.34；H，7.24；S，5.39.C28H36O7S0.5H2O計(jì)算值C，64.26；H，7.19；S，5.72％)和結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物非對(duì)映體混合物B (29mg，35％)mp.149-154℃；MS(TSP+ve)m/z 539[MH]+；IRνmax(KBr)3468，1775，1688，1654，1617cm-1；NMRδ(DMSO d6)包括7.30(1H，d，J 10Hz)，6.16(1H，d，J 10Hz)，5.90(1H，s)，4.86(1H，m)，4.68(2H，m)，4.30(4H，m)，1.37(3H，s)，0.90(6H，m)(實(shí)測(cè)值C，64.43；H，7.12；S，5.78.C28H36O7S.0.3H2O計(jì)算值C，64.42；H，7.07；S，6.14％).實(shí)施例1916α，17α-(R-亞丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羥基-3-羰基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫呋喃-3-基)酯向攪拌的16α，17α-(R-亞丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羥基-3-羰基-雄甾-4-烯-17β-羧酸(200mg，0.44mmol)的二氯甲烷(3ml)的懸浮液中加入三乙胺(61μl，0.44mmol)，隨后再加入二乙基氯磷酸鹽(64μl，0.44mmol)并攪拌混合物使其形成混酐中間體。加入α-巰基-γ-丁內(nèi)酯的鈉鹽溶液[由氫化鈉(24mg的60％分散物，0.6mmol)加到α-巰基-γ-丁內(nèi)酯(72mg，0.6mmol)的DMF(1.5ml)溶液中制得]并用TLC分析跟蹤反應(yīng)。反應(yīng)完成后，用乙酸乙酯(50ml)稀釋并用1M鹽酸(2×50ml)、水(50ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(2×50ml)、水(50ml)、和飽和鹽水(50ml)洗滌。然后干燥有機(jī)層并濃縮即得膠樣的粗品。經(jīng)制備硅膠層析純化，乙酸乙酯-40-60石油醚(1∶1)洗脫。用乙醚研磨后分離出泡沫狀的標(biāo)題化合物異構(gòu)體A(84.5mg，35％)MS(TSP+ve)m/z 555[MH]+；IRνmax(KBr)3480，1777cm-1；NMRδ(CDCl3)包括6.15(1H，s)，5.37和5.18(1H，2m)，4.85(1H，d，J 5Hz)，4.74(1H，t，J 4Hz)，4.40(1H，m)，4.54-4.22(3H，m)，1.53(3H，s)，1.02(3H，s)，0.96(3H，t，J 7.5Hz).實(shí)測(cè)值C，60.91；H，7.05；S，5.48.C28H36F2O7S0.55Et2O計(jì)算值C，60.92；H，7.03；S，5.39％)和分離出泡沫狀的標(biāo)題化合物異構(gòu)體B (68mg，31％)MS(TSP+ve)m/z 555[MH]+；IRνmax(KBr)3466，1771cm-1；NMRδ(CDCl3)包括6.14(1H，s)，5.36和5.18(1H，2m)，4.82(1H，d，J 5Hz)，4.77(1H，t，J 4.5Hz)，4.35(4H，m)，1.52(3H，s)，0.96(6H，t，s，J 7.5Hz).(實(shí)測(cè)值C，61.22；H 7.06；S，5.39.C28H36F2O7S0.2C5H12計(jì)算值C，61.37；H，6.88；S，5.59％).實(shí)施例2016α，17α-(R-亞丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羥基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基)-四氫呋喃-3-基)酯在室溫下向庚烷(12.5ml)的砂(10g)懸浮液中加入6α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丁基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基)-四氫呋喃-3-基)酯(實(shí)施例12，0.5g，0.93mmol)并劇烈攪拌。向該懸浮液中加入丁醛(0.123ml，1.39mmol)，隨后加高氯酸(0.320ml，3.71mmol)并在室溫下攪拌該懸浮液直到TLC分析證實(shí)反應(yīng)完全為止。在冰中冷卻反應(yīng)，加入10％K2CO3水溶液(8ml)，并確保內(nèi)部溫度不上升至25℃以上。通過過濾收集砂子，用庚烷(4×20ml)、水(6×20ml)洗滌，然后用乙酸乙酯(4×40ml)洗滌并用鹽水(20ml)洗滌合并的乙酸乙酯層，干燥，濃縮即得固體粗品。經(jīng)快速硅膠柱層析純化粗品，用乙酸乙酯-環(huán)己烷(3∶2)洗脫。分離出結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物異構(gòu)體A(74mg，15％)mp.260-264℃；MS(TSP+ve)m/z 553[MH]+；IRνmax(KBr)3341，1774，1698，1668，1629cm-1；NMRδ(DMSO d6)包括7.25(1H，d，J 10Hz)，6.30(1H，d，J 10Hz)，6.10(1H，bs)，5.70和5.55(1H，2m)，5.60(1H，bs)，4.70(2H，m)，4.50-4.15(4H，m)，1.48(3H，s)，0.95(3H，s)，0.86(3H，t，J 7Hz).(實(shí)測(cè)值C，60.72；H，6.01；S，5.51.C28H34F2O7S計(jì)算值C，60.86；H，6.20；S，5.80％)和也為結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物異構(gòu)體B(53mg，10％)mp.254-257℃；MS(TSP+ve)m/z 553[MH]+；IRνmax(KBr)3376，1776，1893，1667，1623cm-1；NMRδ(DMSO d6)包括7.25(1H，d，J 10Hz)，6.25(1H，d，J 10Hz)，6.10(1H，bs)，5.70和5.55(1H，2m)，5.60(1H，bs)，4.70(1H，m)，4.50-4.15(4H，m)，1.47(3H，s)，0.86(6H，m).(實(shí)測(cè)值C，60.91；H，6.09；S，5.62.C28H34F2O7S計(jì)算值C，60.86；H，6.20；S，5.80％).實(shí)施例2116α，17α-亞丁基二氧基-11β-羥基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17-羧酸(2-羰基-四氫-呋喃-3-基)酯將粉末狀的無水碳酸鉀(37mg，0.264mmol)加入攪拌的16α，17α-亞丁基二氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(100mg，0.24 mmol)的干燥DMF(1.3ml)的溶液中。在氮?dú)庀聰嚢杌旌衔?，然后在冰中冷卻。然后加入α-溴代-γ-丁內(nèi)酯(25μl，0.30mmol)并攪拌混合物直到TLC檢測(cè)反應(yīng)完成為止。將該溶液分配于水(25ml)和乙酸乙酯(25ml)之間。分離出有機(jī)相，用水(2×25ml)洗滌，干燥和蒸發(fā)至固體。用制備正相HPLC(Dynamax 60A C18，25cm×41mmi.d.)純化粗品，用70-90％MeCN/H2O，以45ml/min洗脫，于230nm檢測(cè)，并分離出結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物非對(duì)映體混合物A(41mg，34％)mp.177-180℃；MS(TSP+ve)m/z 501[MH]+；IRνmax(KBr)3515，1789，1738，1653，1616cm-1；NMRδ(DMSO d6)包括7.30(1H，d，J 10Hz)，6.18(1H，d，J 10Hz)，5.91(1H，s)，5.65(1H，m)，5.18(1H，m)，4.86(2H，m)，4.38(3H，m)，1.38(3H，s)，0.93(3H，s)，0.85(3H，t，J 7Hz).(實(shí)測(cè)值C，66.31；H，7.30.C28H35O8.0.4H2O計(jì)算值C，66.23；H，7.30％) 和結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物非對(duì)映體混合物B (38mg，31％)mp.128-133℃；MS(TSP+ve)m/z 501[MH]+；IRνmax(KBr)3490，1789，1738，1653，1614cm-1；NMRδ(DMSO d6)包括7.30(1H，d，J 10Hz)，6.17(1H，d，J 10Hz)，5.92(1H，s)，5.60(1H，m)，4.77(3H，m)，4.32(3H，m)，1.38(3H，s)，0.95(3H，s)，0.84(3H，t，J 7Hz)，(實(shí)測(cè)值C，65.73；H，7.23.C28H36O8.0.6H2O計(jì)算值C，65.76；H，7.33％).實(shí)施例2216α，17α-(R-亞丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羥基-3-羰基-雄甾-4-烯-17β-羧酸N-(2-羰基-四氫-呋喃-3-基)酰胺向攪拌16α，17α-(R-亞丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羥基-3-羰基-雄甾-4-烯-17β-羧酸(0.98g，2.16mmol)，(±)-α-氨基-γ丁內(nèi)酯氫溴酸鹽(393mg，2.16mmol)，1-羥基-苯并三唑(292mg，2.16mmol)，鄰-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N，N’-tetramethyluronium四氟硼酸鹽(692mg，2.16mmol)和二異丙基乙胺(1.13ml，6.48mmol)的DMF(25ml)的混合物并在氮?dú)庵校?00℃下加熱直到反應(yīng)完成為止(用TLC分析檢測(cè))。冷卻至室溫后，加入乙酸乙酯(100ml)和2M鹽酸(100ml)。分離出有機(jī)層，依次用水(100ml)、1M氫氧化鈉水溶液(100ml)、水(100ml)和飽和鹽水提取。用無水MgSO4干燥有機(jī)層并濃縮即得膠樣的粗品。經(jīng)快速硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯∶環(huán)己烷(1∶1)洗脫，隨后再用乙酸乙酯洗脫，得兩組流份。經(jīng)逆相制備HPLC(Dynamax 60A C18，25cm×41mmi.d.)進(jìn)一步純化，用47％MeCN/H2O，以45ml/min洗脫，于230nm檢測(cè)，兩者均相同。極性較弱的流份提供白色固體的標(biāo)題化合物異構(gòu)體A(30mg，3％)mp.165℃；MS(TSP+ve)538[MH]+；IRνmax(KBr)3468，3407，3351，1778，1663，1520cm-1；NMRδ(CDCl3)包括6.72(1H，d，J 8Hz)，6.14(1H，s)，5.38和5.18(1H，2m)，4.98(1H，d，J 5Hz)，4.82(1H，m)，4.67(1H，t，J 4Hz)，4.50(1H，t，J 9Hz)，4.37(2H，m)，1.05(3H，s)，0.95(3H，t，J 7Hz).(實(shí)測(cè)值C，63.00；H，6.75；N，2.13.C28H37F2NO7計(jì)算值C，62.51；H，6.88；N，2.60％)極性較強(qiáng)的流份經(jīng)制備TLC進(jìn)行純化，用乙酸乙酯∶環(huán)己烷(3∶1)多次洗脫，提供白色固體的標(biāo)題化合物異構(gòu)體B(25mg，2％)
mp.155-160℃；MS(TSP+ve)538[MH]+；IRνmax(KBr)3382，1779，1668，1516cm-1；NMRδ(CDCl3)包括6.98(1H，d，J 6Hz)，6.13(1H，s)，5.37和5.18(1H，2m)，4.94(1H，d，J 5Hz)，4.54(1H，t，J 4Hz)，4.53(1H，t，J 9Hz)，4.48-4.24(3H，m)，1.02(3H，s)，0.94(3H，t，J 7Hz).(實(shí)測(cè)值C，60.94；H，7.15；N，2.21.C28H37F2NO70.8H2O計(jì)算值C，60.92；H，7.05；N，2.54％).實(shí)施例236α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸N-(2-羰基-四氫-呋喃-4S-基)酰胺攪拌6α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(0.5g，1.14mmol)，4S-氨基-γ-丁內(nèi)酯氫溴酸鹽(207mg，1.14mmol)，1-羥基-苯并三唑(154mg，1.14mmol)，鄰-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-tetram ethyluronium四氟硼酸鹽(365mg，1.14mmol)和二異丙基乙胺(0.6ml，3.44mmol)的DMF(15ml)的混合物并在氮?dú)庵杏?00℃下加熱直到反應(yīng)完成為止(用TLC分析檢測(cè))。冷卻至室溫后，加入乙酸乙酯(100ml)和2M鹽酸(100ml)。分離出有機(jī)層，依次用1M氫氧化鈉水溶液(100ml)和飽和鹽水(100ml)洗滌。用無水MgSO4干燥有機(jī)層并濃縮即得膠樣粗品。經(jīng)逆相制備HPLC(Dynamax60A C18，25cm×41mmi.d.)純化，用40％MeCN/H2O，以45ml/min洗脫，于230nm檢測(cè)，提供白色固體的標(biāo)題化合物(129mg，22％)mp.204-206℃；MS(TSP+ve)522[MH]+；IRνmax(KBr)3325，1778，1667，1631，1527cm-1；NMRδ(DMSO d6)包括8.44(1H，d，J 6Hz)，7.26(1H，d，J 10Hz)，6.30(1H，d，J 10Hz)，6.11(1H，s)，5.74和5.55(1H，2m)，5.46(1H，s)，4.95(1H，d，J 2Hz)，4.57(1H，m)，4.48(1H，dd，J 8和8Hz)，4.17(1H，bd)，4.08(1H，dd，J 9和2Hz)，2.83(1H，dd，J 17和8Hz)，1.51(3H，s)，1.34(3H，s)，1.12(3H，s)，0.88(3H，s).(實(shí)測(cè)值C，61.17；H，6.55；N，3.35.C27H33F2NO7.0.3CH3CN.0.4H2O計(jì)算值C，61.27；H，6.46；N，3.37％).實(shí)施例246α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸N-(2-羰基-四氫-呋喃-4R-基)酰胺攪拌6α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(0.5g，1.14mmol)，4R-氨基-γ丁內(nèi)酯氫溴酸鹽(207mg，1.14mmol)，1-羥基-苯并三唑(154mg，1.14mmol)，鄰-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-tetram ethyluronium四氟硼酸鹽(365mg，1.14mmol)和二異丙基乙胺(0.6ml，3.44mmol)的DMF(15ml)的混合物并在氮?dú)庵杏?00℃下加熱直到反應(yīng)完成為止(用TLC分析檢測(cè))。冷卻至室溫后，加入乙酸乙酯(100ml)和2M鹽酸(100ml)。分離出有機(jī)層，依次用1M氫氧化鈉水溶液(100ml)和飽和鹽水(100ml)洗滌。用無水MgSO4干燥有機(jī)層并濃縮即得膠樣的粗品。經(jīng)快速硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯∶環(huán)己烷(4∶1)洗脫，并用逆相制備HPLC(Dynamax 60A C18，25cm×41mmi.d.)進(jìn)一步純化，用40％MeCN/H2O，以45ml/min洗脫，于230nm檢測(cè)，提供白色固體的標(biāo)題化合物(99mg，17％)mp.322℃；MS(TSP+ve)522[MH]+；IRνmax(KBr)3360，1780，1768，1666，1627，1534cm-1；NMRδ(DMSO d6)包括8.50(1H，d，J 7Hz)，7.26(1H，d，J 10Hz)，6.30(1H，dd，J 10和1Hz)，6.11(1H，s)，5.73和5.54(1H，2m)，5.43(1H，bd，J 1Hz)，4.95(1H，d，J 4Hz)，4.58(1H，m)，4.43(1H，dd，J 8和8Hz)，4.37(1H，bd)，4.03(1H，dd，J 9和4Hz)，2.83(1H，dd，J 18和9Hz)，1.50(3H，s)，1.34(3H，s)，1.13(3H，s)，0.88(3H，s).(實(shí)測(cè)值C，61.46；H，6.48；N，2.76.C27H33F2NO7.0.3H2O計(jì)算值C，61.54；H，6.43；N，2.66％)實(shí)施例256α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫-呋喃-3S-基)酯將粉末狀的無水碳酸鉀(34mg，0.32mmol)加入攪拌的6α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(250mg，0.55mmol)在干燥的DMF(10ml)溶液中。在氮?dú)庀聰嚢杌旌衔?5分鐘，然后加入甲磺酸2-羰基-四氫-呋喃-3R-基酯(中間體4，99mg，0.55mmol)并攪拌混合物10分鐘。將該溶液分配于飽和碳酸氫鈉溶液(50ml)和乙酸乙酯(50ml)之間，用2M鹽酸(50ml)洗滌，干燥并蒸發(fā)至固體。經(jīng)快速硅膠層析純化粗品，用乙酸乙酯-環(huán)己烷(1∶1)洗脫，隨后用乙酸乙酯-環(huán)己烷(3∶1)洗脫，提供白色固體的標(biāo)題化合物(148mg，50％) mp.310-314℃；MS(ES+ve)m/z 539[MH]+；NMRδ(CDCl3)包括7.14(1H，dd，J 10和1Hz)，6.44(1H，s)，6.38(1H，dd，J 10和1Hz)，5.49和5.29(1H，2m)，5.01(1H，d，J 4Hz)，4.58-4.30(4H，m)，1.53(3H，s)，1.44(3H，s)，1.25(3H，s)，1.02(3H，s)所述化合物與實(shí)施例12的異構(gòu)體A一致。實(shí)施例266α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫-呋喃-3R-基)酯將粉末狀的無水碳酸鉀(34mg，0.32mmol)加入攪拌的6α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(250mg，0.55mmol)在干燥的DMF(10ml)溶液中。在氮?dú)庀聰嚢杌旌衔?0分鐘，然后加入甲磺酸2-羰基-四氫-呋喃-3S-基酯(中間體5，99mg，0.55mmol)并攪拌混合物15分鐘。將該溶液分配于飽和碳酸氫鈉溶液(50ml)和乙酸乙酯(50ml)之間，用2M鹽酸溶液(50ml)洗滌，干燥并蒸發(fā)至固體。經(jīng)快速硅膠層析純化粗品，用乙酸乙酯-環(huán)己烷(1∶1)洗脫，隨后用乙酸乙酯-環(huán)己烷(3∶1)洗脫，提供白色固體的標(biāo)題化合物(120mg，41％) mp.284-287℃；MS(ES+ve)m/z 539[MH]+；NMRδ(CDCl3)包括7.13(1H，dd，J 10和1Hz)，6.43(1H，s)，6.38(1H，dd，J 10和1Hz)，5.48和5.28(1H，2m)，4.97(1H，d，J 4Hz)，4.60(1H，dt，J 9和3Hz)，4.45-4.3(2H，m)，3.91(1H，t，J 10Hz)，1.53(3H，s)，1.45(3H，s)，1.27(3H，s)，0.96(3H，s).
所述的化合物與實(shí)施例12的異構(gòu)體B一致。實(shí)施例2716α，17α-(R-亞丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羥基-3-羰基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸(5-羰基-四氫-呋喃-2-基)酯將粉末狀的無水碳酸鉀(29mg，0.21mmol)加入攪拌的16α，17α-(R-亞丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羥基-3-羰基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸(中間體7，100mg，0.21mmol)的干燥DMF(2ml)的溶液中。在氮?dú)庀聰嚢杌旌衔?，加入?氯代-γ-丁內(nèi)酯(42mg，0.35mmol)并攪拌該混合物直到TLC檢測(cè)反應(yīng)完成為止。將該溶液分配于水(25ml)和乙酸乙酯(25ml)之間。分離出有機(jī)相，用水(2×25ml)洗滌，干燥并蒸發(fā)至膠樣。用制備硅膠層析純化粗品，用乙醚洗脫，得泡沫狀的標(biāo)題化合物(24mg，21％)MS(ES+ve)m/z 555[MH]+；IRνmax(KBr)3484，1790，1700，1665cm-1；NMRδ(CDCl3)包括6.24(0.5H，dd，J 8和6Hz)，6.15和6.14(1H，2s)，5.86(0.5H，dd J 5和1Hz)，5.33 和5.21(1H，2m)，4.84(0.5H，d，J 5.5Hz)，4.80(0.5H，t，J 4.5Hz)，4.78(0.5H，d，J 5.5Hz)，4.71(0.5H，t，J 4.5Hz)，4.44和4.38(1H，2m)，1.53和1.52(3H，2s)，1.00-0.92(6H，m).
用進(jìn)一步的制備硅膠層析分離各個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體，用乙醚(X3)洗脫，得泡沫狀的標(biāo)題化合物異構(gòu)體A(8mg，7％)MS(ES+ve)m/z 555[MH]+；NMRδ(CDCl3)包括6.24(1H，t，J 7Hz)，6.14(1H，s)，5.38和5.28(1H，2m)，4.84(1H，d，J 5Hz)，4.71(1H，t，J 4.5Hz)，4.38(1H，m)，1.52(3H，s)，0.97(6H，m)，和泡沫狀的標(biāo)題化合物異構(gòu)體B (5mg，4％)IRνmax(KBr)3448，1790，1713，1681，1651cm-1；NMRδ(CDCl3)包括6.15(1H，s)，5.87(1H，dd，J 4和1Hz)，5.38和5.18(1H，2m)，4.79(2H，m)，4.44(1H，m)，1.53(3H，s)，0.98(6H，m).藥理活性體外體外作用的藥理活性研究測(cè)定試圖證實(shí)糖皮質(zhì)激素在體內(nèi)抗炎癥或抗變態(tài)反應(yīng)活性的一般性預(yù)測(cè)。
所使用的作用分析是T.S.Berger等介紹方法的改進(jìn)(J of SteriodBzochem.Molec.Biol.1992，41(3-8)，733-738，“糖皮質(zhì)激素類似物與人糖皮質(zhì)激素受體的相互作用”)。
這樣，在糖皮質(zhì)激素應(yīng)答啟動(dòng)因子(小鼠乳腺腫瘤病毒，MMTV的LTR)的控制下，用可檢測(cè)的受體基團(tuán)(分泌胎盤堿性磷酸酯酶，sPAP)穩(wěn)定轉(zhuǎn)感染海拉細(xì)胞。
各種濃度的標(biāo)準(zhǔn)品(地塞米松)或本發(fā)明的化合物與轉(zhuǎn)感染的海拉細(xì)胞培養(yǎng)72小時(shí)。在培養(yǎng)結(jié)束時(shí)，加入sPAP底物(乙酸對(duì)硝基苯酯)并通過分光光度計(jì)方法測(cè)定產(chǎn)物。吸收增加反映sPAP轉(zhuǎn)錄增加，構(gòu)成濃度-應(yīng)答曲線以致能評(píng)價(jià)EC50值。
在該試驗(yàn)中，實(shí)施例1、4、5、6、7、8、12、15、16、19、22、23和24的異構(gòu)體及實(shí)施例9的化合物具有低于400nM的EC50值。血液水解實(shí)施例的所有異構(gòu)體/化合物在人體血漿中的不穩(wěn)定，表明這些物質(zhì)在體內(nèi)具有付作用少的優(yōu)點(diǎn)。實(shí)施例15、16、22和23的化合物的半衰期小于3小時(shí)，而其它實(shí)施例中所有異構(gòu)體的半衰期小于60分鐘。體內(nèi)(i)抗炎活性-抑制鼠耳水腫將試驗(yàn)化合物溶解于丙酮中并將40μl 5％的巴豆油涂于60-80g雄性大鼠的每只耳的內(nèi)表面。6小時(shí)后處死大鼠并取出鼠耳。穿孔取出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格(0.5cm直徑)的圓片并稱重。計(jì)算鼠耳圓片的平均重量，并計(jì)算單獨(dú)使用巴豆油處理對(duì)鼠耳炎癥抑制的百分率?；衔飫┝恳种坡剩?shí)施例2 100μg42實(shí)施例19異構(gòu)體A 100μg54實(shí)施例19異構(gòu)體B 100μg43實(shí)施例16異構(gòu)體B 10μg 42(ii)全身反應(yīng)-切除腎上腺大鼠的ACTH的抑制作用在異氟烷麻醉下，切除雄性CD大鼠(90-120g)的腎上腺，并補(bǔ)充0.9％生理鹽水。四天后，這些大鼠接受單一氣管內(nèi)劑量(在異氟烷麻醉下)的懸浮在生理鹽水(含有0.2％吐溫-80，0.2ml)中的化合物at 10am。四小時(shí)后，通過給藥Euthetal處死動(dòng)物，通過心內(nèi)穿刺術(shù)取血樣并收集于肝素化的試管中。離心樣品(在1000RPM，在4degC離心20分鐘)，收集血漿并通過放射免疫側(cè)定法(RIA)測(cè)定，使用DPC雙倍抗體RIA試劑盒分析促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)，在每個(gè)實(shí)驗(yàn)中包括完整的對(duì)照組和溶媒對(duì)照組以便計(jì)算ACTN的全天變化量和溶媒的效應(yīng)。用RIA的標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算結(jié)果，并用血漿的ACTHpg/ml表示，可計(jì)算ACTH中還原百分率。
化合物劑量ACTH還原率％膚輕松 1μg 49膚輕松 5μg 84實(shí)施例2500μg 0
該結(jié)果表明最小全身活性與血漿不穩(wěn)定衍生物有關(guān)。藥物配方下面是本發(fā)明化合物的適宜配方的實(shí)例。在此使用的術(shù)語“活性成份”代表本發(fā)明化合物例如可以是實(shí)施例1、12或19的異構(gòu)體(或其混合物)。1.吸入劑藥筒活性成份微粒1.6％重量/重量乳糖BP 98.4％重量/重量用常規(guī)方法將活性成份微?；赃_(dá)到讓全部藥物完全吸進(jìn)肺部給藥的細(xì)粒規(guī)格范圍內(nèi)，在此之前應(yīng)在高能混合器中與常規(guī)片劑級(jí)的乳糖混合。在合適的裝膠囊機(jī)上將混合粉末裝入明膠膠囊中。使用像ROTAHALERTM吸入器的粉末吸入器將藥筒中的內(nèi)含物吸入給藥。另外，可以將混合粉末裝入氣泡包裝(blisterpack)或條片的氣泡眼中。使用像DISKHALERTM或DISKUSTM吸入器的粉末吸入器將氣泡包裝或條片的氣泡的內(nèi)含物吸入給藥。[ROTAHALER、DISKHALER和DISKUS是Glaxo Wellcome集團(tuán)公司的商標(biāo)]。2.氣溶膠配方(i)懸浮液mg/actuation每罐活性成份微粒 0.25 40mg1，1，1，2-四氟乙烷 74.75 11.96g將活性成份直接稱重于開口的鋁罐內(nèi)，然后將計(jì)量閥開啟在適當(dāng)位置。然后在壓力作用下通過閥門將1，1，1，2-四氟乙烷加進(jìn)罐內(nèi)并振搖罐以使藥物分散。所成的吸入器含有0.33％(重量/重量)的活性成份。(ii)溶液mg/actuation每罐活性成份微粒 0.25 40mg乙醇(無水) 7.5 1.2g1，1，1，2-四氟乙烷 67.2510.76g將活性成份溶解于乙醇中。將得到的活性成份的乙醇溶液計(jì)量裝入開口鋁罐內(nèi)并將計(jì)量閥開啟在適當(dāng)?shù)奈恢?。然后在壓力下，通過閥門裝入1，1，1，2-四氟乙烷，并震搖鋁罐以使藥物分散。所成的吸入器含有0.33％(重量/重量)的活性成份和10％(重量/重量)的乙醇。3.乳膏劑％(重量/重量)活性成份微粒0.2液體石蠟40十八、十六醇混合物 5聚乙二醇1000單鯨蠟基醚 1Isopropylmyristate 5丙二醇 10苯甲酸 0.2磷酸鈉 0.05檸檬酸/一水合物 0.05純水至100將微粒化活性成份分散于含有部分聚乙二醇1000單鯨蠟基醚的部分水中。將液體石蠟，十八、十六醇混合物和isopropylmyristate一起熔融冷卻至50-60℃，加入含有丙二醇、苯甲酸(防腐劑)及磷酸鈉和檸檬酸(緩沖劑)的剩余的水。將得到的油相加入活性成份懸浮液中并攪拌至冷。
在此介紹的任何主題均應(yīng)求得保護(hù)。因此，在此介紹的化合物(包括中間體)、組合物、方法和應(yīng)用均應(yīng)求得保護(hù)。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物
和其溶劑化物，其中R1代表O、S或NH；R2獨(dú)立代表OC(＝O)C1-6烷基；R3獨(dú)立代表氫、甲基(可以是α或β位構(gòu)象)或亞甲基；或者R2和R3共同代表
其中R6和R7可以相同或不同，且各自代表氫或C1-6烷基；R4和R6可相同或不同且各自代表氫或鹵素；和
代表單鍵或雙鍵。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1代表O或S。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R1代表S。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的任何一項(xiàng)的化合物，其中R1是連接于內(nèi)酯部分的α碳原子。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4的任一項(xiàng)的化合物，其中R2獨(dú)立代表OC(＝O)C1-6烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R2代表OC(＝O)C1-3烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或權(quán)利要求6的化合物，其中R2代表OC(＝O)乙基。
8.根據(jù)權(quán)利要求5-7的任一項(xiàng)的化合物，其中R3是甲基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-4的任何一項(xiàng)的化合物，其中R2和R3共同代表
其中R6和R7可相同或不同且各自代表氫或C1-6烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中R6和R7可相同或不同且各自代表氫或C1-3烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或權(quán)利要求10的化合物，其中R6和R7可相同或不同且各自代表氫、甲基或正-丙基。
12.根據(jù)權(quán)利要求9-11的任一項(xiàng)的化合物，其中R6和R7均為甲基。
13.根據(jù)權(quán)利要求9-11的任一項(xiàng)的化合物，其中R6和R7是不同的且各自代表氫或正-丙基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13的任何一項(xiàng)的化合物，其中R4和R5可相同或不同且各自代表氫、氟或氯。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-14中的任何一項(xiàng)的化合物，其中R4和R5可相同或不同且各自代表氫或氟。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15的任何一項(xiàng)的化合物，其中R6和R7均為氟。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是S；R2是OC(＝O)C1-6烷基；R3是甲基；R4和R5可相同或不同且各自代表氫或氟；和
代表單或雙鍵。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其中R2是OC(＝O)乙基和R4和R5各是氟。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是S；R2和R3共同代表
其中R6和R7可相同或不同且各自代表氫或C1-6烷基；R4和R5可相同或不同且各自代表氫或氟；和
代表單或雙鍵。
20.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其中R6和R7可相同或不同且各自代表氫、甲基或正丙基；和R4和R5各是氟。
21. 17α-丁酰氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫-呋喃-3-基)酯；17α-乙酰氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫-呋喃-3-基)酯；9α-氟-11β-羥基-16β-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫-呋喃-3-基)酯；6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(5-羰基-四氫-呋喃-2-基)酯；6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫-呋喃-4-基)酯；6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(2-羰基-四氫-呋喃-3-基)酯；6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(2-羰基-四氫-呋喃-5-基)酯；6α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫-呋喃-5-基)酯；6α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫-呋喃-3-基)酯；6α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸N-(2-羰基-四氫-呋喃-3-基)酰胺；6α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(2-羰基-四氫-呋喃-3-基)酯；16α，17α-亞丁基二氧基-11β-羥基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫-呋喃-3-基)酯；16α，17α-(R-亞丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羥基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫-呋喃-3-基)酯；16α，17α-亞丁基二氧基-11β-羥基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(2-羰基-四氫-呋喃-3-基)酯；16α，17α-(R-亞丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羥基-3-羰基-雄甾-4-烯-17β-羧酸N-(2-羰基-四氫-呋喃-3-基)酰胺；6α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸N-(2-羰基-四氫-呋喃-4-基)酰胺；6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫-呋喃-3-基)酯；16α，17α-(R-亞丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羥基-3-羰基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸(5-羰基-四氫-呋喃-2-基)酯；和其溶劑化物。
22. 6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫-呋喃-3-基)酯；和其溶劑化物。
23. 6α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫-呋喃-3-基)酯；和其溶劑化物。
24. 16α，17α-(R-亞丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羥基-3-羰基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫-呋喃-3-基)酯；和其溶劑化物。
25.用于獸醫(yī)或人類醫(yī)學(xué)上的權(quán)利要求1-24中的任何一項(xiàng)所定義的式(I)化合物或其生理上可接受的溶劑化物。
26.權(quán)利要求1-24中的任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物或其生理上可接受的溶劑化物在生產(chǎn)治療炎癥和/或變態(tài)反應(yīng)的藥物中的用途。
27.包括權(quán)利要求1-24中的任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物或其生理上可接受的溶劑化物一起(若需要)，與一種或多種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體混合的藥物組合物。
28.包括權(quán)利要求1-24中任何一項(xiàng)所定義的式(I)化合物或其生理上可接受的溶劑化物，和作為拋射劑的氟碳化合物或含氫的氯氟碳化合物，任選與表面活性劑和/或共溶劑組合的藥物氣溶膠配方。
29.包括權(quán)利要求1-24中的任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物或其生理上可接受的溶劑化物與一種治療活性劑的組合物。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的組合物，其中所述的另一種治療活性劑是β2腎上腺受體激動(dòng)劑。
31.治療人或動(dòng)物的抗炎和/或變態(tài)反應(yīng)癥狀的方法，該方法包括給予所述的人或動(dòng)物有效劑量的權(quán)利要求1-24中的任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物或其生理上可接受的溶劑化物。
32.制備權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物的方法，其中包括A)用式(III)化合物及其鹽處理式(II)化合物
其中R2、R3、R4、R5和
如上述式(I)化合物中所定義和X代表OH或其活性衍生物。所述(III)化合物如下
其中Z代表OH、NH2或SH；B)為獲得其中R1代表O或S的式(I)化合物，使式(VI)或式(VII)的化合物
其中Q代表適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)(例如Cl、Br、OSO2A，其中A是例如CH3、CF3、P-CH3C6H4)處理式(II)化合物，其中R2、R3、R4、R5和
如上述式(I)化合物所定義和X代表OH或SH或其相應(yīng)的鹽；C)使式(I)化合物轉(zhuǎn)化為不同的式(I)化合物；或D)使式(I)化合物的被保護(hù)衍生物脫保護(hù)，若必要或需要，隨后(i)形成溶劑化物或(ii)制備式(I)化合物的各異構(gòu)體。
33.式(I)化合物基本如本文所述。
34.包括式(I)化合物的化合物，所述的組合物基本如本文所述。
35.制備式(I)化合物的方法，所述的方法基本如本文所述。
全文摘要
本發(fā)明描述了具有通式(Ⅰ)的雄甾烷系列化合物及其溶劑化物,其中R
文檔編號(hào)C07J3/00GK1209135SQ9618010
公開日1999年2月24日 申請(qǐng)日期1996年12月19日 優(yōu)先權(quán)日1995年12月29日
發(fā)明者K·比加迪克, P·A·普羅克皮奧 申請(qǐng)人:葛蘭素集團(tuán)有限公司