專利名稱：新的三環(huán)化合物及含有它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的三環(huán)化合物和含有這種三環(huán)化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
過去，一般認(rèn)為β-腎上腺素受體分為兩組β1和β2，其中β1的刺激導(dǎo)致心率增加，β2的刺激導(dǎo)致平滑肌組織松弛和血壓下降。Arch等人發(fā)現(xiàn)了一種化合物，它對β1和β2缺乏活性但卻能使脂肪細(xì)胞脂解，由此他們弄清楚了第三種受體的存在〔自然，309,163-165(1984)〕。之后，又弄清楚了它的基本結(jié)構(gòu)〔Emorine等人科學(xué)，第245卷，1118-1121(1989)〕并將該受體命名為β3。
最近，有研究表明顯示出β3-活性的化合物可用作預(yù)防糖尿病、肥胖、高脂血、消化性疾病和抑郁癥的藥物〔國際肥胖雜志8(增刊1)，93-102(1984)；自然，309,163-165(1984)；美國專利No.5,120,766；英國藥理學(xué)雜志，103,1351-1356(1991)；歐洲藥理學(xué)雜志，219,193-201(1992)〕。
文獻(xiàn)中已報道了許多與β3相關(guān)的化合物，例如，在EP 023 385和在《未來藥物》，第16卷，797-800(1991)中公開的具有下列分子結(jié)構(gòu)的
在EP0455006和醫(yī)藥化學(xué)雜志，第35卷，3081-3084(1992)中公開的具有下列分子結(jié)構(gòu)的化合物(CL316,243)
在WO9429290中公開的具有下列分子結(jié)構(gòu)的化合物
和在EP 0 659 737的實(shí)施例1中公開的具有下列分子結(jié)構(gòu)的化合物
所有這些化合物的分子結(jié)構(gòu)都明顯不同于按照本發(fā)明的化合物。
已知在EP 171 702中公開了一種顯示出增加心肌收縮強(qiáng)度和對抗肥胖的功效的化合物，它由下列結(jié)構(gòu)式代表
它不同于按照本發(fā)明的化合物，因?yàn)樗鼘π呐K有強(qiáng)藥理學(xué)活性，且具有與按照本發(fā)明的化合物非常不同的分子結(jié)構(gòu)。
另外，在日本專利公開昭55-53262和昭58-41860中公開了一種顯示出α,β-阻斷活性，即降低血壓功效的化合物，它由下列結(jié)構(gòu)式代表
在DE 2 651 572中公開了一種顯示出血管舒張功效的化合物，它由下列結(jié)構(gòu)式代表
它們在分子結(jié)構(gòu)和功效上均不同于按照本發(fā)明的化合物。
仍然需要一種新的和有效的能用于治療和預(yù)防與β3相關(guān)的疾病如糖尿病、肥胖和高脂血的藥劑。
發(fā)明公開為了滿足現(xiàn)存的需要，發(fā)明人通過合成各種化合物并檢驗(yàn)它們的功效而進(jìn)行了充分的研究，并發(fā)現(xiàn)了由下列通式(Ⅰ)代表的新的三環(huán)化合物具有降低血糖值和分解脂肪功效的β3-活性，由此完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明在于由通式(Ⅰ)代表的化合物或其鹽
其中R代表氫原子或甲基，R1代表氫原子，鹵原子，羥基，芐氧基，氨基或羥甲基，R2代表氫原子，羥甲基，NHR3,SO2NR4R4’或硝基，其中R3是氫原子，甲基，SO2R5，甲酰基或CONHR6’,R5是低級烷基，芐基或NR4R4’,R6’是氫原子或低級烷基，R4和R4’可以是相同的或不同的，各自代表氫原子，低級烷基或芐基，R6代表氫原子或低級烷基，X代表仲氮原子，氧原子，硫原子或亞甲基，當(dāng)X為仲氮原子、氧原子或硫原子時，R9代表氫原子，而R7和R8之一為氫原子，另一個為氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，或者，當(dāng)X為亞甲基時，R7和R8均為氫原子，而R9代表氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，*1代表不對稱碳原子，*2表示若R6為低級烷基，則該碳原子不對稱。
按照本發(fā)明，鹵原子的實(shí)例是氟原子，氯原子，溴原子或碘原子，其中氟原子和氯原子是優(yōu)選的。在本發(fā)明的上下文中，“低級烷基”是指具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基。
在式(Ⅰ)中，R優(yōu)選為氫原子，但出于要提供更高的選擇性的原因，R也可有利地為甲基。
R1代表氫原子，鹵原子，羥基，芐氧基，氨基或羥甲基。由通式(Ⅰ)代表的化合物的優(yōu)選實(shí)例是其中R1代表氫原子。同樣優(yōu)選的由通式(Ⅰ)代表的化合物的實(shí)例是其中R1代表氨基或羥甲基。另外優(yōu)選的由通式(Ⅰ)代表的化合物的實(shí)例是其中R1代表鹵原子或羥基或芐氧基。
R2代表氫原子，羥甲基，NHR3,SO2NR4R4’或硝基。由通式(Ⅰ)代表的化合物的優(yōu)選實(shí)例是其中R2為氫原子。同樣優(yōu)選的由通式(Ⅰ)代表的化合物的實(shí)例是其中R2為羥甲基或硝基。另外優(yōu)選的由通式(Ⅰ)代表的化合物的實(shí)例是其中R2代表NHR3或SO2NR4R4’?；鶊F(tuán)NHR3中的R3可以是氫原子，甲基，SO2R5，甲酰基或CONHR6’，其中NHR3特別優(yōu)選為NH2,NHMe,NHSO2R5和NHCONHR6’，其中NHSO2R5是更為優(yōu)選的。在基團(tuán)NHSO2R5中，R5代表低級烷基，芐基或NR4R4’。R4和R4’可以是相同的或不同的，各自代表氫原子，低級烷基或芐基，其中R4和R4’之一優(yōu)選為氫。
NR4R4’的具體實(shí)例包括氨基，甲氨基，乙氨基，丙氨基，芐氨基，二甲氨基，二乙氨基，二丙氨基，甲基乙氨基，甲基丙氨基和甲基芐氨基，其中優(yōu)選甲氨基和二甲氨基。因此，優(yōu)選的NHSO2R5的具體實(shí)例包括NHSO2Me,NHSO2Et,NHSO2CH2Ph,NHSO2NH2,NHSO2NHMe,NHSO2NHEt,NHSO2NMe2,NHSO2NEt2,NHSO2NMeEt和NHSO2NMeCH2Ph?；鶊F(tuán)NHCONHR6’中的R6’是氫原子或低級烷基。NHCONHR6’的具體實(shí)例包括NHCONH2,NHCONHMe,NHCONHEt和NHCONHPr。關(guān)于基團(tuán)R2代表的SONR4R4’，基團(tuán)R4和R4’的含義如上，可以彼此相同或不同且各自代表氫原子、低級烷基或芐基，其中優(yōu)選R4和R4’之一為氫原子。因此，基團(tuán)SO2NR4R4’的具體實(shí)例包括SO2NH2,SO2NHMe,SO2NHEt,SO2NMe2,SO2NEt2,SO2NHCH2Ph和SO2NMeCH2Ph。
R6代表氫原子或低級烷基。優(yōu)選的實(shí)例包括氫原子，甲基和乙基。本文中優(yōu)選其代表氫原子。
X代表仲氮原子，氧原子，硫原子或亞甲基。優(yōu)選的化合物的實(shí)例是其中X為仲氮原子，即三環(huán)骨架由咔唑基構(gòu)成。此處基團(tuán)R7,R8和R9的含義如上所述。
通式(Ⅰ)中的符號*1表示不對稱碳原子，且當(dāng)R6為低級烷基時，符號*2也表示不對稱碳原子。在這種情況下，通式(Ⅰ)化合物可以有四種異構(gòu)體，即由(*1,*2)的順序代表的(R,R),(R,S),(S,S)和(S,R)。當(dāng)R6為氫原子時，可能有兩種異構(gòu)體。本發(fā)明不僅包含每種旋光純的異構(gòu)體，而且包含兩種任意選擇的異構(gòu)體、三種任意選擇的異構(gòu)體和所有四種異構(gòu)體的混合物。從開發(fā)藥理活性的觀點(diǎn)考慮，乙醇氨基鏈中的不對稱碳原子(*1)可優(yōu)選具有絕對構(gòu)型(R)?？紤]到N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺的不對稱碳原子(*1)，特別優(yōu)選的實(shí)例為R-羥基化合物。
對于按照本發(fā)明的化合物，有幾組非常有益的取代基組合。在下文中，若無特別的說明，則通式(Ⅰ)中的符號R6,X,R7,R8,R9,*1和*2的含義如上定義。
當(dāng)按照本發(fā)明的通式(Ⅰ)化合物中的R2代表羥甲基，NHR3,SO2NR4R4’或硝基時，優(yōu)選基團(tuán)R1在4-或5-位，其中優(yōu)選的情況是R1在4-位。當(dāng)R2為氫原子時，更優(yōu)選R1在2-位。
按照本發(fā)明的由通式(Ⅰ)代表的化合物或其鹽的優(yōu)選實(shí)例是其中通式(Ⅰ)中的取代基的組合為“R代表氫原子，R1代表氫原子，鹵原子，羥基，芐氧基，氨基或羥甲基，R2代表氫原子，羥甲基，NHR3,SO2NR4R4’或硝基，其中R3是氫原子，甲基，SO2R5，甲酰基或CONHR6’,R5是低級烷基，芐基或NR4R4’,R4和R4’可以是相同的或不同的，各自代表氫原子、低級烷基或芐基，R6’的含義如上所述”。
同樣優(yōu)選的按照本發(fā)明的由通式(Ⅰ)代表的化合物或其鹽的實(shí)例是其中通式(Ⅰ)中的取代基的組合為“R代表氫原子，R1代表氫原子，氟原子，氯原子，羥基或芐氧基，R2代表羥甲基，NHR3,SO2NR4R4’或硝基，其中R3是氫原子，甲基，SO2R5，甲?；駽ONHR6’,R4和R4’之一是氫原子而另一個是氫原子、低級烷基或芐基，R5是低級烷基、芐基或二甲氨基，R6’的含義如上所述”。
同樣優(yōu)選的按照本發(fā)明的由通式(Ⅰ)代表的化合物或其鹽的實(shí)例是其中通式(Ⅰ)中的取代基的組合為“R代表氫原子，R1代表氫原子，鹵原子，羥基或芐氧基，R2代表羥甲基，NHR3,SO2NR4R4’或硝基，其中R3是氫原子，甲基，SO2R5，甲酰基或CONHR6’,R5是低級烷基、芐基或NR4R4’,R4和R4’可以是相同的或不同的，各自代表氫原子、低級烷基或芐基，R6’的含義如上所述”。
同樣優(yōu)選的按照本發(fā)明的由通式(Ⅰ)代表的化合物或其鹽的實(shí)例是其中通式(Ⅰ)中的取代基的組合為“R代表氫原子，R1代表氫原子，氟原子，氯原子，羥基或芐氧基，R2代表羥甲基，NHR3,SO2NR4R4’或硝基，其中R3是氫原子，甲基，SO2R5，甲酰基或CONHR6’,R4和R4’之一是氫原子而另一個是氫原子，低級烷基，芐基，R5是低級烷基、芐基或二甲氨基，R6’的含義如上所述”。
同樣優(yōu)選的按照本發(fā)明的由通式(Ⅰ)代表的化合物或其鹽的實(shí)例是其中通式(Ⅰ)中的取代基的組合為“R和R1各自代表氫原子，R2代表羥甲基，NHR3或SO2NR4R4’，其中R3是氫原子，甲基，SO2R5，甲?；駽ONHR6’,R5是低級烷基、芐基或NR4R4’,R4和R4’可以是相同的或不同的，各自代表氫原子、低級烷基或芐基，R6’的含義如上所述”。
同樣優(yōu)選的按照本發(fā)明的由通式(Ⅰ)代表的化合物或其鹽的實(shí)例是其中通式(Ⅰ)中的取代基的組合為“R和R1各自代表氫原子，R2代表羥甲基，NHR3或SO2NR4R4’，其中R3是氫原子，甲基，SO2R5，甲?；駽ONHR6’,R4和R4’之一是氫原子而另一個是氫原子，低級烷基或芐基，R5是低級烷基、芐基或二甲氨基，R6’的含義如上所述”。
同樣優(yōu)選的按照本發(fā)明的由通式(Ⅰ)代表的化合物或其鹽的實(shí)例是其中通式(Ⅰ)中的取代基的組合為“R代表氫原子，R1代表鹵原子或羥基，R2代表NHSO2R5或SO2NR4R4’，其中R5是低級烷基、芐基或NR4R4’，R4和R4’可以是相同的或不同的，各自代表氫原子、低級烷基或芐基”。
同樣優(yōu)選的按照本發(fā)明的由通式(Ⅰ)代表的化合物或其鹽的實(shí)例是其中通式(Ⅰ)中的取代基的組合為“R代表氫原子，R1代表氟原子，氯原子或羥基，R2代表NHSO2R5或SO2NR4R4’，其中R4和R4’之一是氫原子而另一個是氫原子，低級烷基或芐基，R5是低級烷基、芐基或二甲氨基”。
同樣優(yōu)選的按照本發(fā)明的由通式(Ⅰ)代表的化合物或其鹽的實(shí)例是其中通式(Ⅰ)中的取代基的組合為“R和R2各自代表氫原子，R1代表氫原子，鹵原子或羥基”。
同樣優(yōu)選的按照本發(fā)明的由通式(Ⅰ)代表的化合物或其鹽的實(shí)例是其中通式(Ⅰ)中的取代基的組合為“R和R2各自代表氫原子，R1代表氫原子，氟原子，氯原子或羥基”。
同樣優(yōu)選的按照本發(fā)明的由通式(Ⅰ)代表的化合物或其鹽的實(shí)例是其中通式(Ⅰ)中的取代基的組合為“R代表氫原子，R1代表氫原子，鹵原子，羥基，氨基或羥甲基，R2代表NHR3或SO2NR4R4’，其中R3是SO2R5,R5是低級烷基、芐基或NR4R4’,R4和R4’可以是相同的或不同的，各自代表氫原子、低級烷基或芐基”。
同樣優(yōu)選的按照本發(fā)明的由通式(Ⅰ)代表的化合物或其鹽的實(shí)例是其中通式(Ⅰ)中的取代基的組合為“R代表甲基，R1代表氫原子，鹵原子，羥基，芐氧基，氨基或羥甲基，R2代表氫原子，羥甲基，NHR3,SO2NR4R4’或硝基，其中R3是氫原子，甲基，SO2R5，甲?；駽ONHR6’,R5是低級烷基、芐基或NR4R4’,R4和R4’可以是相同的或不同的，各自代表氫原子、低級烷基或芐基，R6’的含義如上所述”。
同樣優(yōu)選的按照本發(fā)明的由通式(Ⅰ)代表的化合物或其鹽的實(shí)例是其中通式(Ⅰ)中的取代基的組合為“R代表甲基，R1代表氫原子，氟原子，氯原子，羥基或芐氧基，R2代表氫原子，羥甲基，NHR3,SO2NR4R4’或硝基，其中R3是氫原子，甲基，SO2R5，甲?；駽ONHR6’,R5是低級烷基、芐基或NR4R4’,R4和R4’之一是氫原子而另一個是氫原子、低級烷基或芐基，R6’的含義如上所述”。
同樣優(yōu)選的按照本發(fā)明的由通式(Ⅰ)代表的化合物或其鹽的實(shí)例是其中通式(Ⅰ)中的取代基的組合為“R代表甲基，R1代表氫原子，鹵原子，羥基或芐氧基，R2代表羥甲基，NHR3,SO2NR4R4’或硝基，其中R3是氫原子，甲基，SO2R5，甲酰基或CONHR6’,R5是低級烷基、芐基或NR4R4’,R4和R4’可以是相同的或不同的，各自代表氫原子、低級烷基或芐基，R6’的含義如上所述”。
同樣優(yōu)選的按照本發(fā)明的由通式(Ⅰ)代表的化合物或其鹽的實(shí)例是其中通式(Ⅰ)中的取代基的組合為“R代表甲基，R1代表氫原子，氟原子，氯原子，羥基或芐氧基，R2代表羥甲基，NHR3,SO2NR4R4’或硝基，其中R3是氫原子，甲基，SO2R5，甲酰基或CONHR6’,R5是低級烷基、芐基或二甲氨基，R4和R4’之一是氫原子而另一個是氫原子，低級烷基或芐基，R6’的含義如上所述”。
同樣優(yōu)選的按照本發(fā)明的由通式(Ⅰ)代表的化合物或其鹽的實(shí)例是其中通式(Ⅰ)中的取代基的組合為“R代表甲基，R1代表氫原子，R2代表羥甲基，NHR3,SO2NR4R4’，其中R3是氫原子，甲基，SO2R5，甲?；駽ONHR6’,R5是低級烷基、芐基或NR4R4’,R4和R4’可以是相同的或不同的，各自代表氫原子、低級烷基或芐基，R6’的含義如上所述”。
同樣優(yōu)選的按照本發(fā)明的由通式(Ⅰ)代表的化合物或其鹽的實(shí)例是其中通式(Ⅰ)中的取代基的組合為“R代表甲基，R1代表氫原子，R2代表羥甲基，NHR3或SO2NR4R4’，其中R3是氫原子，甲基，SO2R5，甲酰基或CONHR6’,R5是低級烷基、芐基或二甲氨基，R4和R4’之一是氫原子而另一個是氫原子，低級烷基或芐基，R6’的含義如上所述”。
同樣優(yōu)選的按照本發(fā)明的由通式(Ⅰ)代表的化合物或其鹽的實(shí)例是其中通式(Ⅰ)中的取代基的組合為“R代表甲基，R1代表鹵原子或羥基，R2代表NHSO2R5或SO2NR4R4’，其中R5是低級烷基、芐基或NR4R4’,R4和R4’可以是相同的或不同的，各自代表氫原子、低級烷基或芐基”。
同樣優(yōu)選的按照本發(fā)明的由通式(Ⅰ)代表的化合物或其鹽的實(shí)例是其中通式(Ⅰ)中的取代基的組合為“R代表甲基，R1代表氟原子，氯原子或羥基，R2代表NHSO2R5或SO2NR4R4’，其中R4和R4’之一是氫原子而另一個是氫原子，低級烷基或芐基，R5是低級烷基、芐基或二甲氨基”。
同樣優(yōu)選的按照本發(fā)明的由通式(Ⅰ)代表的化合物或其鹽的實(shí)例是其中通式(Ⅰ)中的取代基的組合為“R代表甲基，R1代表氫原子，鹵原子或羥基，R2代表氫原子”。
同樣優(yōu)選的按照本發(fā)明的由通式(Ⅰ)代表的化合物或其鹽的實(shí)例是其中通式(Ⅰ)中的取代基的組合為“R代表甲基，R1代表氫原子，氟原子，氯原子或羥基，R2代表氫原子”。
同樣優(yōu)選的按照本發(fā)明的由通式(Ⅰ)代表的化合物或其鹽的實(shí)例是其中通式(Ⅰ)中的取代基的組合為“R代表甲基，R1代表氫原子，鹵原子，羥基，氨基或羥甲基，R2代表NHR3或SO2NR4R4’，其中R3是SO2R5,R5是低級烷基、芐基或NR4R4’,R4和R4’可以是相同的或不同的，各自代表氫原子、低級烷基或芐基”。
按照本發(fā)明的由通式(Ⅰ)代表的化合物的具體實(shí)例包括(R)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，(S)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(3-羥基-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(3-氨基-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(6-氨基-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(6-羥基-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，(R)-N-[3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺，(S)-N-[3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺，N-[3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺，N-甲基-3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯磺酰胺，N-甲基-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基]苯磺酰胺，(R)-N-[5-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，(S)-N-[5-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-(芐氧基)苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺，N-[3-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(7-乙酰氨基芴-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(7-氨基芴-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，N-[3-[2-[2-(7-乙酰氨基芴-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺，N-[3-[2-[2-(7-氨基芴-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲酰胺，N-[3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲酰胺，N-[3-[2-[[1-(9H-咔唑-2-基氧基)丙-2R-基]氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺，2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(4-羥基-3-硝基苯基)乙醇，2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(3-氨基-4-羥基苯基)乙醇，N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-(芐氧基)苯基]脲，N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]脲，N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-(芐氧基)苯基]甲酰胺，N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-(芐氧基)苯基]-N,N-二甲基磺酰胺，N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N,N-二甲基磺酰胺，2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-[3-(甲氨基)-4-(芐氧基)苯基]乙醇，2-[N[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-[3-(甲氨基)-4-羥基苯基]乙醇，N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-2-丙磺酰胺，2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(3-硝基苯基)乙醇，N’-[3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]-N,N-二甲基磺酰胺，2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(3-氨基苯基)乙醇，2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-[3-(羥甲基)-4-羥基苯基]乙醇，N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-3-羥基苯基]甲磺酰胺，N-[3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，N-[3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-4-羥基苯基]甲磺酰胺，(R)-N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N,N-二甲基磺酰胺，(S)-N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N,N-二甲基磺酰胺，N-[3-[2-[2-(6-乙酰氨基-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(6-乙酰氨基-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，(R)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺，(S)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺，(R)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺，(S)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺，N,N-二甲基-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基]苯磺酰胺，N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-碘苯基]甲磺酰胺，N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氟苯基]-N,N-二甲基磺酰胺，N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]-N,N-二甲基磺酰胺，(R)-N-甲基-[5-[2[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基]苯磺酰胺，(R)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-(羥甲基)苯基]甲磺酰胺，(R)-N-[3-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺，N’-[5-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N,N-二甲基磺酰胺，(R)-N’-[5-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N,N-二甲基磺酰胺，(S)-N’-[5-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N,N-二甲基磺酰胺，N-[5-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，N’-[5-[2-[2-(二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N,N-二甲基磺酰胺，N-[3-[2-[2-(二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺，(R)-N-[5-[2-[2-(二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(7-氨基芴-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，N’-[5-[2-[2-(7-乙酰氨基芴-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N,N-二甲基磺酰胺，N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氨基苯基]-N-芐基-N-甲基磺酰胺，N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氨基苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥甲基苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-溴苯基]甲磺酰胺，N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N-芐基-N-甲基磺酰胺，N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N,N-二乙基磺酰胺，N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-甲氧乙基]-2-氨基苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-甲氧乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，和N-[5-[2-[2-(二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-甲氧乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺。
下面是其中R1和R2均的化合物的具體實(shí)例。2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(4-羥基苯基)乙醇，2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(2-氟苯基)乙醇，2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(2-羥基苯基)乙醇，(R,R)-2-[N-[1-(9H-咔唑-2-基氧基)丙-2-基]氨基]-1-苯基]乙醇，[2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基]乙醇，(R)-[2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基]乙醇，(S)-[2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基]乙醇，[2-[N-[2-(3-乙酰氨基-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基]乙醇，[2-[N-[2-(3-氨基-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基]乙醇，[2-[N-[2-(3-羥基-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基]乙醇，[2-[N-[2-(6-氨基-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基]乙醇，[2-[N-[2-(6-乙酰氨基-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基]乙醇，[2-[N-[1-(9H-咔唑-2-基氧基)丙-2-基]氨基]-1-苯基]乙醇，和[2-[N-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基]乙醇。
其中R代表甲基的化合物的實(shí)例包括下列這些。N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-甲氧乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-甲氧乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-甲氧乙基]-2-氨基苯基]甲磺酰胺，和N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-甲氧乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺。
例如，通式(Ⅰ)代表的化合物可以利用下列方法制備?！吨苽浞椒ˋ》使通式(Ⅱ)代表的化合物
〔其中R1’代表氫原子，鹵原子，被保護(hù)基團(tuán)A保護(hù)的被保護(hù)羥基，被乙酰基保護(hù)的被保護(hù)氨基或者被乙?；Ｗo(hù)的被保護(hù)羥甲基，R2’代表氫原子，被保護(hù)羥甲基，其中羥基被保護(hù)基團(tuán)A”’保護(hù)，NHR3’,SO2NR4R4’或硝基，其中R3’代表氨基的保護(hù)基團(tuán)，甲基，SO2R5，甲?；駽ONHR6’,R5是低級烷基，芐基或NR4R4’,R6’是氫原子或低級烷基，R4和R4’可以是相同的或不同的，各自代表氫原子、低級烷基或芐基，R6代表氫原子或低級烷基，A’代表羥基的保護(hù)基團(tuán)，B是溴原子或碘原子，*1表示不對稱碳原子〕與通式(Ⅲ)代表的化合物反應(yīng)
〔其中Y代表氫原子，R6是氫原子或低級烷基，X是仲氮原子，氧原子，硫原子或亞甲基，當(dāng)X是仲氮原子，氧原子或硫原子時，R9’是氫原子，而R7’和R8’之一是氫原子，另一個是氫原子、乙酰氨基或被保護(hù)基團(tuán)A”保護(hù)的被保護(hù)羥基，或者，當(dāng)X為亞甲基時，R7’和R8’均為氫原子，而R9’代表氫原子、乙酰氨基或被保護(hù)基團(tuán)A”保護(hù)的被保護(hù)羥基，當(dāng)R6為低級烷基時，*2表示不對稱碳原子〕，將保護(hù)基團(tuán)A(條件是當(dāng)R1為芐氧基且保護(hù)基團(tuán)A為芐基時，保護(hù)基團(tuán)A不被脫保護(hù))，A’,A”,A”’和R3’中氨基的保護(hù)基團(tuán)(條件是如果其存在)，或者R1’中的保護(hù)乙酰基脫保護(hù)得到通式(Ⅰ)代表的化合物，〔其中R代表氫原子，R1代表氫原子，鹵原子，羥基，芐氧基，氨基或羥甲基，R2代表氫原子，羥甲基，NHR3,SO2NR4R4’或硝基，條件是R3為氫原子，甲基，SO2R5，甲酰基或CONHR6’,R5是低級烷基，芐基或NR4R4’,R4和R4’可以是相同的或不同的，各自代表氫原子，低級烷基或芐基，R6’代表氫原子或低級烷基〕。
對于保護(hù)羥基的保護(hù)基團(tuán)沒有特別的限制，只要能正常使用即可，通常使用可容易且選擇性地脫保護(hù)的保護(hù)基團(tuán)，例如，作為保護(hù)基團(tuán)A的芐基或叔丁基二甲基甲硅烷基，作為保護(hù)基團(tuán)A’和A”’的三乙基甲硅烷基和作為保護(hù)基團(tuán)A”的甲基或芐基。為了將保護(hù)基團(tuán)引入要保護(hù)的化合物中，可以使用已知的做法，例如，用于將芐基引入化合物中而保護(hù)該化合物的方法，其中該化合物與1.1摩爾倍的芐基溴在室溫下在反應(yīng)溶劑如二甲基甲酰胺中，在碳酸鉀的存在下反應(yīng)。為了通過引入三乙基甲硅烷基而保護(hù)化合物，該化合物與1.2-2摩爾倍的甲硅烷基化劑如三乙基甲硅烷基氯，在0-30℃的溫度范圍內(nèi)，在反應(yīng)溶劑如吡啶中反應(yīng)1-3小時。
對于在取代基R3’中保護(hù)氨基的保護(hù)基團(tuán)沒有特別的限制，只要能正常用作保護(hù)苯胺的保護(hù)基團(tuán)即可，因此一般優(yōu)選乙?；?。為了實(shí)現(xiàn)乙酰化，例如，可在反應(yīng)溶劑如吡啶中與乙酐反應(yīng)。
每摩爾通式(Ⅱ)的鹵化物與1-1.5摩爾通式(Ⅲ)的胺在極性溶劑如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲亞砜中，在質(zhì)子俘獲劑，例如胺如三乙胺或二異丙基乙胺的存在下，在室溫到90℃的溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選在60℃下加熱反應(yīng)5-10小時可完成通式(Ⅱ)代表的化合物與通式(Ⅲ)代表的胺的偶合反應(yīng)。
所得產(chǎn)物的脫保護(hù)即可順序進(jìn)行也可同時進(jìn)行，不過優(yōu)選以A”,A’,A”’，在R3’上的氨基的保護(hù)劑，最后是A的順序進(jìn)行。利用催化劑如鈀或鎳在溶劑如甲醇中進(jìn)行氫解可完成用于A和A”的芐基的脫保護(hù)。當(dāng)通式(Ⅰ)中的取代基R1為芐氧基時，不需要除去作為保護(hù)基團(tuán)A的芐基。作為保護(hù)基團(tuán)A和A”的芐基或甲基的脫保護(hù)可以通過用路易斯酸如三溴化硼在溶劑如二氯甲烷中處理產(chǎn)物而實(shí)現(xiàn)。在取代基R1’上的乙?；Ｗo(hù)的羥基的脫保護(hù)可以利用已知的酯的水解方法來進(jìn)行。具體而言，這可在醇中利用堿在室溫下或通過在溶劑的回流下加熱來進(jìn)行。作為保護(hù)基團(tuán)A’或A”’的三乙基甲硅烷基的脫保護(hù)可以通過向產(chǎn)物中加入乙酸和3-5摩爾倍的氟化四丁銨在四氫呋喃的溶劑中在室溫下處理30-5小時來完成。在R3’上的氨基的保護(hù)基團(tuán)如乙?；蛟赗1’上的乙酰基保護(hù)的氨基的脫保護(hù)可以通過在室溫下用鹽酸處理產(chǎn)物或通過在溶劑如水或甲醇中與堿一起加熱來完成。
通式(Ⅱ)代表的化合物可以通過如下方法得到將下列通式(Ⅴ)代表的化合物按照下述方式進(jìn)行還原，
其中R1’和R2’的含義如上所述，如果希望通式(Ⅱ)中的取代基B為碘，則用碘化物置換溴化物，接著保護(hù)羥基。
當(dāng)通式(Ⅱ)代表的化合物的羥基的空間構(gòu)型(*1)是外消旋時，利用還原劑如甲硼烷可實(shí)現(xiàn)通式(Ⅴ)代表的化合物的還原。
當(dāng)希望得到關(guān)于通式(Ⅱ)中*1結(jié)構(gòu)的R-或S-光學(xué)異構(gòu)體時，還原可以借助手性助劑如下面所給出的通式(Ⅵ)的應(yīng)用來完成
因此，通式(Ⅴ)代表的化合物的還原是利用甲硼烷在上述手性助劑的存在下完成的。該還原反應(yīng)可以優(yōu)選在溶劑如四氫呋喃中進(jìn)行。這樣的手性助劑的制備和與此有關(guān)的反應(yīng)可以按照文獻(xiàn)中的教導(dǎo)進(jìn)行〔E.J.Corey等人，有機(jī)化學(xué)雜志，56卷，442,(1991)〕。
當(dāng)通式(Ⅴ)代表的化合物還原后，如果需要，其溴化物可以用碘化物代替，例如通過用3-10倍摩爾量的碘化劑如碘化鈉在溶劑如丙酮中，回流加熱處理該還原的化合物1-3小時而實(shí)現(xiàn)。
然后利用上述方法，用保護(hù)基團(tuán)如三乙基甲硅烷基保護(hù)如此處理過的產(chǎn)物的羥基而得到通式(Ⅱ)代表的化合物。
通式(Ⅴ)代表的化合物是已知的并可利用文獻(xiàn)中給出的方法合成，例如，A.A.Larsen等人，醫(yī)藥化學(xué)雜志，10,462(1967)；或C.Kaiser等人，醫(yī)藥化學(xué)雜志，17,49(1974)。
通式(Ⅲ)代表的化合物可以通過通式(Ⅶ)代表的化合物
其中Y代表氨基的保護(hù)基團(tuán)，R6和*2的含義同上所述，與通式(Ⅷ)代表的化合物反應(yīng)而得到
其中X,R7’,R8’和R9’的含義同上所述。對于保護(hù)氨基的保護(hù)基團(tuán)Y沒有特別的限制，只要能正常使用即可，可以舉出幾個一般能容易地脫保護(hù)的例子，例如芐氧基羰基，取代的芐氧基羰基，叔丁氧基羰基，乙?；蛉阴；?。
例如，通式(Ⅶ)代表的化合物與通式(Ⅷ)代表的化合物的反應(yīng)可以在有機(jī)溶劑中一般是在堿的存在下在室溫到所用溶劑的回流溫度的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。可以使用的溶劑是，例如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，乙腈，二甘醇二甲醚和四氫呋喃?？梢允褂玫膲A是，例如碳酸鉀，碳酸鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀，三乙胺，吡啶，氫化鈉或甲醇鈉，用量優(yōu)選為每摩爾通式(Ⅷ)化合物使用1-10摩爾。
特別是，如果上述反應(yīng)沒有迅速進(jìn)行，則通式(Ⅲ)代表的化合物也可按照日本化學(xué)會通報55,2504(1982)中描述的方法或其改進(jìn)方法來合成。例如，一摩爾醇化合物與2-5摩爾通式(Ⅶ)代表的化合物在溶劑如二甲基甲酰胺或乙腈中，在5-10摩爾40％氟化鉀-氧化鋁的存在下，在室溫至90℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)。在改進(jìn)的方法中，上述反應(yīng)再加入0.1-0.5當(dāng)量的碘化鉀而完成。
然后將保護(hù)氨基的保護(hù)基團(tuán)Y脫保護(hù)得到通式(Ⅲ)代表的胺化合物其中Y代表氫原子。脫保護(hù)可以利用常規(guī)方法進(jìn)行，例如通過在溶劑如甲醇中利用催化劑如鈀/炭黑進(jìn)行氫解，或者通過用溴化氫/乙酸進(jìn)行處理。如果保護(hù)基團(tuán)Y為乙?；蛉阴；瑒t脫保護(hù)也可通過在溶劑如甲醇中用堿處理來完成，由此得到通式(Ⅲ)代表的化合物，其中Y代表氫原子。
通式(Ⅶ)代表的化合物可以從帶有取代基R6和*2的一種立體結(jié)構(gòu)的氨基醇的商品合成，首先用保護(hù)基團(tuán)Y保護(hù)其氨基，然后所得產(chǎn)物按常規(guī)方法進(jìn)行溴化。如果有容易得到的氨基溴化合物，則可通過僅僅用保護(hù)基團(tuán)Y保護(hù)氨基而得到預(yù)期化合物。例如，商品2-溴乙胺的氫溴化物鹽可以與芐氧基碳酰氯在溶劑如二氯甲烷中在三乙胺的存在下，在用冰水冷卻的條件下反應(yīng)。
用下面給出的方法可分別制得其中X代表仲氮原子，氧原子或硫原子的通式(Ⅷ)代表的化合物和其中X代表亞甲基的通式(Ⅷ)代表的化合物。
用下述方法可制得通式(Ⅷ)代表的化合物，其中X是仲氮原子，氧原子或硫原子，R8’和R9’均為氫原子，R7’為氫原子，乙酰氨基或被保護(hù)基團(tuán)A”保護(hù)的被保護(hù)羥基從商品2-羥基咔唑和3-甲氧基二苯并呋喃或3-羥基二苯并噻吩(它們可用文獻(xiàn)中給出的方法合成〔H.Kudo等人，雜環(huán)化學(xué)雜志，22(1),215-218(1985)〕)，出發(fā)制得式(Ⅷ)代表的化合物。例如，其中R7’為除氫原子以外的取代基的通式(Ⅲ)化合物可以用下述方法制得通過芐化來保護(hù)商品2-羥基咔唑的羥基，然后進(jìn)行硝化反應(yīng)從而在取代基R7’位上引入硝基并將其還原為氨基，隨后將此氨基乙?；蜻M(jìn)行重氮化，而后轉(zhuǎn)化為羥基，接著用保護(hù)基團(tuán)A”保護(hù)所得羥基，然后芐基脫保護(hù)得到通式(Ⅲ)化合物。
可以使用文獻(xiàn)中給出的常規(guī)方法進(jìn)行硝化反應(yīng)，其中，例如，芐基保護(hù)的產(chǎn)物可在乙酸中利用等量的稀發(fā)煙硝酸在室溫至60℃的溫度下進(jìn)行硝化。所得硝基的還原可以利用常用方法完成，例如，通過在溶劑如甲醇中、在催化劑如氧化鈀的存在下、在室溫下進(jìn)行氫化，或者利用含有鐵粉的鹽酸或在二價錫存在下在室溫至回流溫度的范圍內(nèi)進(jìn)行還原。所得的胺可以利用乙酰氯在溶劑如二氯甲烷中在0℃至室溫下進(jìn)行乙?；?，或者利用下述方法使其轉(zhuǎn)化為羥基首先利用例如亞硝酸鈉將其重氮化，然后所得重氮鹽在酸性水溶液中進(jìn)行熱分解，接著利用前述的保護(hù)羥基的技術(shù)用保護(hù)基團(tuán)A”對所得羥基進(jìn)行保護(hù)，最后芐基脫保護(hù)。
其中X為仲氮原子、氧原子或硫原子，R7’和R9’均為氫原子而R8’為氫原子、乙酰氨基或被保護(hù)基團(tuán)A”保護(hù)的被保護(hù)羥基的通式(Ⅷ)化合物可以用下述方法制備它可以從下列已知化合物出發(fā)進(jìn)行合成，即通式(Ⅸ)代表的2-乙?；沁?
其中X為仲氮原子、氧原子或硫原子〔J.B.Kyziol等人，四面體，36,3017-3019(1980)〕,3-乙酰基二苯并呋喃〔M.I.Shevchuk等人，普通化學(xué)雜志(Zh.Obshch.Khim.),40(8),1717-1725(1970)〕或3-乙?；讲⑧绶浴擦?，硫硅相關(guān)元素，72(1-4),13-31(1992)；E.Camagine等人，雜環(huán)化學(xué)雜志，6(4),517-522(1969)〕。對于其中R8’為除氫原子以外的取代基的化合物來說，它可以用下述方法制備例如通過在2-乙酰基咔唑的取代基R8’位進(jìn)行硝化，然后將所得硝基還原為氨基，該氨基進(jìn)行乙?；蛘咧氐筠D(zhuǎn)化為羥基，再用保護(hù)羥基的保護(hù)基團(tuán)A”將其保護(hù)起來。
例如，為了從如此得到的含有乙?；幕衔镏苽渫ㄊ?Ⅷ)代表的化合物，也就是說，為了將乙?；D(zhuǎn)化為羥基，利用過酸將咔唑的2-位上的乙?；趸梢阴Ｑ趸?，然后其進(jìn)行水解。除了乙?；难趸退馔猓渌に嚥襟E可以與上述R7’的引入時相同的方式完成。過酸氧化可以利用如m-氯-過苯甲酸和磷酸氫二鈉在溶劑如二氯甲烷中在室溫下完成，水解可以例如利用氫氧化鈉在水/乙醇混合溶劑中完成。
其中X為亞甲基(芴)，R7’和R8’均為氫原子而R9’為氫原子或乙酰氨基的通式(Ⅷ)代表的化合物是已知的，其商業(yè)產(chǎn)品可以從例如Sailor公司獲得。當(dāng)R9’為被保護(hù)基團(tuán)A”保護(hù)的被保護(hù)羥基時，該化合物可以用下述方法制備用芐基保護(hù)芴的羥基，將乙酰氨基中的乙?；摫Ｗo(hù)，所得氨基重氮化，經(jīng)重氮鹽將其轉(zhuǎn)化為羥基，用保護(hù)羥基的保護(hù)基團(tuán)A”保護(hù)所得羥基，最后將芐基脫保護(hù)。這些系列反應(yīng)可以用前述方法進(jìn)行。
另外，為了制備其中R7’、R8’和R9’中任何一個為被保護(hù)基團(tuán)A”保護(hù)的被保護(hù)羥基的通式(Ⅲ)化合物，可以引入下述方法。
將其中Y代表保護(hù)氨基的保護(hù)基團(tuán)，R7’、R8’和R9’根據(jù)X各自代表乙酰基，R6和*2含義如前所述的通式(Ⅲ)代表的化合物的乙酰氨基水解成氨基。所得氨基重氮化并轉(zhuǎn)化為羥基，然后用保護(hù)基團(tuán)A”將其保護(hù)起來，將氨基的保護(hù)基團(tuán)Y脫保護(hù)得到其中Y為氫原子的通式(Ⅲ)代表的化合物。
另一種方法是，其中R為氫原子的通式(Ⅰ)代表的化合物可以利用通式(Ⅳ)代表的化合物
其中Y’為氫原子或氨基的保護(hù)基團(tuán)，而R1’,A’,R6,X,R7’,R8’,R9’,*1和*2含義如前所述，作為重要的合成中間體而得到。
為了制備通式(Ⅳ)代表的化合物，其中R2’為硝基的通式(Ⅱ)代表的化合物與其中Y代表氫原子的通式(Ⅲ)代表的化合物進(jìn)行偶合反應(yīng)，如果需要，將反應(yīng)產(chǎn)物的氨基保護(hù)起來。在通式(Ⅳ)的取代基Y’上的氨基的保護(hù)基團(tuán)可以與上述取代基Y上的氨基的保護(hù)基團(tuán)相同，其引入和消除也可用相同方法進(jìn)行。
為了利用通式(Ⅳ)代表的化合物作為合成中間體來制備通式(Ⅰ)代表的化合物，例如可使用下述技術(shù)首先將通式(Ⅳ)代表的化合物還原，即將其硝基還原，得到通式(Ⅹ)代表的化合物
其中Y’為氨基的保護(hù)基團(tuán)，而R1’,A’,R6,X,R7’,R8’,R9’,*1和*2的含義如前所述。
對于上面所提到的還原來說，通式(Ⅳ)化合物的氨基優(yōu)選已被保護(hù)基團(tuán)Y’保護(hù)，還原可以利用下述方法進(jìn)行，例如在溶劑如甲醇中在催化劑如氧化鈀的存在下氫化該化合物，或者利用應(yīng)用含有鐵粉的鹽酸或二價錫的體系來進(jìn)行。
之后，所得產(chǎn)物根據(jù)R3的取代基的不同需要進(jìn)行胺(苯胺)的甲?；腔螂寤?urearization)，例如，用文獻(xiàn)C.Kaiser等人，醫(yī)藥化學(xué)雜志，17,49(1974)中描述的方法進(jìn)行，從而將其轉(zhuǎn)化為通式(Ⅺ)代表的化合物
其中Y’,R1’,A’,R3,R6,X,R7,R8’,R9’,*1和*2的含義如前所述，隨后用前述脫保護(hù)的方法將存在的保護(hù)基團(tuán)A,A’,A”和Y’上的氨基的保護(hù)基團(tuán)脫保護(hù)，從而制得通式(Ⅰ)代表的化合物，其中R為氫原子。
上面所提到的甲?；梢酝ㄟ^下述方法完成，例如將所得通式(Ⅹ)的產(chǎn)物在甲酸乙酯中加熱或與甲酸乙酐的混合物在用冰水冷卻至室溫的溫度下反應(yīng)。上面所提到的磺化可以通過下述方法完成，例如所得通式(Ⅹ)化合物與被基團(tuán)R5取代的磺酰氯在溶劑如吡啶中在用冰水冷卻至室溫的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。上面所提到的脲化可以通過下述方法實(shí)現(xiàn)，例如所得通式(Ⅹ)化合物與氰酸鈉(NaOCN)在室溫下或在加熱條件如60℃下在水/乙酸混合溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。
另外還有一種方法，其中通過簡單的工藝步驟而得到外消旋化合物，該方法是利用通式(Ⅴ)代表的化合物代替通式(Ⅱ)化合物
其中R1’和R2’的含義如前所述。
為此，上述通式(Ⅴ)代表的化合物與其中Y為氫原子的通式(Ⅲ)代表的化合物反應(yīng)，然后將所得酮胺化合物還原，再將保護(hù)基團(tuán)A,A”,A”’和基團(tuán)R3’上的保護(hù)氨基的保護(hù)基團(tuán)脫保護(hù)，但條件是當(dāng)R1代表芐氧基而保護(hù)基團(tuán)A為芐基時，保護(hù)基團(tuán)A的脫保護(hù)是不必要的，由此得到通式(Ⅰ)代表的化合物，其中R為氫原子而R1,R2,R6,X,R7,R8,R9,*1和*2的含義如前所述。
通式(Ⅴ)化合物與通式(Ⅲ)化合物的反應(yīng)可以利用文獻(xiàn)A.A.Larsen等人，醫(yī)藥化學(xué)雜志10,462(1967)中公開的方法進(jìn)行，對這種方法作了一些改進(jìn)反應(yīng)是在極性溶劑如乙腈，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或二甲亞砜中，存在或不存在胺作為酸俘獲劑的情況下，在用冰水冷卻或在不超過60℃加熱的條件下進(jìn)行，然后在用冰水冷卻或在室溫下，用還原劑如硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉將羰基還原，接著除去保護(hù)基團(tuán)。利用該反應(yīng)得到的是*1的外消旋混合物，因此若要得到各個旋光活性化合物就需要利用下文中給出的方法進(jìn)行光學(xué)拆分?！吨苽浞椒˙》作為另一種制備方法，其中得到的是各個旋光活性化合物或外消旋體，可以引入使用環(huán)氧化物的技術(shù)。
為此，其中R為氫原子而R1,R2,R6,X,R7’,R8’,R9’,*1和*2的含義如前所述的通式(Ⅰ)代表的化合物可以用下述方法制備通式(Ⅻ)代表的化合物
其中R’,R2’和*1的含義如前所述，與其中Y代表氫原子而X,R6,R7’,R8’,R9’和*2的含義如前所述的通式(Ⅲ)代表的化合物反應(yīng)，然后保護(hù)基團(tuán)A,A”,A”’，在取代基R3上的氨基的保護(hù)基團(tuán)和R1’的保護(hù)乙?；谩爸苽浞椒ˋ”中描述的方法進(jìn)行脫保護(hù)，但條件是當(dāng)R1為芐氧基而保護(hù)基團(tuán)A為芐基時，保護(hù)基團(tuán)A的脫保護(hù)是不必要的。
通式(Ⅻ)代表的化合物與通式(Ⅲ)代表的化合物的反應(yīng)可以在常用有機(jī)溶劑如二甲亞砜、直鏈或環(huán)狀醚、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中進(jìn)行。盡管一般是使用等摩爾比的通式(Ⅻ)代表的化合物和通式(Ⅲ)代表的化合物，但優(yōu)選使用比通式(Ⅻ)化合物過量的通式(Ⅲ)代表的化合物。該反應(yīng)在適當(dāng)?shù)臏囟认逻M(jìn)行，通常是在室溫下或在所用溶劑的回流溫度下。反應(yīng)持續(xù)時間可以根據(jù)反應(yīng)條件及其他因素而定，通常反應(yīng)可以在收率最大時停止。
據(jù)報道向該反應(yīng)混合物中加入三甲基甲硅烷基乙酰胺(TMSA)[N,O-雙(三甲基甲硅烷基乙酰胺)]，六甲基二硅氮烷(HMDS)或雙(三甲基甲硅烷基)脲可以提高反應(yīng)收率并縮短反應(yīng)時間〔四面體快報27,2451(1986)〕，這一方法可以適當(dāng)?shù)匾氡景l(fā)明中。
通式(Ⅻ)代表的化合物是已知的，它可以用化學(xué)文獻(xiàn)中公開的常規(guī)方法合成。例如，通式(Ⅻ)化合物可以用下述方法制備利用過酸如m-氯過苯甲酸將苯乙烯或取代苯乙烯衍生物氧化，或者通過二甲基·亞甲基硫或二甲基·亞甲基硫氧與帶有相應(yīng)于R1’或R2’的取代基的取代苯甲醛反應(yīng)，如美國化學(xué)會志87,1353(1956)中描述的。
通式(Ⅻ)代表的旋光活性化合物可以用下述方法制備將通式(Ⅱ)代表的化合物或其中α-碳原子(*1)處于預(yù)期的絕對構(gòu)型的取代的扁桃酸衍生物還原為相應(yīng)的1,2-乙二醇衍生物，然后將所得伯醇甲苯磺?；蚣谆酋；螓u化，并在通常的分子內(nèi)親核取代反應(yīng)條件下利用強(qiáng)堿如堿金屬氫氧化物將所得化合物環(huán)化?！吨苽浞椒–》
另外有一種制備外消旋體的方法，是通過將通式(ⅩⅢ)代表的苯甲酰甲醛化合物
其中R1’和R2’的含義如前所述，與其中Y為氫原子而X,R6,R7’,R8’,R9’和*2的含義如前所述的通式(Ⅲ)代表的胺化合物縮合并還原所得化合物，最后保護(hù)基團(tuán)A,A”,A”’,R3’的氨基的保護(hù)基團(tuán)和R1’的保護(hù)乙?；谩爸苽浞椒ˋ”中描述的方法脫保護(hù)，但條件是當(dāng)R1為芐氧基而保護(hù)基團(tuán)A為芐基時，保護(hù)基團(tuán)A的脫保護(hù)是不必要的。
該反應(yīng)一般在反應(yīng)溶劑中進(jìn)行，利用合適的能還原席夫堿的還原劑將從縮合反應(yīng)得到的席夫堿還原，同時將氧代基團(tuán)還原為羥基?？梢允褂玫倪€原劑是，例如硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉和氰基硼氫化鋰。苯甲酰甲醛化合物與胺化合物的比例一般是1摩爾胺化合物1-3摩爾，優(yōu)選1-1.5摩爾苯甲酰甲醛化合物。反應(yīng)可以在適當(dāng)?shù)臏囟认逻M(jìn)行，一般是在室溫至所用溶劑的回流溫度下。反應(yīng)持續(xù)時間可以根據(jù)反應(yīng)條件等進(jìn)行合適的選擇，可以在反應(yīng)收率最大時終止反應(yīng)。上述反應(yīng)可以在基于醇的反應(yīng)溶劑如甲醇或乙醇中進(jìn)行，優(yōu)選在低溫下在硼氫化鈉存在下進(jìn)行。
在水或有機(jī)溶劑如環(huán)狀醚如二噁烷或四氫呋喃的反應(yīng)介質(zhì)中，利用氧化劑如二氧化硒將被R1’和R2’取代的乙酰苯衍生物氧化可容易地得到通式(ⅩⅢ)化合物。另外，它也可用美國化學(xué)會志79,6562(1957)中公開的方法制備?！吨苽浞椒―》其中R為氫原子而R1,R2,R6,X,R7,R8,R9,*1和*2的含義如前所述的通式(Ⅰ)代表的化合物也可利用下述方法得到通式(ⅩⅣ)代表的胺化合物
其中R1’,R2’和*1的含義如前所述，與通式(ⅩⅤ)代表的化合物反應(yīng)，
其中R6,X,R7’,R8’,R9’和*2的含義如前所述而Z代表可消去基團(tuán)，然后保護(hù)基團(tuán)A,A”,A”’,R3’上的氨基的保護(hù)基團(tuán)和R1’上的保護(hù)乙?；谩爸苽浞椒ˋ”中描述的方法脫保護(hù)，但條件是當(dāng)R1為芐氧基而保護(hù)基團(tuán)A為芐基時，保護(hù)基團(tuán)A的脫保護(hù)是不必要的。
通過在有機(jī)溶劑中，如果需要，在質(zhì)子受體例如叔胺如三乙胺的存在下，與胺化合物的偶合反應(yīng)可得到通式(Ⅰ)代表的化合物?！翱上セ鶊F(tuán)”是指隨著上述氯化物、溴化物或碘化物基團(tuán)或甲磺酰基或甲苯磺?；c例如磺酸鹽等的反應(yīng)而消去的基團(tuán)。例如，一般說來，該反應(yīng)可以是每摩爾通式(ⅩⅤ)代表的化合物用1-10摩爾通式(ⅩⅣ)代表的胺化合物來完成。
由于該反應(yīng)是以較低速率進(jìn)行的，所以優(yōu)選在高壓釜中，在反應(yīng)溶劑例如醇如甲醇、乙醇或丁醇，鹵代烴如二氯甲烷或氯仿，或四氫呋喃或二噁烷中完成。反應(yīng)溫度一般在10-150℃的范圍內(nèi)選擇，優(yōu)選70-130℃，反應(yīng)時間一般在5-100小時范圍內(nèi)選擇。
在催化劑如阮內(nèi)鎳存在下將被R1’和R2’取代的取代扁桃腈氫化可得到通式(ⅩⅣ)化合物。取代扁桃腈可以利用取代苯甲醛與氰化氫或與氰酸鈉以及亞硫酸氫鈉一起的反應(yīng)以外消旋化合物制得，由此利用常規(guī)方法和技術(shù)通過制備非對映體與適當(dāng)選擇的旋光活性酸的鹽可容易地分離出各個旋光活性異構(gòu)體。旋光活性取代扁桃腈衍生物可以用下述方法得到旋光活性取代扁桃腈水解得到的旋光活性羧酸與氨在常用縮合劑存在下反應(yīng)，然后還原所得產(chǎn)物。
通式(ⅩⅤ)化合物可用下述方法得到通式(Ⅷ)代表的酚化合物與通式(ⅩⅥ)代表的化合物反應(yīng)，
其中R6和*2的含義如前所述而B’為鹵原子，或者與通式(ⅩⅦ)代表的化合物反應(yīng)，
其中R6和*2的含義如前所述，反應(yīng)是在“制備方法A”中描述的合成通式(Ⅲ)代表的化合物時的條件下進(jìn)行，然后用通式(ⅩⅥ)代表的化合物將上述反應(yīng)得到的醇甲苯磺酰化或甲磺?；??！吨苽浞椒‥》在常用的酸性條件下將用“制備方法”A、B、C或D制得的其中R為氫原子的通式(Ⅰ)的醇化合物甲基化可制得其中R為甲基的通式(Ⅰ)代表的化合物。為此，其中R為甲基的通式(Ⅰ)化合物可用下述方法制備在從室溫至反應(yīng)介質(zhì)的沸點(diǎn)的溫度下，在甲醇中用氯化氫處理其中R為氫原子的通式(Ⅰ)化合物。
通式(ⅩⅧ)代表的化合物
其中R1’,R2’,R6,Y’,X,R7’,R8’,R9’,*1和*2的含義如前所述，它是其中在制備其中R為氫原子的通式(Ⅰ)代表的化合物的過程中形成的胺化合物的氨基被保護(hù)基團(tuán)Y’保護(hù)，且其中可能的羥基的保護(hù)基團(tuán)A’，如果存在的話，用上述方法脫保護(hù)的化合物，該化合物用常規(guī)技術(shù)通過將羥基甲基化而加工。通過將氨基的保護(hù)基團(tuán)Y’和保護(hù)基團(tuán)A,A”,A”’,和R3’上的氨基的保護(hù)基團(tuán)，如果存在的話，以及R1’上的保護(hù)乙?；摫Ｗo(hù)，條件是當(dāng)R1為芐氧基而保護(hù)基團(tuán)A為芐基時，保護(hù)基團(tuán)A的脫保護(hù)是不必要的，可得到其中R為甲基而R1,R2,R6,X,R7,R8,R9,*1和*2的含義如前所述的通式(Ⅰ)代表的化合物。
羥基甲基化的具體實(shí)例是在從室溫至溶劑的回流溫度下，在溶劑如二甲亞砜，二甲基甲酰胺，二甲氧基乙烷或四氫呋喃中，該化合物與1-5當(dāng)量的甲基碘或甲基溴在堿如碳酸鉀、三乙胺、氫氧化鈉或氫化鈉的存在下反應(yīng)。另一種方案是該化合物以其含有在水中或在甲醇中的氫氧化鈉或氫氧化鉀的堿性溶液形式與2-10當(dāng)量的硫酸二甲酯在從室溫至溶劑的回流溫度下反應(yīng)。
如果需要，可以將本發(fā)明的起始化合物純化，其中通過考慮在本說明書中給出的Rf值這樣的參數(shù)可以使用已知的色譜技術(shù)，包括柱色譜，沖洗柱(flush column-)色譜，薄層色譜和高效液相色譜法。
如上所述，通式(Ⅰ)代表的化合物可以四種或兩種不同的異構(gòu)體存在。按照本發(fā)明的方法可提供純異構(gòu)體和外消旋混合物。上述反應(yīng)沒有改變有關(guān)的立體化學(xué)。
因此，從沒有不對稱碳原子的通式(Ⅴ)或通式(ⅩⅢ)化合物開始制備，從通式(Ⅱ)、(Ⅻ)或(ⅩⅣ)代表的外消旋化合物開始制備，或者從通式(Ⅲ)或(ⅩⅤ)代表的外消旋化合物開始制備，可以得到異構(gòu)混合物(R,R),(R,S),(S,S)或(S,R)。與此相似，從通式(Ⅲ)或(ⅩⅤ)的純異構(gòu)體開始制備，例如從通式(Ⅲ)的R-異構(gòu)體開始制備，僅能得到兩種異構(gòu)體(R,R)和(S,R)的混合物，如果使用通式(Ⅱ)、(Ⅻ)或(ⅩⅣ)的旋光活性異構(gòu)體，則可得到相應(yīng)的純異構(gòu)體。
當(dāng)?shù)玫剿姆N異構(gòu)體或兩種異構(gòu)體的混合物時，可以用相應(yīng)的技術(shù)如分級結(jié)晶等將這些異構(gòu)體分離開，以其與旋光活性酸如樟腦磺酸，扁桃酸或取代扁桃酸的加成鹽。分級結(jié)晶可以利用合適的溶劑，優(yōu)選低級鏈烷醇如乙醇或異丙醇或它們的混合物來進(jìn)行。
例如，通過形成非對映體鹽并在旋光活性柱上進(jìn)行層析分離，或利用其他方法可將每對對映體分離為各個旋光活性異構(gòu)體。當(dāng)起始原料之一是旋光活性的時，如上得到的非對映體混合物可分離為各個純異構(gòu)體。通過分離各個旋光活性異構(gòu)體并將其純化，并通過僅使用具有更高活性的優(yōu)選作為藥物的異構(gòu)體就有可能改善藥理學(xué)作用或消除副作用。
至于按照本發(fā)明的通式(Ⅰ)代表的化合物的鹽的實(shí)例可以是與已知酸的鹽，例如其與無機(jī)酸和有機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硫酸氫(hydrogensulfuric acid)、二氫磷酸(dihydrogen phosphoric acid)、檸檬酸、馬來酸、酒石酸、富馬酸、葡糖酸和甲磺酸的加成鹽；和與旋光活性酸如樟腦磺酸、扁桃酸和取代扁桃酸的加成鹽，其中特別優(yōu)選藥學(xué)上可接受的那些。
為了制備通式(Ⅰ)代表的化合物的鹽，將通式(Ⅰ)化合物溶于醇如甲醇或乙醇，將酸成分加入該所得醇溶液中，由此可得到相應(yīng)的酸加成鹽。可使用的酸的實(shí)例包括藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸和有機(jī)酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硫酸氫、二氫磷酸、檸檬酸、馬來酸、酒石酸、富馬酸、葡糖酸和甲磺酸。
按照本發(fā)明的三環(huán)化合物和藥理學(xué)上可接受的鹽沒有可檢出的毒性，可用作藥劑并顯示出例如β3-活性，因此它們可用作治療和預(yù)防β3-相關(guān)疾病的藥劑?！唉?-相關(guān)疾病”是指能通過β3-腎上腺素受體介導(dǎo)的功能活性而得到改善的一類疾病，包括例如糖尿病，肥胖，高脂血，消化系統(tǒng)疾病如大便異常和消化系統(tǒng)潰瘍，和抑郁。特別是，按照本發(fā)明的化合物用于治療糖尿病，肥胖和高脂血。因此，由于按照本發(fā)明的化合物有降低血糖值的功能，其作為預(yù)防或治療糖尿病的藥劑是有效的，由于其脂解活性，也可有效地預(yù)防高脂血和治療肥胖。
用按照本發(fā)明的化合物制備藥劑時，如果需要，優(yōu)選將有效量的通式(Ⅰ)代表的三環(huán)化合物或其鹽與藥理學(xué)上可接受的載體混合配制成藥物組合物。藥理學(xué)上可接受的載體的實(shí)例是賦形劑，粘合劑，如羧甲基纖維素等，崩解劑，潤滑劑和各種添加劑。
為了將含有按照本發(fā)明的化合物的藥物給予患者，該藥物可以片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊、糖衣片劑、液體藥物或糖漿的形式口服給藥。該藥物也可能胃腸外給藥如注射藥物。根據(jù)患者的年齡，體重，疾病的嚴(yán)重程度，癥狀等可使用不同的劑量給藥，一般說來，對于成人劑量可以是0.01-2,000mg/天，一次服下或分成幾次服用。一般服用這種藥物的期限可以是每天服用持續(xù)數(shù)周至數(shù)月，根據(jù)患者的疾病的情況可以增加或減少服用時間及日劑量。
體現(xiàn)本發(fā)明的最佳方式下面將利用實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，其中本發(fā)明不應(yīng)理解為局限于此。
對于薄層色譜法(TLC)，使用(Merck公司的)預(yù)涂硅膠60 F254。用氯仿/甲醇(100/1-4/1)或乙酸乙酯/正己烷(100/0-1/10)混合溶劑展開后，用UV照射(254nm)和茚三酮顯色反應(yīng)進(jìn)行確證。所提到的TLC的Rf值是指游離胺的值。使用無水硫酸鎂或無水硫酸鈉來干燥有機(jī)溶劑。硅膠(Wako-gel C-200,Wako Pure Chemical Ind.,Ltd.的產(chǎn)品)用于柱色譜法，而硅膠60(230-400目，Merck公司的產(chǎn)品)用于沖洗柱色譜法(flush column chromatography)。預(yù)涂硅膠60F254(20×20cm,2mm；Merck提供)用于分離薄層色譜法。利用氯仿/甲醇(1/1)混合展開劑進(jìn)行洗脫。
應(yīng)用Gemini-300(FT-NMR；Varian公司產(chǎn))來觀察核磁共振譜(NMR)。如果沒有特別說明可使用重氯仿作為溶劑。用四甲基硅烷(TMS)作為化學(xué)位移的內(nèi)標(biāo)物，記錄為(δppm)。用J(Hz)表示偶合常數(shù)。應(yīng)用JEOL-JMS-SX102來觀察質(zhì)譜(MS)，觀察是用快速原子轟擊質(zhì)譜(FAB-MS)進(jìn)行的。測試結(jié)果總結(jié)在表1中。實(shí)施例1(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-芐氧基苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽A．2-芐氧基羰基氨基-1-溴乙烷(中間體0)的合成在20分鐘內(nèi)，在用冰水冷卻條件下，邊攪拌邊向25g2-溴乙胺鹽酸鹽(Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd.提供)和34ml三乙胺的450ml二氯甲烷溶液中滴加19ml芐氧基碳酰氯，之后再繼續(xù)攪拌19小時。然后該反應(yīng)混合物順序用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液沖洗，之后將有機(jī)層干燥并減壓蒸發(fā)溶劑。殘余物用冰水冷卻，結(jié)晶過濾并用己烷洗滌，由此得到29.4g上述標(biāo)題化合物。Rf=0.58(氯仿)。
B．9H-2-(2-芐氧基羰基氨基乙氧基)-咔唑(中間體1)的合成向252mg2-羥基咔唑(Aldrich公司提供)和292mg碳酸鉀的4ml二甲基甲酰胺溶液中加入452mg上述中間體0，該混合物在70℃下加熱72小時。向該反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和水進(jìn)行萃取，有機(jī)層用水沖洗并干燥，減壓蒸餾溶劑，殘余物用柱色譜法純化(用甲醇/氯仿1/100洗脫)，由此得到184.7mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.77(甲醇/氯仿1/10)。
C．2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙胺(中間體2)的合成向620mg中間體1中加入5ml溴化氫的30％乙酸溶液，該混合物在室溫下攪拌1.5小時。在用冰水冷卻條件下向該反應(yīng)混合物中加入二乙醚并過濾分離沉積的沉淀。加入水和NaOH將所得混合物的pH調(diào)節(jié)到10，之后該混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層干燥并減壓蒸餾溶劑，由此得到311.3mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.08(甲醇/氯仿1/10)。
D．(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-芐氧基苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽的合成向500mg中間體2在40ml無水乙腈和4ml無水二甲基甲酰胺混合溶劑中的溶液中加入670mg2-溴-1-[4-芐氧基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙酮(70％純度)(中間體3)〔用A.A.Larsen等人，醫(yī)藥化學(xué)雜志10,462-472(1967)中公開的方法制備〕，該混合物在氬氣氛下在0℃攪拌83分鐘。
將該混合物加熱至室溫(約22℃)并攪拌79分鐘。在室溫下向該混合物中加入352mg硼氫化鈉的30ml無水乙醇溶液。攪拌81分鐘后，用1.0N鹽酸(pH4)終止反應(yīng)并向其中加入0.89g乙醇胺。攪拌10分鐘后，該混合物用100ml乙酸乙酯稀釋，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液沖洗(沖洗三次，每次100ml)，干燥并減壓濃縮得到1.09g粗產(chǎn)物。
用柱色譜法(乙酸乙酯-1/8甲醇/氯仿)將其純化，由此得到195mg作為游離胺的上述標(biāo)題化合物。Rf=0.41(甲醇/氯仿1/10)。向部分該化合物中加入1.1當(dāng)量0.1N HCl/乙醇以將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。向殘余物中加入二乙醚并過濾分離沉積的沉淀，用二乙醚洗滌，在50℃下減壓干燥，由此得到48.5mg粉末狀的上述標(biāo)題化合物。實(shí)施例2(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽在1atm氫氣壓下，利用406mg10％鈀/炭黑(Merek提供)和85ml甲醇將753mg實(shí)施例1化合物的鹽酸鹽氫解(室溫，2.5小時)。用硅藻土濾除催化劑并用氯仿和甲醇洗滌。濾液和洗過的液體合并在一起并減壓蒸餾溶劑，由此得到520mg上述標(biāo)題化合物，為淡黃色粉末。Rf=0.11(甲醇/氯仿1/10)。實(shí)施例3(±)-N-[5-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-芐氧基苯基]甲磺酰胺A．3-羥基二苯并呋喃的合成向1g3-甲氧基二苯并呋喃(SALOR公司提供)的5ml二氯甲烷溶液中滴加10.2ml1M三溴化硼的二氯甲烷溶液。該反應(yīng)混合物在冰水冷卻條件下攪拌30分鐘，然后加熱至室溫再攪拌35分鐘。向其中一次性加入26ml水并在30分鐘內(nèi)用力攪拌使該混合物的溫度升高至室溫。分離有機(jī)層，水層用二氯甲烷萃取兩次。合并后的有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液沖洗并干燥，然后減壓濃縮得到663.1mg上述標(biāo)題化合物。
B．3-(2-芐氧基羰基氨基乙氧基)-二苯并呋喃(中間體4)的合成按照實(shí)施例1的步驟B中給出的方法，讓321.3mg3-羥基二苯并呋喃，541mg中間體0和1.2g碳酸鉀在4.5ml二甲基甲酰胺中進(jìn)行反應(yīng)。向其中加入乙酸乙酯和水進(jìn)行萃取，有機(jī)層用水沖洗并干燥，減壓蒸餾溶劑，殘余物用柱色譜法(氯仿)純化，由此得到574.2mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.40(氯仿)。
C．2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙胺(中間體5)的合成按照實(shí)施例1中步驟C的方法，將7ml30％溴化氫的乙酸溶液加入554.7mg中間體4中，該混合物在室溫下攪拌1小時。在用冰冷卻條件下向其中加入二乙醚并過濾分離沉積的沉淀。向其中加入水和NaOH將該混合物的pH調(diào)節(jié)到10，之后該混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層干燥并減壓蒸餾溶劑，由此得到224.6mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.13(甲醇/氯仿1/10)。
D．(±)-N-[5-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-芐氧基苯基]甲磺酰胺的合成利用實(shí)施例1的步驟D中描述的方法的改進(jìn)方法，在氬氣氛下，在0℃，將227mg中間體3的溶液(70％純度)加入91.6mg中間體5在由4ml無水乙腈和1ml無水二甲基甲酰胺組成的混合溶劑中的溶液中，并再向其中加入56.3μl三乙胺，之后將所得混合物加熱至室溫(約22℃)并攪拌50分鐘。在室溫下向該混合物中加入80mg硼氫化鈉的4ml無水乙醇溶液。攪拌77分鐘后，用1N鹽酸(pH4)終止反應(yīng)并向其中加入123μl乙醇胺。攪拌10分鐘后，該混合物用乙酸乙酯稀釋，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液沖洗三次，干燥并減壓濃縮得到粗產(chǎn)物。用柱色譜法(氯仿-3/100甲醇/氯仿)將其純化，由此得到52.4mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.37(甲醇/氯仿3/100)。實(shí)施例4(±)-N-[5-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽按照實(shí)施例2的方法，在1atm氫氣壓下，利用30mg10％鈀/炭黑和含有4.7μl乙酸的6.4ml甲醇將52.4mg實(shí)施例3化合物氫解(室溫，1小時)。用硅藻土濾除催化劑，然后用氯仿和甲醇洗滌。濾液和洗過的液體合并在一起并蒸餾溶劑。向所得殘余物中加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行萃取，將有機(jī)層干燥并減壓餾除溶劑。向所得產(chǎn)物中加入1.1當(dāng)量0.1N鹽酸/乙醇將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，由此得到43.3mg上述標(biāo)題化合物，為淡橙色粉末。Rf=0.07(甲醇/氯仿1/10)。實(shí)施例5(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽按照中間體3的合成方法制備2-溴-1-[4-氟-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙酮(順序采用步驟A,B,C和D)。
A．1-(4-氟-3-硝基苯基)乙酮(中間體6)的合成邊攪拌邊將13.8g4’-氟乙酰苯(Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd.提供)分成兩份加入100ml冷卻至-10℃的發(fā)煙硝酸中。該混合物加熱至室溫后，再攪拌4小時。將該混合物倒入1.0升冰水中并用500ml乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層干燥并減壓蒸餾溶劑。殘余物用柱色譜法(9/1-4/1正己烷/乙酸乙酯)純化兩次，由此得到4.16g上述標(biāo)題化合物。Rf=0.50(氯仿)。
B．1-(3-氨基-4-氟苯基)乙酮(中間體7)的合成向已用氬氣沖洗過的4.16g中間體6的305ml甲醇溶液中加入189.7mg氧化鈀，該混合物在1atm氫氣壓下，在室溫下還原。攪拌6小時后，該反應(yīng)體系更換為氬氣，該反應(yīng)混合物用氯仿稀釋并過濾。減壓蒸除溶劑，由此得到3.52g上述標(biāo)題化合物。Rf=0.47(乙酸乙酯/正己烷1/1)。
C．1-[4-氟-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙酮(中間體8)的合成在室溫下向3.48g中間體7的100ml吡啶溶液中加入1.93ml甲磺酰氯。攪拌2.5天后，將該反應(yīng)混合物倒入飽和氯化銨水溶液中并用200ml乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌(用100ml洗滌三次)并干燥，減壓餾除溶劑得到粗產(chǎn)物。用柱色譜法(1/1的正己烷/乙酸乙酯)將其純化，由此得到3.9g上述標(biāo)題化合物。Rf=0.23(乙酸乙酯/正己烷1/1)。
D．2-溴-1-[4-氟-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙酮(中間體9)的合成邊攪拌邊向3.9g中間體8的50ml 1,4-二噁烷溶液中加入2.83g溴。將所得混合物加熱至60℃并攪拌1小時。冷卻至室溫后將該混合物減壓蒸發(fā)。向所得殘余物中加入水，將沉積的沉淀碾碎并濾除，用冷乙醇洗滌。干燥并從乙醇中重結(jié)晶后，得到3.69g上述標(biāo)題化合物。Rf=0.30(三次展開；乙酸乙酯/正己烷1/2)。
E．(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例1的步驟D中描述的方法的改進(jìn)方法，在氬氣氛下，在0℃，將310mg中間體9的3ml無水乙腈溶液加入226mg中間體2在由20ml無水乙腈和2ml無水二甲基甲酰胺組成的混合溶劑中的溶液中，并向其中加入103μl三乙胺，然后將該混合物加熱至室溫(約22℃)并攪拌50分鐘。
在室溫下向該混合物中加入189mg硼氫化鈉的15ml無水乙醇溶液。攪拌77分鐘后，用1N鹽酸(pH4)終止反應(yīng)，然后向其中加入479μl乙醇胺。攪拌10分鐘后，所得混合物用乙酸乙酯稀釋，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液沖洗三次，然后將其干燥并減壓蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。用柱色譜法(氯仿-3/100甲醇/氯仿)將其純化，由此得到239.8mg上述標(biāo)題化合物的游離胺產(chǎn)物。向該產(chǎn)物中加入1.1當(dāng)量0.1N HCl/乙醇以將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽(上述標(biāo)題化合物)并減壓濾除溶劑。向所得殘余物中加入二乙醚并濾除沉積的沉淀，然后用熱乙醇洗滌并在50℃下減壓干燥，得到121.1mg上述標(biāo)題化合物，為粉末狀產(chǎn)物。Rf=0.37(甲醇/氯仿1/6)。實(shí)施例6(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽用類似于合成中間體3時的方法和與實(shí)施例5的步驟A、B、C和D相同的方法制備2-溴-1-[4-氯-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙酮。
A．1-(4-氯-3-硝基苯基)乙酮(中間體10)的合成邊攪拌邊將15.5g4’-氯乙酰苯(Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd.)分成兩份加入100ml冷卻至-10℃的發(fā)煙硝酸中。將所得混合物加熱至室溫并攪拌4小時。將該混合物倒入1.6升冰水中并用800ml乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層分離、干燥并減壓蒸除溶劑。所得殘余物用柱色譜法(9/1-4/1正己烷/乙酸乙酯)純化，由此得到1.2g上述標(biāo)題化合物。Rf=0.52(氯仿)。
B．1-(3-氨基-4-氯苯基)乙酮(中間體11)的合成向1.2g中間體10的260ml甲醇溶液中加入7.63g氯化錫(Ⅱ)和5.48ml濃鹽酸，該混合物在室溫下攪拌3.5小時。將該混合物濃縮并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層減壓濃縮，由此得到970mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.49(乙酸乙酯/正己烷1/1)。
C．1-[4-氯-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙酮(中間體12)的合成在室溫下向970mg中間體11的50ml吡啶溶液中加入487μl甲磺酰氯。攪拌2.5天后，將該反應(yīng)混合物倒入飽和氯化銨水溶液中并用100ml乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液沖洗(用50ml洗滌三次)并干燥，減壓濃縮得到粗產(chǎn)物。用柱色譜法(正己烷/乙酸乙酯3/2-1/1)將其純化，由此得到890mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.41(乙酸乙酯/正己烷1/1)。
D．2-溴-1-[4-氯-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙酮(中間體13)的合成邊攪拌邊向890mg中間體12的10ml1,4-二噁烷溶液中加入605mg溴。將所得混合物加熱至60℃并攪拌1小時。
冷卻至室溫后將該混合物減壓濃縮。向所得殘余物中加入水，將沉積的沉淀碾碎并濾除，用冷乙醇洗滌。干燥并從乙醇中重結(jié)晶后，得到620mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.39(乙酸乙酯/正己烷1/1)。
E．(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例1的步驟D中描述的方法的改進(jìn)方法，在氬氣氛下，在0℃，將327mg中間體13的3ml無水乙腈溶液加入226mg中間體2在由20ml無水乙腈和2ml無水二甲基甲酰胺組成的混合溶劑中的溶液中，并向其中加入103μl三乙胺，然后將該混合物加熱至室溫(約22℃)并攪拌50分鐘。
在室溫下向該混合物中加入189mg硼氫化鈉的15ml無水乙醇溶液。攪拌77分鐘后，用1N鹽酸(pH4)終止反應(yīng)，然后向其中加入479μl乙醇胺。攪拌10分鐘后，所得混合物用乙酸乙酯稀釋，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液沖洗三次，然后將其干燥并減壓蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。用柱色譜法(1/9-1/6甲醇/氯仿)將其純化，由此得到129.8mg上述標(biāo)題化合物的游離胺產(chǎn)物。Rf=0.36(甲醇/氯仿1/6)。
向該產(chǎn)物中加入1.1當(dāng)量0.1N HCl/乙醇以將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽(上述標(biāo)題化合物)并減壓餾除溶劑。向所得殘余物中加入二乙醚并濾除沉積的沉淀，然后用熱乙醇洗滌并在50℃下減壓干燥，得到34.1mg上述標(biāo)題化合物，為粉末狀產(chǎn)物。實(shí)施例7(±)-N-[3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽向219.5mg中間體2在20ml無水乙腈和2ml無水二甲基甲酰胺混合溶劑中的溶液中加入163.6mg2-溴-1-[3-(甲磺?；?氨基苯基]乙酮(中間體14)〔用A.A.Larsen等人，醫(yī)藥化學(xué)雜志9,88-97(1966)中公開的方法制備〕，該混合物在氫氣氛下在0℃攪拌83分鐘。
將該混合物加熱至室溫(約22℃)并攪拌79分鐘。在室溫下向該混合物中加入110mg硼氫化鈉的10ml無水乙醇溶液。攪拌81分鐘后，用1.0N鹽酸(pH4)終止反應(yīng)并向其中加入0.28ml乙醇胺。攪拌10分鐘后，該混合物用30ml乙酸乙酯稀釋，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液沖洗三次，干燥并減壓濃縮得到399mg粗產(chǎn)物。用PTLC(用1/8的甲醇/氯仿展開)將其純化，由此得到48.3mg游離胺。Rf=0.32(甲醇/氯仿1/4)。
向其中加入1.1當(dāng)量0.1N HCl/乙醇將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽(上述標(biāo)題化合物)并減壓餾除溶劑。向殘余物中加入二乙醚，沉積的沉淀從二乙醚中重結(jié)晶，其在50℃下減壓干燥。由此得到38.7mg上述標(biāo)題化合物，為粉末狀產(chǎn)物。實(shí)施例8(±)-N-[3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]苯基甲磺酰胺鹽酸鹽A．1-[3-芐基磺酰氨基)苯基]乙酮(中間體15)的合成按照實(shí)施例7中合成中間體14的方法，從300mg3’-氨基乙酰苯(Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd.)，427mg芐基磺酰氯(TokyoChemical Industry Co.,Ltd.)和3ml吡啶制得719mg上述標(biāo)題化合物。
B．2-溴-1-[3-(芐基磺酰氨基)苯基]乙酮(中間體15-1)的合成按照實(shí)施例7的方法，將130μl溴加入700mg中間體15的6.8ml1,4-二噁烷溶液中進(jìn)行反應(yīng)，由此得到含有上述標(biāo)題化合物的級分(786mg)。其在1H-NMR(300MHz,CDCl3)中顯示積分比率為29％一溴化物異構(gòu)體，58％二溴化物異構(gòu)體和13％未反應(yīng)的起始物。該產(chǎn)物以這種混合物的形式用于后續(xù)反應(yīng)。
C．(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]苯基甲磺酰胺鹽酸鹽的合成在氬氣氛下，在0℃，將465mg中間體15-1(58％純度)的10ml無水乙腈溶液加入400mg中間體2在由40ml無水乙腈和4ml無水二甲基甲酰胺組成的混合溶劑中的溶液中，將該混合物攪拌80分鐘。
將該混合物加熱至室溫(約22℃)并再攪拌70分鐘。在室溫下向該混合物中加入244mg硼氫化鈉的20ml無水乙醇溶液。攪拌60分鐘后，用1.0N鹽酸(pH4)終止反應(yīng)并向其中加入乙醇胺。攪拌10分鐘后，該混合物用60ml乙酸乙酯稀釋并用60ml水沖洗，然后有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌二次，干燥后，減壓蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。用PTLC(用1/8的甲醇/氯仿展開)將其純化，由此得到66mg游離胺化合物。Rf=0.16(甲醇/氯仿1/10)。
通過加入1.1當(dāng)量0.1N氯化氫/乙醇將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽(上述標(biāo)題化合物)，然后減壓餾除溶劑。向殘余物中加入二乙醚，沉積的沉淀用二乙醚洗滌并在46℃下減壓干燥，由此得到60mg上述標(biāo)題化合物，為粉末狀產(chǎn)物。實(shí)施例9(±)-N-[3-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽按照實(shí)施例7的方法，從224.6mg中間體5和170mg中間體14合成上述標(biāo)題化合物，條件是進(jìn)行下列改進(jìn)為此，不加入二甲基甲酰胺，且粗產(chǎn)物的純化是用色譜法(甲醇/氯仿1/20-1/10)進(jìn)行兩次。用1.1當(dāng)量0.1N氯化氫/乙醇將游離胺化合物(98.4mg)轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽(上述標(biāo)題化合物)，然后減壓蒸除溶劑。向所得殘余物中加入二乙醚，沉積的沉淀用二乙醚洗滌并在46℃下減壓干燥，由此得到上述標(biāo)題化合物，為粉末狀產(chǎn)物。Rf=0.27(甲醇/氯仿1/10)。實(shí)施例10(±)-N-[3-[2-[2-(9H-7-乙酰氨基芴-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽A．N-[7-[2-[(芐氧羰基)氨基]乙氧基]-9H-芴-2-基]乙酰胺(中間體16)的合成按照實(shí)施例1中步驟B的方法，300mg2-乙酰胺-7-羥基芴(SALOR公司提供)，485.5mg中間體0和241.2mg碳酸鉀在3ml二甲基甲酰胺中進(jìn)行反應(yīng)(在70℃下加熱24小時)。向該反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和水進(jìn)行萃取，有機(jī)層用水沖洗并干燥，然后餾除溶劑，殘余物用柱色譜法(甲醇/氯仿1/20)純化，得到431.9mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.47(甲醇/氯仿1/10)。
B．N-[9H-7-(2-氨基乙氧基)芴]-2-乙酰胺(中間體17)的合成按照實(shí)施例1中步驟C的方法，向572.9mg中間體16中加入5ml30％溴化氫的乙酸溶液，該混合物在室溫下攪拌1小時。在用冰冷卻條件下向其中加入二乙醚并過濾分離沉積的沉淀。加入水和NaOH將該混合物的pH調(diào)節(jié)到10，之后該混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層干燥并減壓蒸餾溶劑，由此得到256.7mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.06(甲醇/氯仿1/5)。
C．(±)-N-[5-[2-[2-(9H-7-乙酰氨基芴-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例7的方法，從253.2mg中間體17和154.1mg中間體14合成上述標(biāo)題化合物，條件是進(jìn)行下列改進(jìn)為此，不加入二甲基甲酰胺，且粗產(chǎn)物的純化是用色譜法(甲醇/氯仿1/10)和PTLC(用甲醇/氯仿1/5展開)完成。用1.1當(dāng)量0.1N氯化氫/乙醇將游離胺化合物(52.3mg)轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽(上述標(biāo)題化合物)，之后減壓蒸除溶劑。向所得殘余物中加入二乙醚，沉積的沉淀用二乙醚洗滌并在46℃下減壓干燥，由此得到上述標(biāo)題化合物(45.1mg)，為粉末狀產(chǎn)物。Rf=0.40(甲醇/氯仿1/5)。實(shí)施例11(±)-N-[3-[2-[[1-(9H-咔唑-2-基氧基)丙烷-2R-基]氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽A．(R)-[1-(9H-咔唑-2-基氧基)丙烷-2-基]胺(中間體18)的合成在室溫下將4.82g(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇(Aldrich公司提供)溶于157ml四氫呋喃中并向其中加入13.84g二碳酸二叔丁酯，將該混合物攪拌18小時。減壓蒸除溶劑得到11g白色固體產(chǎn)物。
將10.3g上述白色固體產(chǎn)物與17.76g三苯膦一起溶于147ml二氯甲烷，之后在冰冷卻條件下以小份形式向其中加入9.3gN-氯代琥珀酰亞胺，該混合物在室溫下攪拌23小時。該反應(yīng)液依次用含水氫氧化鈉和飽和氯化鈉水溶液洗滌，之后干燥并減壓餾除溶劑。殘余物用硅膠色譜法純化，得到5.89g(R)-2-(N-叔丁氧羰基)氨基-1-氯丙烷。Rf=0.89(甲醇/氯仿1/9)。
向734mg2-羥基咔唑和815.6mg上述化合物的9.6ml二甲基甲酰胺溶液中加入1,588mg無水碳酸鉀和190mg碘化鉀，該反應(yīng)及后處理按照實(shí)施例1的步驟B中的合成方法進(jìn)行，由此得到597mg(R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基-1-丙氧基)咔唑。Rf=0.81(甲醇/氯仿1/9)。
向597mg上述化合物中加入10ml30％溴化氫的乙酸溶液，該反應(yīng)及后處理按照實(shí)施例1的步驟C中的合成方法進(jìn)行，由此得到258mg中間體18。Rf=0.06(甲醇/乙酸乙酯1/10)。
B．(±)-N-[3-[2-[[1-(9H-咔唑-2-基氧基)丙烷-2R-基]氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例7的方法，中間體18(120mg)與中間體14(190mg)反應(yīng)并進(jìn)行后處理從而合成上述標(biāo)題化合物，但條件是進(jìn)行下列改動為此，在偶合反應(yīng)中，用72μl(1當(dāng)量)三乙胺作為堿性催化劑，且粗產(chǎn)物的純化是用PTLC(用甲醇/乙酸乙酯1/9展開)完成。用1.1當(dāng)量0.1N氯化氫/乙醇溶液將游離胺化合物(87.5mg)轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽(上述標(biāo)題化合物)并減壓餾除溶劑。向殘余物中加入二乙醚，沉積的沉淀用二乙醚洗滌并在46℃下減壓干燥，由此得到80.5mg上述標(biāo)題化合物，為粉末狀產(chǎn)物。Rf=0.19(甲醇/乙酸乙酯1/10)。實(shí)施例12(R)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽A．(R)-2-溴-1-[3-硝基-4-(芐氧基)苯基]乙醇(中間體19)的合成在5分鐘內(nèi)，向按照C.Kaiser等人在醫(yī)藥化學(xué)雜志，17,49(1974)中公開的方法制得的1.01g2-溴-1-[3-硝基-4-(芐氧基)苯基]乙酮(70％純度)和100mg(R)-3,3-二苯基-1-甲基四氫-1H,3H-吡咯并[1,2-c][1.3.2]oxazaborol〔Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd.的產(chǎn)品，下文中稱之為“不對稱催化劑”；有(R)-和(S)-型〕的20ml無水四氫呋喃溶液(使用時現(xiàn)制)中滴加2.16ml2M甲硼烷/二甲硫復(fù)合物的四氫呋喃溶液(Aldrich公司提供)，該混合物在相同溫度下攪拌2小時。
該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，如此稀釋的混合物依次用飽和氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，之后干燥并減壓蒸除溶劑。殘余物用柱色譜法(乙酸乙酯/正己烷1/2-1/1)純化，由此得到1.015g上述標(biāo)題化合物。Rf=0.41(乙酸乙酯/正己烷1/1)。
保留時間35.7分鐘。分析條件柱CHIRALCEL OB(4.6mmφ,25cm長；Daicel Chem.Ind.,Ltd.提供)。流動相正己烷/2-丙醇(7/3)；流速0.5ml/分；檢測波長254nm；溫度35℃B．(R)-3-硝基-4-芐氧基-[2-碘-1-(三乙基甲硅烷氧基)乙基]苯(中間體20)的合成向695.6mg中間體19的30ml丙酮溶液中加入2.96g碘化鈉(WakoPure Chemical Ind.,Ltd.提供)，該混合物回流加熱2小時。冷卻至室溫后，將該混合物過濾并減壓蒸除濾液中的溶劑。向所得殘余物中加入氯仿和水，有機(jī)層用飽和硫代硫酸鈉水溶液沖洗并干燥，之后減壓蒸除溶劑。將所得油狀產(chǎn)物(0.78g)，咪唑(408.5mg)和二甲氨基吡啶(24.4mg)溶于5ml二甲基甲酰胺，并在冰冷卻條件下向其中加入452mg三乙基氯化硅烷。之后，將該混合物加熱至室溫并攪拌1.5小時。所得混合物用乙酸乙酯稀釋，然后依次用水、2％硫酸銅水溶液、水和飽和氯化鈉水溶液沖洗，接著干燥并減壓餾除溶劑。殘余物用柱色譜法(乙酸乙酯/正己烷1/3)純化，由此得到915mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.76(乙酸乙酯/正己烷1/1)。
C．(R)-N,N-[[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]-[2-(三乙基甲硅烷氧基)-2-[3-硝基-4-(芐氧基)苯基]]乙基]胺(中間體21)的合成將289mg中間體20,165mg中間體2和0.51ml Huenig堿(Aldrich公司提供)的1.5ml二甲基乙酰胺溶液在60℃下攪拌8小時。向所得反應(yīng)混合物中加入40ml乙酸乙酯和40ml水進(jìn)行萃取，之后水層再用乙酸乙酯萃取三次。將合并后的有機(jī)相干燥并減壓餾除溶劑。殘余物用柱色譜法(氯仿-甲醇/氯仿=1/49)純化，由此得到173mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.60(甲醇/氯仿1/9)。
D．(R)-N,N,N-[(芐氧羰基)-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]-[2-(三乙基甲硅烷氧基)-2-[3-硝基-4-(芐氧基)苯基]]乙基]胺(中間體22)的合成將173mg上述胺化合物溶于2ml二氯甲烷并向其中加入45μl三乙胺，該混合物在冰冷卻條件下攪拌并向其中加入43μl氯甲酸芐酯(Aldrich公司提供)。攪拌30分鐘后，該混合物在室溫下攪拌8小時。然后該混合物用乙酸乙酯稀釋并依次用水和飽和氯化鈉水溶液沖洗，接著干燥并減壓餾除溶劑。殘余物用柱色譜法(乙酸乙酯/正己烷=1/5-1/3)純化，由此得到200mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.55(乙酸乙酯/正己烷1/2)。
保留時間14.7分鐘。分析條件柱CHIRALCEL OJ-R(4.6mmφ,15cm長；Daicel Chem.Ind.,Ltd.提供)；流動相0.5MNaClO4/CH3CN=20/80；流速0.7ml/分；檢測波長254mm；溫度30℃。
E．(R)-N,N,N-[(芐氧羰基)-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]-[2-(三乙基甲硅烷氧基)-2-[3-氨基-4-(芐氧基)苯基]]乙基]胺(中間體23)的合成向已用氬氣沖洗過的200mg上述硝基化合物的14ml甲醇溶液中加入5mg氧化鉑(無水的，由Wako Pure Chem.Ind.,Ltd.提供)，該化合物在1atm氫氣壓下，在冰冷卻條件下還原。攪拌6小時后，該反應(yīng)系統(tǒng)更換為氬氣，該反應(yīng)混合物用氯仿稀釋并過濾。減壓蒸發(fā)溶劑，由此得到183mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.32(乙酸乙酯/正己烷1/3)。
F．(R)-N-[5-[2-[芐氧羰基-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(三乙基甲硅烷氧基)乙基]-2-(芐氧基)苯基]甲磺酰胺(中間體24)的合成向183mg上述胺化合物的1ml吡啶溶液中加入20μl甲磺酰氯，該混合物攪拌1小時，該混合物用冰冷卻前向其中加入水，所得混合物攪拌3小時，由此沉積的沉淀進(jìn)行過濾分離。將沉淀溶于乙酸乙酯，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液沖洗并干燥，之后減壓餾除溶劑得到192mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.44(乙酸乙酯/正己烷1/2)。
G．(R)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例1中步驟C的方法，利用含有4ml30％溴化氫的乙酸溶液的192mg上述甲磺酰胺化合物消去芐氧羰基和三乙基甲硅烷基。然后，按照實(shí)施例1中步驟E的方法，在氫氣氛下，利用71mg10％鈀炭黑(Merk提供)將芐基氫解，接著利用常規(guī)技術(shù)轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，由此得到上述標(biāo)題化合物。
保留時間40.6分鐘。分析條件柱CHIRALCEL OJ-R(DaicelChem.Ind.,Ltd.提供)；流動相0.5M NaClO4/CH3CN=77/23；流速0.5ml/分；檢測波長254nm；溫度40℃。實(shí)施例13(S)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽按照與實(shí)施例12相同的方法進(jìn)行反應(yīng)和后處理，只是使用(S)-型的不對稱催化劑(Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd.提供)。
A．(S)-2-溴-1-[3-硝基-4-(芐氧基)苯基]乙醇的合成保留時間47.3分鐘。分析條件柱CHIRALCEL OB(DaicelChem.Ind.,Ltd.提供)；流動相正己烷/2-丙醇=7/3；流速0.5ml/分；檢測波長254nm；溫度35℃。
D．(S)-N,N,N-[(芐氧羰基)-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]-[2-(三乙基甲硅烷氧基)-2-[3-硝基-4-(芐氧基)苯基]]乙基]胺的合成保留時間9.8分鐘。分析條件柱CHIRALCEL OJ-R(DaicelChem.Ind.,Ltd.提供)；流動相0.5M NaClO4/CH3CN=2/8；流速0.7ml/分；檢測波長254mm；溫度30℃。
G．(S)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽的合成保留時間47.5分鐘。分析條件柱CHIRALCEL OJ-R(DaicelChem.Ind.,Ltd.提供)；流動相0.5M NaClO4/CH3CN=77/23；流速0.5ml/分；檢測波長254nm；溫度40℃。實(shí)施例14(R)-N-[3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽該合成按照實(shí)施例12的方法進(jìn)行，只是沒有實(shí)施例12的步驟G中用10％鈀/炭黑進(jìn)行氫解的過程。
A．(R)-2-溴-1-[3-硝基苯基]乙醇(中間體25)的合成在5分鐘內(nèi)，向769mg2-溴-1-[3’-硝基苯基]乙酮和100mg所述不對稱催化劑〔(R)-型；Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd.提供〕的20ml無水四氫呋喃溶液(使用時現(xiàn)制)中滴加2.16ml 2M甲硼烷/二甲硫復(fù)合物的四氫呋喃溶液(Aldrich公司提供)，之后進(jìn)行反應(yīng)和后處理，由此得到768mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.72(乙酸乙酯/正己烷1/1)。
保留時間9.02分鐘。分析條件柱CHIRALCEL AD(DaicelChem.Ind.,Ltd.提供)；流動相正己烷/2-丙醇(1/1)；流速0.5ml/分；檢測波長254nm；溫度35℃B．(R)-3-[2-碘-1-(三乙基甲硅烷氧基)乙基]硝基苯(中間體26)的合成向768mg中間體25的30ml丙酮溶液中加入2.96g碘化鈉(WakoPure Chemical Ind.,Ltd.提供)，之后進(jìn)行反應(yīng)和后處理。將795mg所得產(chǎn)物，408.5mg咪唑和24.4mg二甲氨基吡啶溶于5ml二甲基甲酰胺，并在冰冷卻條件下向其中加入452mg三乙基氯化硅烷。之后進(jìn)行反應(yīng)和后處理，由此得到994mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.43(乙酸乙酯/正己烷1/3)。
C．(R)-N,N-[[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]-[2-(三乙基甲硅烷氧基)-2-(3-硝基苯基)乙基]胺(中間體27)的合成451mg中間體26,330mg中間體2和1.02mlHunig堿(Aldrich公司提供)的2ml二甲基乙酰胺溶液進(jìn)行反應(yīng)和后處理，由此得到217mg上述標(biāo)題化合物。
D．(R)-N,N,N-[(芐氧羰基)-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]-[2-(三乙基甲硅烷氧基)-2-(3-硝基苯基)]乙基]胺(中間體27)的合成將217mg上述胺化合物溶于2ml二氯甲烷并向其中加入66μl三乙胺，隨后在冰冷卻條件下攪拌并再向其中加入63μl氯甲酸芐酯(Adrich公司提供)，之后進(jìn)行反應(yīng)和后處理，由此得到261mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.32(乙酸乙酯/正己烷1/2)。
E．(R)-N,N,N-[(芐氧羰基)-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]-[2-(三乙基甲硅烷氧基)-2-(3-氨基苯基)]乙基]胺的合成向已用氬氣沖洗過的261mg上述硝基化合物的5.5ml甲醇溶液中加入5mg氧化鉑(無水的，由Wako Pure Chem.Ind.,Ltd.提供)以在1atm氫氣壓下進(jìn)行還原，之后進(jìn)行后處理得到236mg上述標(biāo)題化合物。
F．(R)-N-[3-[2-[芐氧羰基-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(三乙基甲硅烷氧基)乙基]苯基]甲磺酰胺(中間體28)的合成向236mg上述胺化合物的1ml吡啶溶液中加入30μl甲磺酰氯進(jìn)行反應(yīng)，之后進(jìn)行后處理得到253mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.25(乙酸乙酯/正己烷1/2)。
G．(R)-N-[3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例1中步驟C的方法，通過向253mg上述甲磺酰胺化合物中加入5ml30％溴化氫的乙酸溶液進(jìn)行反應(yīng)，之后進(jìn)行后處理可得到上述標(biāo)題化合物。
保留時間29.3分鐘。分析條件柱CHIRALCEL OJ-R(DaicelChem.Ind.,Ltd.提供)；流動相0.5M NaClO4/CH3CN=7/3；流速0.5ml/分；檢測波長254nm；溫度30℃。實(shí)施例15(S)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽按照實(shí)施例14相同的方法進(jìn)行反應(yīng)和后處理，只是使用(S)-型的不對稱催化劑(Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd.提供)。
A．(S)-2-溴-1-(3-硝基苯基)乙醇的合成保留時間8.18分鐘。分析條件柱CHIRALCEL AD(DaicelChem.Ind.,Ltd.提供)；流動相正己烷/乙醇=1/1；流速0.5ml/分；檢測波長254nm；溫度35℃G．(S)-N-[3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽的合成保留時間25.3分鐘。分析條件柱CHIRALCEL OJ-R(DaicelChem.Ind.,Ltd.提供)；流動相0.5M NaClO4/CH3CN=7/3；流速0.5ml/分；檢測波長254nm；溫度30℃實(shí)施例16(±)-N-甲基-3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯磺酰胺鹽酸鹽A．N-甲基-3-乙酰苯磺酰胺的合成在室溫下向2g3-乙酰苯磺酰氟(Acros公司提供)的20ml吡啶溶液中加入2.02ml40％甲胺/甲醇(Wako Pure Chem.Ind.Co.,Ltd.提供)，將該混合物攪拌2小時。再加入2.02ml40％甲胺/甲醇并再攪拌40分鐘。向其中加入5N鹽酸和約40ml水以終止反應(yīng)(pH4)，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層分離，干燥并減壓餾除溶劑，由此得到996mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.64(甲醇/氯仿1/10)。
B．N-甲基-3-(2-溴乙?；?苯磺酰胺(中間體29)的合成向990mg上面所得到的化合物的15.8ml1,4-二噁烷溶液中加入769mg溴，該混合物在60℃攪拌1小時。減壓濃縮該混合物，之后向殘余物中加入18ml水，該所得混合物在冰冷卻下用力攪拌。將沉積的沉淀搗碎，過濾分離并用水洗滌。將分離后的產(chǎn)物在室溫下減壓干燥，由此得到1.18g上述標(biāo)題化合物。Rf=0.63(甲醇/氯仿1/10)。
C．(±)-N-甲基-3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯磺酰胺鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例1的步驟D中描述的方法，0.59g上述中間體29,0.59g中間體2的HBr-加成鹽，0.39g硼氫化鈉和1ml乙醇胺反應(yīng)，之后進(jìn)行后處理，由此得到227.8mg上述標(biāo)題化合物，其中該方法作了如下改動用0.56ml(2當(dāng)量)三乙胺作為堿性催化劑，且用柱色譜法(甲醇/乙酸乙酯1/5)進(jìn)行純化后，再用PTLC(甲醇/乙酸乙酯1/5)進(jìn)行純化。Rf=0.28(甲醇/乙酸乙酯1/5)。實(shí)施例17(±)-N-[3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲酰胺鹽酸鹽A．1-(3-甲酰氨基苯基)乙酮的合成向2g1-(3-氨基苯基)乙酮(Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd.提供)的15ml二甲基甲酰胺溶液中加入15ml甲酸和5ml乙酐的混合物，將該混合物攪拌2.5小時。然后，再在室溫下攪拌15小時并向其中加入3ml甲酸和1ml乙酐的混合物，并在室溫下再攪拌8小時。向該混合物中加入150ml水和150ml乙酸乙酯進(jìn)行萃取。有機(jī)層用水沖洗兩次并干燥，之后減壓餾除溶劑得到1.69g所述化合物。Rf=0.65(甲醇/氯仿1/10)。
B．(±)-N-[3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲酰胺鹽酸鹽的合成向1.6g上述1-(3-甲酰氨基苯基)乙酮的33.4ml1,4-二噁烷溶液中加入1.63g溴，該混合物在60℃攪拌1小時。減壓濃縮該混合物，向所得殘余物中加入40ml水，該混合物在冰冷卻下用力攪拌。向該混合物中加入乙酸乙酯進(jìn)行萃取，在減壓餾除溶劑之前將有機(jī)層干燥。向所得殘余物中加入氯仿和水，并將沉積的沉淀過濾分離。減壓餾除濾液中的溶劑后，得到975mg含有2-溴-1-(3-甲酰氨基苯基)乙酮的混合物。
按照實(shí)施例1的步驟D中描述的方法，300mg含有上述溴代產(chǎn)物的混合物，363mg中間體2的HBr-加成鹽，239mg硼氫化鈉和0.6ml乙醇胺反應(yīng)，之后進(jìn)行后處理，由此得到73mg上述標(biāo)題化合物，不過其中該方法作了如下改動用0.34ml(2當(dāng)量)三乙胺作為堿性催化劑，且用PTLC(甲醇/乙酸乙酯1/3)進(jìn)行純化，隨之轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，然后將它們從甲醇/乙酸乙酯中沉淀并過濾以去除雜質(zhì)。Rf=0.26(甲醇/乙酸乙酯1/3)。實(shí)施例18(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(4-羥基-3-硝基苯基)]乙醇鹽酸鹽A．(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-[3-硝基-4-(芐氧基)苯基]乙醇的合成按照實(shí)施例1的步驟D中描述的方法，將0.52g(70％純度)2-溴-1-[3-硝基-4-(芐氧基)苯基]乙酮〔用Carl Kaiser等人在醫(yī)藥化學(xué)雜志，17,49-57(1974)中公開的方法制備〕在409μl三乙胺和6.4ml無水乙腈的混合物中的溶液和287mg硼氫化鈉的13ml無水乙醇溶液順序加入435mg中間體2的HBr-加成鹽在由25.5ml無水乙腈和20ml無水二甲基甲酰胺組成的混合溶劑中的溶液中，之后進(jìn)行反應(yīng)和后處理，由此得到61.8mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.24(甲醇/氯仿1/10)。
B．(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(4-羥基-3-硝基苯基)]乙醇鹽酸鹽的合成在2分鐘內(nèi)，在用干冰/丙酮冷卻劑進(jìn)行冷卻的條件下，向127.6mg上述步驟A化合物的10ml二氯甲烷溶液中滴加0.69ml 1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(Aldrich公司提供)。將該混合物在此條件下攪拌1小時，然后再在冰冷卻下攪拌5分鐘。向該反應(yīng)混合物中加入10ml甲醇使反應(yīng)終止，利用飽和碳酸氫鈉水溶液將反應(yīng)混合物調(diào)節(jié)到pH8.7后，該產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液沖洗并干燥，之后減壓餾除溶劑。將所得殘余物在乙酸乙酯中搗碎并過濾該混合物得到87.6mg上述標(biāo)題化合物的游離堿產(chǎn)物。利用0.1N HCl/乙醇將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，即上述標(biāo)題化合物(93.0mg)。Rf=0.33(甲醇/氯仿1/10)。實(shí)施例19(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(3-氨基-4-羥基苯基)]乙醇·2HCl按照實(shí)施例12的步驟E中描述的方法，將15mg實(shí)施例18化合物溶于由1ml甲醇和1ml四氫呋喃組成的混合溶劑中，并在冰冷卻條件下向其中加入1.1mg氧化鉑(無水的，Wako Pure Chem.Co.提供)，然后進(jìn)行反應(yīng)和后處理，由此得到10.2mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.15(甲醇/乙酸乙酯1/3)。實(shí)施例20(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-(芐氧基)苯基]脲鹽酸鹽按照實(shí)施例1的步驟D中描述的方法，將0.54g 2-溴-1-[4-(芐氧基)-3-脲基苯基]乙酮〔用Carl Kaiser等人在醫(yī)藥化學(xué)雜志17,49-57(1974)中公開的方法制備〕在409μl三乙胺和6.4ml無水乙腈的混合物中的溶液和287mg硼氫化鈉的13ml無水乙醇溶液順序加入435mg中間體2的HBr-加成鹽在由26ml無水乙腈和10ml無水二甲基甲酰胺組成的混合溶劑中的溶液中，然后進(jìn)行反應(yīng)和后處理，由此得到59.3mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.15(甲醇/氯仿1/10)。實(shí)施例21(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]脲鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例2的方法，利用10％鈀/炭黑(25mg)將實(shí)施例20化合物(40mg化合物溶于5.3ml甲醇的溶液)氫解，由此得到上述標(biāo)題化合物(29.8mg)。Rf=0.08(甲醇/氯仿1/10)。實(shí)施例22(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-(芐氧基)苯基]甲酰胺鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例1的步驟D中描述的方法，將0.52g 2-溴-1-[3-(甲酰氨基)-4-(芐氧基)苯基]乙酮〔用Carl Kaiser等人在醫(yī)藥化學(xué)雜志17,49-57(1974)中公開的方法制備〕在409μl三乙胺和10ml無水乙腈的混合物中的溶液和287mg硼氫化鈉的13ml無水乙醇溶液順序加入435mg中間體2的HBr-加成鹽在由22ml無水乙腈和6ml無水二甲基甲酰胺組成的混合溶劑中的溶液中，然后進(jìn)行反應(yīng)和后處理，由此得到57.0mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.18(甲醇/氯仿1/10)。實(shí)施例23(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲酰胺鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例2的方法，利用10％鈀/炭黑(27mg)將實(shí)施例22化合物(40mg化合物溶于5.8ml甲醇的溶液)氫解，由此得到上述標(biāo)題化合物(28.1mg)。Rf=0.08(甲醇/氯仿1/10)。實(shí)施例24(±)-N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-(芐氧基)苯基]-N,N-二甲磺酰胺鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例1的步驟D中描述的方法，將0.64g 2-溴-1-[4-(芐氧基)-3-(二甲基氨磺酰氨基)苯基]乙酮〔用Carl Kaiser等人在醫(yī)藥化學(xué)雜志17,49-57(1974)中公開的方法制備〕在410μl三乙胺和6.5ml無水乙腈的混合物中的溶液和287mg硼氫化鈉的15ml無水乙醇溶液順序加入435mg中間體2的HBr-加成鹽在由26ml無水乙腈和10ml無水二甲基甲酰胺組成的混合溶劑中的溶液中，然后進(jìn)行反應(yīng)和后處理，由此得到70.5mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.17(甲醇/氯仿1/10)。實(shí)施例25(±)-N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N,N-二甲磺酰胺鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例2的方法，利用10％鈀/炭黑(24mg)將實(shí)施例24化合物(40mg化合物溶于5.1ml甲醇的溶液)氫解，由此得到上述標(biāo)題化合物(38.3mg)。Rf=0.38(甲醇/乙酸乙酯1/3)。實(shí)施例26(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(3-(甲氨基)-4-(芐氧基)苯基)]乙醇·2HCl按照Carl Kaiser等人在醫(yī)藥化學(xué)雜志17,49-57(1974)中報道的方法，將500mg實(shí)施例22化合物的1ml四氫呋喃溶液滴加到50mg氫化鋁鋰的2ml四氫呋喃懸浮液中進(jìn)行反應(yīng)，然后進(jìn)行后處理，由此得到381mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.13(甲醇/氯仿1/10)。實(shí)施例27(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(3-(甲氨基)-4-羥基苯基)]乙醇·2HCl按照實(shí)施例2的方法，利用10％鈀/炭黑(100mg)將實(shí)施例26化合物(200mg化合物溶于25ml甲醇的溶液)氫解，由此得到上述標(biāo)題化合物(153mg)。Rf=0.09(甲醇/氯仿1/10)。實(shí)施例28(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(2-氟苯基)乙醇鹽酸鹽A．(±)-2-氟氧化苯乙烯(中間體30)的合成在冰冷卻條件下，向5.00g2-氟苯乙烯(Aldrich公司提供)的200ml二氯甲烷溶液中加入17.7g間氯-過苯甲酸(Kanto Chem.Co.Inc.提供)和18.6g磷酸二鈉，該混合物在室溫下攪拌20小時。用冰冷卻該混合物，由此沉積的結(jié)晶通過兩次過濾除去，濾餅用無水硫代硫酸鈉水溶液(180ml)洗滌，之后將有機(jī)相干燥并減壓餾除溶劑，然后用柱色譜法(乙酸乙酯/正己烷1/19)純化，由此得到0.38g上述標(biāo)題化合物。Rf=0.57(乙酸乙酯/正己烷1/5)。
B．(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(2-氟苯基)乙醇鹽酸鹽的合成在氬氣氛下，將1.6ml二甲亞砜和1.06ml N,O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(25％的乙腈溶液，由Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd.提供)加入452.6mg中間體2中，所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后向其中加入290mg中間體30并在70℃下繼續(xù)攪拌70小時。
將該反應(yīng)混合物冷卻到室溫并加入2ml 6N鹽酸，該混合物攪拌5分鐘，之后用5N含水氫氧化鈉將所得混合物制成堿性。然后，該混合物用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)相干燥并減壓餾除溶劑，接著用柱色譜法(氯仿-甲醇/氯仿3/100-7/100)純化得到上述標(biāo)題化合物的游離胺產(chǎn)物。Rf=0.20(甲醇/氯仿1/9)。利用0.1N氯化氫/乙醇，得到268mg上述標(biāo)題化合物。實(shí)施例29(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(4-羥基苯基)乙醇鹽酸鹽A．2-溴-1-(4-芐氧基)苯基乙酮(中間體31)的合成在氬氣氛下，將7.4g溴化銅(Ⅱ)懸浮于100ml乙酸乙酯中并邊攪拌邊向其中加入5g1-(4-芐氧基)-苯基乙酮(Transworld公司提供)的100ml氯仿溶液，同時回流加熱。攪拌5.5小時后，將該化合物冷卻至62℃并用100ml氯仿稀釋，然后過濾該懸浮液并減壓蒸發(fā)。將所得殘余物懸浮于異丙醇中，過濾分離沉淀，然后用冷異丙醇沖洗并干燥，由此得到4.52g上述標(biāo)題化合物，為淡黃色結(jié)晶。
B．(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-[4-(芐氧基)苯基]乙醇(中間體32)的合成按照實(shí)施例1的步驟D的方法，400mg中間體31和534mg中間體2進(jìn)行反應(yīng)和后處理，由此得到120mg上述標(biāo)題化合物。不過，此處粗產(chǎn)物用柱色譜法(乙酸乙酯/甲醇8/1)純化。
C．(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(4-羥基苯基)乙醇的合成將120mg中間體32溶于15ml二甲基甲酰胺，向其中加入100μl乙酸和120mg用2ml二甲基甲酰胺沖洗過的10％鈀/炭黑，然后該混合物在1atm下進(jìn)行氫解50分鐘。按照實(shí)施例2的方法完成后處理后，得到88mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.31(甲醇/乙酸乙酯1/3)。實(shí)施例30(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(2-羥基苯基)乙醇鹽酸鹽A．2-溴-1-(2-芐氧基)苯基乙酮的合成在氬氣氛下，將14.6g溴化銅(Ⅱ)懸浮于175ml乙酸乙酯中并邊攪拌邊向其中加入6.35g1-(4-芐氧基)-苯基乙酮(Transworld公司提供)的175ml氯仿溶液，同時回流加熱。按照實(shí)施例29的步驟A的方法進(jìn)行后處理，得到含有上述標(biāo)題化合物(9.32g)的級分，其不必進(jìn)一步處理即用于后續(xù)反應(yīng)。
B．(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-[2-(芐氧基)苯基]乙醇(中間體33)的合成按照實(shí)施例1的步驟D的方法，442mg上面得到的化合物和400mg中間體2進(jìn)行反應(yīng)和后處理，由此得到31.9mg上述標(biāo)題化合物。不過，此處粗產(chǎn)物用柱色譜法(甲醇/氯仿1/20)純化。
D．(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(2-羥基苯基)乙醇乙酸加成鹽的合成將31.9mg中間體33溶于4.7ml甲醇，向其中加入4μl乙酸，然后該混合物在1atm氫氣壓下利用22.3mg 10％鈀/炭黑進(jìn)行氫解(室溫，5小時)。用硅藻土濾除催化劑，并用氯仿和甲醇洗滌。將濾液和洗過的液體合并，減壓餾除溶劑，由此得到18.5mg上述標(biāo)題化合物，為粉末狀產(chǎn)物。Rf=0.13(甲醇/氯仿1/10)。實(shí)施例31(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基乙醇鹽酸鹽向140mg中間體2的HBr加成鹽和110μl三乙胺的5ml甲醇溶液中加入92.0mg苯甲酰甲醛，該混合物在水浴上加熱4分鐘。冷卻后，間隔10分鐘向其中分兩次加入120mg硼氫化鈉并將該混合物在室溫下攪拌20小時。減壓餾除溶劑并向其中加入乙酸乙酯和水使液體分離，然后干燥并減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑。所得殘余物用柱色譜法(甲醇/氯仿1/25)純化，由此得到116.3mg上述標(biāo)題化合物。從乙醇中重結(jié)晶得到93.8mg鹽酸加成鹽。Rf=0.34(甲醇/氯仿1/10)。實(shí)施例32(R)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基乙醇鹽酸鹽向200mg中間體2中加入0.5ml二甲亞砜和102μl(R)-(+)-氧化苯乙烯(Aldrich公司提供)，所得混合物在70℃下攪拌70小時。加入水和碳酸氫鈉將該混合物制成堿性，然后用乙酸乙酯萃取。接著干燥有機(jī)層，減壓餾除溶劑，所得殘余物用柱色譜法(甲醇/氯仿1/20)純化，得到93.4mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.34(甲醇/氯仿1/10)。
發(fā)現(xiàn)光學(xué)純度是利用CHIRALCEL OD-R(4.6mmφ×25cm,Daicel Chem.Ind.)進(jìn)行的高效液體色譜后，其由接近100％(R)-型構(gòu)成。進(jìn)行分析的條件為流動相0.5M NaClO4/CH3CN 1/1，流速0.5ml/分，檢測波長254nm，柱溫25℃，保留時間分別為33.2分鐘(對于(R)-型)和32.4分鐘(對于(S)-型)。利用氯化氫乙醇溶液得到70mg鹽酸加成鹽。實(shí)施例33(S)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基乙醇鹽酸鹽向70.4mg中間體2中加入0.3ml二甲亞砜和36μl(S)-(-)-氧化苯乙烯(Aldrich公司提供)，所得混合物在70℃下攪拌70小時。加入水和碳酸氫鈉將該混合物制成堿性，然后用乙酸乙酯萃取。接著干燥有機(jī)層，減壓餾除溶劑，所得殘余物用PTLC(氯仿/甲醇10/1)純化，得到22.4mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.34(甲醇/氯仿1/10)。
在與實(shí)施例32中相同的條件下進(jìn)行分析，高效液相色譜后發(fā)現(xiàn)其光學(xué)純度是由接近100％(S)-型構(gòu)成，保留時間為32.4分鐘。利用氯化氫乙醇溶液得到15mg鹽酸加成鹽。實(shí)施例34(±)-2-[N-[2-(二苯并呋喃-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基乙醇鹽酸鹽向105mg中間體2的HBr加成鹽和110μl三乙胺的5ml甲醇溶液中加入69mg苯甲酰甲醛，然后按照實(shí)施例31中的合成方法進(jìn)行，由此得到63.6mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.48(甲醇/氯仿1/10)。利用氯化氫的乙醇溶液，得到40mg鹽酸鹽。實(shí)施例35(R,R)-2-[N-[1-(9H-咔唑-2-基氧基)丙烷-2-基]氨基]-1-苯甲醇鹽酸鹽向按照實(shí)施例11的方法合成的597mg 2-(N-叔丁氧羰基氨基-1-丙氧基)-9H-咔唑中加入10ml30％溴化氫的乙酸溶液，并按照實(shí)施例32的合成方法進(jìn)行反應(yīng)和后處理，由此得到258mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.47(甲醇/氯仿1/9)。除了使用高效液相色譜在30℃下進(jìn)行以外，利用與實(shí)施例32中相同的條件來分析光學(xué)純度，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物由近100％(R,R)-型的形式構(gòu)成。保留時間為27.3分鐘。利用6N鹽酸將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為鹽酸加成鹽(280mg)。實(shí)施例36(±)-2-[N-[2-(9H-3-氨基咔唑)-2-基氧基]乙基]氨基]-1-苯基乙醇·2HClA．N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]乙酰胺(中間體34)的合成在冰冷卻條件下，向1g中間體2和0.93ml三乙胺(Wako PureChemical Ind.,Ltd.提供)的5ml二氯甲烷溶液中加入0.4ml乙酰氯(WakoPure Chemical Ind.提供)的2ml二氯甲烷溶液并攪拌。該混合物在冰冷卻條件下攪拌2.5小時，然后加熱至室溫。向其中加入乙酸乙酯和水，將有機(jī)層分離，其用飽和氯化鈉水溶液洗滌并干燥，之后減壓餾除溶劑。所得產(chǎn)物在室溫下減壓干燥，由此得到1.16g上述標(biāo)題化合物。Rf=0.47(甲醇/氯仿1/9)。
B．N-[2-[(9H-3-硝基咔唑)-2-基氧基]乙基]乙酰胺(中間體35)的合成在60℃攪拌條件下向500mg中間體34的20ml乙酸溶液中加入0.4ml20％硝酸。1分鐘后，向其中加入20ml冰水，攪拌該混合物，之后再向其中加入水，接著用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水洗滌，用5N氫氧化鈉水溶液調(diào)整到pH8，并用飽和氯化鈉水溶液洗滌。干燥后，減壓餾除溶劑，所得殘余物用柱色譜法(甲醇/氯仿1/50)純化，由此得到271.2mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.50(用甲醇/氯仿1/9展開兩次)。
C．N-2-[(9H-3-硝基咔唑)-2-基氧基]乙基]胺(中間體36)的合成將100mg中間體35懸浮于2.5N鹽酸中，該混合物在室溫下攪拌10天，然后再在100℃下繼續(xù)攪拌4小時。向該混合物中加入乙酸乙酯并用5N含水氫氧化鈉將其pH調(diào)整到10以進(jìn)行萃取。干燥后，減壓餾除溶劑，由此得到71.2mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.11(用甲醇/氯仿1/10展開三次)。
D．(±)-2-[N-[2-(9H-3-硝基咔唑)-2-基氧基]乙基]氨基]-1-苯基乙醇鹽酸鹽(中間體37)的合成將71.2mg中間體36,52.8mg苯甲酰甲醛(Tokyo ChemicalIndustry Co.,Ltd.提供)和54.8μl三乙胺溶于5ml甲醇，該混合物在70℃下攪拌4分鐘。然后用冰冷卻該混合物并在攪拌條件下向其中加入79mg硼氫化鈉。再繼續(xù)攪拌21小時，同時溫度逐漸升高至室溫。向其中加入乙酸乙酯和水并將該混合物攪拌15分鐘，之后將有機(jī)層分離，干燥并減壓餾除溶劑。所得殘余物(112.1mg)用柱色譜法(甲醇/氯仿1/25)純化，由此得到17.1mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.34(甲醇/氯仿1/10)。
E．(±)-2-[N-[2-(9H-3-氨基咔唑)-2-基氧基]乙基]氨基]-1-苯基乙醇·2HCl的合成向71.8mg中間體37化合物的3.7ml甲醇溶液中依次加入0.16ml濃鹽酸和68.6mg鐵粉(Kanto Chemical Co.,Ltd.提供)，該混合物在室溫下攪拌3.5小時，然后再在40℃下攪拌5分鐘。用水和5N氫氧化鈉水溶液將該混合物調(diào)整到pH9，接著用乙酸乙酯萃取并干燥，之后減壓餾除溶劑。向所得殘余物中加入4ml 0.1N氯化氫/乙醇并減壓餾除溶劑，然后從乙醇/乙酸乙酯中重結(jié)晶。通過過濾分離該結(jié)晶并依次用乙酸乙酯和二乙醚洗滌，隨后減壓干燥，由此得到29mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.14(游離化合物，甲醇/氯仿1/10)。實(shí)施例37(±)-N-[5-[2-[2-(二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-芐氧基苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽A．3-(2-芐氧羰基氨基乙氧基)二苯并噻吩(中間體38)的合成向370.6mg3-羥基二苯并噻吩〔用H.Kudo在雜環(huán)化學(xué)雜志，22(1),215-218(1985)中報道的方法制備〕和768mg碳酸鉀的4ml二甲基甲酰胺溶液中加入720mg中間體0，該混合物在60℃下加熱30小時。向其中加入乙酸乙酯和水進(jìn)行萃取，之后將有機(jī)層干燥并減壓餾除溶劑，用柱色譜法(甲醇/氯仿1/100)純化后得到637mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.17(乙酸乙酯/正己烷1/5)。
B．2-(二苯并噻吩-3-基氧基)乙胺(中間體39)的合成向637mg中間體38中加入12ml30％溴化氫的乙酸溶液并將該混合物在室溫下攪拌2.5小時。在冰冷卻條件下向其中加入二乙醚并濾除由此沉積的沉淀。加入水和NaOH將剩余物調(diào)整到pH10后，用乙酸乙酯萃取，在減壓餾除溶劑前將有機(jī)層干燥，由此得到334.2mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.10(甲醇/氯仿1/10)。
C．(±)-N-[5-[2-[2-(二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-芐氧基苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽的合成在氬氣氛下，在0℃，向334.2mg中間體39的14ml無水乙腈溶液中加入980mg中間體3(70％純度)的7ml無水乙腈溶液和210μl三乙胺，之后將該反應(yīng)混合物從冰浴上移開并攪拌83分鐘，然后在室溫下向其中加入270mg硼氫化鈉的14ml無水乙醇溶液。攪拌6.5小時后，用1.0N鹽酸(pH4)終止反應(yīng)并向其中加入0.7g乙醇胺。攪拌10分鐘后，該混合物用乙酸乙酯稀釋，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液沖洗并干燥，減壓餾除溶劑，由此得到1.09g粗產(chǎn)物。用柱色譜法(甲醇/氯仿3/100)將其純化，由此得到240.6mg上述標(biāo)題化合物的游離胺產(chǎn)物。Rf=0.38(甲醇/氯仿1/10)。向一部分(46mg)所得產(chǎn)物中加入1.1當(dāng)量的0.1N氯化氫/乙醇將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽(上述標(biāo)題化合物)，之后減壓餾除溶劑。向所得殘余物中加入二乙醚并濾除由此沉積的沉淀，之后濾液用二乙醚沖洗并在50℃下減壓干燥，由此得到48.5mg上述標(biāo)題化合物。實(shí)施例38(±)-N-[5-[2-[2-(二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽43mg實(shí)施例37化合物在1atm氫氣壓下用30mg10％鈀/炭黑(Merck公司提供)和5ml甲醇進(jìn)行氫解。濾除催化劑并依次用氯仿、甲醇和熱甲醇洗滌。將濾液和洗過的的液體合并，減壓餾除溶劑，由此得到32.5mg上述標(biāo)題化合物，為白色粉末狀產(chǎn)物。Rf=0.08(甲醇/氯仿1/10)。實(shí)施例39(±)-N’-[5-[2-[2-(二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-芐氧基苯基]-N,N-二甲基磺酰胺鹽酸鹽A．2-溴-1-[4-芐氧基-3-[(二甲基氨磺酰)氨基]苯基]乙酮(中間體40)的合成以與中間體3的情況相同的方式，從4-羥基乙酰苯(Tokyo ChemicalIndustry Co.,Ltd.提供)出發(fā)用四個工藝步驟制備上述標(biāo)題化合物〔用A.A.Larsen等人在醫(yī)藥化學(xué)雜志10,462-472(1967)中報道的方法〕，不過其中溴化是用與實(shí)施例29的步驟A中給出的過程相同的方式進(jìn)行的。Rf=0.37(氯仿)。
B．(±)-N’-[5-[2-[2-(二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-芐氧基苯基]-N,N-二甲基磺酰胺鹽酸鹽的合成在氬氣氛下，在0℃，向462mg中間體39的20ml無水乙腈溶液中加入470mg中間體40的10ml無水乙腈溶液，之后將該反應(yīng)混合物從冰浴上移開并攪拌110分鐘，然后在室溫下向其中加入215mg硼氫化鈉的20ml無水乙醇溶液。攪拌70分鐘后，用1N鹽酸(pH4)終止反應(yīng)并向其中加入0.54g乙醇胺。攪拌10分鐘后，該混合物用乙酸乙酯稀釋，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液沖洗并干燥，之后將其減壓蒸發(fā)，由此得到粗產(chǎn)物。用柱色譜法(甲醇/氯仿3/100)將其純化，由此得到200.2mg上述標(biāo)題化合物的游離胺產(chǎn)物。Rf=0.37(甲醇/氯仿1/10)。向其中加入1.1當(dāng)量的0.1N氯化氫/乙醇將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽(上述標(biāo)題化合物)，減壓餾除溶劑，向所得殘余物中加入二乙醚并濾除由此沉積的沉淀(該步驟重復(fù)兩次)，接著減壓干燥，由此得到210.8mg上述標(biāo)題化合物。實(shí)施例40(±)-N’-[5-[2-[2-(二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N,N-二甲基磺酰胺鹽酸鹽210.8mg實(shí)施例39化合物在1atm氫氣壓下用170mg10％鈀/炭黑和22.5ml甲醇進(jìn)行氫解。濾除催化劑并用熱甲醇洗滌。將濾液和洗過的的液體合并，減壓餾除溶劑，由此得到137.9mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.26(甲醇/氯仿1/10)。實(shí)施例41(±)-N-[3-[2-[2-(二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽在氬氣氛下，在0℃，向462mg中間體39的20ml無水乙腈溶液中加入320.2mg中間體14的10ml無水乙腈溶液，之后將該反應(yīng)混合物從冰浴上移開并攪拌115分鐘。然后在室溫下向該混合物中加入215mg硼氫化鈉的20ml無水乙醇溶液。攪拌75分鐘后，用1N鹽酸(pH4)終止該反應(yīng)并向其中加入0.54g乙醇胺。攪拌10分鐘后，該混合物用乙酸乙酯稀釋，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液沖洗并干燥，之后將其減壓蒸發(fā)。用柱色譜法(用甲醇/乙酸乙酯1/7洗脫)將其純化，由此得到251.3mg含有上述標(biāo)題化合物的游離胺產(chǎn)物的級分。將其進(jìn)一步用PTLC(用甲醇/乙酸乙酯1/7洗脫)純化，由此得到134.7mg上述化合物的游離胺產(chǎn)物。Rf=0.50(甲醇/乙酸乙酯1/7)。向其中加入1.1當(dāng)量的0.1N氯化氫/乙醇將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽(上述標(biāo)題化合物)，并依次用乙醇、乙酸乙酯和二乙醚洗滌，然后減壓干燥，由此得到93.9mg上述標(biāo)題化合物。實(shí)施例42(±)-N’-[5-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-芐氧基苯基]-N,N-二甲基磺酰胺A．(±)-N-[5-(2-溴-1-羥乙基)-2-芐氧基苯基]-N,N-二甲基磺酰胺(中間體41)的合成向冰冷卻下的15.1g中間體40的197ml無水四氫呋喃溶液中一次性加入61.9ml1M甲硼烷/四氫呋喃復(fù)合物的四氫呋喃溶液(Aldrich公司提供)，該混合物在此溫度下攪拌75分鐘。然后該混合物用500ml乙酸乙酯稀釋并分成小份向其中加入飽和氯化銨水溶液以洗滌有機(jī)層兩次。將有機(jī)層分離并用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，然后減壓餾除溶劑。殘余物進(jìn)一步用真空泵減壓干燥過夜，由此得到14.91g上述標(biāo)題化合物。Rf=0.27(乙酸乙酯/正己烷1/2)。
B．(±)-N-[5-[2-碘-1-(三乙基甲硅烷氧基)乙基]-2-芐氧基苯基]-N,N-二甲基磺酰胺(中間體42)的合成向14.9g中間體41的212.9ml丙酮溶液中加入58.09g碘化鈉，該混合物回流加熱105分鐘。然后將該混合物冷卻至室溫并過濾，接著減壓餾除溶劑。所得殘余物在214ml二氯甲烷和240ml水之間進(jìn)行相分離，有機(jī)層用23.5％(重量)硫氫化鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，之后干燥并減壓餾除溶劑。將其進(jìn)一步用真空泵減壓干燥2小時，由此得到15.51g棕色焦油狀產(chǎn)物(碘-異構(gòu)體)。將其溶于75.6ml二甲基甲酰胺并加入6.1g咪唑和346mg4-二甲氨基吡啶，然后再加入5.83ml氯代三乙基硅烷。攪拌35分鐘后，該混合物用250ml乙酸乙酯和100ml正庚烷稀釋，然后依次用水(125ml)，用飽和硫酸銅溶液(兩次，125ml)，用水(125ml)，用飽和氯化鈉水溶液(125ml)洗滌，接著干燥并減壓餾除溶劑。所得殘余物用硅膠柱色譜法純化，從正己烷洗脫部分中得到目標(biāo)化合物(15.41g)，為淺棕色固體。Rf=0.86(乙酸乙酯/正己烷1/1)。
C．(±)-N’-[5-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-(三乙基甲硅烷氧基)乙基]-2-芐氧基苯基]-N,N-二甲基磺酰胺(中間體43)的合成將150mg中間體42,71.6mg中間體5和0.44mlHunig堿(Aldrich公司提供)的0.5ml二甲基乙酰胺溶液在60℃下攪拌12小時。向該反應(yīng)混合物中加入40ml乙酸乙酯和40ml水進(jìn)行萃取，水相進(jìn)一步用乙酸乙酯萃取三次。將合并后的有機(jī)相干燥并減壓餾除溶劑。所得殘余物用柱色譜法(氯仿-甲醇/氯仿=1/49)純化，由此得到173mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.74(甲醇/氯仿1/10)。
D．(±)-N’-[5-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-芐氧基苯基]-N,N-二甲基磺酰胺的合成向60.1mg中間體43的2.9ml無水四氫呋喃溶液中加入36.8μl乙酸和574μl1M氟化四丁銨的四氫呋喃溶液，該混合物在室溫下攪拌1小時。該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，之后干燥，減壓餾除溶劑。所得殘余物用硅膠柱色譜法純化，從用甲醇/氯仿(7/100)洗脫的級分中得到上述標(biāo)題化合物(50.0mg)。Rf=0.39(甲醇/氯仿1/10)。實(shí)施例43(±)-N’-[5-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N,N-二甲基磺酰胺鹽酸鹽將實(shí)施例42化合物溶于5.9ml甲醇并向其中加入0.92ml0.1N氯化氫/乙醇和27.6mg10％鈀/炭黑，該混合物在1atm氫氣壓下攪拌2.5小時。濾除催化劑并用熱甲醇洗滌，之后減壓餾除溶劑。殘余物用二乙醚研碎并通過過濾收集。在50℃下減壓干燥2小時得到上述標(biāo)題化合物(24.7mg)，為淺棕色非晶形產(chǎn)物。Rf=0.25(甲醇/氯仿1/10)。實(shí)施例44(±)-N’-[5-[2-[2-(9H-7-乙酰氨基芴-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-芐氧基苯基]-N,N-二甲基磺酰胺A．(±)-N’-[5-[2-[2-(9H-7-乙酰氨基芴-2-基氧基)乙氨基]-1-(三乙基甲硅烷氧基)乙基]-2-芐氧基苯基]-N,N-二甲基磺酰胺(中間體44)的合成以與實(shí)施例42的步驟C中中間體43相同的合成方法，將486mg中間體42,290.4mg中間體17和1.44ml Hunig堿(Aldrich公司提供)的1.3ml二甲基乙酰胺溶液在60℃下攪拌16小時。向該反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和水進(jìn)行萃取，水相進(jìn)一步用乙酸乙酯萃取三次。將合并后的有機(jī)相干燥并減壓餾除溶劑。所得殘余物用柱色譜法(氯仿-甲醇/氯仿=1/49)純化，由此得到75.3mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.51(甲醇/氯仿1/10)。
B．(±)-N’-[5-[2-[2-(9H-7-乙酰氨基芴-2-基氧基)乙氨基]-1-(三乙基甲硅烷氧基)乙基]-2-芐氧基苯基]-N,N-二甲基磺酰胺向75.3mg中間體44的3.3ml無水四氫呋喃溶液中加入43μl乙酸和667μl 1M氟化四丁銨的四氫呋喃溶液，該混合物在室溫下攪拌1小時。該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，之后在無水硫酸鈉上干燥，然后減壓餾除溶劑。所得殘余物用乙醇研碎，由此得到上述標(biāo)題化合物(47.1mg)，為白色粉末狀產(chǎn)物。Rf=0.25(甲醇/氯仿1/10)。實(shí)施例45(±)-N’-[5-[2-[2-(9H-7-乙酰氨基芴-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N,N-二甲基磺酰胺鹽酸鹽將實(shí)施例44化合物溶于4.8ml甲醇并向其中加入0.78ml 0.1N氯化氫/乙醇和25mg10％鈀/炭黑，該混合物在1atm氫氣壓下攪拌2.2小時。濾除催化劑并用熱甲醇洗滌，之后減壓餾除溶劑。殘余物用二乙醚研碎并通過過濾收集。在50℃下減壓干燥2小時得到上述標(biāo)題化合物(40.6mg)，為淺棕色粉末狀產(chǎn)物。Rf=0.05(甲醇/氯仿1/10)。實(shí)施例46(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(3-硝基苯基)]乙醇鹽酸鹽在氬氣氛下，在0℃，向678.6mg中間體2的HBr加成鹽和371μl三乙胺的45ml無水乙腈和4.5ml無水二甲基甲酰胺混合溶液中加入539mg2-溴-1-(3-硝基苯基)乙酮〔用A.A.Larsen等人在醫(yī)藥化學(xué)雜志9,88-97(1966)中公開的方法制備〕的20ml無水乙腈溶液，將該混合物攪拌1小時。將該混合物加熱至室溫(約22℃)并再繼續(xù)攪拌2小時。在室溫下向該混合物中加入434mg硼氫化鈉的20ml無水乙醇溶液。攪拌1小時后，用1.0N鹽酸(pH4)終止反應(yīng)，之后加入1.1ml乙醇胺。攪拌10分鐘后，該混合物用乙酸乙酯稀釋，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌三次并干燥，然后減壓餾除溶劑得到0.93g粗產(chǎn)物。從乙酸乙酯/乙醇中重結(jié)晶，除去未反應(yīng)的起始胺化合物并將濾液濃縮，所得殘余物用PTLC(用甲醇/氯仿1/10展開)純化，由此得到77.4mg游離胺化合物。Rf=0.32(甲醇/氯仿1/10)。
向其中加入0.1N氯化氫/乙醇(1.1當(dāng)量)將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽(上述標(biāo)題化合物)，然后減壓蒸除溶劑。向所得殘余物中加入二乙醚，沉積的沉淀從乙醇中重結(jié)晶，然后在50℃下減壓干燥。由此得到粉末狀的上述標(biāo)題化合物。實(shí)施例47(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(3-氨基苯基)]乙醇鹽酸鹽向43.9mg實(shí)施例46化合物的2ml甲醇溶液中加入38.3mg鐵粉和90μl濃鹽酸，該混合物在室溫下攪拌4小時。該反應(yīng)混合物用水稀釋并用5NNaOH將其調(diào)整到pH10，接著用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。將有機(jī)層干燥后，減壓餾除溶劑，由此得到50mg粗產(chǎn)物。用PTLC(用甲醇/乙酸乙酯1/4展開)將其純化，由此得到16mg游離胺化合物。Rf=0.30(甲醇/乙酸乙酯1/4)。
加入0.1N氯化氫/乙醇(1.1當(dāng)量)將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽(上述標(biāo)題化合物)并減壓餾除溶劑。向所得殘余物中加入二乙醚，沉積的沉淀從乙醇中重結(jié)晶，然后在50℃下減壓干燥，由此得到粉末狀的上述標(biāo)題化合物。實(shí)施例48(±)-N’-[3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]-N,N-二甲基磺酰胺鹽酸鹽按照實(shí)施例46進(jìn)行反應(yīng)和后處理，只是使用710mg2-溴-1-[3-[(二甲基氨磺酰)氨基]苯基]乙酮〔用A.A.Larsen等人在醫(yī)藥化學(xué)雜志9,88-97(1966)中報道的方法制備〕，且所得殘余物用PTLC(用甲醇/乙酸乙酯1/4展開)純化，由此得到112.2mg游離胺化合物。Rf=0.52(甲醇/乙酸乙酯1/3)。
加入0.1N氯化氫/乙醇(1.1當(dāng)量)將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽(上述標(biāo)題化合物)并減壓餾除溶劑。向所得殘余物中加入二乙醚，沉積的沉淀從乙醇中重結(jié)晶，然后在50℃下減壓干燥，由此得到粉末狀的上述標(biāo)題化合物(93.2mg)。實(shí)施例49(±)-N-[5-[2-[2-(9H-7-乙酰氨基芴-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-芐氧基苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽按照實(shí)施例1中描述的方法，500mg中間體17和1.06g中間體3(70％純度)進(jìn)行偶合反應(yīng)，然后用359mg硼氫化鈉將所得產(chǎn)物還原，之后該反應(yīng)混合物用硅膠柱色譜法(甲醇/氯仿1/9)純化，得到245mg上述標(biāo)題化合物的游離胺產(chǎn)物。Rf=0.24(甲醇/氯仿1/10)。將一部分(97mg)該產(chǎn)物用0.1N氯化氫/乙醇轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽(100mg)。實(shí)施例50(±)-N-[5-[2-[2-(9H-7-乙酰氨基芴-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽按照實(shí)施例2描述的方法，將實(shí)施例49化合物(100mg)溶于10.5ml甲醇，并利用49.5mg10％鈀/炭黑進(jìn)行氫解。在室溫下用硅藻土濾除催化劑并用熱甲醇洗滌。將濾液和洗過的液體合并后減壓餾除溶劑，由此得到上述標(biāo)題化合物(77.5mg)。Rf=0.03(甲醇/氯仿1/10)。實(shí)施例51(±)-N-[5-[2-[2-(9H-7-氨基芴-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-芐氧基苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽將72.1mg實(shí)施例49的游離胺化合物溶于10ml10％氯化氫/甲醇溶液并在室溫下攪拌41小時。濾除沉積的沉淀并用二乙醚洗滌，然后在50℃下減壓干燥(40分鐘)得到上述標(biāo)題化合物(49mg)。Rf=0.27(甲醇/氯仿1/10)。實(shí)施例52(±)-N-[5-[2-[2-(9H-7-氨基芴-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽按照實(shí)施例2描述的方法，將實(shí)施例51化合物(49mg)溶于5.4ml甲醇，并利用10％Pd-C(25.9mg)進(jìn)行氫解。在室溫下用硅藻土濾除催化劑并用熱甲醇洗滌。將濾液和洗過的液體合并后減壓餾除溶劑，由此得到上述標(biāo)題化合物(43.1mg)。Rf=0.22(甲醇/乙酸乙酯1/3)。實(shí)施例53(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-芐氧基苯基]-2-丙磺酰胺鹽酸鹽A．2-溴-1-[4-芐氧基-3-[(異丙磺?；?氨基]苯基]乙酮(中間體45)的合成以與中間體3的情況相同的方式(不過，溴化是按照實(shí)施例29的步驟A中描述的方法進(jìn)行的)，只是用異丙磺酰氯代替甲磺酰氯，可分兩個步驟從1-(3-氨基-4-芐氧基苯基)乙酮(2g)制得上述標(biāo)題中間體(2.03g，約70％純度)。Rf=0.19(氯仿)。
B．(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-芐氧基苯基]-2-丙磺酰胺鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例1描述的方法，1.43g中間體45(70％純度)和686mg中間體2進(jìn)行偶合反應(yīng)，然后用650mg硼氫化鈉還原，之后該反應(yīng)混合物用硅膠柱色譜法(甲醇/氯仿11/89)純化，得到369mg上述標(biāo)題化合物的游離胺產(chǎn)物。Rf=0.49(甲醇/氯仿1/5)。用0.1N氯化氫/乙醇將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。實(shí)施例54(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-2-丙磺酰胺鹽酸鹽按照實(shí)施例2描述的方法，將實(shí)施例53化合物(369mg)溶于39.9ml甲醇，并利用10％Pd-C(190mg)進(jìn)行氫解。在室溫下用硅藻土濾除催化劑并用熱甲醇洗滌。將濾液和洗過的液體合并后減壓餾除溶劑，由此得到上述標(biāo)題化合物(267mg)。Rf=0.27(甲醇/乙酸乙酯1/3)。實(shí)施例55(±)-N-[5-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽A．(±)-N-[5-[2-碘-1-(三乙基甲硅烷氧基)乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺(中間體46)的合成按照實(shí)施例42的步驟A和B中描述的方法進(jìn)行反應(yīng)和后處理，從而從中間體9(7.48g)得到上述標(biāo)題化合物(10.22g)。Rf=0.36(乙酸乙酯/正己烷1/3)。
B．(±)-N-[5-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-(三乙基甲硅烷氧基)乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺(中間體47)的合成按照實(shí)施例42的步驟C中描述的方法進(jìn)行反應(yīng)和后處理，從而從中間體46(819mg)和中間體5(500mg)得到上述標(biāo)題化合物(648mg)。Rf=0.44(甲醇/氯仿1/10)。
C．(±)-N-[5-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽的合成向648mg中間體47的30ml四氫呋喃溶液中加入2.15ml4N氯化氫/二噁烷溶液，該混合物在室溫下攪拌1小時，之后向其中加入30ml二乙醚，通過過濾收集結(jié)晶并減壓干燥得到408.8mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.61(甲醇/乙酸乙酯1/3)。實(shí)施例56(±)-N-[5-[2-[2-(二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽A．(±)-N-[5-[2-[2-(二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-(三乙基甲硅烷氧基)乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺(中間體48)的合成按照實(shí)施例42的步驟C中描述的方法進(jìn)行反應(yīng)和后處理，從而從中間體46(811mg)和中間體39(500mg)得到上述標(biāo)題化合物(581.8mg)。Rf=0.52(甲醇/氯仿1/10)。
B．(±)-N-[5-[2-[2-(二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽的合成向581.8mg中間體48的30ml四氫呋喃溶液中加入1.88ml 4N氯化氫/二噁烷溶液，該混合物在室溫下攪拌1小時，之后向其中加入30ml二乙醚，通過過濾收集結(jié)晶并減壓干燥得到412mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.50(甲醇/乙酸乙酯1/3)。實(shí)施例57(±)-N-[5-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽A．(±)-N-[5-[2-碘-1-(三乙基甲硅烷氧基)乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺(中間體49)的合成按照實(shí)施例42的步驟A和B中描述的方法進(jìn)行反應(yīng)和后處理，從而從中間體13(1.72g)得到上述標(biāo)題化合物(1.24g)。Rf=0.65(乙酸乙酯/正己烷1/2)。
B．(±)-N-[5-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-(三乙基甲硅烷氧基)乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺(中間體50)的合成按照實(shí)施例42的步驟C中描述的方法進(jìn)行反應(yīng)和后處理，從而從中間體49(873mg)和中間體5(500mg)得到上述標(biāo)題化合物(544mg)。Rf=0.49(甲醇/乙酸乙酯1/10)。
C．(±)-N-[5-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽的合成向544mg中間體50的30ml四氫呋喃溶液中加入1.75ml4N氯化氫/二噁烷溶液，該混合物在室溫下攪拌1小時，之后向其中加入30ml二乙醚，通過過濾收集結(jié)晶并減壓干燥得到296.8mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.67(甲醇/乙酸乙酯1/3)。實(shí)施例58(±)-N-[5-[2-[2-(二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽A．(±)-N-[5-[2-[2-(二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-(三乙基甲硅烷氧基)乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺(中間體51)的合成按照實(shí)施例42的步驟C中描述的方法進(jìn)行反應(yīng)和后處理，從而從中間體49(480mg)和中間體39(249.8mg)得到上述標(biāo)題化合物(122mg)。Rf=0.45(乙酸乙酯/己烷2/1)。
B．(±)-N-[5-[2-[2-(二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽的合成向122mg中間體51的6ml四氫呋喃溶液中加入0.38ml 4N氯化氫/二噁烷溶液，該混合物在室溫下攪拌1小時，之后向其中加入二乙醚，通過過濾收集結(jié)晶并減壓干燥得到86.7mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.76(甲醇/乙酸乙酯1/3)。實(shí)施例59(±)-N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氟苯基]-N,N-二甲基磺酰胺鹽酸鹽A．1-[4-氟-3-[(二甲基氨磺酰)氨基]苯基]乙酮(中間體52)的合成在室溫下，向1g中間體7的7.2ml吡啶溶液中加入708μl二甲氨基磺酰氯。攪拌3天后，將該混合物倒入50ml水中并用氯仿萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌并干燥，然后減壓蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。然后在相同條件下再進(jìn)行一次上述反應(yīng)和后處理，所得粗產(chǎn)物用柱色譜法(2/1正己烷/乙酸乙酯)純化，由此得到1.1g上述標(biāo)題化合物。Rf=0.21(乙酸乙酯/正己烷1/2)。
B．2-溴-1-[4-氟-3-[(二甲基氨磺酰)氨基]苯基]乙酮(中間體53)的合成邊攪拌邊向1.1g中間體52的10ml 1,4-二噁烷溶液中加入229μl溴，將該混合物加熱至60℃并攪拌2.5小時。冷卻至室溫后向其中加入水，并用乙酸乙酯萃取，之后有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌并干燥，然后減壓濃縮得到上述標(biāo)題化合物，為粗產(chǎn)物(1.588g)。Rf=0.52(乙酸乙酯/正己烷1/1)。
C．(±)-N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氟苯基]-N,N-二甲基磺酰胺鹽酸鹽的合成用實(shí)施例1的步驟D中描述的方法的改進(jìn)方法，其中在氬氣氛下，在0℃，將1.58g中間體53的15ml無水乙腈溶液加入632mg中間體2在由30ml無水乙腈和15ml無水二甲基甲酰胺組成的混合溶劑中的溶液中，然后向其中加入824μl三乙胺并將該混合物加熱至室溫(約22℃)并攪拌50分鐘。
在室溫下向該混合物中加入903mg硼氫化鈉的30ml無水乙醇溶液。攪拌70分鐘后，用1N鹽酸(pH4)終止反應(yīng)并向其中加入1.35ml乙醇胺。攪拌10分鐘后，該混合物用200ml乙酸乙酯稀釋，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液沖洗三次并干燥，然后將其減壓蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。用柱色譜法(甲醇/氯仿1/20)將其純化，由此得到276mg上述標(biāo)題化合物的游離胺產(chǎn)物。Rf=0.66(含有10％濃氨水的甲醇/乙酸乙酯1/4)。
向其中加入1.1當(dāng)量0.1N氯化氫/乙醇將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽(上述標(biāo)題化合物)，然后減壓餾除溶劑。向所得殘余物中加入乙醇/乙酸乙酯，由此沉積的沉淀通過過濾分離并在50℃下減壓干燥，由此得到188.2mg上述標(biāo)題化合物，為粉末狀產(chǎn)物。實(shí)施例60(±)-N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]-N,N-二甲基磺酰胺鹽酸鹽A．1-[4-氯-3-[(二甲基氨磺酰)氨基]苯基]乙酮(中間體54)的合成在室溫下，向1g中間體11的6.5ml吡啶溶液中加入640μl二甲基氨磺酰氯并將該混合物攪拌28小時。該混合物在40℃下加熱65小時后，將其倒入水中并用氯仿萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌并干燥，然后減壓蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。用柱色譜法(正己烷/乙酸乙酯4/1)將其純化，由此得到865mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.24(乙酸乙酯/正己烷1/2)。
B．2-溴-1-[4-氯-3-[(二甲基氨磺酰)氨基]苯基]乙酮(中間體55)的合成邊攪拌邊向860mg中間體54的9ml 1,4-二噁烷溶液中加入168μl溴，將該混合物加熱至60℃并攪拌1.5小時。冷卻至室溫后向其中加入水并用乙酸乙酯萃取，之后有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌并干燥，然后減壓蒸發(fā)得到上述標(biāo)題化合物，為粗產(chǎn)物(1.05g)。Rf=0.55(乙酸乙酯/正己烷1/1)。
C．(±)-N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]-N,N-二甲基磺酰胺鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例59的步驟C中描述的方法，中間體2(447mg)與中間體55(1.05g)反應(yīng)，接著進(jìn)行后處理并用柱色譜法(甲醇/氯仿1/20)純化，再進(jìn)一步用PTLC純化(含有10％濃氨水的甲醇/乙酸乙酯1/4)，由此得到251.1mg上述標(biāo)題化合物的游離胺產(chǎn)物。Rf=0.67(含有10％濃氨水的甲醇/乙酸乙酯1/4)。
向其中加入1.1當(dāng)量0.1N氯化氫/乙醇將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽(上述標(biāo)題化合物)，然后減壓餾除溶劑。向所得殘余物中加入乙醇/乙酸乙酯，由此沉積的沉淀通過過濾分離并在50℃下減壓干燥，由此得到253.9mg上述標(biāo)題化合物，為粉末狀產(chǎn)物。實(shí)施例61(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-3-芐氧基苯基]甲磺酰胺A．1-(3,5-二硝基苯基)乙酮(中間體56)的合成在30分鐘內(nèi)，在氬氣氛下，在-10℃或更低的溫度下，向8ml丙二酸二甲酯的70ml無水四氫呋喃溶液中滴加78ml0.92M甲基溴化鎂/四氫呋喃(Aldrich公司提供)。再連續(xù)攪拌15分鐘，然后在15分鐘內(nèi)向其中滴加8.0g 3,5-二硝基苯甲酰氯(Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd.提供)的35ml氯仿溶液。使該反應(yīng)混合物的溫度升高至室溫并再攪拌59小時。減壓蒸除反應(yīng)混合物的溶劑，將所得非晶形黃色殘余物(36.72g)溶于42ml乙酸/35ml水的混合物中，向其中加入5ml濃硫酸，該混合物在回流下加熱攪拌5小時。將該反應(yīng)混合物倒入300ml冰水中并通過過濾分離沉積的沉淀。其用水洗滌并在室溫下減壓干燥(6.35g)，從乙醇(5ml)中重結(jié)晶，由此得到2.1g上述標(biāo)題化合物。Rf=0.79(乙酸乙酯/正己烷1/2)。
B．1-(3-氨基-5-硝基苯基)乙酮(中間體57)的合成在5分鐘內(nèi)，在用鹽/冰冷卻劑冷卻條件下，邊攪拌邊向503mg中間體56的10ml乙酸溶液中滴加1.43g氯化亞錫(無水)的5ml濃鹽酸溶液。將該混合物從冷卻浴上移開并攪拌3小時，同時溫度逐漸升高至室溫。將該反應(yīng)混合物倒入100ml飽和碳酸氫鈉水溶液并再加入適量的飽和碳酸氫鈉水溶液將pH調(diào)節(jié)至8，然后用乙酸乙酯萃取(萃取三次，每次用50ml)。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌并干燥，接著減壓蒸除溶劑得到160mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.51(乙酸乙酯/正已烷1/2)。
C．1-(3-羥基-5-硝基苯基)乙酮(中間體58)的合成將350mg中間體57溶于10ml硫酸溶液(通過將5ml水加入5ml濃硫酸而制得)，該混合物在冰冷卻條件下攪拌，在5分鐘內(nèi)向其中滴加5ml亞硝酸鈉(140mg)的水溶液。再攪拌25分鐘后，向其中加入10ml上述硫酸并將該混合物在120℃回流加熱下攪拌30分鐘。冷卻至室溫后，用乙酸乙酯萃取(兩次，每次40ml)。將有機(jī)層干燥并減壓餾除溶劑，由此得到293mg粗產(chǎn)物。用硅膠色譜法(用氯仿-甲醇/氯仿3/97-5/95洗脫)將其純化，由此得到154mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.40(甲醇/氯仿1/9)。
D．1-(3-芐氧基-5-硝基苯基)乙酮(中間體59)的合成將154mg中間體58溶于5ml無水二甲基甲酰胺并向其中依次加入360mg無水碳酸鉀、0.22ml芐基溴和130mg碘化鈉，將該混合物攪拌11.5小時。然后向該混合物中加入10ml水以終止反應(yīng)并再加入50ml水，之后用乙酸乙酯萃取(兩次，每次50ml)。有機(jī)層依次用100ml水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，接著干燥并減壓餾除溶劑，由此得到277mg粗產(chǎn)物。用硅膠色譜法(用乙酸乙酯/正己烷1/9洗脫)將其純化，由此得到140mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.91(甲醇/氯仿1/9)。
E．1-(3-氨基-5-芐氧基苯基)乙酮(中間體60)的合成在氬氣氛下，將140mg中間體59溶于20ml甲醇并向其中加入5mg氧化鉑，然后在冰冷卻下將該反應(yīng)系統(tǒng)替換為氫氣。該混合物在冰冷卻條件下攪拌11.5小時，然后將該反應(yīng)系統(tǒng)替換為氬氣并加入20ml氯仿。過濾除去催化劑后，從濾液中減壓餾除溶劑，由此得到116mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.82(甲醇/氯仿1/9)。
F．1-[3-芐氧基-5-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙酮(中間體61)的合成按照A.A.Larsen在醫(yī)藥化學(xué)雜志10,462-472(1967)中報道的方法進(jìn)行反應(yīng)和后處理，從而從116mg中間體60和40μl甲磺酰氯通過用硅膠色譜法(用甲醇/氯仿5/95洗脫)純化而得到142mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.47(甲醇/氯仿1/9)。
G．2-溴-1-[3-芐氧基-5-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙酮(中間體62)的合成用與實(shí)施例29的步驟A中描述的過程相同的方式，從140mg中間體61和223mg溴化銅得到172mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.78(乙酸乙酯/正己烷1/1)。
H．(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-3-芐氧基苯基]甲磺酰胺的合成按照實(shí)施例1的步驟D中描述的方法，從170mg中間體62和95mg中間體2得到55mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.28(甲醇/氯仿1/9)。實(shí)施例62(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-3-羥基苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽按照實(shí)施例2中描述的方法，55mg實(shí)施例61化合物利用10％鈀/炭黑(27.5mg)進(jìn)行氫解，由此得到30.6mg上述標(biāo)題化合物。不過，此處粗產(chǎn)物是以常規(guī)方式，通過將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，從甲醇/乙酸乙酯中重結(jié)晶而純化的。Rf=0.05(甲醇/氯仿1/9)。實(shí)施例63(±)-N-[3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽A．1-(2-羥基-3-硝基苯基)乙酮(中間體63)和1-(2-羥基-5-硝基苯基)乙酮(中間體64)的合成在冰冷卻條件下，將13.2g2-羥基乙酰苯(Aldrich公司提供)溶于140ml濃硫酸，并向其中加入9.66g硝酸鉀。該混合物在10-15℃下攪拌105分鐘，再在8小時內(nèi)分三次加入總量為2.8g的硝酸鉀直至起始物耗盡。然后該混合物在冰冷卻下攪拌14小時，所得反應(yīng)混合物倒入兩升冰-水混合物中，接著用乙酸乙酯萃取(兩次，每次500ml)，然后有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌并干燥，減壓餾除溶劑得到19.23g粗產(chǎn)物。用硅膠色譜法將其純化，從而從乙酸乙酯/正己烷1/9的洗脫級分得到6.0g中間體64，從乙酸乙酯/正己烷1/4的洗脫級分得到9.5g中間體63。中間體63Rf=0.19(乙酸乙酯/正己烷1/4)中間體64Rf=0.49(乙酸乙酯/正己烷1/4)B．1-(2-甲氧基-3-硝基苯基)乙酮(中間體65)的合成將2.29g中間體63溶于20ml無水二甲基甲酰胺并向其中依次加入5.2g無水碳酸鉀和1.56ml甲基碘，之后將該混合物攪拌18小時。然后向該反應(yīng)混合物中加入50ml水以終止反應(yīng)，接著用乙酸乙酯萃取(6次，每次50ml)。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，接著干燥并減壓餾除溶劑，從而得到2.29g粗產(chǎn)物。將其進(jìn)一步用真空泵減壓干燥，得到1.87g上述標(biāo)題化合物。Rf=0.58(乙酸乙酯/正己烷1/2)。
C．1-(3-氨基-2-甲氧苯基)乙酮(中間體66)的合成在氬氣氛下，將1.87g中間體65溶于150ml甲醇并向其中加入90mg氧化鉑，然后在冰冷卻下將該反應(yīng)系統(tǒng)替換為氫氣。該混合物在室溫下攪拌5小時，然后將該反應(yīng)系統(tǒng)替換為氬氣，接著加入50ml氯仿。將催化劑濾除并從濾液中減壓餾除溶劑，由此得到1.59g上述標(biāo)題化合物。Rf=0.74(甲醇/氯仿1/9)。
D．1-[2-甲氧基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙酮(中間體67)的合成按照A.A.Larsen在醫(yī)藥化學(xué)雜志10,462-472(1967)中報道的方法，從中間體66(1.59g)和甲磺酰氯(750μl)制備上述化合物。不過，在此處對反應(yīng)混合物的純化步驟作了下述改變用水(50ml)終止反應(yīng)并將該混合物攪拌12小時，然后用乙酸乙酯萃取(用50ml萃取一次，各用30ml萃取兩次)，接著依次用1N鹽酸(兩次，每次25ml)和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后減壓餾除溶劑，從而得到上述標(biāo)題化合物(1.93g)。Rf=0.55(甲醇/氯仿1/19)。
E．1-[2-甲氧基-3-[N-芐基-N-(甲磺?；?氨基]苯基]乙酮(中間體68)的合成將1.93g中間體67溶于15ml無水二甲基甲酰胺并在室溫下向其中依次加入3.32g無水碳酸鉀、1.9ml芐基溴和1.2g碘化鈉，將該混合物攪拌14小時。然后向該反應(yīng)混合物中加入50ml水以終止反應(yīng)，之后用乙酸乙酯萃取(三次，每次40ml)。有機(jī)層依次用水(兩次，每次50ml)和飽和氯化鈉水溶液洗滌，接著干燥并減壓餾除溶劑，由此得到3.04g粗產(chǎn)物。用硅膠色譜法(用乙酸乙酯/正己烷1/4-1/2洗脫)將其純化，然后將含有目標(biāo)化合物的級分蒸發(fā)并從乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶得到上述標(biāo)題化合物(2.00g)。Rf=0.75(甲醇/氯仿1/19)。
F．2-溴-1-[2-甲氧基-3-[N-芐基-N-(甲磺?；?氨基]苯基]乙酮(中間體69)的合成用與實(shí)施例29的步驟A中描述的過程相同的方式，從333mg中間體68和491mg溴化銅得到483mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.36(乙酸乙酯/正己烷1/2)。
G．(±)-N-芐基-N-[3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-甲氧基苯基]甲磺酰胺(中間體70)的合成按照實(shí)施例1的步驟D中描述的方法，從中間體69(438mg)和中間體2(215mg)得到上述標(biāo)題化合物(150mg)。Rf=0.74(甲醇/氯仿1/9)。
H．(±)-N-芐基-N-[3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽(中間體71)的合成在用干冰/丙酮冷卻劑冷卻的條件下，向100mg中間體70的10ml無水二氯甲烷溶液中滴加0.60ml1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(Aldrich公司提供)。該混合物就這樣攪拌30分鐘，然后在冰冷卻條件下再攪拌30分鐘。向該反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液以終止反應(yīng)并用乙酸乙酯萃取(四次，每次30ml)。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后干燥，減壓餾除溶劑。所得殘余物用硅膠色譜法(用氯仿/乙酸乙酯/含有10％濃氨水的甲醇16/3/1-6/3/1洗脫)純化，由此得到69mg上述標(biāo)題化合物的游離胺產(chǎn)物。Rf=0.47(甲醇/氯仿1/9)。
用0.1N HCl/乙醇將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，從甲醇/乙酸乙酯中重結(jié)晶得到28mg上述標(biāo)題化合物。此處，還從濾液中回收了38mg上述標(biāo)題化合物。
I．(±)-N-[3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例2中描述的方法，利用10％鈀/炭黑(55mg)將中間體71和從濾液中回收的產(chǎn)物(總量55mg)氫解13小時，隨后所得粗產(chǎn)物(25mg)從甲醇/乙酸乙酯重結(jié)晶而得到上述標(biāo)題化合物(17.3mg)。Rf=0.41(甲醇/氯仿1/9)。實(shí)施例64(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-4-羥基苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽A．1-(2-甲氧基-5-硝基苯基)乙酮(中間體72)的合成從實(shí)施例63的步驟A得到的中間體64(2.36g)通過按照實(shí)施例63的步驟B的方法進(jìn)行反應(yīng)和后處理而得到上述標(biāo)題化合物(2.50g)。Rf=0.37(乙酸乙酯/正己烷1/2)B．1-(5-氨基-2-甲氧苯基)乙酮(中間體73)的合成中間體72(2.50g)通過按照實(shí)施例63的步驟C的方法進(jìn)行反應(yīng)和后處理而得到上述標(biāo)題化合物(2.13g)。Rf=0.38(甲醇/氯仿1/19)。
C．1-[2-甲氧基-5-[(甲磺酰氨基]苯基]乙酮(中間體74)的合成中間體73(2.13g)通過按照實(shí)施例63的步驟D的方法進(jìn)行反應(yīng)和后處理而得到上述標(biāo)題化合物(2.656g)。Rf=0.35(甲醇/氯仿1/19)。
D．1-[2-甲氧基-5-[N-芐基-N-(甲磺?；?氨基]苯基]乙酮(中間體75)的合成中間體74(2.65g)通過按照實(shí)施例63的步驟E的方法進(jìn)行反應(yīng)和后處理而得到粗產(chǎn)物(4.29g)。用硅膠柱色譜法(用乙酸乙酯/正己烷1/4-1/2-2/3洗脫)純化該粗產(chǎn)物并將含有目標(biāo)化合物的級分蒸發(fā)且從乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶，得到上述標(biāo)題化合物(2.553g)。Rf=0.68(甲醇/氯仿1/19)。
E．2-溴-1-[2-甲氧基-5-[N-芐基-N-(甲磺酰基)氨基]苯基]乙酮(中間體76)的合成用與實(shí)施例29的步驟A中描述的過程相同的方式，從中間體75(333mg)和溴化銅(491mg)得到上述標(biāo)題化合物(436mg)。Rf=0.28(乙酸乙酯/正己烷1/2)。
F．(±)-N-芐基-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-4-甲氧基苯基]甲磺酰胺(中間體77)的合成按照實(shí)施例1的步驟D中描述的方法，從中間體76(436mg)和中間體2(215mg)得到上述標(biāo)題化合物(70mg)。Rf=0.52(甲醇/氯仿
G．(±)-N-芐基-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-4-羥基苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽(中間體78)的合成中間體77(70mg)通過按照實(shí)施例63的步驟H的方法進(jìn)行反應(yīng)和后處理并用硅膠色譜法(用氯仿/乙酸乙酯/含有10％氨水的甲醇16/3/1-6/3/1洗脫)純化而得到游離堿產(chǎn)物(39mg)。Rf=0.50(甲醇/氯仿1/9)。用0.1N氯化氫/乙醇將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，隨后從甲醇/乙酸乙酯中重結(jié)晶得到上述標(biāo)題化合物(17mg)。
H．(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-4-羥基苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例2中描述的方法，利用10％鈀/炭黑(30mg)將中間體78和從濾液中回收的產(chǎn)物(總量30mg)氫解13小時，隨后所得粗產(chǎn)物從甲醇/乙酸乙酯中研制而得到上述標(biāo)題化合物(9mg)。Rf=0.34(甲醇/氯仿1/9)。實(shí)施例65(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-芐氧基]苯磺酰胺鹽酸鹽A．N-甲基-(2-芐氧基-4-乙酰苯)磺酰胺(中間體80)的合成將2.41g1-(3-氨基-4-芐氧基苯基)乙酮〔用A.A.Larsen在醫(yī)藥化學(xué)雜志10,462-472(1967)中報道的方法制備〕溶于5ml乙酸并向其中加入5ml濃鹽酸。在50分鐘內(nèi)，在-10℃下，邊攪拌邊向該混合物中加入7ml亞硝酸鈉(1.0g)的水溶液。在冰冷卻條件下再攪拌28分鐘后向其中依次加入3.5ml亞硫酰氯的6.5ml乙酸溶液和3ml二水氯化銅(720mg)的水溶液，之后將該混合物攪拌6小時，同時溫度恢復(fù)至室溫。通過過濾分離沉積的沉淀并將其溶于氯仿，然后用水洗滌并干燥，隨后減壓蒸發(fā)至不超過50ml體積，由此制得2-芐氧基-5-乙酰苯磺酰氯(中間體79)的氯仿溶液。
向其中加入1.0ml40％甲胺的水溶液，該混合物在室溫下攪拌16.5小時。向該反應(yīng)混合物中加入50ml水并分離有機(jī)層。水層用氯仿(50ml)萃取一次，萃取物與上述有機(jī)層合并在一起并用飽和氯化鈉水溶液沖洗，然后干燥，減壓餾除溶劑。所得殘余物用硅膠色譜法(氯仿-甲醇/氯仿1/19)純化，由此得到200mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.05(氯仿)。
B．N-甲基-[2-芐氧基-4-(2-溴乙酰基)苯磺酰胺(中間體81)的合成用與實(shí)施例29的步驟A中描述的過程相同的方式，從中間體80(200mg)和溴化銅(310mg)得到上述標(biāo)題化合物(248mg)。Rf=0.83(乙酸乙酯/正己烷1/1)。
C．(±)-N-甲基-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-芐氧基]苯磺酰胺的合成用與實(shí)施例1的步驟D中描述的過程相同的方式，只是用硅膠色譜法(甲醇/乙酸乙酯1/19-1/9)純化粗產(chǎn)物，從而從中間體81(248mg)和中間體2(136mg)制得上述標(biāo)題化合物(118mg)。Rf=0.55(甲醇/氯仿1/9)。實(shí)施例66(±)-N-甲基-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基]苯磺酰胺鹽酸鹽按照實(shí)施例2中描述的方法，利用10％鈀/炭黑(55mg)將實(shí)施例65化合物(110mg)氫解1小時，從而得到上述標(biāo)題化合物(39mg)。Rf=0.05(甲醇/氯仿1/9)。實(shí)施例67(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-[4-羥基-3-(羥甲基)苯基]乙醇鹽酸鹽A．2-芐氧基-5-乙?；郊姿峒柞?中間體82)的合成將1.94g5-乙酰基水楊酸甲酯(AVOCADO公司提供)溶于15ml無水二甲基甲酰胺并向其中依次加入4.2g無水碳酸鉀，2.5ml芐基溴和3.3g碘化鈉，將該混合物攪拌60小時。向該反應(yīng)混合物中加入15ml水以終止反應(yīng)，該混合物在冰冷卻下攪拌。過濾分離沉積的沉淀，用水洗滌并在50℃下減壓干燥(2.83g)。將其從甲苯/正己烷重結(jié)晶得到2.54g上述標(biāo)題化合物。Rf=0.32(乙酸乙酯/正己烷1/2)。
B．2-芐氧基-5-(2-溴乙酰基)苯甲酸甲酯(中間體83)的合成用與實(shí)施例29的步驟A中描述的過程相同的方式，從中間體82(1.42g)和溴化銅(151mg)得到上述標(biāo)題化合物(566mg)。Rf=0.71(甲醇/氯仿1/19)。
C．(±)-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-芐氧基]苯甲酸甲酯(中間體84)的合成按照實(shí)施例1的步驟D中描述的方法，從中間體2(154mg)，三乙胺(150μl)，中間體83(191mg)和硼氫化鈉(151mg)得到上述標(biāo)題化合物(80mg)。Rf=0.24(甲醇/氯仿1/9)。
D．(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-[4-芐氧基-3-(羥甲基)苯基]乙醇(中間體85)的合成向2mg氫化鋁鋰的5ml無水四氫呋喃溶液中加入34mg中間體84的5ml無水四氫呋喃溶液。攪拌30分鐘后，加入1ml乙酸乙酯和1ml1N HCl終止反應(yīng)并將水層調(diào)節(jié)到pH10，之后用乙酸乙酯萃取(兩次，每次20ml)。將有機(jī)層干燥并減壓餾除溶劑，然后所得殘余物(28mg)用硅膠色譜法(甲醇/氯仿1/9-1/7)純化，得到24mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.05(甲醇/氯仿1/9)。
E．(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-[4-羥基-3-(羥甲基)苯基]乙醇鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例2中描述的方法，將中間體85(24mg)加入甲醇(5ml)中并利用10％鈀/炭黑(12mg)氫解2.5小時，從而得到上述標(biāo)題化合物(8.9mg)。Rf=0.21(甲醇/氯仿1/7)。實(shí)施例68(±)-N-[3-[2-[2-(9H-6-(乙酰氨基)咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽A．(±)-N-[3-(2-溴-1-羥乙基)苯基]甲磺酰胺(中間體86)的合成中間體14(45g)通過按照中間體41的合成過程進(jìn)行反應(yīng)和后處理而得到上述標(biāo)題化合物(50.76g)。Rf=0.27(甲醇/氯仿1/10)。
B．(±)-N-[3-[2-碘-1-(三乙基甲硅烷氧基)乙基]苯基]甲磺酰胺(中間體87)的合成按照中間體42的合成方法，將中間體86(50.1g)溶于干燥丙酮(944ml)并向其中加入碘化鈉(257.57g)，該混合物在回流加熱下攪拌2.5小時。然后將該混合物冷卻至室溫并過濾，將濾液減壓蒸發(fā)至干。所得殘余物用720ml二氯甲烷和720ml水萃取，接著有機(jī)層依次用23.5％(w/w)亞硫酸氫鈉水溶液(兩次)，用水和用飽和氯化鈉水溶液洗滌，并干燥，之后減壓餾除溶劑。殘余物用真空泵進(jìn)一步減壓干燥，由此得到51.61g粘性流體產(chǎn)物。在室溫下將其溶于351ml無水二甲基甲酰胺，向其中加入28.3g咪唑和1.61g4-二甲氨基吡啶，將所得混合物攪拌15分鐘，向其中一次性加入27.04ml氯代三甲基硅烷，該混合物在室溫下攪拌40分鐘。然后所得混合物用840ml乙酸乙酯和336ml正庚烷稀釋，再依次用水洗滌(420ml)，用2％硫酸銅水溶液洗滌(兩次，每次420ml)，用水洗滌(420ml)，最后用飽和氯化鈉水溶液(420ml)洗滌，干燥，之后減壓餾除溶劑得到68.25g上述標(biāo)題化合物。Rf=0.48(甲醇/氯仿1/10)。
C．4-乙酰氨基環(huán)己酮(中間體88)的合成在8分鐘內(nèi)，在冰冷卻條件下，向在冰冷卻下的20.85g反式-4-乙酰胺環(huán)己醇的21.6ml水懸浮液中加入用9.28g三氧化鉻(cromium trioxide)制得的Jone’s試劑，8.1ml濃硫酸和33.4ml水，所得混合物在冰冷卻下再攪拌5小時，之后將其在冷藏箱中儲存2天。其用氯仿進(jìn)行萃取(10次，每次70ml)，接著用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌并干燥，然后減壓餾除溶劑。所得殘余物在室溫下進(jìn)一步減壓干燥，由此得到8.45g上述標(biāo)題化合物。Rf=0.40(甲醇/氯仿1/10)。
D．(±)-3-乙酰氨基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氫咔唑(中間體89)的合成將9.77g3-甲氧苯基肼鹽酸鹽(ACROS公司提供)和8.58g中間體88溶于83ml乙醇，并向其中加入35ml 4N氯化氫/1,4-二噁烷(Aldrich公司提供)，該混合物在回流下加熱3小時。將所得混合物冷卻至室溫，濾除沉淀并減壓餾除濾液中的溶劑。向所得殘余物中加入乙醇/正庚烷，并將所得混合物蒸發(fā)至干，之后將殘余物溶于小量乙醇中，并加入水，將沉積的沉淀研碎并通過過濾分離，接著用水洗滌并在42℃下減壓干燥。然后其用小量乙醇研制，從乙酸乙酯(200ml)中結(jié)晶，將結(jié)晶過濾，用乙酸乙酯洗滌并在室溫下減壓干燥，得到5.188g上述標(biāo)題化合物，為初級結(jié)晶。Rf=0.45(甲醇/氯仿1/10)。
E．9H-6-乙酰氨基-2-甲氧基咔唑(中間體90)的合成在氬氣氛下，將5.188g中間體89和9.459g2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(97％)在苯中回流加熱7.5小時。將該反應(yīng)混合物加熱過濾，濾餅用熱苯洗滌。將濾液和洗過的液體合并，減壓餾除溶劑。向所得殘余物中加入乙醇，通過過濾分離沉積的產(chǎn)物，由此得到269mg上述標(biāo)題化合物(初級結(jié)晶)。Rf=0.39(甲醇/氯仿1/10)。
F．9H-6-乙酰氨基-2-羥基咔唑(中間體91)的合成在180℃下將269mg中間體90加入鹽酸吡啶(通過在180℃加熱5ml吡啶和5ml濃鹽酸1.5小時進(jìn)行脫水而制得)，該混合物在回流下加熱攪拌4小時。將所得混合物倒入100ml冰中，然后用乙酸乙酯萃取。將水層調(diào)節(jié)到pH7，再用乙酸乙酯萃取。將兩個有機(jī)層合并，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后干燥，減壓鎦除溶劑。將所得殘余物(182.1mg)溶于吡啶(5ml)，向其中加入1ml乙酐，該混合物在室溫下攪拌12小時。所得混合物用50ml水稀釋，然后用乙酸乙酯萃取，接著依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌并干燥，之后減壓餾除溶劑。所得殘余物溶于4ml甲醇(MS3A級)，向其中加入1ml水和0.5ml5N氫氧化鈉水溶液，該混合物在室溫下攪拌45分鐘。然后該混合物用40ml水稀釋，并用1N鹽酸調(diào)節(jié)到pH3，之后該混合物用乙酸乙酯萃取三次。所得有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌并干燥，接著減壓餾除溶劑，由此得到163.8mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.10(甲醇/氯仿1/10)。
G．9H-6-乙酰氨基-2-(2-芐氧羰基氨基乙氧基)咔唑(中間體92)的合成按照實(shí)施例1的步驟B中描述的方法，將520mg中間體0加入161mg中間體91和470mg碳酸鉀的二甲基甲酰胺(1.7ml)溶液中，該混合物在室溫下攪拌11.5小時，再在50℃下攪拌8小時。向其中加入乙酸乙酯和水，接著用乙酸乙酯萃取兩次并依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥并減壓餾除溶劑，所得殘余物用柱色譜法(甲醇/氯仿3/100-6/100)純化，由此得到105.8mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.37(甲醇/氯仿1/10)。
H．2-(9H-6-乙酰氨基咔唑-2-基氧基)乙胺(中間體93)的合成向105.8mg中間體92中加入2.1ml30％溴化氫的乙酸溶液并將該混合物在室溫下攪拌1.5小時。向其中加入50ml二乙醚并通過過濾分離沉積的沉淀。將其溶于水并用NaOH水溶液將pH調(diào)節(jié)至10，然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層干燥后，減壓餾除溶劑，由此得到80.1mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.05(甲醇/氯仿1/5)。
I．(±)-N-[3-[2-[2-(9H-6-(乙酰氨基)咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽的合成將117.5mg中間體87和80.1mg中間體93溶于0.5ml無水二甲基乙酰胺并向其中加入493μlHunig堿，之后該混合物在氬氣氛下在60℃攪拌27小時。然后將該混合物冷卻至室溫，并用乙酸乙酯稀釋，接著用水(兩次)和飽和氯化鈉水溶液洗滌并干燥，之后減壓餾除溶劑。將所得殘余物溶于乙酸乙酯并將不溶的物質(zhì)濾除，之后減壓蒸發(fā)濾液。所得殘余物用硅膠色譜法(甲醇/氯仿5/100-1/10)進(jìn)行初次純化。
將含有對茚三酮顯色反應(yīng)為陽性的產(chǎn)物的級分合并，并將如此合并后的級分蒸發(fā)至干。將所得產(chǎn)物(49.6mg)溶于2.7ml無水四氫呋喃并加入35μl乙酸和535μl1M氟化四丁銨/四氫呋喃，所得混合物在密閉的容器中在室溫下攪拌1小時。所得混合物用乙酸乙酯稀釋，接著用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌并干燥，之后減壓餾除溶劑。所得殘余物用硅膠色譜法(用甲醇/氯仿1/10洗脫低極性雜質(zhì)，用濃氨水/甲醇/氯仿1/9/50洗脫)純化，得到30.5mg上述標(biāo)題化合物的游離胺產(chǎn)物。用常規(guī)技術(shù)將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，接著溶于小量甲醇，用乙酸乙酯稀釋，結(jié)晶并通過過濾收集，得到29.5mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.14(甲醇/氯仿1/5)。實(shí)施例69(R)-N-[5-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽按照實(shí)施例12中描述的方法，從中間體19(220mg)和中間體5(121.7mg)得到上述標(biāo)題化合物(37.6mg)。
保留時間對于R-型，36.3分鐘(對于S-型，41.7分鐘)；分析條件柱兩套，4.6mm×150mm,CHIRALCEL OJ-R(Daicel Chem.Ind.提供)；流動相0.5M NaClO4/HClO4緩沖液(pH2.0)/乙腈(7/3)；流速0.5ml/分；檢測波長254nm；溫度40℃實(shí)施例70(R)-N-[3-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽按照實(shí)施例14中描述的方法，從中間體26(815mg)和中間體5(455mg)得到上述標(biāo)題化合物(167.0mg)。
保留時間對于R-型，28.7分鐘(對于S-型，25.4分鐘)；分析條件柱兩套，4.6mm ID×150mm,CHIRALCEL OJ-R(Daicel Chem.Ind.提供)；流動相0.5M NaClO4/HClO4緩沖液(pH2.0)/乙腈(7/3)；流速0.5ml/分；檢測波長254nm；溫度40℃實(shí)施例71(R)-N-[3-[2-[2-(9H-7-乙酰氨基芴-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽按照實(shí)施例14中描述的方法，從中間體26(815mg)和中間體17(564.6mg)得到上述標(biāo)題化合物(55.5mg)。
保留時間對于R-型，77.6分鐘(對于S-型，64.7分鐘)；分析條件柱兩套，4.6mm ID×150mm,CHIRALCEL OJ-R(Daicel Chem.Ind.提供)；流動相0.5M NaClO4/HClO4緩沖液(pH2.0)/乙腈(8/2)；流速0.5ml/分；檢測波長254nm；溫度40℃實(shí)施例72(R)-N-[5-[2-[2-(二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽按照實(shí)施例12中描述的方法，從中間體19(642mg)和中間體39(380mg)得到上述標(biāo)題化合物(223.2mg)。
保留時間對于R-型，36.3分鐘(對于S-型，38.6分鐘)；分析條件柱兩套，4.6mm ID×150mm,CHIRALCEL OJ-R(Daicel Chem.Ind.提供)；流動相0.5M NaClO4/HClO4緩沖液(pH2.0)/乙腈(7/3)；流速0.5ml/分；檢測波長254nm；溫度40℃實(shí)施例73(R)-N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N,N-二甲基磺酰胺鹽酸鹽A．(R)-N’-[5-(2-溴-1-羥乙基)-2-芐氧基苯基]-N,N-二甲基磺酰胺的合成按照中間體19的合成中描述的方法，從中間體40(1.058g)得到上述標(biāo)題化合物(925.7mg)。
保留時間對于R-型，19.6分鐘(對于S-型，17.4分鐘)；分析條件柱4.6mm ID×250mm,CHIRALCEL OJ(Daicel Chem.Ind.提供)；流動相乙醇/正己烷(1/1)；流速0.7ml/分；檢測波長254nm；溫度室溫B．(R)-N’-[5-[2-碘-1-(三乙基甲硅烷氧基)乙基]-2-芐氧基苯基]-N,N-二甲基磺酰胺(中間體94)的合成以與中間體42(外消旋)的合成相同的方法，從上面提到的中間體(925mg)分兩步得到上述標(biāo)題化合物(1.27g)。
C．(R)-N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-(三乙基甲硅烷氧基)乙基]-2-芐氧基苯基]-N,N-二甲基磺酰胺(中間體95)的合成用與中間體43的合成相同的方法，從中間體94(590mg)和中間體2(294mg)得到上述標(biāo)題化合物(262.2mg)。Rf=0.54(甲醇/氯仿1/10)。
D．(R)-N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-芐氧基苯基]-N,N-二甲基磺酰胺(中間體96)的合成按照實(shí)施例42中描述的方法，從中間體95(120mg)得到上述標(biāo)題化合物(83.7mg)。
E．(R)-N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N,N-二甲基磺酰胺鹽酸鹽的合成中間體96(82mg)按照實(shí)施例25中描述的方法進(jìn)行反應(yīng)和后處理，得到上述標(biāo)題化合物(75.6mg)。
保留時間對于R-型，38.0分鐘(對于S-型，47.7分鐘)；分析條件柱兩組，4.6mm ID×150mm,CHIRALCEL OJ-R(Daicel Chem.Ind.提供)；流動相0.5M NaClO4/HClO4緩沖液(pH2.0)/乙腈(7/3)；流速0.5ml/分；檢測波長254nm；溫度40℃實(shí)施例74(S)-N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N,N-二甲基磺酰胺鹽酸鹽A．(S)-N’-[5-(2-溴-1-羥乙基)-2-芐氧基苯基]-N,N-二甲基磺酰胺的合成按照中間體19的合成方法，從中間體40(1.05g)利用(S)-型不對稱催化劑得到上述標(biāo)題化合物(928.1mg)。
保留時間(對于R-型，19.6分鐘)對于S-型，17.4分鐘；分析條件柱4.6mm ID×150mm,CHIRALCEL OJ(Daicel Chem.Ind.提供)；流動相乙醇/正己烷(1/1)；流速0.7ml/分；檢測波長254nm；溫度室溫B．(S)-N’-[5-[2-碘-1-(三乙基甲硅烷氧基)乙基]-2-芐氧基苯基]-N,N-二甲基磺酰胺(中間體97)的合成以與中間體42(外消旋)的合成相同的方法，從上面提到的中間體(868.1mg)分兩步得到上述標(biāo)題化合物(1.18g)。
C．(S)-N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-(三乙基甲硅烷氧基)乙基]-2-芐氧基苯基]-N,N-二甲基磺酰胺(中間體98)的合成用與中間體43的合成相同的方法，從中間體97(300mg)和中間體2(144mg)得到上述標(biāo)題化合物(120.8mg)。
D．(S)-N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-芐氧基苯基]-N,N-二甲基磺酰胺(中間體99)的合成按照實(shí)施例42化合物的合成中描述的方法，從中間體98(120.8mg)得到上述標(biāo)題化合物(83.7mg)。
E．(S)-N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N,N-二甲基磺酰胺鹽酸鹽的合成中間體99(65.8mg)按照實(shí)施例25中描述的方法進(jìn)行反應(yīng)和后處理，得到上述標(biāo)題化合物(42.3mg)。
保留時間(對于R-型，38.5分鐘)對于S-型，47.7分鐘；分析條件柱兩組，4.6mm ID×150mm，CHIRALCEL OJ-R(Daicel Chem.Ind.提供)；流動相0.5M NaClO4/HClO4緩沖液(pH2.0)/乙腈(7/3)；流速0.5ml/分；檢測波長254nm；溫度40℃實(shí)施例75(R)-N’-[5-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N,N-二甲基磺酰胺鹽酸鹽按照實(shí)施例73中描述的方法，從中間體94(240mg)和中間體5(115.4mg)得到上述標(biāo)題化合物(32.9mg)。
保留時間對于R-型，18.3分鐘(對于S-型，21.5分鐘)；分析條件柱兩組，4.6mm ID×150mm,CHIRALCEL OJ-R(Daicel Chem.Ind.提供)；流動相0.5M NaClO4/HClO4緩沖液(pH2.0)/乙腈(6/4)；流速0.5ml/分；檢測波長254nm；溫度40℃實(shí)施例76(S)-N’-[5-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N,N-二甲基磺酰胺鹽酸鹽按照實(shí)施例74中描述的方法，從中間體97(240mg)和中間體5(114.4mg)得到上述標(biāo)題化合物(39.6mg)。
保留時間(對于R-型，18-3分鐘)對于S-型，21.5分鐘；分析條件柱兩組，4.6mm ID×150mm,CHIRALCEL OJ-R(Daicel Chem.Ind.提供)；流動相0.5M NaClO4/HClO4緩沖液(pH2.0)/乙腈(6/4)；流速0.5ml/分；檢測波長254nm；溫度40℃實(shí)施例77(R)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽A．(R)-N-[5-(2-溴-1-羥乙基)-2-氟苯基]甲磺酰胺(中間體100)的合成按照中間體19的合成中描述的方法，從中間體9(1.53g)通過反應(yīng)和后處理得到上述標(biāo)題化合物(1.79g)。
保留時間對于R-型，31.1分鐘(對于S-型，33.3分鐘)；分析條件柱4.6mm ID×250mm,CHIRALPAK AD(Daicel Chem.Ind.提供)；流動相乙醇/正己烷(1/1)；流速0.3ml/分；檢測波長254nm；溫度室溫B．(R)-N-[5-[2-碘-1-[(三乙基甲硅烷基)氧]乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺(中間體101)的合成按照中間體20的合成方法，從中間體100(1.78g)通過反應(yīng)和后處理得到上述標(biāo)題化合物(2.29g)。
C．(R)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-[(三乙基甲硅烷基)氧]乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺(中間體102)的合成按照中間體21的合成方法，從中間體101(445mg)和中間體2(294mg)通過反應(yīng)和后處理得到上述標(biāo)題化合物(243.0mg)。Rf=0.50(甲醇/氯仿1/10)。
D．(R)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽的合成將中間體102(243mg)溶于無水四氫呋喃(15ml)，向其中加入4N氯化氫/1,4-二噁烷(1ml)，該混合物在室溫下攪拌1小時。將沉積的沉淀取出并用四氫呋喃洗滌，之后將其在40℃下減壓干燥，由此得到上述標(biāo)題化合物(96.8mg)。
保留時間對于R-型，42.1分鐘(對于S-型，38.5分鐘)；分析條件柱兩組，4.6mm ID×150mm,CHIRALCEL OJ-R(Daicel Chem.Ind.提供)；流動相0.5M NaClO4/HClO4緩沖液(pH2.0)/乙腈(7/3)；流速0.5ml/分；檢測波長254nm；溫度40℃實(shí)施例78(S)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽A．(S)-N-[5-(2-溴-1-羥乙基)-2-氟苯基]甲磺酰胺(中間體103)的合成按照中間體19的合成方法，從中間體9(1.53g)利用(S)-型不對稱催化劑通過反應(yīng)和后處理得到上述標(biāo)題化合物(1.36g)。
保留時間(對于R-型，31.1分鐘)對于S-型，33.3分鐘；分析條件柱4.6mm ID×250mm,CHIRALPAK AD(Daicel Chem.Ind.提供)；流動相乙醇/正己烷(1/1)；流速0.3ml/分；檢測波長254nm；溫度室溫B．(S)-N-[5-[2-碘-1-[(三乙基甲硅烷基)氧]乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺(中間體104)的合成按照中間體20的合成方法，從中間體103(1.36g)通過反應(yīng)和后處理得到上述標(biāo)題化合物(1.85g)。
C．(S)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-[(三乙基甲硅烷基)氧]乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺(中間體105)的合成按照中間體21的合成方法，從中間體104(445mg)和中間體2(294mg)通過反應(yīng)和后處理得到上述標(biāo)題化合物(198.2mg)。
D．(S)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽的合成將中間體105(154.8mg)溶于無水四氫呋喃(6.8ml)，向其中加入4N氯化氫/1,4-二噁烷(430μl)，該混合物在室溫下攪拌1小時。將沉積的沉淀取出并用四氫呋喃洗滌，之后將其在40℃下減壓干燥，由此得到上述標(biāo)題化合物(109.0mg)。
保留時間(對于R-型，42.1分鐘)對于S-型，38.5分鐘；分析條件柱兩組，4.6mm ID×150mm,CHIRALCEL OJ-R(Daicel Chem.Ind.提供)；流動相0.5M NaClO4/HClO4緩沖液(pH2.0)/乙腈(7/3)；流速0.5ml/分；檢測波長254nm；溫度40℃實(shí)施例79(R)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽A．(R)-N-[5-(2-溴-1-羥乙基)-2-氯苯基]甲磺酰胺(中間體106)的合成按照中間體19的合成方法，從中間體13(800mg)通過反應(yīng)和后處理得到上述標(biāo)題化合物(880mg)。
保留時間對于R-型，14.1分鐘(對于S-型，16.8分鐘)；分析條件柱4.6mm ID×250mm,CHIRALPAK AD(Daicel Chem.Ind.提供)；流動相乙醇/正己烷(4/1)；流速0.5ml/分；檢測波長254nm；溫度室溫B．(R)-N-[5-[2-碘-1-[(三乙基甲硅烷基)氧]乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺(中間體107)的合成按照中間體20的合成方法，從中間體106(880mg)通過反應(yīng)和后處理得到上述標(biāo)題化合物(1.24g)。
C．(R)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-[(三乙基甲硅烷基)氧]乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺(中間體108)的合成按照中間體21的合成方法，從中間體107(489.4mg)和中間體2(294mg)通過反應(yīng)和后處理得到上述標(biāo)題化合物(135.9mg)。Rf=0.57(甲醇/氯仿1/10)。
D．(R)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽的合成將中間體108(73.2mg)溶于無水四氫呋喃(4.2ml)，向其中加入4N氯化氫/1,4-二噁烷(240μl)，該混合物在室溫下攪拌1小時。將沉積的沉淀取出并用四氫呋喃洗滌，之后將其在40℃下減壓干燥，由此得到上述標(biāo)題化合物(36.3mg)。
保留時間對于R-型，61.7分鐘(對于S-型，58.4分鐘)；分析條件柱兩組，4.6mm ID×150mm,CHIRALCEL OJ-R(Daicel Chem.Ind.提供)；流動相0.5M NaClO4/HClO4緩沖液(pH2.0)/乙腈(7/3)；流速0.5ml/分；檢測波長254nm；溫度40℃實(shí)施例80(S)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽A．(S)-N-[5-(2-溴-1-羥乙基)-2-氯苯基]甲磺酰胺(中間體109)的合成按照中間體19的合成方法，從中間體13(780mg)利用(S)-型不對稱催化劑通過反應(yīng)和后處理得到上述標(biāo)題化合物(753.4mg)。
保留時間(對于R-型，14.1分鐘)對于S-型，16.8分鐘；分析條件柱4.6mm ID×250mm,CHIRALPAK AD(Daicel Chem.Ind.提供)；流動相乙醇/正己烷(4/1)；流速0.5ml/分；檢測波長254nm；溫度室溫B．(S)-N-[5-[2-碘-1-[(三乙基甲硅烷基)氧]乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺(中間體110)的合成按照中間體20的合成方法，從中間體109(753mg)通過反應(yīng)和后處理得到上述標(biāo)題化合物(1.06g)。
C．(S)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-[(三乙基甲硅烷基)氧]乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺(中間體111)的合成按照中間體21的合成方法，從中間體110(490mg)和中間體2(294mg)通過反應(yīng)和后處理得到上述標(biāo)題化合物(111.2mg)。
D．(S)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽的合成將中間體111(111.2mg)溶于無水四氫呋喃(6.3ml)，向其中加入4N氯化氫/1,4-二噁烷(360μl)，該混合物在室溫下攪拌1小時。將沉積的沉淀取出并用四氫呋喃洗滌，之后將其在40℃下減壓干燥，由此得到上述標(biāo)題化合物(70.4mg)。
保留時間(對于R-型，61.7分鐘)對于S-型，58.4分鐘；分析條件柱兩組，4.6mm ID×150mm,CHIRALCEL OJ-R(Daicel Chem.Ind.提供)；流動相0.5M NaClO4/HClO4緩沖液(pH2.0)/乙腈(7/3)；流速0.5ml/分；檢測波長254nm；溫度40℃實(shí)施例81(R)-N-甲基-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基]苯磺酰胺鹽酸鹽A．(R)-N-甲基-[5-(2-溴-1-羥乙基)-2-芐氧基]苯磺酰胺(中間體112)的合成按照中間體19的合成方法，從中間體81(800mg)通過反應(yīng)和后處理得到上述標(biāo)題化合物(752.2mg)。Rf=0.15(乙酸乙酯/正己烷1/2)。
B．(R)-N-甲基-[5-[2-碘-1-[(三乙基甲硅烷基)氧]乙基]-2-芐氧基]苯磺酰胺(中間體113)的合成按照中間體20的合成方法，從中間體112(462.8mg)通過反應(yīng)和后處理得到上述標(biāo)題化合物(587.9mg)。Rf=0.53(乙酸乙酯/正己烷1/2)。
C.(R)-N-甲基-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-[(三乙基甲硅烷基)氧]乙基]-2-芐氧基]苯磺酰胺(中間體114)的合成按照中間體21的合成方法，從中間體113(587.9mg)和中間體2(295mg)通過反應(yīng)和后處理得到上述標(biāo)題化合物(265.3mg)。Rf=0.45(甲醇/氯仿1/10)。
D．(R)-N-甲基-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-芐氧基]苯磺酰胺(中間體115)的合成向中間體114(265.3mg)的13.3ml無水四氫呋喃溶液中加入乙酸(169.6μl)和1M氟化四丁銨的四氫呋喃溶液(2.65ml)，該混合物在室溫下攪拌1小時。該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后在無水硫酸鈉上干燥，之后減壓餾除溶劑。所得殘余物用乙醇研制，得到上述標(biāo)題化合物(111.3mg)。另一方面，蒸發(fā)濾液后剩下的殘余物用硅膠色譜法(甲醇/氯仿7/100)純化，從而得到上述標(biāo)題化合物(59mg)。
E．(R)-N-甲基-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基]苯磺酰胺鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例2中描述的方法，中間體115(166.3mg)通過反應(yīng)和后處理，得到上述標(biāo)題化合物(136.3mg)。
保留時間對于R-型，117.8分鐘(對于S-型，132.6分鐘)；分析條件柱兩組，4.6mm ID×150mm,CHIRALCEL OJ-R(DaicelChem.Ind.提供)；流動相0.5M NaClO4/HClO4緩沖液(pH2.0)/乙腈(78/22)；流速0.5ml/分；檢測波長254nm；溫度40℃實(shí)施例82(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氨基苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽A．1-(4-乙酰氨基-3-硝基苯基)乙酮(中間體116)的合成邊攪拌邊向4.5ml冰冷卻的乙酐中分成五份加入0.5ml發(fā)煙硝酸。在7分鐘內(nèi)，向其中滴加350mg4-乙酰胺-乙酰苯(Lancaster公司提供)的乙酸溶液(1.8ml)，同時保持溫度低于12℃。在5℃下攪拌38分鐘后，加入10ml水和10ml乙酸乙酯并分離有機(jī)層。水層用10ml乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層合并，將合并后的有機(jī)相倒入200ml飽和碳酸氫鈉水溶液中，該混合物攪拌30分鐘。將有機(jī)層分離，水層用50ml乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層合并，將如此合并后的有機(jī)相干燥，餾除溶劑，得到0.41g上述標(biāo)題化合物。Rf=0.67(甲醇/氯仿1/19)。
B．1-(3-氨基-4-乙酰氨基苯基)乙酮(中間體117)的合成在氬氣氛下，向410mg中間體116的40ml甲醇溶液中加入20mg氧化鉑并在冰冷卻下將該反應(yīng)系統(tǒng)替換為氫氣。該混合物在室溫下攪拌12.5小時，然后將該反應(yīng)系統(tǒng)替換為氬氣并向該反應(yīng)混合物中加入20ml氯仿。將催化劑分離并從濾液中減壓餾除溶劑，所得殘余物用硅膠色譜法(用乙酸乙酯/正己烷3/7-單獨(dú)的乙酸乙酯洗脫)純化，由此得到0.29g上述標(biāo)題化合物。Rf=0.06(甲醇/氯仿1/19)。
C．1-[4-乙酰氨基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙酮(中間體118)的合成按照A.A.Larsen等人在醫(yī)藥化學(xué)雜志10,462-472(1967)中報道的方法，從中間體117(290mg)和甲磺酰氯(118.5μl)制備上述標(biāo)題化合物。不過，此處對反應(yīng)混合物的純化進(jìn)行了一些改變加入10ml水終止反應(yīng)并用1N鹽酸將pH調(diào)節(jié)至4，之后用乙酸乙酯萃取(4次，每次30ml)。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌并干燥，減壓餾除溶劑。所得殘余物用硅膠色譜法(甲醇/氯仿3/97)純化，得到315mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.37(甲醇/氯仿1/19)。
D．2-溴-1-[4-乙酰氨基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙酮(中間體119)的合成用與實(shí)施例29的步驟A中描述的過程相同的方式，只是從反應(yīng)混合物中提純化合物僅用硅膠色譜法(用乙酸乙酯/正己烷7/13-單獨(dú)的乙酸乙酯洗脫)完成，從而從310mg中間體118和570mg溴化銅得到267mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.68(乙酸乙酯/正己烷1/1)。
E．(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-乙酰氨基苯基]甲磺酰胺(中間體120)的合成以與實(shí)施例1的步驟D中描述的過程相同的方法，只是粗產(chǎn)物僅用硅膠色譜法(甲醇/氯仿5/95-15/85)進(jìn)行純化，從中間體119(147mg)和中間體2(90.5mg)合成上述標(biāo)題化合物(53mg)。Rf=0.17(甲醇/氯仿1/9)。
F．(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氨基苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽的合成將70mg中間體120加入8ml 1,4-二噁烷并向其中加入2ml濃鹽酸，之后該反應(yīng)混合物在回流下加熱攪拌1小時。將該混合物減壓蒸發(fā)至干，所得殘余物(60mg)從甲醇/乙酸乙酯中重結(jié)晶，由此得到13mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.05(水/甲醇/氯仿1/15/25)。實(shí)施例83(±)-N-甲基-N-芐基-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基]苯磺酰胺鹽酸鹽A．N-甲基-N-芐基-(2-芐氧基-5-乙?；?苯磺酰胺(中間體121)的合成以與實(shí)施例65的步驟A中描述的過程相同的方式，從1-(3-氨基-4-芐氧基-苯基)乙酮制備上述標(biāo)題化合物。不過，此處不加入40％甲胺的水溶液，而是0.2mlN-甲基-芐胺與0.7ml三乙胺在10ml二氯甲烷中反應(yīng)31.5小時。向該反應(yīng)混合物中加入10ml水并收集有機(jī)層。有機(jī)層用1N鹽酸和飽和氯化鈉水溶液洗滌并干燥，之后減壓餾除溶劑，由此得到398mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.36(乙酸乙酯/正己烷1/2)。
B．N-甲基-N-芐基-[2-芐氧基-5-(2-溴乙?；?]苯磺酰胺(中間體122)的合成以與實(shí)施例29的步驟A中描述的過程相同的方式，只是用硅膠色譜法(乙酸乙酯/正己烷1/9-1/4)進(jìn)行純化，從中間體121(205mg)和溴化銅(246mg)制得上述標(biāo)題化合物(228mg)。Rf=0.50(乙酸乙酯/正己烷1/2)。
C．(±)-N-甲基-N-芐基-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-芐氧基]苯磺酰胺(中間體123)的合成按照實(shí)施例1的步驟D中描述的方法，只是粗產(chǎn)物用硅膠色譜法(用甲醇/氯仿5/95第一次洗脫，用甲醇/乙酸乙酯1/19洗脫第二次)進(jìn)行純化，從中間體122(228mg)和中間體2(102mg)得到上述標(biāo)題化合物(0.20g)。Rfr=0.25(甲醇/氯仿1/19)。
D．(±)-N-甲基-N-芐基-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基]苯磺酰胺鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例2中描述的方法，0.20g中間體123用100mg10％鈀/炭黑進(jìn)行氫解1小時，接著將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽并從甲醇/乙酸乙酯重結(jié)晶，由此得到62mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.31(甲醇/氯仿1/9)。實(shí)施例84(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-(羥甲基)苯基]甲磺酰胺A．1-[4-(乙氧羰基)苯基]乙酮縮乙二醇(中間體124)的合成在氬氣氛下，將9.61g4-乙酰苯甲酸乙酯(Wako Pure Chem.Ind.提供)溶于200ml甲苯并向其中加入20ml乙二醇和200mg水合對甲苯磺酸，之后該混合物在Dean-Stark裝置上回流加熱24小時，同時除去水。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，甲苯層依次用水洗滌(兩次，每次100ml)，用飽和氯化鈉水溶液(100ml)洗滌，接著干燥并減壓蒸發(fā)至干，由此得到上述標(biāo)題化合物(12.76g)。Rf=0.58(乙酸乙酯/正己烷1/2)。
B．1-[4-(羥甲基)苯基]乙酮(中間體125)的合成在氬氣氛下，將1.90g氫化鋁鋰懸浮于120ml無水四氫呋喃中并在90分鐘內(nèi)，在冰冷卻下向其中滴加12.76g中間體124的40ml無水四氫呋喃溶液，然后攪拌90分鐘。在25分鐘內(nèi)向其中逐漸加入100ml乙酸乙酯以終止反應(yīng)，然后在30分鐘內(nèi)加入100ml 1N硫酸。該混合物再在室溫下攪拌45分鐘，然后加入100ml水并收集有機(jī)相。水相用乙酸乙酯進(jìn)行萃取(兩次，每次100ml)并合并有機(jī)層，然后如此合并后的有機(jī)相用水(100ml)洗滌，用飽和氯化鈉水溶液(100ml)洗滌，接著干燥并減壓餾除溶劑。所得殘余物(12.25g)溶于丙酮(200ml)，加入水合對甲苯磺酸(200mg)，該混合物在室溫下攪拌20小時。用1H-NMR證實(shí)反應(yīng)終止后，減壓餾除丙酮溶劑。殘余物在50ml乙酸乙酯和50ml水之間分配，將有機(jī)層分離，其用飽和氯化鈉水溶液洗滌并干燥，之后減壓餾除溶劑，由此得到6.688g上述標(biāo)題化合物。Rf=0.19(乙酸乙酯/正己烷1/2)。
C．1-[4-(乙酰氧基甲基)苯基]乙酮(中間體126)的合成將6.67g中間體125溶于7.3ml吡啶并向其中加入6.3ml乙酐，該混合物在室溫下攪拌12.5小時。向其中加入300ml水以終止反應(yīng)，該混合物用50ml乙酸乙酯進(jìn)行萃取。水層用乙酸乙酯萃取(兩次，每次50ml)并合并有機(jī)層，合并后的有機(jī)相依次用100ml水，50ml1N鹽酸和50ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，接著干燥并減壓蒸發(fā)溶劑，由此得到8.27g上述標(biāo)題化合物。Rf=0.56(乙酸乙酯/正己烷1/1)。
D．1-[3-硝基-4-(乙酰氧基甲基)苯基]乙酮(中間體127)的合成在用冰/鹽冷卻劑冷卻的條件下，向80ml發(fā)煙硝酸中一次性加入8.09g中間體126。保持該溫度，該混合物攪拌10分鐘，然后將其倒入300ml冰/水混合物。其用乙酸乙酯萃取(三次，每次80ml)，有機(jī)層依次用水洗滌(三次，每次100ml)，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，隨后干燥，減壓餾除溶劑。所得殘余物(9.70g)用硅膠色譜法(乙酸乙酯/正己烷1/2)純化，由此得到8.41g上述標(biāo)題化合物。Rf=0.36(乙酸乙酯/正己烷1/2)。
E．1-[3-氨基-4-(乙酰氧基甲基)苯基]乙酮(中間體128)的合成在氬氣氛下將1.97g中間體127溶于358ml甲醇并向其中加入10.55g氯化亞錫和7.5ml濃鹽酸，之后該混合物在室溫下攪拌2小時。向其中加入200ml飽和碳酸氫鈉水溶液，該混合物在室溫下攪拌75分鐘，然后用硅藻土過濾除去無機(jī)鹽沉淀，濾液減壓蒸發(fā)至約200ml。其用乙酸乙酯(300ml)萃取，萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌并干燥，之后減壓餾除溶劑。所得殘余物(1.32g)用硅膠色譜法(乙酸乙酯/正己烷1/2)純化，由此得到0.56g上述標(biāo)題化合物。Rf=0.31(乙酸乙酯/正己烷1/2)。
F．1-[3-(甲磺?；?氨基-4-(乙酰氧基甲基)苯基]乙酮(中間體129)的合成在氬氣氛下將0.56g中間體128溶于3.6ml吡啶并向其中加入215μl甲磺酰氯，該混合物在室溫下攪拌26小時。向其中加入5ml水，該混合物用乙酸乙酯萃取(三次，每次20ml)，有機(jī)層依次用1N鹽酸(兩次，每次50ml)和飽和氯化鈉水溶液洗滌，隨后干燥，減壓餾除溶劑。由此得到0.58g上述標(biāo)題化合物。Rf=0.39(乙酸乙酯/正己烷1/1)。
G．2-溴-1-[3-(甲磺酰)氨基-4-(乙酰氧基甲基)苯基]乙酮(中間體130)的合成以與實(shí)施例29的步驟A中描述的過程相同的方式，從中間體129(285mg)和溴化銅(491mg,Kanto Chem.Co.,Inc.提供)制得上述標(biāo)題化合物(430mg)。Rf=0.44(乙酸乙酯/正己烷1/2)。
H．(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-(乙酰氧基甲基)苯基]甲磺酰胺(中間體131)的合成按照實(shí)施例1的步驟D中描述的方法，只是粗產(chǎn)物用硅膠色譜法(用甲醇/乙酸乙酯1/9-1/4第一次洗脫，用含有10％濃氨水的甲醇/氯仿2/25洗脫第二次)進(jìn)行純化，從中間體130(405mg)和中間體2(226mg)得到上述標(biāo)題化合物(68mg)。Rf=0.18(含有10％濃氨水的甲醇/氯仿1/9)。
I．(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-(羥甲基)苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽的合成向68mg中間體131中加入10ml2N氫氧化鈉水溶液，該混合物在室溫下攪拌2.5小時。其用30ml水稀釋，并向其中加入50ml飽和氯化鈉水溶液，接著用乙酸乙酯萃取(三次，每次50ml)。將有機(jī)層干燥并減壓餾除溶劑，所得殘余物用硅膠色譜法(含有10％濃氨水的甲醇/乙酸乙酯1/9)純化，由此得到上述標(biāo)題化合物的游離堿產(chǎn)物。用常規(guī)技術(shù)將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，然后從甲醇/乙酸乙酯中重結(jié)晶得到22mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.11(含有10％濃氨水的甲醇/氯仿1/9)。實(shí)施例85(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-溴苯基]甲磺酰胺用與實(shí)施例6的步驟B、C和D中相同的方法，按照中間體13的合成過程制備2-溴-1-[4-溴-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙酮。
A．1-(3-氨基-4-溴苯基)乙酮的合成向5.0g4-溴-3-硝基乙酰苯(Lancaster公司提供)的890ml甲醇溶液中加入19.4g氯化錫(Ⅱ)和17ml濃鹽酸，該混合物在室溫下攪拌3.5小時。向其中加入470ml飽和碳酸氫鈉水溶液并濾除沉積的沉淀，其用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層干燥并減壓濃縮，由此得到3.97g上述標(biāo)題化合物。Rf=0.43(乙酸乙酯/正己烷1/2)。
B．1-[4-溴-3-[(甲磺酰)氨基]苯基]乙酮(中間體132)的合成在室溫下向3.97g上述化合物的21ml吡啶溶液中加入1.8ml甲磺酰氯，該混合物攪拌1小時。將該混合物倒入142ml水中，攪拌過夜后，通過過濾分離沉積的沉淀并溶于乙酸乙酯。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌并干燥，減壓濃縮得到粗產(chǎn)物(4.08g)。Rf=0.41(乙酸乙酯/正己烷1/1)。
C．2-溴-1-[4-溴-3-[(甲磺酰)氨基]苯基]乙酮(中間體133)的合成在氬氣氛下，邊攪拌邊向4.08g中間體132的40ml1,4-二噁烷溶液中加入0.75ml溴。將所得混合物加熱至60℃并攪拌1.5小時。冷卻至室溫后加入水。該混合物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用攪拌氯化鈉水溶液洗滌并干燥。將該混合物減壓濃縮得到粗產(chǎn)物(6.28g)。向其中加入1/1的乙酸乙酯/正己烷的液體混合物，加熱，冷卻，通過過濾分離沉積的沉淀，由此得到4.0gg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.54(乙酸乙酯/正己烷1/1)。
D．(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-溴苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例1的步驟D中描述的方法，從中間體2的HBr-加成鹽(452.5mg)和中間體133(742.1mg)通過反應(yīng)和后處理，然后用PTLC(用甲醇/氯仿1/10展開)純化而制得上述標(biāo)題化合物的游離胺產(chǎn)物(191.6mg)。Rf=0.58(甲醇/乙酸乙酯1/3)。
向該產(chǎn)物中加入1.1當(dāng)量0.1N氯化氫/乙醇以將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽(上述標(biāo)題化合物)并減壓餾除溶劑。向所得殘余物中加入二乙醚并過濾收集沉積的沉淀，從乙醇中重結(jié)晶，然后在50℃下減壓干燥，由此得到上述標(biāo)題化合物(112.6mg)，為粉末狀產(chǎn)物。實(shí)施例86(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-碘苯基]甲磺酰胺用與實(shí)施例6的步驟A、B、C和D相同的方法制備2-溴-1-[4-碘-3-[(甲磺酰)氨基]苯基]乙酮。
A-1-(4-碘-3-硝基苯基)乙酮(中間體134)的合成將20g4’-碘乙酰苯(Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd.)分成兩份加入130ml用冰/鹽冷卻的發(fā)煙硝酸中。攪拌15分鐘后，將所得混合物倒入1升冰水中并用1升乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層分離、干燥并蒸除溶劑，由此得到20.7g上述標(biāo)題化合物。Rf=0.19(乙酸乙酯/正己烷1/5)。
B．1-(3-氨基-4-碘苯基)乙酮(中間體135)的合成向14.3g中間體134的2134ml甲醇溶液中加入40.5g氯化錫(Ⅱ)和40.8ml濃鹽酸，該混合物在室溫下攪拌4.75小時。向該混合物中加入1100ml飽和碳酸氫鈉水溶液并通過過濾分離沉積的沉淀。將濾液部分濃縮并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層干燥并減壓濃縮至干，由此得到11.87g上述標(biāo)題化合物。Rf=0.67(甲醇/氯仿1/10)。
C．1-[4-碘-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙酮(中間體136)的合成在室溫下向11.87g中間體135的50ml吡啶溶液中加入3.55ml甲磺酰氯。攪拌2.5小時后，將該反應(yīng)混合物倒入水(250ml)中。過濾分離沉積的沉淀并溶于乙酸乙酯。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，脫水，并減壓濃縮得到粗產(chǎn)物。向其中加入乙酸乙酯/正己烷(1/1)，過濾回收沉積的沉淀并干燥，由此得到10.44g上述標(biāo)題化合物。Rf=0.14(乙酸乙酯/正己烷1/3)。
D．2-溴-1-[4-碘-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙酮(中間體137)的合成在氬氣氛下，邊攪拌邊向10.4g中間體136的102ml1,4-二噁烷溶液中加入1.66ml溴。將所得混合物加熱至60℃并攪拌1.5小時。冷卻至室溫后將其用水和乙酸乙酯萃取，洗滌有機(jī)層，干燥并減壓蒸發(fā)，由此得到11.77g上述標(biāo)題化合物。Rf=0.25(乙酸乙酯/正己烷1/2)。
E．(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-碘苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例1的步驟D中描述的方法，從中間體2(500mg)和中間體137(1.385g)通過反應(yīng)和后處理，然后所得殘余物用柱色譜法(6.3％甲醇/氯仿)粗純化，再用PTLC(用含有10％濃氨水的甲醇/乙酸乙酯1/4展開)精細(xì)純化而得到上述標(biāo)題化合物的游離胺產(chǎn)物(211.5mg)。Rf=0.49(含有10％濃氨水的甲醇/乙酸乙酯1/4)。
向該產(chǎn)物中加入1.1當(dāng)量0.1N氯化氫/乙醇以將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽(上述標(biāo)題化合物)并減壓餾除溶劑。在50℃下減壓干燥后得到218mg上述標(biāo)題化合物，為粉末狀產(chǎn)物。實(shí)施例87(±)-N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N-甲基-N-芐基磺酰胺鹽酸鹽A．N-甲基-N-芐基氨磺酰氯的合成在氬氣氛下，在15分鐘內(nèi)，向3.0ml磺酰氯的50ml二氯甲烷的冰冷卻溶液中加入6.45mlN-甲基-N-芐胺和7.0ml三乙胺。攪拌15分鐘后，加入50ml水以終止反應(yīng)。將有機(jī)層分離并用50ml1N鹽酸洗滌并干燥，之后減壓餾除溶劑。向所得殘余物(8.35g)中加入100ml正己烷，將該混合物冷卻，濾除沉積的沉淀。將濾液減壓蒸發(fā)至干，得到5.30g上述標(biāo)題化合物。Rf=0.64(乙酸乙酯/正己烷1/4)。
B．1-[4-芐氧基-3-[(N-甲基-N-芐基氨磺酰)氨基]苯基]乙酮(中間體138)的合成從上述中間體(880mg)和1-(3-氨基-4-芐氧基苯基)乙酮(482mg)制得上述標(biāo)題化合物(671mg)〔按照A.A.Larsen等人在醫(yī)藥化學(xué)雜志10,462-472(1967)中報道的方法進(jìn)行〕。不過，此處使用吡啶/二氯甲烷的混合溶劑(7ml,2/5)，反應(yīng)混合物首先在室溫下攪拌66小時，然后再在回流下加熱攪拌2小時。純化是通過用20ml水和50ml乙酸乙酯萃取并用30ml1N鹽酸洗滌有機(jī)層而進(jìn)行。合并后的水相再用乙酸乙酯萃取(兩次，每次30ml)，合并后的有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌并干燥，之后減壓餾除溶劑。所得殘余物用硅膠色譜法(乙酸乙酯/正己烷1/3)純化。Rf=0.47(甲醇/氯仿1/19)。
C．2-溴-1-[4-芐氧基-3-[(N-甲基-N-芐基氨磺酰)氨基]苯基]乙酮(中間體139)的合成以與實(shí)施例29的步驟A中描述的過程相同的方式，從中間體138(670mg)和溴化銅(780mg)制得上述標(biāo)題化合物(810mg，約80％純度)。Rf=0.41(乙酸乙酯/正己烷1/2)。
D．(±)-N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-(芐氧基)苯基]-N-甲基-N-芐基磺酰胺(中間體140)的合成按照實(shí)施例1的步驟D中描述的方法進(jìn)行反應(yīng)和后處理，從中間體2(400mg)，三乙胺(280μ1)和中間體139(805mg)經(jīng)硅膠色譜法(用甲醇/乙酸乙酯1/9洗脫)純化制得上述標(biāo)題化合物(251mg)。Rf=0.47(甲醇/氯仿1/9)。
E．(±)-N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N-甲基-N-芐基磺酰胺鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例2中描述的方法，將250mg中間體140加入50ml甲醇并用122mg10％鈀/炭黑進(jìn)行氫解，隨后用常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽并從甲醇/乙酸乙酯重結(jié)晶，制得上述標(biāo)題化合物(46mg)。Rf=0.33(甲醇/氯仿1/9)。實(shí)施例88(±)-N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N,N-二乙基磺酰胺鹽酸鹽A．N,N-二乙基氨磺酰氯的合成按照實(shí)施例87的步驟A中描述的方法，在氬氣氛下，在2小時內(nèi)，將2.07mlN,N-二乙胺和2.8ml三乙胺加入1.6ml磺酰氯的20ml二氯甲烷冰冷卻溶液中。攪拌1小時后，加入20ml水以終止反應(yīng)。將有機(jī)層分離并用20ml1N鹽酸洗滌并干燥，之后減壓餾除溶劑。向所得殘余物中加入30ml正己烷，將該混合物冷卻，濾除沉積的沉淀。將濾液減壓蒸發(fā)至干，得到2.19g上述標(biāo)題化合物。Rf=0.59(乙酸乙酯/正己烷1/4)。
B．1-[4-芐氧基-3-[(N,N-二乙基氨磺酰)氨基]苯基]乙酮(中間體141)的合成從上述中間體(686mg)和1-(3-氨基-4-芐氧基苯基)乙酮(482mg)制得上述標(biāo)題化合物(513mg)〔按照A.A.Larsen等人在醫(yī)藥化學(xué)雜志10,462-472(1967)中報道的方法進(jìn)行〕。不過，此處使用吡啶/二氯甲烷的混合溶劑(7ml,2/5)，反應(yīng)混合物首先在室溫下攪拌66小時，然后再在回流下加熱攪拌2小時。純化是通過用20ml水和20ml乙酸乙酯萃取并用30ml1N鹽酸洗滌有機(jī)層而進(jìn)行。合并后的水相再用乙酸乙酯萃取(兩次，每次30ml)，合并后的有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌并干燥，之后減壓餾除溶劑。所得殘余物用硅膠色譜法(乙酸乙酯/正己烷1/3)純化。Rf=0.42(乙酸乙酯/正己烷1/2)。
C．2-溴-1-[4-芐氧基-3-[(N,N-二乙基氨磺酰)氨基]苯基]乙酮(中間體142)的合成以與實(shí)施例29的步驟A中描述的過程相同的方式，從中間體141(500mg)和溴化銅(670mg)制得上述標(biāo)題化合物(693mg，約70％純度)。Rf=0.64(乙酸乙酯/正己烷1/2)。
D．(±)-N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-(芐氧基)苯基]-N,N-二乙基磺酰胺(中間體143)的合成按照實(shí)施例1的步驟D中描述的方法進(jìn)行反應(yīng)和后處理，從中間體2(390mg)，三乙胺(280μl)和中間體142(673mg)經(jīng)硅膠色譜法(用甲醇/乙酸乙酯1/9洗脫)純化制得上述標(biāo)題化合物(256mg)。Rf=0.46(甲醇/氯仿1/9)。
E．(±)-N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N,N-二乙基磺酰胺鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例2中描述的方法，將250mg中間體143加入50ml甲醇并用120mg10％鈀/炭黑進(jìn)行氫解，隨后用常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽并從甲醇/乙酸乙酯重結(jié)晶，制得上述標(biāo)題化合物(85mg)。Rf=0.32(甲醇/氯仿1/9)。實(shí)施例89(±)-N,N-二甲基-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基]苯磺酰胺鹽酸鹽A．N,N-二甲基-[2-芐氧基-5-(2-溴乙酰)苯]磺酰胺(中間體144)的合成用實(shí)施例83的步驟A和B中描述的相同的方法，從1-(3-氨基-4-芐氧基苯基)乙酮制得上述標(biāo)題化合物(705mg)〔按照A.A.Larsen等人在醫(yī)藥化學(xué)雜志10,462-472(1967)中報道的方法制備〕。不過，此處不加入N-甲基芐胺，而是加入N,N-二甲胺。Rf=0.33(乙酸乙酯/正己烷1/2)。
B．N,N-二甲基-[2-芐氧基-5-[2-碘-1-[(三乙基甲硅烷基)氧]乙基]]苯磺酰胺(中間體145)的合成用與中間體42的合成相同的方法，700mg中間體144通過反應(yīng)和后處理，得到407mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.74(乙酸乙酯/正己烷1/1)。
C．(±)-N,N-二甲基-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-[(三乙基甲硅烷基)氧]乙基]-2-芐氧基]苯磺酰胺(中間體146)的合成按照中間體43的合成方法，只是粗產(chǎn)物用硅膠色譜法(用甲醇/氯仿1/25洗脫)進(jìn)行純化，從中間體145(398mg)和中間體2(193mg)得到上述標(biāo)題化合物(138mg)。Rf=0.43(甲醇/氯仿1/10)。
D．(±)-N,N-二甲基-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-芐氧基]苯磺酰胺(中間體147)的合成將135mg中間體146溶于7ml無水四氫呋喃，向其中加入38.2μl乙酸和314μl1M氟化四丁銨/四氫呋喃溶液，該混合物在室溫下攪拌14.5小時。然后該混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和氯化鈉水溶液沖洗并干燥，之后減壓餾除溶劑。殘余物用PTLC(用甲醇/氯仿1/10展開)純化，得到4.9mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.23(甲醇/氯仿1/10)。用常規(guī)技術(shù)將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽(7.7mg)。
E．(±)-N,N-二甲基-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基]苯磺酰胺鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例2中描述的方法，中間體147(7.7mg)利用10％鈀/炭黑(4mg)進(jìn)行氫解2小時，然后濾除催化劑并減壓餾除溶劑，從而制得上述標(biāo)題化合物(5.0mg)。Rf=0.31(甲醇/氯仿1/9)。實(shí)施例90(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-甲氧乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽A．(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-甲氧乙基]-2-芐氧基苯基]甲磺酰胺(中間體148)的合成120mg實(shí)施例1化合物在回流加熱條件下在10ml10％氯化氫/甲醇中攪拌24小時。然后該混合物再在室溫下攪拌3天。將該反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至干，向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液并用乙酸乙酯萃取(兩次，每次20ml)。干燥后，進(jìn)行蒸發(fā)，殘余物用硅膠色譜法(甲醇/氯仿1/19)純化，由此得到72mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.55(甲醇/氯仿1/9)。
B．(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-甲氧乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例2中描述的方法，70mg中間體148利用30mg10％鈀/炭黑進(jìn)行氫解l小時，之后轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，隨后蒸發(fā)至干并從二乙醚中研制，得到60mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.40(甲醇/氯仿1/9)。實(shí)施例91(±)-N-[5-[2-[2-(二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-甲氧乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽將28mg實(shí)施例38化合物懸浮于3ml10％氯化氫/甲醇，該混合物在回流下加熱攪拌3天。然后再向其中加入10ml10％氯化氫/甲醇，該混合物再攪拌2天。將該反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至干，殘余物溶于甲醇，用PTLC(用甲醇/氯仿1/10展開)純化。通過在二乙醚中研制并過濾，得到11.8mg上述標(biāo)題化合物。Rf=0.38(甲醇/氯仿1/10)。實(shí)施例92(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-甲氧乙基]-2-氨基苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽將中間體120(35mg)加入10％氯化氫/甲醇(5ml)中，該混合物在回流下加熱攪拌2小時。通過蒸發(fā)至干得到上述標(biāo)題化合物(37mg)。Rf=0.29(甲醇/氯仿1/9)。測試?yán)?人β3-興奮劑活性利用CHO細(xì)胞(中國倉鼠卵巢細(xì)胞)檢驗(yàn)人β3-興奮劑活性，該細(xì)胞用插入人β3基因的pcDNA3(在體外(in vitrogen))細(xì)胞轉(zhuǎn)染。利用有β3引物的人脂肪組織cDNA(Clontech提供)通過PCR得到人β3片段〔Krief等人，臨床研究雜志，91卷，p344-349(1993)〕，然后利用該片段作為探針克隆出人β3基因的全長。
該細(xì)胞在含有10％胎牛血清，400μg/ml遺傳霉素(Gibco BRL),100U/ml青霉素和100μg/ml鏈霉素的HAM F-12培養(yǎng)基中培養(yǎng)，在6-孔板上放入5×105細(xì)胞并培養(yǎng)24小時，之后將培養(yǎng)基改變?yōu)椴缓宓腍AMF-12培養(yǎng)基并保持2小時。每種測試化合物首先溶于DMSO，然后用含有1mM異丁基甲基黃嘌呤和1mM抗壞血酸的HAM F-12培養(yǎng)基稀釋。將在10-5-10-12范圍內(nèi)的10倍稀釋液加入細(xì)胞中。
培養(yǎng)30分鐘后，撤去培養(yǎng)基，加入0.5ml1N NaOH并保持20分鐘。然后加入0.5ml1N乙酸，隨后攪拌并離心。最后利用cAMP EIAKIT(Cayman)分析測定cAMP的濃度。實(shí)施例1-92中的65種化合物的固有活性和EDso顯示于表2中。BRL37344是用“未來藥物”16卷，p797-800(1991)中所給的方法合成的，CL316,243是用醫(yī)藥化學(xué)雜志，35卷，p3081-3084中所給的方法合成的。異丙腎上腺素購自ResearchBiochimicals International。如表2中所示，這些化合物的活性高于BRL37344和CL316,243。測試?yán)?對心臟的作用將體重在180-250g范圍內(nèi)的雄性豚鼠的心臟切除并制備每個右心房的樣品，將其嵌入填充有充氧的Krebs溶液的器官浴中。利用與多道記錄儀(Nippon Koden公司的MR-6000)相聯(lián)的等長傳感器(Nippon Koden公司的TB-611T)測定自動節(jié)律性。實(shí)施例中的本發(fā)明化合物的ED50值高于β3的，且這些化合物幾乎不會使心率增加，因此它們是選擇性的并有希望具有較低的副作用。測試?yán)?對犬脂肪細(xì)胞的脂解活性收集狗的網(wǎng)膜中的脂肪組織并將其磨碎，洗滌。每一克該組織中加入3ml含有1mg/ml膠原酶(Sigma)和1％牛血清白蛋白的Krebs-Ringer緩沖液。然后這些細(xì)胞在37℃下振搖培養(yǎng)30分鐘，用尼龍濾器除去未消化的組織。所得脂肪細(xì)胞用Krebs-Ringer緩沖液洗滌四次，然后用含有4％牛血清白蛋白的Krebs-Ringer緩沖液將細(xì)胞濃度稀釋到2×105/ml。將這些細(xì)胞轉(zhuǎn)移到微量離心管中，每管300μl。
向這些管中每管加入300μl含有測試化合物的培養(yǎng)基并邊振搖邊在37℃下保持1小時。通過用冰冷卻而停止刺激。離心后，用抽吸器將脂肪細(xì)胞取出，之后利用F-KIT GLTCEROL(Behringer-Manheim)測定甘油。如表3中顯示，本發(fā)明化合物在體外顯示出了脂解活性，因此預(yù)期它們對體內(nèi)脂解也是有效的。測試?yán)?降血糖和脂解作用給6周齡的雄性ddy小鼠(Nippon Charles Liver公司提供)皮下注射2g/kg的葡萄糖。這些動物還用任一種測試化合物以0.1ml/10g體重的量經(jīng)口服或腹膜內(nèi)給藥進(jìn)行處理。1小時后，從腹主動脈采集血樣，將血清分離并用作樣品。降血糖作用用自動分析儀(M.C.Medical公司的SUPER Z)測定如上制備的血樣的血清葡萄糖濃度。至于分析儀套件，使用(Wako Pure Chemical公司的)Glucose Ⅱ HA TEST WAKO。
血糖降低％=[(A-B)/(A-C)]×100，其中A代表給予葡萄糖時的葡萄糖濃度，B代表化合物給藥后的葡萄糖濃度，C是葡萄糖濃度的常規(guī)水平。
實(shí)施例31化合物顯示通過口服給藥血糖降低了34.5％，實(shí)施例2化合物顯示通過腹膜內(nèi)給藥血糖降低了77.1％。因此，結(jié)果證明按照本發(fā)明的化合物作為治療和預(yù)防糖尿病的藥劑是有效的。脂解作用利用(Wako Pure Chemical公司的)NEFA HA TEST WAKO測定樣品中游離脂肪酸的量。實(shí)施例31和7化合物顯示通過分別口服30和100mg/kg使其增加了32.4％和47.7％。實(shí)施例2化合物顯示通過腹膜內(nèi)給藥10mg/kg使其增加了67.2％。這表明這些化合物有脂解活性。因此，它們可用作預(yù)防和治療高脂血以及治療肥胖的藥劑。測試?yán)?毒性實(shí)驗(yàn)給6周齡的雄性ddy小鼠(Nippon Charles Liver公司提供)服用100mg/kg的實(shí)施例7和31化合物。共測試8只鼠，沒有發(fā)現(xiàn)死亡，對于其他化合物也是這樣，因此按照本發(fā)明的化合物顯示出低毒性。發(fā)明效果按照本發(fā)明的化合物是新的，且可用于治療和預(yù)防β3-相關(guān)疾病如糖尿病、肥胖和高脂血的藥物組合物中。
權(quán)利要求
1．通式(Ⅰ)代表的化合物或其鹽
其中R代表氫原子或甲基，R1代表氫原子，鹵原子，羥基，芐氧基，氨基或羥甲基，R2代表氫原子，羥甲基，NHR3,SO2NR4R4’或硝基，其中R3是氫原子，甲基，SO2R5，甲?；駽ONHR6’,R5是低級烷基，芐基或NR4R4’,R6’是氫原子或低級烷基，R4和R4’可以是相同的或不同的，各自代表氫原子，低級烷基或芐基，R6代表氫原子或低級烷基，X是仲氮原子，氧原子，硫原子或亞甲基，當(dāng)X為仲氮原子、氧原子或硫原子時，R9代表氫原子，而R7和R8之一為氫原子，另一個為氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，或者，當(dāng)X為亞甲基時，R7和R8均為氫原子，而R9代表氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，*1表示不對稱碳原子，*2表示若R6為低級烷基，則該碳原子不對稱。
2．如權(quán)利要求1所述的通式(Ⅰ)代表的化合物或其鹽
其中R代表氫原子，R1代表氫原子，鹵原子，羥基，芐氧基，氨基或羥甲基，R2代表氫原子，羥甲基，NHR3,SO2NR4R4’或硝基，其中R3是氫原子，甲基，SO2R5，甲酰基或CONHR6’,R5是低級烷基，芐基或NR4R4’,R6’是氫原子或低級烷基，R4和R4’可以是相同的或不同的，各自代表氫原子，低級烷基或芐基，R6代表氫原子或低級烷基，X是仲氮原子，氧原子，硫原子或亞甲基，當(dāng)X為仲氮原子、氧原子或硫原子時，R9代表氫原子，而R7和R8之一為氫原子，另一個為氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，或者，當(dāng)X為亞甲基時，R7和R8均為氫原子，而R9代表氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，*1表示不對稱碳原子，*2表示若R6為低級烷基，則該碳原子不對稱。
3．如權(quán)利要求2所述的通式(Ⅰ)代表的化合物或其鹽
其中R代表氫原子，R1代表氫原子，氟原子，氯原子，羥基或芐氧基，R2代表氫原子，羥甲基，NHR3,SO2NR4R4’或硝基，其中R3是氫原子，甲基，SO2R5，甲?；駽ONHR6’,R4和R4’之一是氫原子而另一個是氫原子，低級烷基或芐基，R5是低級烷基，芐基或二甲氨基，R6’是氫原子或低級烷基，R6代表氫原子或低級烷基，X是仲氮原子，氧原子，硫原子或亞甲基，當(dāng)X為仲氮原子、氧原子或硫原子時，R9代表氫原子，而R7和R8之一為氫原子，另一個為氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，或者，當(dāng)X為亞甲基時，R7和R8均為氫原子，而R9代表氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，*1表示不對稱碳原子，*2表示若R6為低級烷基，則該碳原子不對稱。
4．如權(quán)利要求2所述的通式(Ⅰ)代表的化合物或其鹽
其中R代表氫原子，R1代表氫原子，鹵原子，羥基或芐氧基，R2代表羥甲基，NHR3,SO2NR4R4’或硝基，其中R3是氫原子，甲基，SO2R5，甲酰基或CONHR6’,R4和R4’可以是相同的或不同的，各自代表氫原子，低級烷基或芐基，R5是低級烷基，芐基或NR4R4’,R6’是氫原子或低級烷基，R6代表氫原子或低級烷基，X是仲氮原子，氧原子，硫原子或亞甲基，當(dāng)X為仲氮原子、氧原子或硫原子時，R9代表氫原子，而R7和R8之一為氫原子，另一個為氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，或者，當(dāng)X為亞甲基時，R7和R8均為氫原子，而R9代表氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，*1表示不對稱碳原子，*2表示若R6為低級烷基，則該碳原子不對稱。
5．如權(quán)利要求2所述的化合物或其鹽，其中在通式(Ⅰ)中，R和R1均代表氫原子，R2代表羥甲基，NHR3或SO2NR4R4’，其中R3是氫原子，甲基，SO2R5，甲?；駽ONHR6’,R4和R4’可以是相同的或不同的，各自代表氫原子，低級烷基或芐基，R5是低級烷基、芐基或NR4R4’。
6．如權(quán)利要求2所述的化合物或其鹽，其中在通式(Ⅰ)中，R代表氫原子，R1代表鹵原子或羥基，R2代表NHSO2R5或SO2NR4R4’，其中R5是低級烷基、芐基或NR4R4’,R4和R4’可以是相同的或不同的，各自代表氫原子、低級烷基或芐基。
7．如權(quán)利要求2所述的化合物或其鹽，其中化合物選自如下(R)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺；(S)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺；N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺；N-[5-[2-[2-(3-羥基-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺；N-[5-[2-[2-(3-氨基-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺；N-[5-[2-[2-(6-氨基-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺；N-[5-[2-[2-(6-羥基-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺；(S)-N-[3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺；N-[3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺；N-甲基-3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯磺酰胺；N-甲基-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基]苯磺酰胺；(R)-N-[5-[2-[2-(二苯并呋喃-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺；(S)-N-[5-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺；N-[5-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺；N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-(芐氧基)苯基]甲磺酰胺；N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺；N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺；N-[3-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺；N-[5-[2-[2-(7-乙酰氨基芴-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺；N-[5-[2-[2-(7-氨基芴-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺；N-[3-[2-[2-(7-乙酰氨基芴-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺；N-[3-[2-[2-(7-氨基芴-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺；N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲酰胺；N-[3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲酰胺；N-[3-[2-[[1-(9H-咔唑-2-基氧基)丙-2R-基]氨基]-羥乙基]苯基]甲磺酰胺；2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(4-羥基-3-硝基苯基)乙醇；2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(3-氨基-4-羥基苯基)乙醇；N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-(芐氧基)苯基]脲；N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]脲；N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-(芐氧基)苯基]甲酰胺；N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-(芐氧基)苯基]-N,N-二甲基磺酰胺；N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N,N-二甲基磺酰胺；2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-[3-(甲氨基)-4-(芐氧基)苯基]乙醇和2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-[3-(甲氨基)-4-羥基苯基]乙醇；N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-2-丙磺酰胺；2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(3-硝基苯基)乙醇；N’-[3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]-N,N-二甲基磺酰胺；2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(3-氨基苯基)乙醇；2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-[3-(羥甲基)-4-羥基苯基]乙醇；N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-3-羥基苯基]甲磺酰胺；N-[3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺；N-[3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-4-羥基苯基]甲磺酰胺；(R)-N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N,N-二甲基磺酰胺；(S)-N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N,N-二甲基磺酰胺；N-[3-[2-[2-(6-乙酰氨基-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺；N-[5-[2-[2-(6-乙酰氨基-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺；(R-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺；(S)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺；(S)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺；N,N-二甲基-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基]苯磺酰胺；N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-碘苯基]甲磺酰胺；N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氟苯基]-N,N-二甲基磺酰胺；N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]-N,N-二甲基磺酰胺；(R)-N-甲基-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基]苯磺酰胺；(R)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-(羥甲基)苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[3-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺；N’-[5-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N,N-二甲基磺酰胺；(R)-N’-[5-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N,N-二甲基磺酰胺；(S)-N’-[5-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N,N-二甲基磺酰胺；N-[5-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺；N-[5-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺；N-[5-[2-[2-(二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺；N’-[5-[2-[2-(二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N,N-二甲基磺酰胺；N-[3-[2-[2-(二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[5-[2-[2-(二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺；N-[5-[2-[2-(二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺；N-[5-[2-[2-(二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺；N-[5-[2-[2-(7-氨基芴-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺；N’-[5-[2-[2-(7-乙酰氨基芴-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N,N-二甲基磺酰胺；N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氨基苯基]-N-芐基-N-甲基磺酰胺；N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氨基苯基]甲磺酰胺；N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥甲基苯基]甲磺酰胺；N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-溴苯基]甲磺酰胺；N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N-芐基-N-甲基磺酰胺和N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N,N-二乙基磺酰胺。
8．如權(quán)利要求2所述的通式(Ⅰ)代表的化合物及其鹽
其中R代表氫原子，R1代表氫原子，鹵原子或羥基，R2代表氫原子，R6代表氫原子或低級烷基，X是仲氮原子，氧原子，硫原子或亞甲基，當(dāng)X為仲氮原子、氧原子或硫原子時，R9代表氫原子，而R7和R8之一為氫原子，另一個為氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，或者，當(dāng)X為亞甲基時，R7和R8均為氫原子，而R9代表氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，*1表示不對稱碳原子，*2表示若R6為低級烷基，則該碳原子不對稱。
9．如權(quán)利要求8所述的化合物或其鹽，其中化合物選自如下2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(4-羥基苯基)乙醇，2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(2-氟苯基)乙醇，2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(2-羥基苯基)乙醇，(R,R)-2-[N-[1-(9H-咔唑-2-基氧基)丙-2-基]氨基]-1-苯乙醇，[2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯乙醇，(R)-[2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯乙醇，(S)-[2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯乙醇，[2-[N-[2-(3-乙酰氨基-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯乙醇，[2-[N-[2-(3-氨基-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯乙醇，[2-[N-[2-(3-羥基-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯乙醇，[2-[N-[2-(6-氨基-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯乙醇，[2-[N-[2-(6-乙酰氨基-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯乙醇，[2-[N-[1-(9H-咔唑-2-基氧基)丙-2-基]氨基]-1-苯乙醇和[2-[N-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙基]氨基]-1-苯乙醇。
10．如權(quán)利要求1所述的通式(Ⅰ)代表的化合物或其鹽
其中R代表甲基，R1代表氫原子，鹵原子，羥基，氨基或羥甲基，R2代表NHR3或SO2NR4R4’，其中R3代表SO2R5,R5是低級烷基，芐基或NR4R4’,R4和R4’可以是相同的或不同的，各自代表氫原子，低級烷基或芐基，R6代表氫原子或低級烷基，X是仲氮原子，氧原子，硫原子或亞甲基，當(dāng)X為仲氮原子、氧原子或硫原子時，R9代表氫原子，而R7和R8之一為氫原子，另一個為氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，或者，當(dāng)X為亞甲基時，R7和R8均為氫原子，而R9代表氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，*1表示不對稱碳原子，*2表示若R6為低級烷基，則該碳原子不對稱。
11．如權(quán)利要求10所述的化合物或其鹽，其中化合物選自如下N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-甲氧乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-甲氧乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-甲氧乙基]-2-氨基苯基]甲磺酰胺和N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-甲氧乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺。
12．一種藥劑，它含有作為有效成分的如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽。
13．如權(quán)利要求12所述的藥劑，其中它是一種含有作為有效成分的如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽和該有效成分的藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
14．如權(quán)利要求12所述的藥劑，它是一種用于治療或預(yù)防糖尿病、肥胖或高脂血的藥物。
15．一種制備通式(Ⅰ)代表的化合物的方法，
其中R代表氫原子，R1代表氫原子，鹵原子，羥基，芐氧基，氨基或羥甲基，R2代表氫原子，羥甲基，NHR3,SO2NR4R4’或硝基，其中R3是氫原子，甲基，SO2R5，甲?；駽ONHR6’,R5是低級烷基，芐基或NR4R4’,R6’是氫原子或低級烷基，R4和R4’可以是相同的或不同的，各自代表氫原子，低級烷基或芐基，R6代表氫原子或低級烷基，X是仲氮原子，氧原子，硫原子或亞甲基，當(dāng)X為仲氮原子、氧原子或硫原子時，R9代表氫原子，而R7和R8之一為氫原子，另一個為氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，或者，當(dāng)X為亞甲基時，R7和R8均為氫原子，而R9代表氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，*1表示不對稱碳原子，*2表示若R6為低級烷基，則該碳原子不對稱，其特征在于使通式(Ⅱ)代表的化合物
〔其中R1’代表氫原子，鹵原子，被保護(hù)基團(tuán)A保護(hù)的被保護(hù)羥基，被乙酰基保護(hù)的被保護(hù)氨基或者被乙?；Ｗo(hù)的被保護(hù)羥甲基，R2’代表氫原子，被保護(hù)羥甲基，其中羥基被保護(hù)基團(tuán)A”’保護(hù)，NHR3’,SO2NR4R4’或硝基，其中R3’代表氨基的保護(hù)基團(tuán)，甲基，SO2R5，甲?；駽ONHR6’,R5是低級烷基，芐基或NR4R4’,R6’是氫原子或低級烷基，R4和R4’可以是相同的或不同的，各自代表氫原子、低級烷基或芐基，R6代表氫原子或低級烷基，A’代表羥基的保護(hù)基團(tuán)，B是溴原子或碘原子，*1表示不對稱碳原子〕與通式(Ⅲ)代表的化合物反應(yīng)
〔其中Y代表氫原子，R6是氫原子或低級烷基，X是仲氮原子，氧原子，硫原子或亞甲基，當(dāng)X是仲氮原子，氧原子或硫原子時，R9’是氫原子，而R7’和R8’之一是氫原子，另一個是氫原子、乙酰氨基或被保護(hù)基團(tuán)A”保護(hù)的被保護(hù)羥基，或者，當(dāng)X為亞甲基時，R7’和R8’均為氫原子，而R9’代表氫原子、乙酰氨基或被保護(hù)基團(tuán)A”保護(hù)的被保護(hù)羥基，*2表示若R6為低級烷基，則該碳原子不對稱〕，接著將保護(hù)基團(tuán)A,A’,A”和A”’以及R3’上的氨基的保護(hù)基團(tuán)和R1’中的保護(hù)乙酰基脫保護(hù)，但條件是如果A為芐基而R1為芐氧基，保護(hù)基團(tuán)A不被去除。
16．一種通式(Ⅱ)代表的化合物
其中R1’代表氫原子，鹵原子，被保護(hù)基團(tuán)A保護(hù)的被保護(hù)羥基，被乙?；Ｗo(hù)的被保護(hù)氨基或者被乙?；Ｗo(hù)的被保護(hù)羥甲基，R2’代表SO2NR4R4’或硝基，A’代表羥基的保護(hù)基團(tuán)，R4和R4’可以是相同的或不同的，各自代表氫原子、低級烷基或芐基，B是溴原子或碘原子，*1表示不對稱碳原子。
17．一種通式(Ⅲ)代表的化合物
其中Y代表氫原子或氨基的保護(hù)基團(tuán)，R6是氫原子或低級烷基，X是仲氮原子，氧原子，硫原子或亞甲基，當(dāng)X是仲氮原子，氧原子或硫原子時，R9’是氫原子，而R7’和R8’之一是氫原子，另一個是氫原子、乙酰氨基或被保護(hù)基團(tuán)A”保護(hù)的被保護(hù)羥基，或者，當(dāng)X為亞甲基時，R7’和R8’均為氫原子，而R9’代表氫原子、乙酰氨基或被保護(hù)基團(tuán)A”保護(hù)的被保護(hù)羥基，*2表示若R6為低級烷基，則該碳原子不對稱。
18．一種通式(Ⅳ)代表的化合物
其中R1’代表氫原子，鹵原子，被保護(hù)基團(tuán)A保護(hù)的被保護(hù)羥基，被乙?；Ｗo(hù)的被保護(hù)氨基或被保護(hù)羥甲基，其中羥基是被乙?；Ｗo(hù)的，R6代表氫原子或低級烷基，Y’是氫原子或氨基的保護(hù)基團(tuán)，X是仲氮原子，氧原子，硫原子或亞甲基，當(dāng)X是仲氮原子，氧原子或硫原子時，R9’是氫原子，而R7’和R8’之一是氫原子，另一個是乙酰氨基或被保護(hù)基團(tuán)A”保護(hù)的被保護(hù)羥基，或者，當(dāng)X為亞甲基時，R7’和R8’均為氫原子，而R9’是氫原子、乙酰氨基或被保護(hù)基團(tuán)A”保護(hù)的被保護(hù)羥基，A’代表羥基的保護(hù)基團(tuán)，*1表示不對稱碳原子，*2表示若R6為低級烷基，則該碳原子不對稱。
全文摘要
通式(Ⅰ)代表的化合物或其鹽,它們的制備方法及中間體,其中R代表氫或甲基;R
文檔編號C07D209/88GK1209119SQ96180079
公開日1999年2月24日 申請日期1996年12月18日 優(yōu)先權(quán)日1996年1月10日
發(fā)明者三好詩郎, 小川行平 申請人:旭化成工業(yè)株式會社