專利名稱：維生素k1的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過氧化二氫維生素K1堿金屬鹽制備維生素K1的方法。
據(jù)Houbeh-Weyl在<有機(jī)化學(xué)方法>，第VII/13a卷，1977，第39頁起的綜述報(bào)道，按照本領(lǐng)域的有關(guān)描述，使用幾乎所有已知的，無論是日益廣泛使用的或是越發(fā)不經(jīng)常使用的氧化劑，都極易將氫醌、烷基取代的氫醌、1，4-二氫萘及烷基取代的萘氧化成相應(yīng)的1，4-醌。一般說來，氧化劑的選擇取決于所制備的醌的穩(wěn)定性，在溫和干燥劑，如硫酸鈉的存在下，在乙醚或苯中選擇氧化銀(I)試劑制備較為敏感的醌。其它經(jīng)常使用的氧化劑是，如在水或含水乙醇中使用氯化鐵(III)，在稀硫酸中使用氯酸鈉或溴酸鉀，在硫酸或乙酸中使用氧化鉻(VI)，在稀硫酸中使用氧化錳，及亞硝基二磺酸鉀和三氟乙酸鉈。其中的某些氧化方法也用于制備維生素K1，因而具有重要現(xiàn)實(shí)意義，例如將二氫維生素K1單乙酸酯皂化，然后用氧化銀或氧化鐵氧化成維生素K1。
使用氧化銀將未酯化的二氫維生素K1轉(zhuǎn)化為維生素K1的記載見文獻(xiàn)L.F.Fieser等，J.A.C.S.61(1939)，2559，3467和3471，及62(1940)，430；和J.Biol.Chem.133(1940)，391；Isler等，Helv.Chim.Acta 37(1954)，225和230；Karrer等，Helv.Chim.Acta 27(1944)，317；Woods等，Can.J.Chem.35(1957)，941；Mayer等，Helv.Chim.Acta 47(1964)221和226；及Jackman等，Helv.Chim.Avta 48(1965)，1332和1346。據(jù)Jacob等，J.Org.Chem.41(1976)，3627和更近些的報(bào)道，如Helv.Chim.Acta73(1990)，1276-1299(參見第1280、1283和1297頁)和CHIMIA 40(1986)，第9卷，290-306(參見第300-302頁)，在苯或乙酸，乙氰和水的混合溶劑中使用六硝酸聯(lián)銨(diammoniumcer(IV)hexanitrate)(IV)為催化劑對二氫維生素K1二甲醚的氧化去甲基化可制備維生素K1。另一種制備維生素K1的方法包括用堿金屬氫氧化物皂化二氫維生素K1單乙酸酯或單苯甲酸酯，然后使用空氣氧化[Jackman等，Helv.Chim.Acta 48(1965)，1332；瑞士專利320 582；和Isler等，Helv.Chim.Acta 37(1954)，225]。日本專利公開(公開)212 142/1982簡述可使用二酯，尤其是二乙酯代替單酯為原料。盡管使用空氣氧化的方法本身存在嚴(yán)重不足，即產(chǎn)生相當(dāng)數(shù)量的麻煩的副產(chǎn)物維生素K1環(huán)氧化物，但該方法在過去和將來都仍是許多大規(guī)模制備維生素K1方法的最后步驟。
日本專利公開(公開)76854/1973中簡述了其它使用氧化銀、氧化鉛、二氧化錳、過氧化鎳和二甲亞砜將二氫維生素K1氧化為維生素K1的方法及這些方法的缺點(diǎn)，即無效、有害環(huán)境和高成本。該發(fā)明主題包括在任選的有機(jī)溶劑中使用過氧化氫(水溶液)為氧化劑將二氫維生素K1轉(zhuǎn)化為維生素K1，所述有機(jī)溶劑如己烷、庚烷、乙醚、異丙醚、石油醚、石油苯、ligroin、異丙醇、二噁烷、苯和甲苯等。
本發(fā)明的目的是以至今使用的二氫維生素K1單乙酸酯單苯甲酸酯(下文稱“二氫維生素K1乙酸酯苯甲酸酯”)或類似的二酯(一單鏈烷酸酯單芳香羧酸酯)為原料制備維生素K1，其盡可能地克服了上述的本領(lǐng)域記載的缺點(diǎn)(特別是減少溶劑攜帶消耗的空氣和維生素K1環(huán)氧化物的含量)并且產(chǎn)率盡可能地高。本發(fā)明通過使用堿金屬氫氧化物將二氫維生素K1二酯皂化為相應(yīng)的二氫維生素K1堿金屬鹽，但不是使用空氣而是在鐵(III)鹽的存在下和PH約14的條件下用過氧化氫將其氧化為維生素K1，所述鐵鹽具體地說是硫酸鐵(III)或氯化鐵(III)。
因此，本發(fā)明的方法是一種制備維生素K1的方法(氧化方法)，它包括在鐵(III)鹽的存在下和約13.7-約14.3的PH下使用過氧化氫氧化二氫維生素K1的堿金屬鹽。本發(fā)明另一方面包括使用氫氧化鈉或氫氧化鉀皂化通式II
的二氫維生素K1二酯制備在本發(fā)明氧化方法中使用的二氫維生素K1堿金屬鹽，尤其是鈉鹽或鉀鹽，式II中Ar是芳基，Alk是低級烷基，C20H39是3，7，11，15-四甲基十六碳-2-烯基。
在該定義中，“芳基”通常指苯基或萘基，它們可以是未取代或任意地被尤其是選自低級烷基、低級烷氧基和鹵素的取代基取代。但芳基優(yōu)選是未取代的苯基?！暗图壨榛币辉~或Alk特指C1-4烷基，這不僅適用于Alk而且適用于上述的低級烷基取代基。上述的低級烷氧基也含有1-4個碳原子。鹵素應(yīng)是指氟、氯、溴和碘。優(yōu)選地，Alk是甲基?？梢?，式II優(yōu)選代表二氫維生素K1乙酸酯苯甲酸酯，當(dāng)然原則上在本發(fā)明的方法中可使用基于上述解釋而具體定義的其它式II的二酯。
本發(fā)明的氧化方法包括二氫維生素K1的皂化，且首先無需分離皂化產(chǎn)物(二氫維生素K1鈉鹽或鉀鹽)。實(shí)際上該二步法可如下進(jìn)行在兩相的水-有機(jī)溶劑混合物中用過量氫氧化鈉或氫氧化鉀皂化式II的二氫維生素K1二酯。該溶劑混合物可簡便地由彼此基本上不混溶或基本上不溶的水-醇相和有機(jī)相組成，每相可用或不用澄清劑，如連二亞硫酸鈉進(jìn)行預(yù)處理。進(jìn)行皂化后，可方便地在室溫或不太高的溫度下攪拌，如此得到的二氫維生素K1堿金屬鹽大部分存在于水-醇相。將該相與有機(jī)相分離后，如果需要可使用新鮮溶劑(方便的同類型溶劑)洗滌。在此，有機(jī)溶劑也可以使用澄清劑預(yù)處理。從經(jīng)濟(jì)角度考慮，有機(jī)相溶劑，例如可經(jīng)過蒸餾回收循環(huán)使用，而不是丟棄或清洗之。然后，可選擇性地將預(yù)先澄清的有機(jī)溶劑加到分離的含有堿金屬鹽的水-醇溶液中，并將所得兩相混合物用足量酸處理直至水-醇相的PH達(dá)約14(在約13.7-14.3之間)，所述酸分別是任意的無機(jī)酸或有機(jī)酸，如含水鹽酸或硫酸，或者甲酸或乙酸，但優(yōu)選乙酸。隨后在室溫或不太高的溫度(如約40℃)下，將該反應(yīng)液先用鐵(III)鹽水溶液，然后用過氧化氫水溶液處理。以此方式經(jīng)鐵(III)鹽催化，用過氧化氫可有效地將二氫維生素K1氧化為維生素K1?？稍谙鄬^短的時間內(nèi)收集有機(jī)相中的產(chǎn)物，因?yàn)檠趸话阒贿M(jìn)行幾分鐘。氧化的結(jié)束通?？蓮念伾R別，大致是由棕色變成黃色；或者另外觀察氧氣是否從反應(yīng)混合物中連續(xù)放出來識別。為進(jìn)行后處理，從有機(jī)相分離維生素K1，這是初次分離。然后用水洗，水中也可加有乙酸；再用干燥劑，如無水硫酸鈉干燥；如果需要可使用脫色劑，如活性炭或氧化鋁處理；之后過濾并減壓濃縮?？煞奖愕赜眠^濾將所得的維生素K1沉淀從濃縮液中分離出來，如果需要可預(yù)先用蒸汽除臭。以該方式制備和分離的維生素K1具有良好的質(zhì)量，因?yàn)樗袠O少的維生素K1環(huán)氧化物副產(chǎn)物，其純度一般高于98％。另外，以維生素K1二酯計(jì)的產(chǎn)率通常高于約85％。
就本發(fā)明的氧化方法而言，制備一份重的維生素K1終產(chǎn)物，適宜使用約0.005至約0.01份重的鐵(III)鹽催化劑[如Fe2(SO4)3；實(shí)際上，考慮到優(yōu)選使用的硫酸鐵(III)五水合物變成水溶液的即時可用性，該五水合物基于維生素K1的用量宜相應(yīng)大些。另一方面，基于前期步驟(皂化)中使用的維生素K1二酯(乙酸酯苯甲酸酯)的量，對于每當(dāng)量二酯而言，適宜使用約0.002至約0.01當(dāng)量鐵(III)鹽，優(yōu)選約0.005至約0.007當(dāng)量鐵(III)鹽(在乙酸酯苯甲酸酯和硫酸鐵(III)的情況下，對于每份重的乙酸酯苯甲酸酯而言，該硫酸鐵(III)重量份范圍相應(yīng)為0.01至約0.001，優(yōu)選為約0.003至約0.004)。常用的過氧化氫水溶液的百分重量濃度是約30(wt％)至約40(wt％)，優(yōu)選約35wt％?；谠砘磻?yīng)中的二氫維生素K1用量，對于每份重的二酯是二氫維生素K1乙酸酯苯甲酸酯的情況下，適宜使用約0.2至約0.6，優(yōu)選約0.3至約0.35份重的過氧化氫水溶液，如35％的過氧化氫水溶液。從不同角度講，即以當(dāng)量計(jì)，對于每當(dāng)量二酯而言，適宜使用約1.5至約2.5，優(yōu)選是約1.85至約2.13當(dāng)量的過氧化氫(H2O2)。以最終制備的維生素K1的量計(jì)，對于一份重的產(chǎn)物而言，適宜使用約0.3至約0.8份重，優(yōu)選使用約0.45至約0.53份重的過氧化氫水溶液(以35％為例)。從不同角度講，對于每當(dāng)量最終制備的維生素K1而言，適宜使用約2.8至約1.8，優(yōu)選約2.1至約2.4當(dāng)量的過氧化氫，如(H2O2)。
如前述，本發(fā)明的氧化方法可方便地在兩相的水-有機(jī)溶劑混合物中進(jìn)行，該混合物由水-醇相和有機(jī)相組成。一般說來，C1-3-鏈烷醇，即甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇適于作為醇類。但優(yōu)選使用甲醇。適宜的有機(jī)相是脂族烴，如己烷、庚烷或烴的混合物，如石油醚；鹵代烴，如二氯甲烷；芳香烴，如苯或甲苯；或者汽油或其餾分，如ligroin。優(yōu)選將石油醚作為有機(jī)相。
水-醇相中醇∶水的體積比宜為約3∶1至約7∶1。當(dāng)使用的醇是甲醇時，該體積比宜為約3∶1至約7∶1，優(yōu)選是約4∶1至約6∶1。對于兩相溶劑混合物而言，水-醇相∶有機(jī)相的體積比通常是約3∶2至約2∶3，優(yōu)選是約10∶8至約1∶1。對于每克或每當(dāng)量待氧化的二氫維生素K1堿金屬鹽(如鉀鹽)而言，分別適宜使用約0.001至約0.01升或者，約10至約25升的兩相溶劑混合物，優(yōu)選分別使用約0.002至約0.006升或者，15升至約20升的兩相溶劑混合物。
氧化適宜在約15℃至約40℃，優(yōu)選在室溫下進(jìn)行。
在本發(fā)明的氧化方法之前進(jìn)行的皂化反應(yīng)中，對于每當(dāng)量二氫維生素K1而言，適宜使用約22至約30當(dāng)量的氫氧化鈉或氫氧化鉀，優(yōu)選使用約25至約27當(dāng)量的這類堿。優(yōu)選使用氫氧化鉀作為堿。適宜使用的氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液的重量百分濃度是約40(wt％)至約60wt％，優(yōu)選約55至58wt％。如前所述，皂化適宜在兩相的水-有機(jī)溶劑混合物中進(jìn)行，該混合由水-醇相和有機(jī)相組成。前述給出的涉及氧化方法的溶劑混合物組成的性質(zhì)和相對體積比也適用于皂化反應(yīng)。在皂化反應(yīng)中，對于待皂化的每克或每當(dāng)量式II的二氫維生素K1二酯(如乙酸酯苯甲酸酯)而言，分別適宜使用約0.01至約0.05升或者，約10至約25升的兩相溶劑混合物，優(yōu)選分別使用約0.02至約0.04升或者，15升至約20升的兩相溶劑混合物。該皂化反應(yīng)宜在約15℃至約30℃，優(yōu)選在室溫下進(jìn)行，原則上反應(yīng)進(jìn)行1-3小時，特別是約2小時。
不僅在皂化反應(yīng)中，而且在接下來的氧化反應(yīng)中也可選擇地使用例如連二亞硫酸鈉水溶液以使在反應(yīng)期間趨于變深的反應(yīng)混合物變得清亮和澄明，這樣可使反應(yīng)易于觀察。另外，還發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用澄清劑時，最終得到的維生素K1的具有更好的質(zhì)量。
本發(fā)明將通過下列實(shí)施例加以說明實(shí)施例1在裝有溫度計(jì)、冷凝器、滴液漏斗和攪拌器的1.5升四頸磺化燒瓶中，在氮?dú)夥障聦?5g(0.261mol)氫氧化鉀溶于55.5ml水。將329.5ml甲醇加到該溶液中，發(fā)生放熱反應(yīng)。使該水-甲醇溶液在10分鐘內(nèi)冷卻到10℃。然后加入0.5g連二亞硫酸鈉的7.5ml水溶液并在水浴中將該混合物加熱到20℃。
將30克(0.05mol)二氫維生素K1乙酸酯苯甲酸酯的550毫升高沸點(diǎn)石油醚溶液預(yù)先用20毫升10％連二亞硫酸鈉水溶液處理，然后用5分鐘在攪拌下滴加到20-25℃的上述混合物中，并將所得混合物在20-24℃攪拌2小時。如果在攪拌期間，反應(yīng)溶液變成棕色，則迅速加入足量10％連二亞硫酸鈉溶液使其澄明。然后將反應(yīng)混合物放置足夠長的時間使其發(fā)生相分離。之后使用一玻璃管和氮?dú)鉁p壓除去上層石油醚相，下層甲醇相用預(yù)先用10％連二亞硫酸鈉水溶液處理的195毫升份的高沸點(diǎn)石油醚洗四次。在洗滌期間甲醇溶液應(yīng)仍保持黃色，因此用足量10％連二亞硫酸鈉水溶液可使其后加深的溶液變得澄明。棄去石油醚萃取液。以此方式可得到黃色二氫維生素K1鉀鹽的甲醇溶液。
將500毫升高沸點(diǎn)石油醚預(yù)先用20毫升10％連二亞硫酸鈉水溶液處理后加到上步的黃色溶液中。劇烈攪拌下，滴加50-52毫升冰醋酸，最后5-7毫升的加入尤其要緩慢。由于是放熱反應(yīng)，因此應(yīng)在10℃冰浴中滴加以使反應(yīng)溫度不超過30℃。此外，如果反應(yīng)溶液加深，應(yīng)加入10％連二亞硫酸鈉水溶液使其澄明。在PH14時，該溶液呈黃綠色，冰醋酸滴加完畢。
將175毫克硫酸鐵(III)五水合物溶于7.5毫升水并在攪拌下將該溶液加到上步的反應(yīng)混合物中，反應(yīng)混合物呈橄欖綠色(在該步反應(yīng)中不再加入連二亞硫酸鈉溶液)。然后用5分鐘時間滴加7.9毫升過氧化氫水溶液，期間反應(yīng)溶液的溫度應(yīng)不超過30℃。為此，應(yīng)以5-10℃冷的冰浴控制放熱反應(yīng)。(觀察到在滴加過氧化氫溶液初始時，反應(yīng)溶液從橄欖綠變成暗棕色并從溶液中持續(xù)釋放出氧氣。在氧化過程中，顏色再次從暗棕變成棕色再變成黃色；氧化完畢后呈金黃色。)反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)溶液放置足夠長的時間使其發(fā)生相分離。然后，分離出黃色石油醚相并依次用200毫升稀乙酸(50毫克冰醋酸在200毫升水中)洗直至乙酸相的PH為約6-7；再每次用200毫升水洗兩次。石油醚相用19克無水硫酸鈉干燥并過濾。將0.75克活性炭加到溶液中并攪拌該混合物30分鐘，之后加入10克不含堿的含有2％水的中性氧化鋁(由9.8克氧化鋁和0.2克水在室溫下攪拌1小時制得)，并再攪拌30分鐘。在氮?dú)庀逻^濾除去固體后，同樣是在氮?dú)庀伦厣Ａ恐?，?0℃/40毫巴避光濃縮石油醚溶液。最后在壓力下過濾生成淺黃色油狀維生素K1。
實(shí)施例2在室溫和氮?dú)庀拢瑢⒓s1.4kg連二亞硫酸鈉的約10升水溶液加到約30kg二氫維生素K1的約550升石油醚溶液中。如此得到黃色溶液，在下一步前，通過加入連二亞硫酸鈉使變深的溶液澄明。隨后往該溶液中加入約75kg氫氧化鉀的約56kg水溶液和約253kg乙醇，并將該混合物攪拌約2小時。
將甲醇溶液分離并用石油醚洗數(shù)次，之后用約280kg石油醚和74kg甲醇稀釋該醇溶液，如果需要加入連二亞硫酸鈉溶液使其澄明。加入約52-60kg乙酸調(diào)PH至約14，如果需要，可再加入連二亞硫酸鈉溶液。將在15kg水中的0.15kg硫酸鐵(III)溶液加到該混合物中，然后加入7-10kg約35％過氧化氫水溶液。用石油醚萃取分離出的甲醇相，石油醚相先用極稀的醋酸水溶液洗，然后用無水硫酸鈉干燥，再將其分離。石油醚相用1kg活性炭和10kg氧化鋁脫色后，過濾分離脫色劑并用石油醚洗。合并石油醚濾液，然后減壓濃縮。殘余物用蒸汽脫臭并濾出維生素K1沉淀。以此方式可得到產(chǎn)率為約80-92％的維生素K1。
實(shí)施例3概述將二氫維生素K1溶于石油醚，用連二亞硫酸鈉水溶液使其脫色。然后用氫氧化鉀水-甲醇溶液皂化2小時，甲醇相用石油醚萃取，如果需要，可再次脫色。用另外的石油醚和甲醇稀釋石油醚相后，用冰醋酸調(diào)PH至14。然后在低于30℃下，在硫酸鐵(III)催化劑存在下，用過氧化氫氧化。石油醚相用水洗，無水硫酸鈉干燥并用活性炭和氧化鋁脫色。濾液在減壓下濃縮并經(jīng)蒸汽蒸餾純化。最后，濾出所得維生素K1。
(i)皂化氮?dú)庀聦?5kg氫氧化鉀加到冷卻至20±1℃的56升水和320升(253kg)甲醇的混合物中，溫度升至40-50℃。在該溫度下攪拌混合物直至氫氧化鉀完全溶解(45-60分鐘)，然后使溶液〔“(a)”〕冷卻到15-25℃。
氮?dú)庀略跀嚢枞萜髦袑?0kg粗二氫維生素K1乙酸酯苯甲酸酯攪拌溶于500升(335kg)高沸點(diǎn)石油醚中。然后，該容器中的內(nèi)容物和50升(35kg)石油醚沖洗液[總稱為“溶液(b)”]在氮?dú)庀陆?jīng)低出口導(dǎo)入另一容器中，該容器中隨后將導(dǎo)入溶液(a)。將1.4kg連二亞硫酸鈉的10升水溶液加到溶液(a)和(b)的混合物中以使其澄明，然后將該總體皂化溶液[“(c)”]在20-25℃攪拌120-125分鐘。攪拌期間，不斷控制皂化溶液的顏色如果溶液顏色不再發(fā)黃(變深)，則應(yīng)加入另外的連二亞硫酸鈉水溶液(0.3kg/5升)使溶液澄明。皂化完成后，使溶液(c)放置20-30分鐘。
(ii)氧化前的萃取在攪拌容器中用0.3kg連二亞硫酸鈉的5升水溶液處理640升(429kg)高沸點(diǎn)石油醚。分出水相后，保留石油醚相[“(d)”]。
為進(jìn)行萃取將下層甲醇相溶液(c)加到攪拌容器中的160升(107kg)石油醚相(d)中，分出石油醚相后，下層甲醇相再用160升(107kg)石油醚相(d)萃取。再重復(fù)萃取該甲醇相兩次。分出石油醚相后，保留甲醇相。
在攪拌容器中用0.3kg連二亞硫酸鈉的5升水溶液處理560升(429kg)高沸點(diǎn)石油醚。分出水相后，保留石油醚相[(f)]。
為重復(fù)萃取，將甲醇相(e)加到攪拌容器中的100升(67kg)石油醚相(f)中，分出石油醚相后，剩余的甲醇相由二氫維生素K1鉀鹽的甲醇溶液組成。
(iii)氧化的準(zhǔn)備攪拌下，將0.5kg連二亞硫酸鈉加到10升水中，然后再加入3升水，并將該混合物攪拌5分鐘[溶液(h)]。
在分離容器中，攪拌下將0.15kg水合硫酸鐵(III)加到7升水中，然后再加入3升水，并將該混合物攪拌5分鐘(硫酸鐵溶液)。
將200升(134kg)高沸點(diǎn)石油醚引入氧化容器中并將甲醇相(g)加到該石油醚中。然后加入174kg(260升)高沸點(diǎn)石油醚和74kg(94升)甲醇混合物。如果氧化容器內(nèi)容物不呈檸檬黃色，則在攪拌下再加入連二亞硫酸鈉水溶液1-5升(1.1-5.4kg)，直至顏色由棕變成檸檬黃。
在低于30℃下，向氧化容器中緩慢滴加53-57升(52-60kg)冰醋酸，直至PH達(dá)14。如果溶液不呈檸檬黃，則還需緩慢加入0.1-5升(0.1-5.4kg)連二亞硫酸鈉水溶液。
然后向氧化容器中的溶液中加入硫酸鐵溶液，之后用5升水沖洗。
(iv)氧化在4-6分鐘內(nèi)和27-30℃下，將7-8.5升(7.7-9.6kg)35％過氧化氫水溶液滴加到氧化容器中的混合物中。氧化過程中，顏色先從橄欖綠變成暗棕；之后混合物變澄明，在短時間內(nèi)變暗，然后立即變成黃色。反應(yīng)混合物一旦變成黃色，就停止加入過氧化氫。
(v)氧化后萃取氧化后進(jìn)行相分離，將下層甲醇相轉(zhuǎn)移到已經(jīng)加有150升(100kg)石油醚的攪拌容器中。萃取后，除去甲醇相，保留石油醚相[(i)]。
將仍在氧化容器中的石油醚相用200升水洗，加入0.5-0.8升(0.52-0.84kg)冰醋酸，在PH3.6-4.0進(jìn)行萃取。然后將分離的石油醚相和沖洗液與100升(67kg)高沸點(diǎn)石油醚一起轉(zhuǎn)移到洗滌容器中，并在其中用200升水洗。分離下層水相后，在另一容器中用100升(67kg)高沸點(diǎn)石油醚萃取，并測量其PH。如果其PH高于6，則洗滌容器中的石油醚相再次用200升水洗。分離下層水相并測量其PH。重復(fù)該方法直至測量的水相PH不超過6，大約四次。用這種方式洗滌的石油醚相幾乎只含維生素K1和溶劑。
(vi)石油醚相的后處理將盛在洗滌容器中的30升石油醚溶液轉(zhuǎn)移至另一容器中，剩余的(大部分)石油醚溶液轉(zhuǎn)移到攪拌容器中，再將30升石油醚溶液裝回洗滌容器中并用由100升水和50毫升(0.053kg)冰醋酸組成的醋酸溶液萃取。分離萃取的下層水相，測量PH(標(biāo)準(zhǔn)值4-5)。然后用100升水萃取洗滌容器中的石油醚溶液，并測量分離的下層水相PH(標(biāo)準(zhǔn)值6-7)。最后，將洗滌容器中剩余的石油醚溶液與攪拌容器中的溶液(大部分，(i))合并。
(vii)干燥和脫色將10kg無水硫酸鈉加到攪拌容器中的石油醚溶液中。攪拌30分鐘后，過濾除去干燥劑，并將過濾的石油醚溶液和同樣過濾的攪拌容器的石油醚沖洗液(50升)重新裝回到攪拌容器中。氮?dú)庀聦?.0kg活性炭加到石油醚溶液中并將該混合物攪拌30分鐘。加入用200毫升水失活的不含堿的10kg氧化鋁后，將該混合物再攪拌30分鐘。然后過濾懸浮液和兩次的石油醚沖洗液(每次100升)。
重復(fù)用活性炭和氧化鋁進(jìn)行脫色并測定濾液樣品的顏色和熒光。根據(jù)測定的結(jié)果，重復(fù)只使用活性炭(脫色)或只使用氧化鋁(除去熒光成分)的方法，直至脫去石油醚溶液的顏色。
(viii)含有維生素K1的石油醚溶液的蒸發(fā)在85-90℃(蒸汽出口)和200毫巴下、攪拌下連續(xù)蒸發(fā)脫色的石油醚溶液，蒸發(fā)速度為120-130升/小時。然后將濃縮維生素K1溶液轉(zhuǎn)移到一容器中并在0.3巴壓力的氮?dú)庀沦A藏。
濃縮維生素K1溶液的蒸發(fā)和貯藏(0.3巴氮?dú)鈮合?重復(fù)進(jìn)行兩次(第一次重復(fù)30-40毫巴，蒸汽出口70-80℃，蒸發(fā)速度30-40升/小時；第二次重復(fù)＜25毫巴，蒸汽出口55-65℃，蒸發(fā)速度80-110升/小時)。
(ix)蒸汽脫臭在小于25毫巴和68-74℃的套層溫度下，使最終貯藏容器中的內(nèi)容物進(jìn)行蒸汽蒸餾。隨后將所得維生素K1貯藏在0.3巴氮?dú)庀隆?br> (x)超細(xì)過濾和分裝使用最大壓力為4巴的齒輪泵將三批維生素K1濾過聯(lián)合的三只過濾器(2/10/0.2μm)，收集并測試。如果分析結(jié)果不令人滿意，則以該方式再處理兩批產(chǎn)物。
將三批產(chǎn)物混合后，分析該混合物以證實(shí)其高質(zhì)量。
在氮?dú)庀聰嚢?小時后，將如此得到的高質(zhì)量(純度)維生素K1填裝到罐中并用氮?dú)飧采w。然后將罐密封并標(biāo)識。
權(quán)利要求
1.一種制備維生素K1的方法，該方法包括在PH約13.7至約14.3和鐵(III)鹽的存在下，用過氧化氫氧化二氫維生素K1的堿金屬鹽。
2.權(quán)利要求1的方法，其中的二氫維生素K1堿金屬鹽，尤其是鈉鹽和鉀鹽是用氫氧化鈉或氫氧化鉀皂化通式II
的二氫維生素K1的二酯制得的，式II中Ar是芳基，Alk是低級烷基，C20H39是3，7，11，15-四甲基十六碳-2-烯基。
3.權(quán)利要求1和2的方法，其中權(quán)利要求1的方法以及權(quán)利要求2的方法，無需分離作為皂化產(chǎn)物得到的二氫維生素K1鈉鹽或鉀鹽。
4.權(quán)利要求2或3的方法，其中所用的二氫維生素K1二酯是乙酸酯苯甲酸酯。
5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的方法，其中各種方法是在兩相的水-有機(jī)溶劑混合物中進(jìn)行的。
6.權(quán)利要求5的方法，其中水-有機(jī)溶劑混合物由水-醇相和有機(jī)相組成，并且兩相彼此明顯不相混溶或不相溶。
7.權(quán)利要求6的方法，其中水-醇相是含水甲醇，有機(jī)相是石油醚。
8.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的方法，其中所用鐵(III)鹽是硫酸鐵(III)。
9.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的方法，其中二氫維生素K1堿金屬鹽被氧化為維生素K1時的PH是通過加入乙酸獲得的。
全文摘要
一種制備維生素K1的方法，它包括在pH約13.7至約14.3和鐵(III)鹽，尤其是硫酸鐵(III)的存在下，用過氧化氫氧化二氫維生素K1的堿金屬鹽，特別是鈉鹽或鉀鹽。二氫維生素K1堿金屬鹽優(yōu)選通過用氫氧化鈉或氫氧化鉀皂化通式II的二氫維生素K1的二酯，尤其是乙酸酯苯甲酸酯制得。通常第一種過程以及第二種過程無需分離皂化產(chǎn)物二氫維生素K1鈉鹽或鉀鹽。每種過程是在兩相的水—有機(jī)溶劑混合物中進(jìn)行的，該混合物由含水甲醇和石油醚組成。
文檔編號C07C51/377GK1158837SQ96121569
公開日1997年9月10日 申請日期1996年12月18日 優(yōu)先權(quán)日1995年12月20日
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