專利名稱：：氨烷基取代的苯并雜環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新穎的氨烷基取代的苯并雜環(huán)化合物，其制造方法，含此類化合物的藥物制劑以及這些化合物在生產(chǎn)藥物制劑中的用途。特別地，本發(fā)明涉及下式的氨烷基取代的苯并雜環(huán)化合物及其酸加成鹽式中R為下式基團T為H，烷基，鹵素，N(R2，R21)，CONH2，CN，NO2，CF3，OH或烷基(O或S)，R2和R21為烷基或H，以及Q為環(huán)烷基，R3取代的苯基或任選地用OH取代的具有13個以內(nèi)碳原子的鏈烯基或鏈二烯基，或當(dāng)M未被O原子隔開時，Q還可以為任選地由OH取代的C1-C13烷基，或者式中R和T中之一為鹵素或H，而另一個為H，烷基，鹵素，N(R2，R21)，CONH2，CN，NO2，CF3，OH或烷基(O或S)，以及Q為下式基團A1為烷基或鏈烯基，和A2為環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基或任選地由R4取代的烷基或鏈烯基，或A1和A2一起為任選地由R4取代的具有5個以內(nèi)碳原子的亞烷基或亞鏈烯基A1-A2，R4為鍵于A2或A1-A2的飽和碳原子上的OH或烷基(O或S)，因而被R4取代的碳原子或存在于A1，A2或A1-A2中的不飽和碳原子應(yīng)鍵于N(A1A2)的α-位以外的位置，L1為直接或經(jīng)由O，NH或N(烷基或鏈烷?；?鍵于苯并基團上的基團L，L2為經(jīng)由O，NH或N(烷基或鏈烷?；?鍵于苯基上的基團L，L為總共具有11個以內(nèi)碳原子且在兩個自由價之間分別具有至少4個或3個碳原子的亞烷基或亞鏈烯基，或經(jīng)亞環(huán)烷基鍵于亞甲基上的(C3-6亞環(huán)烷基)亞烷基，R3和R31為H，烷基，鹵素，N(R5，R51)，CONH2，CN，NO2，CF3，OH或烷基(O或S)，R5和R51為烷基或H，發(fā)源于M的虛線鍵是選擇性可有可無的，M為可含有O或S原子或基團S(O)，S(O)2或C(O)和/或兩個以內(nèi)N原子或基團N(R6)和/或兩個以內(nèi)基團C(R6)或CH(R6)的2-或3-元基團，但總共含有至少一個任選被取代的雜原子，和R6為H或烷基。在本發(fā)明范圍內(nèi)，術(shù)語如“烷基”，“鏈烯基”和“鏈二烯基”單獨或組合(如在環(huán)烷基-烷基中)表示一價且具有20個以內(nèi)，尤其13個以內(nèi)，優(yōu)選8個以內(nèi)碳原子的直鏈或支鏈(除非另有說明)基團，在烷基和鏈烯基情況下，具有6個以內(nèi)，尤其4個以內(nèi)碳原子。烷基的實例是甲基，乙基，丙基，異丙基，正-、仲-和叔丁基，戊基，己基，癸基和十二烷基，鏈烷?；膶嵗羌柞；鸵阴；?，鏈烯基的實例是乙烯基，烯丙基，丙烯基，丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，4-甲基-3-戊烯基和十一碳烯基(undodecenyl)，鏈二烯基的實例是4-甲基-1，3-戊二烯基，3，7-二甲基-2，6-辛二烯基和4，8-二甲基-3，7-壬二烯基?！皝喭榛焙汀皝嗘溝┗北硎痉謩e對應(yīng)于上面定義的一價烷基和鏈烯基的二價基團，如亞戊基和3-甲基亞戊基，亞丙烯基和2，6-二甲基-1-亞己烯基?！碍h(huán)烷基”和“亞環(huán)烷基”單獨或組合含有3-6個碳原子，如環(huán)丙基和環(huán)己基以及亞環(huán)丙基。優(yōu)選A1表示甲基或烯丙基；A2表示甲基，烯丙基，2-甲硫基-乙基或環(huán)丙基；L1和L2表示(CH2)5O，CH2＝CHCH2O或亞環(huán)丙基-亞甲基氧基；Q表示溴苯基，甲基，4-甲基-3-戊烯基，2-羥基-4-甲基-3-戊烯基或4-甲基-2，4-戊二烯基；R和T表示H或F；R3表示H，Br或F以及R6表示H或甲基?；衔颕與無機和有機酸如HCl、HBr、H2SO4、HNO3、檸檬酸、乙酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、甲磺酸及對甲苯磺酸的鹽可考慮作為藥用酸加成鹽。含有一個或多個不對稱碳原子的式I化合物可以對映體，非對映體或其混合物如外消旋物存在。落在式I下的化合物是a)下式化合物式中T’為H，烷基，鹵素，N(R2，R21)，CONH2，CN，NO2，CF3，OH或烷基(O或S)，Q’為環(huán)烷基，R3取代的苯基或任選地用OH取代的具有13個以內(nèi)碳原子的鏈烯基或鏈二烯基，或當(dāng)M不被O原子隔開時，Q也可以為任選地由OH取代的C1-C13烷基，L1為直接或經(jīng)由O、NH或N(烷基或鏈烷酰基)鍵于苯并基團上的基團L，和A1，A2，L，M，R2，R21和R3具有上述定義，b)下式化合物式中R”和T”之一為鹵素或H，而另一個為H，烷基，鹵素，N(R2，R21)，CONH2，CN，NO2，CF3，OH或烷基(O或S)，L2為經(jīng)由O，NH或N(烷基或鏈烷?；?鍵于苯基上的基團L，和A1，A2，L，M，R2，R21和R3具有上述含義。本發(fā)明優(yōu)選的化合物是A)下式化合物式中基團X＝Y(jié)-Z含有一個或兩個N原子和兩個或1個CH或C(烷基)基團，尤其是式中X＝Y(jié)-Z為基團CH＝CH-N，CH＝N-N，N＝CH-N，N＝CH-NH，N＝CH-CH或N＝C(烷基)-CH，特別是N＝C(CH3)-CH，B)下式化合物式中X為O或S原子或SO2，NH或N(烷基)基團，尤其是N(CH3)，且Y為N原子或CH，式中基團X-Y-Z可含有O原子或基團C(O)和/或2個以內(nèi)N原子或N(R6)基團和/或兩個以內(nèi)C(R6)或CH(R6)基團，但總共含有1或2個任選被取代的雜原子，尤其是式中X-Y-Z為基團CH2-O-N，O-CH2-CH，CH2-CH2-N，N(R6)-C(O)-N，尤其是N(CH3)-C(O)-N或CH2-CH2-N(R6)，特別是CH2-CH2-NH或CH2-CH2-N(CH3)，D)下式化合物式中Z為O或S原子或SO2或N(烷基)基團，尤其是N-甲基，或式中Z和N一起為CH2-O-N基團。優(yōu)選的式I’A化合物是如下化合物其中A1為烷基，A2為鏈烯基或環(huán)烷基，T’為氫，Q’為R3取代的苯基，L1為經(jīng)由O原子鍵于苯并基團上的基團L和/或式中X＝Y(jié)-Z為基團CH＝CH-N，CH＝N-N，N＝CH-N或N＝CH-CH，尤其是式中A1為甲基，A2為烯丙基或環(huán)丙基，L1為亞正戊基氧基或亞環(huán)丙基亞甲基氧基，T’為氫和Q’為溴取代的苯基，特別是如下化合物烯丙基-[6-[1-(4-溴苯基)異喹啉-6-基氧基]己基]-甲基胺(E)-烯丙基-[4-[1-(4-溴苯基)異喹啉-6-基氧基]丁-2-烯基]-甲基胺烯丙基-[6-[1-(4-溴苯基)-2，3-二氮雜萘-6-基氧基]己基]-甲基胺烯丙基-[6-[4-(4-溴苯基)喹唑啉-7-基氧基]己基]-甲基胺烯丙基-[6-[4-(4-溴苯基)喹啉-7-基氧基]己基]-甲基胺和(1RS，2RS)-[2-[1-(4-溴苯基)異喹啉-6-基氧基甲基]環(huán)丙基甲基]-環(huán)丙基-甲基胺以及如下化合物(E)-烯丙基-[4-[1-(4-溴苯基)異喹啉-6-基氧基]丁-2-烯基]-甲基胺5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)丁-2-烯基氧基]-2-(4-溴苯甲酰基)苯甲醛和烯丙基-[6-[4-(4-溴苯基)-2-甲基喹啉-7-基氧基]己基]-甲基胺優(yōu)選的式IB化合物是如下化合物其中A1是烷基，A2是鏈烯基，環(huán)烷基或烷基-S-烷基，L1是總共具有11個以內(nèi)碳原子且在兩個自由價之間分別具有至少4個或3個碳原子的經(jīng)O原子鍵于苯并基團的亞烷基或亞鏈烯基，T’為氫或鹵素，O’為R3取代的苯基或具有13個以內(nèi)碳原子的烷基或任選OH-取代的鏈烯基或鏈二烯基和/或式中X-Y是S-CH，O-N，S-N，NH-N或N(CH3)-N基團，尤其是式中A1為甲基，A2為烯丙基，環(huán)丙基或甲硫基乙基，L1為亞正戊基氧基或亞正丙烯基氧基，Q1為溴苯基或4-甲基戊-3-烯基和T’為氫或氟，特別是如下化合物烯丙基-[6-[3-(4-溴苯基)苯并[d]異噻唑-6-基氧基]己基]-甲基胺6-[3-(4-溴苯基)苯并[d]異噻唑-6-基氧基]己基]-甲基-(2-甲硫基乙基)-胺烯丙基-[6-[3-(4-溴苯基)苯并[b]噻吩-6-基氧基]己基]-甲基胺(E)-烯丙基-甲基-[4-[3-(4-甲基戊-3-烯基)苯并[d]異噻唑-6-基氧基]丁-2-烯基]胺(E)-烯丙基-[4-[3-(4-溴苯基)苯并[d]異噁唑-6-基氧基]丁-2-烯基-甲基胺(E)-烯丙基-[4-[3-(4-溴苯基)-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基氧基]丁-2-烯基]-甲基胺烯丙基-甲基-[6-[1-甲基-3-(4-甲基戊-3-烯基)-1H-吲唑-6-基氧基]己基]胺(E)-烯丙基-甲基-[4-[1-甲基-3-(4-甲基戊-3-烯基)-1H-吲唑-6-基氧基]丁-2-烯基]胺[6-[3-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基氧基]己基]-環(huán)丙基-甲基胺和烯丙基-[6-[3-(4-溴苯基)-1H-吲唑-6-基氧基]己基]-甲基胺以及如下化合物(E)-烯丙基-[4-[3-(4-溴苯基)苯并[d]異噻唑-6-基氧基]丁-2-烯基]-甲基胺(E)-[4-[3-(4-溴苯基)苯并[d]異噻唑-6-基氧基]丁-2-烯基]甲基-(2-甲硫基乙基)胺烯丙基-甲基-[6-(3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基氧基)己基]胺(E)-烯丙基-甲基-[4-(3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基氧基]丁-2-烯基]胺(E)-烯丙基-[4-[3-(4-溴苯基)苯并[b]噻吩-6-基氧基]丁-2-烯基]-甲基胺烯丙基-甲基-[6-[3-(4-甲基戊-3-烯基)苯并[d]異噻唑-6-基氧基]-己基胺(E)-烯丙基-甲基-[6-[3-(4-甲基戊-1，3-二烯基)苯并[d]異噻唑-6-基氧基]己基]胺(RS)-1-[6-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]苯并[d]異噻唑-3-基]-4-甲基戊-3-烯-2-醇(E)-(RS)-1-[6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)丁-2-烯基氧基]苯并[d]異噻唑-3-基]-4-甲基戊-3-烯-2-醇烯丙基-甲基-[(E)-4-[3-[(E)-4-甲基戊-1，3-二烯基]苯并[d]異噻唑-6-基氧基]丁-2-烯基]胺(E)-烯丙基-甲基-[6-[3-(4-甲基戊-2，4-二烯基)苯并[d]異噻唑-6-基氧基]己基]胺和(E)-烯丙基-甲基-[6-[3-(4-甲基戊-1，3-二烯基)苯并[d]異噻唑-6-基氧基]己基]胺的7∶3混合物烯丙基-[6-[4-(6-溴-1，1-二氧代-苯并[d]異噻唑-3-基)苯氧基]己基]-甲基胺烯丙基-[6-[3-(4-溴苯基)苯并[d]異噁唑-6-基氧基]己基]-甲基胺[6-[3-(4-溴苯基)苯并[d]異噁唑-6-基氧基]己基]-環(huán)丙基-甲基胺(E)-烯丙基-甲基-[4-[3-(4-甲基戊-3-烯基)苯并[d]異噁唑-6-基氧基]丁-2-烯基]胺(E)-烯丙基-[4-[3-(4-溴苯基)苯并呋喃-6-基氧基]丁-2-烯基]-甲基胺烯丙基-[6-[3-(4-溴苯基)苯并呋喃-6-基氧基]己基]-甲基胺烯丙基-[6-[3-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基氧基]丁-2-烯基]-甲基胺(E)-烯丙基-[4-[3-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基氧基]丁-2-烯基]-甲基胺烯丙基-[6-(1，3-二甲基-1H-吲唑-6-基氧基)己基]-甲基胺(E)-烯丙基-[4-(1，3-二甲基-1H-吲唑-6-基氧基)丁-2-烯基]-甲基胺和環(huán)丙基-甲基-[6-[3-(4-甲基戊-3-烯基)-1H-吲唑-6-基氧基]己基]胺。式I’C的優(yōu)選化合物是如下化合物其中A1為烷基，A2為鏈烯基，L1為具有總共11個以內(nèi)碳原子且在2個自由價之間分別具有至少4個或3個碳原子的經(jīng)由O原子鍵于苯并基團上的亞烷基或亞鏈烯基，T’為氫和Q’為R3取代的苯基和/或其中X-Y-Z為CH2-O-N，CH2-CH2-N或O-CH2-CH基團，尤其是其中A1為甲基，A2為烯丙基，L1為亞正戊基氧基或亞正丙烯基氧基，T’為氫和Q’為溴苯基，特別是如下化合物(E)-烯丙基-[4-[1-(4-溴苯基)-3，4-二氫異喹啉-6-基氧基]丁-2-烯基]-甲基胺(E)-烯丙基-[4-[4-(4-溴苯基)-1H-苯并[d][1，2]噁嗪-7-基氧基]丁-2-烯基]-甲基胺和烯丙基-[6-[4-(4-溴苯基)-2H-苯并吡喃-7-基氧基]己基]-甲基胺以及如下化合物烯丙基-[6-[1-(4-溴苯基)-3，4-二氫異喹啉-6-基氧基]己基]-甲基胺(RS)-烯丙基-[6-[1-(4-溴苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基]己基]-甲基胺(RS)-烯丙基-[6-[1-(4-溴苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基]己基]-甲基胺烯丙基-[6-[4-(4-溴苯基)-1H-苯并[d][1，2]噁嗪-7-基氧基]己基-甲基胺和7-[6-烯丙基-甲基-氨基)己氧基]-4-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-喹唑啉-2-酮。優(yōu)選的式I”d化合物是如下化合物式中A1為烷基，A2為鏈烯基，L2為總共具有11個以內(nèi)碳原子且在兩個自由價之間分別具有至少4個或3個碳原子的經(jīng)O原子鍵于苯基上的亞烷基或亞鏈烯基，R3為氫和R”和T”為氫或鹵素，和/或其中Z為O或S原子或SO2或N-甲基，或其中Z和N一起為CH2-O-N基團，尤其是其中A1為甲基，A2為烯丙基，L2為亞正戊基氧基或亞正丙基氧基，R3為氫或氟，R”為氫或溴和T”為氫或氟，特別是如下化合物烯丙基-[6-[4-(6-溴苯并[d]異噻唑-3-基)苯氧基]己基]-甲基胺(E)-烯丙基-[4-[4-(6-溴苯并[d]異噻唑-3-基)苯氧基]丁-2-烯基]-甲基胺烯丙基-[6-[4-(6-溴-1，1-二氧代苯并[d]異噻唑-3-基)苯氧基]己基]-甲基胺烯丙基-[6-[4-(6-溴苯并[d]異噁唑-3-基)苯氧基]-己基]-甲基胺(E)-烯丙基-[4-[4-(6-溴苯并[d]異噁唑-3-基]苯氧基]丁-2-烯基]-甲基胺烯丙基-[6-[4-(7-溴-1H-苯并[d][1，2]噁嗪-4-基)苯氧基]己基]-甲基胺(E)-烯丙基-[4-[4-(7-溴-1H-苯并[d][1，2]噁嗪-4-基)苯氧基]丁-2-烯基]-甲基胺(E)-烯丙基-[4-[2-氟-4-(4-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)苯氧基]丁-2-烯基]-甲基胺和烯丙基-[6-[4-(6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)苯氧基]己基]-甲基胺。本發(fā)明還涉及-種制備式I化合物的方法。該方法包括a)使下式的溴化物與胺HN(A1，A2)反應(yīng)II′或II″b)借助H2NNH-R6環(huán)化下式的酮III′或III″IV′或IV″d)借助肼環(huán)化下式的醛V′或V″e)環(huán)化下式的胺VI′或VI″f)環(huán)化下式的苯酚VII′或VII″或下式的苯胺VIII′或VIII″g)使下式的苯酚與氨基醇(A1，A2)NCH2-L-OH反應(yīng)IX′或IX″h)若需要，將式I化合物中存在的活性基團進行官能化改性，和i)如果需要，將式I的胺轉(zhuǎn)化成生理上相容的酸加成鹽或?qū)⑹絀化合物的酸加成鹽轉(zhuǎn)化成式I的胺。本方法以及用于制備式II’和II”-IX’和IX”的原料的方法可按本身已知的方式進行。因此，溴化物II’或II”與胺HN(A1，A2)的反應(yīng)a)在二甲基乙酰胺(DMA)或二甲基甲酰胺(DMF)中或在丙酮中在K2CO3存在下進行。其中L1(或L2)為經(jīng)由O鍵合的基團L的溴化物II’(或II”)通過二溴化物BrCH2-L-Br與式IX’或IX”的相應(yīng)苯酚反應(yīng)而得到。該苯酚由相應(yīng)的甲基醚制備且后者通過環(huán)化下式的甲基醚而制備X′或X″該環(huán)化反應(yīng)可通過在叔丁醇鉀存在下在THF中用芐基硫醇使氟化物X’或X”反應(yīng)，用磺酰氯在二氯甲烷中處理所得到的芐硫基醚以及用氨的乙醇溶液在THF中環(huán)化所產(chǎn)生的化合物而進行。在一種變換方法中，下式的甲基醚XI′或XI″經(jīng)由下式化合物XII′或XII″轉(zhuǎn)化為下式的苯酚IX′a或IX″a借助任選烷基化的式H2NNH-R6的肼對酮III’或III”的環(huán)化作用b)在碳酸鉀存在下在DMA中于150℃以內(nèi)的溫度，優(yōu)選約120℃下進行。由此得到其中M為N(R6)-N基團的式I化合物。酮III’和III”分別從相應(yīng)的甲基醚X’和X”經(jīng)由相應(yīng)的苯酚得到，例如如在下文實施例A和B中所述。肟IV’或IV”的環(huán)化c)在碳酸鉀存在下同時在160℃以內(nèi)，優(yōu)選約130℃的溫度下加熱而在DMA中進行。由此得到其中M為ON基團的化合物I。肟IV’和IV”通過分別使酮III’和III”在乙酸鈉存在下同時在約90℃溫度下加熱而在乙醇中與NH2OH，HCl反應(yīng)得到。醛V’或V”可借助水合肼在乙醇中環(huán)化成其中M為CH＝N-N基團的式I化合物。醛V’和V”分別從相應(yīng)的式XI’和XI”經(jīng)由下式的二溴化物和下式的醛而得到XV′式VI’或VI”的胺的環(huán)化e)產(chǎn)生其中M為N＝CH-NH，N(R6)-C(O)-N或N＝C(R6)-CH的式I化合物，這取決于1)其中R6表示H的胺VI’或VI”與甲酸和甲酰胺在高溫下反應(yīng)，2)其中R6表示烷基的胺VI’或VI”與氯磺?；惽杷狨ピ诙燃淄橹杏诶鋮s下反應(yīng)或3)其中R6為H的胺VI’或IV”與酮R6-C(O)-CH3在乙酸和硫酸中于加熱下反應(yīng)。胺VI’和VI”分別從化合物III’和III”得到。存在于后一化合物中的氟原子或者通過與甲氧基芐胺在堿如碳酸鉀存在下于甲苯中反應(yīng)，然后與三氟乙酸反應(yīng)轉(zhuǎn)化為游離氨基或者通過在DMA中與乙醇中的烷基胺R6-NH2反應(yīng)轉(zhuǎn)化為烷基氨基R6-NH。苯酚VII’(或VII”)或苯胺VIII’(或VIII”)的環(huán)化產(chǎn)生其中M分別為O-CH-CH或N＝CH-CH基團和化合物I。苯酚VII’或VII”在溶劑如鄰二甲苯中于高溫，優(yōu)選在該反應(yīng)溶液的沸點下在脫水器上環(huán)化。苯胺VIII’或VIII”的環(huán)化在氯代鉻酸吡啶鎓存在下同時冷卻，優(yōu)選冷卻至約0℃下于溶劑如二氯甲烷中進行。苯酚VII’或VII”通過使下式的相應(yīng)化合物XVI′或XVI″與乙烯基氯化鎂在THF/乙醚中于約0℃下反應(yīng)得到。類似地，苯胺VIII’和VIII”由其中R6為H的相應(yīng)式VI’和VI”化合物得到。苯酚XVI’和XVI”從相應(yīng)的氟化物III’和III”通過首先與甲醇鈉反應(yīng)，隨后借助乙酸/氫溴酸分解所產(chǎn)生的甲基醚而得到。反應(yīng)g)借助偶氮二羧酸二乙酯在三苯基膦，式IX’或IX”的苯酚和式(A1，A2)NCH2-L-OH的氨基醇的THF溶液中進行。下面說明式I化合物中存在的活性基團的官能轉(zhuǎn)變h)1)通過首先用二異丙基氨化鋰在THF中于-78℃下使其中Q’為甲基的式I’化合物脫質(zhì)子，然后在該溫度下與溴化物BrCH2-R7或醛HC(O)-R7(其中R7為具有12個以內(nèi)碳原子的烷基，鏈烯基或鏈二烯基)反應(yīng)，得到其中Q’表示CH2-CH2-R7或CH2CH(OH)-R7的相應(yīng)化合物I’。2)通過例如用硼氫化鈉氫化其中M為CH2-CH2-N基團的化合物I，該基團可轉(zhuǎn)化為CH2-CH2-NH基團。3)其中M為CH2-CH2-NH基團的化合物I可借助甲醛在NaH2PO3存在下于二噁烷中甲基化成其中M為CH2-CH2-N(CH3)基團的相應(yīng)化合物I。某些上述原料和中間體的制備在下文實施例A和B中說明。本發(fā)明涉及用作治療活性物質(zhì)的式I化合物及其鹽，含式I化合物或其鹽作活性成分，若需要還一起含有治療惰性載體的抗霉菌活性和膽甾醇降低藥物，以及式I化合物及其鹽在生產(chǎn)上述藥物中的用途。膽甾醇是粥樣硬化血小板中的主要組分。在冠心病(CHD)和血漿中高LDL膽甾醇濃度(LDL＝低密度脂蛋白)之間的關(guān)系和降低高LDL濃度的治療優(yōu)點現(xiàn)今已通常被認(rèn)識到(Gotto等，Circula-tion81，1990，1721-1733；Stein等，Nutr.Metab.Cardiovasc.Dis.2，1992，113-156)。粥樣硬化血小板可能生長并導(dǎo)致血管閉塞，從而產(chǎn)生局部缺血或梗塞。對初級預(yù)防的研究表明血漿中LDL濃度的降低減少了CHD的非致命發(fā)生頻率，同時總發(fā)病率保持不變?；加信R床確診的CHD(二級干預(yù))的患者血漿中LDL膽甾醇濃度的降低減少了CHD媒介的死亡率和發(fā)病率；不同研究的中間分析表明這一降低與LDL膽甾醇的下降成正比。降低膽甾醇的臨床優(yōu)點對患有確診的CHD的患者比對患有血膽甾醇過多的無癥狀患者甚至更大。對于大多數(shù)經(jīng)受住心肌梗塞的患者以及經(jīng)受過心膠痛或另一種粥樣硬化疾病的患者來說，用類脂降低藥物治療是可行的，此時應(yīng)爭取的是LDL膽甾醇濃度為2.6mmol/l。制劑如膽甾烷酸分離制劑，fibrate，煙酸，普羅布考以及他汀類(statins)(HMG-Co-A還原酶抑制劑)如洛伐他汀和西伐他汀用于常規(guī)的標(biāo)準(zhǔn)治療。新的膽甾醇降低藥物對于具有高LDL膽甾醇濃度且其中2.5-3.0mmol/l的期望值不能用他汀類達到的CHD患者將顯著有利。此外，他汀類具有不希望有的副效應(yīng)。它們在合成階段的早期抑制膽甾醇生產(chǎn)，還抑制非甾醇的類異戊二烯的形成。后者對細胞功能是不可缺少的。因而細胞循環(huán)的調(diào)節(jié)，白蛋白的改性以及電子在二氧化碳鏈中的運送受他汀類的影響。為此，已進行了許多試驗以發(fā)現(xiàn)血漿膽甾醇降低藥物，它們一方面在法呢基焦磷酸鹽階段之后抑制膽甾醇合成以不抑制非甾醇類異戊二烯的形成，另一方面在羊毛甾醇之前抑制膽甾醇合成以避免甾醇中間體的聚集。歐洲專利申請No.636367中所述的抑制2，3-環(huán)氧角鯊烯羊毛甾醇環(huán)化酶(OSC)且降低血漿中的總膽甾醇的化合物屬于這些物質(zhì)。本發(fā)明式I化合物抑制膽甾醇合成并減少血漿中的總膽甾醇。因而它們可用于血膽甾醇過多，高血脂和動脈粥樣硬化的治療和預(yù)防。與已知化合物相反，它們的耐受性更好且更具活性。此外，它們可用于治療霉菌病和增生性疾病。進行如下試驗以證實式I化合物及其鹽的活性。人肝微粒體的2，3-環(huán)氧角鯊烯羊毛甾醇環(huán)化酶(OSC)的抑制來自健康志愿者的肝微粒體在磷酸鈉緩沖液(pH7.4)中制備。在還含有1mMEDTA和1mM二硫蘇糖醇的相同緩沖液中測量OSC活性。在冷磷酸鹽緩沖液中將微粒體稀釋至0.8mg/ml蛋白質(zhì)。用乙醇稀釋無水[14C]R，S-單環(huán)氧角鯊烯(MOS；12.8mCi/mmol)至20nCi/μl并與磷酸鹽緩沖液-1％BSA(牛血清白蛋白)混合。用磷酸鹽緩沖液-1％BSA將試驗物質(zhì)在DMSO中的1mM儲液稀釋至期望濃度。將40μl微粒體與20μl試驗物質(zhì)溶液混合，隨后用20μl[14C]R，S-MOS溶液開始反應(yīng)。最終條件是0.4mg/ml微粒體蛋白質(zhì)和30μl[14C]R，S-MOS，于磷酸鹽緩沖液中，pH7.4，含0.5％白蛋白，DMSO＜0.1％和乙醇＜2％，總體積為80μl。在37℃下1小時后，加入含有25μg非輻射活性MOS和25μg羊毛甾醇作載體的0.6ml10％KOH-甲醇，0.7ml水和0.1ml己烷∶乙醚(1∶1，v/v)來終止反應(yīng)。振搖后加入1ml己烷∶乙醚(1∶1，v/v)到各試管中，再次振搖，然后離心分離。將上層相轉(zhuǎn)移到玻璃試管中，下層相再次用己烷∶乙醚萃取并與第一萃取液合并。將整個萃取液用氮氣蒸發(fā)至干，殘余物懸浮于50μl己烷∶乙醚中并施于硅膠板上。以己烷∶乙醚(1∶1，v/v)作洗脫劑進行色譜分離。MOS底物和羊毛甾醇產(chǎn)品的Rf值分別為0.91和0.54。干燥后在硅膠板上觀察到輻射活性MOS和羊毛甾醇。從輻射活性譜帶確定MOS與羊毛甾醇的比率以測定OSC抑制率。用穩(wěn)定的試驗物質(zhì)濃度100nM進行試驗并計算與對照物相比的OSC百分抑制率。此外，用不同試驗物質(zhì)濃度進行試驗，然后計算IC50值，即將MOS到羊毛甾醇的轉(zhuǎn)化率減小至對照值的50％所要求的濃度。結(jié)果示于下表</tables></tables></tables>脂肪喂養(yǎng)的倉鼠中的膽甾醇降低用含磨碎的椰子的食物(40cal.％脂肪)預(yù)處理單獨喂養(yǎng)的雄性金色倉鼠7天。然后將這些動物分成各含5只動物的組，在治療期間各動物接受相同食物。各測試物質(zhì)首先在9ml水中均化，然后與磨碎的食物混合。對照組僅收到用水轉(zhuǎn)化成糊的食物。用劑量為200μmol(約70-120mg/kg/天)的試驗物質(zhì)治療動物10天。在預(yù)處理的最后1天和試驗物質(zhì)最后施加后的一天在輕度麻醉下經(jīng)頸靜脈取出血樣(200μl)。使用比色酶分析法測定血漿膽甾醇濃度。血漿脂蛋白通過排阻色譜法分離(Hennes等，ScienceTools，36，1992，10-12)。使用熒光酶分析法測定各級分中的總膽甾醇(Gamble等，J.LipidRes.，19，1978，1068-1071)，以計算LDL和HDL級分中膽甾醇量。對于實施例8a和12的產(chǎn)品，以對照組動物的百分?jǐn)?shù)表示的對血漿膽甾醇和LDL及HDL膽甾醇的活性示于下表中</tables>如上所示，式I化合物及其藥用酸加成鹽此外具有有價值的抗真菌性能。它們對許多引起局部和全身感染的病原真菌如白色念珠菌(Candidaalbicans)，新型隱球菌(Cryptococcusneoformans)以及煙曲霉(Aspergillusfumigatus)具有活性。體外抗真菌活性使用在微滴定盤(每盤96孔)上的微稀釋法測試化合物對白色念珠菌，新型隱球菌以及煙曲霉的抗真菌活性。使用1％葡萄糖和0.25％磷酸二鉀補足的酵母作為三個真菌菌株。在每孔1ml培養(yǎng)基中以3×104CFU(菌落形成單位)接種真菌細胞。培養(yǎng)基含有濃度增加的試驗物質(zhì)。在27℃溫育24或48小時后，用微滴定盤讀數(shù)器測定各孔中的濁度。與對照組(無試驗物質(zhì))相比計算生長抑制率。下表中給出的IC50值為生長被抑制50％時試驗物質(zhì)的濃度。</tables>式I化合物及其藥用酸加成鹽可用作藥物，例如以用于腸內(nèi)，非腸道或局部給藥的藥物制劑形式。它們可經(jīng)口，例如以片劑、包衣片劑，糖衣丸，硬和軟明膠膠囊，溶液劑，乳劑或懸浮劑形式，經(jīng)直腸，例如以栓劑形式，經(jīng)胃腸外，例如以注射液或輸注液形式，或經(jīng)局部，例如以軟膏、乳膏或油形式給藥。藥物制劑的生產(chǎn)可以本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所熟悉的方式通過如下方法進行將所述式I化合物及其藥用酸加成鹽，任選地與其他治療活性物質(zhì)組合，與合適的無毒、惰性、治療上相容的固體或液體載體材料和若需要還有常用的藥物助劑一起制成草藥給藥形式。合適的載體材料不僅有無機載體材料，還有有機載體材料。因此例如乳糖，玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽可用作片劑、包衣片劑，糖衣丸和硬明膠膠囊的載體材料。軟明膠膠囊的合適載體材料是植物油，蠟，脂肪和半固體及液態(tài)多醇(取決于活性成分的本質(zhì)，但在軟明膠膠囊情況下無需載體)。生產(chǎn)溶液劑和糖漿的合適載體是水、多醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖等。注射液的合適載體材料是水、醇類、多醇，甘油和植物油。栓劑的合適載體是天然或硬化油，蠟，脂肪和半固體或液體多醇。局部制劑的合適載體是甘油酯，半合成和合成甘油酯，氫化油，液體蠟，液體石蠟，液體脂肪醇，甾醇，聚乙二醇和纖維素衍生物。可考慮將常規(guī)穩(wěn)定劑，防腐劑，潤濕和乳化劑，稠度增加劑，香味改進劑，用于改變滲透壓的鹽，緩沖物質(zhì)，增溶劑，著色劑和掩蔽劑以及抗氧劑用作藥物助劑。式I化合物的劑量可取決于待控制的病原真菌，患者的年齡和個人癥狀以及給藥方式廣泛變化，當(dāng)然在各種具體情況下將適應(yīng)具體的要求。對于成年患者，日劑量為約0.01g至約4g。尤其是約0.05g至約2g，用來防止和控制病原真菌的局部和全身感染。對于降低膽甾醇，日劑量對成年患者合適的是1-1200mg，優(yōu)選5-100mg。取決于該劑量，有利的是以幾個劑量單位施給日劑量用藥物。藥物制劑合適的是含有約1-500mg，優(yōu)選2-200mg式I化合物。下列實施例用來更詳細地說明本發(fā)明。但它們不應(yīng)用來限制本發(fā)明范圍。所用溫度均以攝氏度給出。實施例AAa)將30ml硝基苯在冰浴中冷卻并在最大6℃下連續(xù)用6.6g氯化鋁和10.95g4-溴-2-氟苯甲酰氯(由10g4-溴-2-氟苯甲酸和4.34ml草酰氯在二氯甲烷中用5滴DMF作催化劑制備)在20ml硝基苯中處理。攪拌混合物，然后加入4.5ml茴香醚，其加入應(yīng)不使溫度升到6℃以上。溫?zé)嵩撊芤褐潦覝匾灰梗瑑A于冰-水上并用二氯甲烷萃取。有機相用水和10％氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。在環(huán)己烷中結(jié)晶后得到11.3g(4-溴-2-氟苯基)-(4-甲氧基苯基)甲酮，m.p.93-94℃。Ab)將11.14g來自Aa)的產(chǎn)品在70ml乙酸和50ml62％HBr水溶液中的溶液在回流下沸騰，然后蒸發(fā)，再用甲苯蒸發(fā)，并溶于乙酸乙酯中。有機相用飽和碳酸氫鈉溶液和10％氯化鈉溶液洗滌并干燥。得到10.5g(4-溴-2-氟苯基)-(4-羥基苯基)甲酮，MSm/e294(M，1Br)。Ac)將5.25g來自實施例Ab)的產(chǎn)品溶于170ml丙酮中并用7.35g碳酸鉀和8.13ml1，6-二溴己烷處理。懸浮液在回流下加熱4小時，然后冷卻，過濾并濃縮。除去過量1，6-二溴己烷并在環(huán)己烷中結(jié)晶后得到4.25g[4-[6-溴己氧基]苯基]-(4-溴-2-氟苯基)甲酮。Ad)將4.1gAc)的產(chǎn)品溶于30ml二甲基乙酰胺(DMA)中，在0℃下用1.77mlN-烯丙基甲基胺處理，一天后再用1.77mlN-烯丙基甲基胺處理，再過30分鐘后濃縮。殘余油溶于二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉洗滌并干燥。將在硅膠上用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)純化后得到的[4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]苯基]-(4-溴-2-氟苯基)甲酮溶于乙醇中并用1.45g富馬酸處理。蒸發(fā)均質(zhì)溶液并干燥。得到粘滯油狀[4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]苯基]-(4-溴-2-氟苯基)甲酮·富馬酸鹽(1∶1)，MSm/e447(M，1Br)。實施例B類似于Ac)和Ad)，由2-氟-4-羥基苯乙酮經(jīng)1-[4-[6-溴己氧基]-2-氟苯基]乙酮得到1-[4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]-2-氟苯基]乙酮，將其轉(zhuǎn)化成富馬酸鹽，MSm/e308(M+H+)。實施例1烯丙基-[6-[3-(4-溴苯基)苯并[d]異噻唑-6-基氧基]己基]-甲基胺a)將4.3g叔丁醇鉀溶于160mlTHF中并用4.5ml芐基硫醇緩慢處理。懸浮液于室溫下攪拌，然后用10g(4-溴苯基)-(2-氟-4-甲氧苯基)甲酮在200mlTHF中進行處理。室溫攪拌溶液并用100ml氯化銨溶液以及200ml碳酸氫鈉溶液進行處理。分離各相，無機相用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液和氯化鈉溶液洗滌并干燥。得到15.8g(2-芐硫基-4-甲氧基苯基)-(4-溴苯基)甲酮，將其溶于160ml二氯甲烷中，用3.4ml磺酰氯處理并在室溫下攪拌。蒸去磺酰氯后將殘余物溶于160mlTHF中，用120ml在乙醇中的飽和氨溶液處理并攪拌。加入100ml碳酸氫鈉溶液。除去溶劑并再次將殘余物溶于碳酸氫鈉溶液和乙酸乙酯中。分離各相并用乙酸乙酯和乙醚萃取無機相。有機相用氯化鈉溶液洗滌并干燥。用乙酸乙酯/乙醇重結(jié)晶得7.52g3-(4-溴苯基)-6-甲氧基-[d]苯并異噻唑，MSm/e318(M，1Br)。b)將6.32g來自a)的產(chǎn)品溶于395ml冷卻到-78℃的二氯甲烷中并用49.3ml三溴化硼溶液(在二氯甲烷中，1M)處理。將該溶液融化一夜，然后于室溫下攪拌。將該溶液加到碳酸氫鈉溶液中，分離各相并用150ml二氯甲烷萃取水相。有機相用氯化鈉溶液洗滌并干燥。在二氯甲烷中結(jié)晶而由粗產(chǎn)物得到1.5g(4-溴苯基)苯并[d]異噻唑-6-醇。濃縮母液，溶于320ml二氯甲烷中并在-78℃用40ml三溴化硼溶液(1M，在二氯甲烷中)處理。處理和結(jié)晶后再得到2.24g3-(4-溴苯基)苯并[d]異噻唑-6-醇。c)將3.0g來自b)的產(chǎn)物在氬氣下溶于50ml丙酮中并用8.73g碳酸鉀和3.85ml1，6-二溴己烷處理。在回流下加熱懸浮液，然后冷卻。用二氯甲烷處理并過濾。洗滌殘余物。濃縮混合物并將殘余物溶于二氯甲烷中，干燥。濃縮粗產(chǎn)物并除去過量1，6-二溴己烷。得到4.18g淺棕色6-(6-溴己氧基)-3-(4-溴苯基)苯并[d]異噻唑。d)將4.15g來自c)的產(chǎn)物溶于40mlDMA中并在氬氣下用2.6mlN-烯丙基甲胺處理，并在室溫下攪拌。再加入1.7mlN-烯丙基甲胺并在氬氣下攪拌混合物。除去溶劑和過量N-烯丙基甲胺。粗產(chǎn)物溶于二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉溶液和氯化鈉溶液洗滌并干燥，用柱色譜法(硅膠，二氯甲烷∶甲醇(95∶5))提純粗產(chǎn)物。得到3.02g黃色油狀烯丙基-[6-[3-(4-溴苯基)苯并[d]異噻唑-6-基氧基]己基]-甲基胺。將其溶于50ml乙醇和7ml二氯甲烷中并用750mg在20ml乙醇中的富馬酸處理。濃縮該溶液，再次溶于25ml乙酸乙酯和3ml乙醇中，將該溶液加熱至60℃，然后冷卻并結(jié)晶。得到3.43g無色烯丙基-[6-[3-(4-溴苯基)苯并[d]異噻唑-6-基氧基]己基]-甲胺·富馬酸鹽(1∶1)，m.p.122-123.5℃，MSm/e459(M+H+，1Br)。實施例2類似于實施例1a)由3-(4-溴苯基)-6-甲氧基-[d]苯并異噻唑(實施例1a)，在斷裂甲氧基保護基，與(E)-1，4-二溴丁烯和N-烯丙基甲胺反應(yīng)以及成鹽之后，經(jīng)3-(4-溴苯基)苯并[d]異噻唑-6-醇和(E)-6-(4-溴丁-2-烯基氧基)-3-(4-溴苯基)苯并[d]異噻唑得到(E)-烯丙基-[4-[3-(4-溴苯基)苯并[d]異噻唑-6-基氧基]丁-2-烯基]-甲胺·富馬酸鹽(1∶1)，MSm/e429(M+H+，1Br)。b)由3-(4-溴苯基)-6-甲氧基[d]苯并異噻唑(實施例1a)，在甲氧基保護基斷裂，與1，6-二溴己烷和甲基-(2-甲硫基乙基)胺反應(yīng)以及成鹽后，經(jīng)3-(4-溴苯基)苯并[d]異噻唑-6-醇和6-(6-溴己氧基)-3-(4-溴苯基)苯并[d]異噻唑得到6-[3-(4-溴苯基)苯并[d]異噻唑-6-基氧基]己基]-甲基-[2-甲硫基乙基)胺·富馬酸鹽(1∶1)，MSm/e431(M-C2H5S+，1Br)。c)由3-(4-溴苯基)-6-甲氧基[d]苯并異噻唑(實施例1a)，在甲氧基保護基斷裂，與(E)-1，4-二溴丁烯和甲基-(2-甲硫基乙基)胺反應(yīng)以及成鹽后，經(jīng)3-(4-溴苯基)苯并[d]異噻唑-6-醇和(E)-6-(4-溴丁-2-烯基氧基)-3-(4-溴苯基)苯并[d]異噻唑得到(E)-[4-[3-(4-溴苯基)苯并[d]異噻唑-6-基氧基]丁-2-烯基]-甲基-(2-甲硫基乙基)胺·富馬酸鹽(1∶1)，MSm/e401(M-C2H5S+，1Br)。d)由2-氟-4-甲氧基苯乙酮與芐基硫醇，磺酰氯和氨在乙醇中經(jīng)1-(2-芐硫基-4-甲氧苯基)乙酮得到6-甲氧基-3-甲基苯并[d]異噻唑，m.p.75-76℃，MSm/e179(M+)，且在甲氧基保護基斷裂，與1，6-二溴己烷和N-烯丙基甲胺反應(yīng)以及成鹽后，經(jīng)3-甲基苯并[d]異噻唑-6醇和6-(6-溴己氧基)-3-甲基苯并[d]異噻唑得到烯丙基-甲基-[6-(3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基氧基)己基]胺·富馬酸鹽(1∶1)，MSm/e318(M)，e)由6-甲氧基-3-甲基苯并[d]異噻唑(實施例2d中的中間體)，在甲氧基保護基斷裂，與(E)-1，4-二溴丁烯和N-烯丙基甲胺反應(yīng)以及成鹽后，經(jīng)3-甲基苯并[d]異噻唑-6-醇和(E)-6-(4-溴丁-2-烯基氧基)-3-甲基苯并[d]異噻唑得到(E)-烯丙基-甲基-[4-(3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基氧基)丁-2-烯基]胺·富馬酸鹽(1∶1)，MSm/e289(M＋H+)。f)由(4-溴-2-氟苯基)-(4-甲氧苯基)甲酮(實施例Aa)經(jīng)(2-芐硫基-4-溴苯基)-(4-甲氧苯基)甲酮和6-溴-3-(4-甲氧苯基)-[d]苯并異噻唑，MSm/e319(M，1Br)，并在甲氧基保護基斷裂，與1，6-二溴己烷和N-烯丙基甲胺反應(yīng)以及成鹽后，經(jīng)4-(6-溴苯并[d]異噻唑-3-基)苯酚和6-溴-3-[4-(6-溴己氧基)苯基]苯并[d]異噻唑得到烯丙基-[6-[4-(6-溴苯并[d]異噻唑-3-基)苯氧基]己基]甲胺·富馬酸鹽(1∶1)，MSm/e458(M，1Br)。g)由6-溴-3-(4-甲氧苯基)-[d]-苯并異噻唑(實施例2f中的中間體)，在甲氧基保護基斷裂，與(E)-1，4-二溴丁烯和N-烯丙基甲胺反應(yīng)以及成鹽后，經(jīng)4-(6-溴苯并[d]異噻唑-3-基)苯酚和(E)-6-溴-3-[4-(4-溴丁-2-烯基氧基)苯基]苯并[d]異噻唑得到(E)-烯丙基-[4-[4-(6-溴苯并[d]異噻唑-3-基)苯氧基]丁-2-烯基]甲胺·富馬酸鹽(1∶1)，m.p.125-125.5℃。實施例3烯丙基-[6-[3-(4-溴苯基)苯并[b]噻吩-6-基氧基]己基]-甲胺a)將1.45gNaSMe(95％)懸浮于80mlTHF中并在1.5小時內(nèi)用5.51g100mlTHF中的(4-溴苯基)-(2-氟-4-甲氧苯基)甲酮處理。室溫攪拌溶液，再用264mgNaSMe處理，攪拌并在10分鐘時間后用50ml飽和NH4Cl溶液和100ml碳酸氫鈉溶液處理。無機相用CH2Cl2萃取，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液以及氯化鈉溶液洗滌并干燥。粗產(chǎn)物用柱色譜法(硅膠，乙酸乙酯∶己烷1∶2)純化。得到5.88g黃色油狀(4-溴苯基)-(4-甲氧基-2-甲硫基苯基)甲酮。b)將2.55g叔丁醇鉀置入15mlTHF中并用2.50g在12mlTHF中的來自a)的產(chǎn)物處理。在回流下加熱混合物，然后用水和NH4Cl處理。無機相用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和碳酸氫鈉溶液和氯化鈉溶液洗滌并干燥。濃縮后所得粗產(chǎn)物(2.08g)溶于14ml甲苯中并用6ml0℃的三氟乙酸處理?；旌衔镉蔑柡吞妓釟溻c溶液中和。無機相用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和碳酸氫鈉溶液和氯化鈉溶液洗滌并干燥。所得粗產(chǎn)物由柱色譜法(硅膠，乙酸乙酯∶己烷1∶6)提純，并在乙酸乙酯∶己烷中結(jié)晶，得到476mg白色晶狀3-(4-溴苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩，m.p.102.5-104.5℃，MSm/e318(M，Br)。c)由3-(4-溴苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩，在甲氧基保護基斷裂(類似于實施例Ab)，與1，6-二溴己烷(類似于實施例Ac)和N-烯丙基甲胺反應(yīng)以及成鹽(類似于實施例Ad)后，經(jīng)3-(4-溴苯基)苯并[b]噻吩-6-醇和6-(6-溴己氧基)-3-(4-溴苯基)苯并[b]噻吩得到烯丙基-[6-[3-(4-溴苯基)苯并[b]噻吩-6-基氧基]己基]-甲胺·富馬酸鹽(1∶1)，MSm/e457(M+H+，Br)。實施例4類似于實施例3，由3-(4-溴苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩(實施例3b)，在甲氧基保護基斷裂，與(E)-1，4-二溴丁烯和N-烯丙基甲胺反應(yīng)以及成鹽后，經(jīng)3-(4-溴苯基)苯并[b]噻吩-6-醇和6-[4-(E)-溴丁-2-烯基氧基)-3-(4-溴苯基)苯并[b]噻吩得到(E)-烯丙基-[4-[3-(4-溴苯基)苯并[b]噻吩-6-基氧基]丁-2-烯基]-甲胺·富馬酸鹽(1∶1)，MSm/e428(M+H+，Br)。實施例5烯丙基-甲基-[6-[3-(4-甲基戊-3-烯基)苯并[d]異噻唑-6-基氧基]-己胺將2mlTHF中的105mg烯丙基-甲基-[6-(3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基氧基)己基]胺(實施例2d)在20分鐘內(nèi)于-78℃下滴加到預(yù)先由100μl二異丙胺和425μl正丁基鋰(1.6M己烷熔液)在2mlTHF中制備的二異丙基氨化鋰(LDA)溶液中。于-78℃下攪拌該混合物，用3，3-二甲基烯丙基溴處理并融化一夜。為了處理，將混合物再次冷卻到-78℃并用42μl在0.3ml乙醚中的乙酸處理。將混合物加入冰冷的碳酸氫鈉溶液中并用二氯甲烷萃取無機相。有機相用氯化鈉溶液洗滌并干燥。濃縮后所得粗產(chǎn)物用柱色譜法(硅膠，CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH95∶5∶0.5)提純。得到63mg烯丙基-甲基-[6-[3-(4-甲基戊-3-烯基)苯并[d]異噻唑-6-基氧基]-己基胺。將其溶于2ml乙醇中并用18.1mg富馬酸處理。攪拌后除去溶劑并凍干殘余物。得到80mg烯丙基-甲基-[6-[3-(4-甲基戊-3-烯基)苯并[d]異噻唑-6-基氧基]-己基胺·富馬酸鹽(1∶1)，MSm/e357(M+H+)。實施例6類似于實施例5，由(E)-烯丙基-甲基-[4-(3-甲基-苯并[d]異噻唑-6-基氧基)丁-2-烯基]-胺(實施例2e)和3，3-二甲基烯丙基溴與THF中的LDA，然后成鹽得到(E)-烯丙基-甲基-[4-[3-(4-甲基戊-3-烯基)苯并[d]異噻唑-6-基氧基]丁-2-烯基]胺·富馬酸鹽(1∶1)，MSm/e357(M+H+)。實施例7(E)-烯丙基-甲基-[6-[3-(4-甲基戊-1，3-二烯基)苯并[d]異噻唑-6-基氧基]己基]胺a)將7.0g6-甲氧基-3-甲基苯并[d]異噻唑(實施例2d中的中間體)溶于77ml乙酸和用45ml62％HBr水溶液處理，并加熱至125℃一夜。用碳酸氫鈉溶液處理該溶液。無機相用乙酸乙酯萃取，有機相用碳酸氫鈉溶液和氯化鈉溶液洗滌并干燥。用CH2Cl2結(jié)晶出5.12g3-甲基苯并[d]異噻唑-6-醇。b)將在26mlTHF中的1.5g3-甲基苯并[d]異噻唑-6-醇加到預(yù)先由3.9ml二異丙基胺和16.0ml正丁基鋰(1.6M己烷溶液)在23mlTHF中制備的LDA溶液中，并于-78℃下攪拌混合物。加入2.5ml在40mlTHF中的3-甲基-2-丁烯醛。將反應(yīng)混合物融化一夜并用3.9ml在20ml乙醚中的乙酸中和。將混合物加入碳酸氫鈉溶液中，無機相用乙酸乙酯萃取，有機相用氯化鈉溶液洗滌并干燥。粗產(chǎn)物用色譜法(硅膠，乙酸乙酯∶己烷1∶1)提純。得到1.5g(RS)-3-(2-羥基-4-甲基戊-3-烯基)苯并[d]異噻唑-6-醇。c)用285mg在7ml甲苯中的對甲苯磺酸處理在甲苯和THF的1∶1混合物中的308mg來自b)的產(chǎn)品。再過48小時后加入額外的對甲苯磺酸并將反應(yīng)混合物加熱至60℃并保持6小時。加入水后無機相用乙酸乙酯萃取。有機相用碳酸氫鈉溶液和氯化鈉溶液洗滌并干燥。得到296mg3-(4-甲基戊-2，4-二烯基)苯并[d]異噻唑-6-醇和3-(4-甲基戊-1，3-二烯基)苯并[d]異噻唑-6-醇的混合物，MSm/e357(M+H+)。d)將307mg來自c)的產(chǎn)品溶于12ml甲苯中，用1ml三氟乙酸處理并在60℃下攪拌。將反應(yīng)溶液傾入碳酸鈉溶液中，無機相用乙酸乙酯萃取，而有機相用碳酸氫鈉溶液和氯化鈉溶液洗滌并干燥。粗產(chǎn)物用色譜法(硅膠，乙酸乙酯∶己烷1∶2)提純。得到190mg3-(4-甲基戊-1，3-二烯基)苯并[d]異噻唑-6-醇。e)從來自c)的產(chǎn)物和1，6-二溴己烷(類似于實施例1c)和N-烯丙基甲胺以及成鹽(類似于實施例1d)，經(jīng)6-(6-溴己氧基)-3-(4-甲基戊-1，3-二烯基)苯并[d]異噻唑得到(E)-烯丙基-甲基-[6-[3-(4-甲基戊-1，3-二烯基)苯并[d]異噻唑-6-基氧基]己基]胺·富馬酸鹽(1∶1)，MSm/e385(M+H+)。實施例8類似于實施例7a)由(RS)-3-(2-羥基-4-甲基戊-3-烯基)苯并[d]異噻唑-6-醇(實施例7b)與1，6-二溴己烷和N-烯丙基甲胺以及成鹽(類似于實施例1d)，經(jīng)(RS)-1-[6-(6-溴己氧基)苯并[d]異噻唑-3-基]-4-甲基戊-3-烯-2-醇得到(RS)-1-[6-(6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]苯并[d]異噻唑-3-基]-4-甲基戊-3-烯-2-醇富馬酸鹽(1∶1)，MSm/e403(M+H+)。b)由(RS)-3-(2-羥基-4-甲基戊-3-烯基)苯并[d]異噻唑-6-醇(實施例7b)與(E)-1，4-二溴丁烯和N-烯丙基甲胺經(jīng)(E)-1-[6-(4-溴丁-2-烯基氧基)苯并[d]異噻唑-3-基]-4-甲基戊-3-烯-2-醇得到(E)-(RS)-1-[6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)丁-2-烯基氧基]苯并[d]異噻唑-3-基]-4-甲基戊-3-烯-2-醇，MSm/e373(M+H+)。c)由3-(4-甲基戊-2，4-二烯基)苯并[d]異噻唑-6-醇和3-(4-甲基戊-1，3-二烯基)苯并[d]異噻唑-6-醇(實施例7c)與(E)-1，4-二溴丁烯和N-烯丙基甲胺，經(jīng)6-(4-溴丁-2-烯基氧基)-3-(4-甲基戊-1，3-二烯基)苯并[d]異噻唑和6-(4-溴丁-2-烯基氧基)-3-(4-甲基戊-2，4-二烯基)苯并[d]異噻唑，得到烯丙基-甲基-[(E)-4-[3-[(E)-4-甲基戊-2，4-二烯基]苯并[d]異噻唑-6-基氧基]丁-2-烯基]胺和烯丙基-甲基-[(E)-4-[3-[(E)-4-甲基戊-1，3-二烯基]苯并[d]異噻唑-6-基氧基]丁-2-烯基]胺的7∶3混合物，MSm/e355(M+H+)。實施例9(E)-烯丙基-甲基-[6-[3-(4-甲基戊-2，4-二烯基)苯并[d]異噻唑-6-基氧基]己基]胺和(E)-烯丙基-甲基-[6-[3-(4-甲基戊-1，3-二烯基)苯并[d]異噻唑-6-基氧基]己基]胺的7∶3混合物。將116mg對甲苯磺酸加到97mg在7ml甲苯和5mlTHF中的(RS)-1-[6-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]苯并[d]異噻唑-3-基]-4-甲基戊-3-烯-2-醇(實施例8a)中，攪拌1夜后再加入92mg對甲苯磺酸。再攪拌反應(yīng)混合物，然后濃縮并用水處理。無機相用二氯甲烷萃取。有機萃取液用碳酸氫鈉溶液和氯化鈉溶液洗滌并干燥。所得粗產(chǎn)物用柱色譜法(硅膠，CH2Cl2∶MeOH)純化。得到75mg標(biāo)題混合物，MSm/e385(M+H+)。實施例10烯丙基-[6-[4-(6-溴-1，1-二氧代苯并[d]異噻唑-3-基)苯氧基]己基]-甲基胺a)將650mg6-(6-溴己氧基)-3-(4-溴苯基)苯并[d]異噻唑(實施例1c)溶于60mlCH2Cl2中并用3g高錳酸鉀(在硅膠上)處理。室溫攪拌懸浮液，然后用硫酸鈉處理并用硅膠過濾。濃縮后在乙酸乙酯、己烷和二氯甲烷中結(jié)晶出439mg6-(6-溴己氧基)-3-(4-溴苯基)苯并[d]異噻唑1，1-二氧化物，MSm/e499(M，1Br)。b)由來自a)的產(chǎn)物和N-烯丙基甲胺并在成鹽后得到(類似于實施例1d)烯丙基-[6-[4-(6-溴-1，1-二氧代苯并[d]異噻唑-3-基)苯氧基]己基]-甲基胺·富馬酸鹽(1∶1)，MSm/e491(M+H+，1Br)。實施例11類似于實施例10，由6-溴-3-[4-(6-溴己氧基)苯基]苯并[d]異噻唑(實施例2f的中間體)在用KMnO4氧化后得到6-溴-3-[4-(6-溴己氧基)苯基]苯并[d]異噻唑1，1-二氧化物，其與N-烯丙基甲胺在成鹽(類似于實施例1d)后得到烯丙基-[6-[4-(6-溴-1，1-二氧代苯并[d]異噻唑-3-基)苯氧基]己基]-甲基胺·富馬酸鹽(1∶1)，MSm/e491(M+H+，1Br)。實施例12a)在回流下加熱100ml乙醇中的4.25g(4-溴苯基)-(2，4-二羥基苯基)甲酮，3.22g羥胺·鹽酸鹽和2.85g乙酸鈉的混合物。濃縮反應(yīng)混合物，用100ml飽和碳酸氫鈉水溶液處理并用乙酸乙酯萃取。有機萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)。殘余物用200ml乙醇處理。加入1.1g對甲苯磺酸后將混合物加熱至85℃并保持24小時。為了處理，濃縮反應(yīng)混合物并將殘余物溶于250ml乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌。干燥并蒸發(fā)有機相。得到4.0g3-(4-溴苯基)苯并[d]異噁唑-6-醇，MSm/e289(M+H+，1Br)。b)類似于實施例1，由3-(4-溴苯基)苯并[d]異噁唑-6-醇和(E)-1，4-二溴丁-2-烯經(jīng)(E)-6-(4-溴丁-2-烯基氧基)-3-(4-溴苯基)苯并[d]異噁唑并通過與N-烯丙基甲胺反應(yīng)，得到轉(zhuǎn)化為富馬酸鹽的(E)-烯丙基-[4-[3-(4-溴苯基)苯并[d]異噁唑-6-基氧基]丁-2-烯基-甲基胺，MSm/e412(M+，1Br)。實施例13類似于實施例12b，由3-(4-溴苯基)苯并[d]異噁唑-6-醇和1，6-二溴己烷經(jīng)6-(6-溴己氧基)-3-(4-溴苯基)苯并[d]異噁唑并通過與N-烯丙基甲胺反應(yīng)，得到轉(zhuǎn)化為富馬酸鹽的烯丙基-[6-[3-(4-溴苯基)苯并[d]異噁唑-6-基氧基]己基]-甲基胺，MSm/e443(M+H+，1Br)。實施例14a)將7.2g氯化鋁在5℃下加到80ml硝基苯中并將8g4-溴-2-氯苯甲酰氯在20ml硝基苯中的溶液滴加入其中，其加入應(yīng)使溫度不超過10℃。攪拌和加入3.26ml茴香醚后，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?，然后傾于冰水上并用CH2Cl2萃取。萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)。得到10.0g(4-溴-2-氯苯基)-(4-甲氧苯基)甲酮，MSm/e324(M+H+，1Br)。b)在回流下將4.0g來自a)的產(chǎn)物，3.41g鹽酸羥胺和3.0g乙酸鈉在80ml乙醇中的混合物加熱3天。濃縮反應(yīng)混合物，用飽和碳酸氫鈉溶液處理并用乙酸乙酯萃取。有機萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)。殘余物溶于二甲基乙酰胺中并用7.1gK2CO3處理。在120℃攪拌并冷卻后過濾反應(yīng)混合物。濃縮濾液并用色譜法(硅膠，乙酸乙酯/己烷1∶9-2∶8)提純殘余物。得到3.5g6-溴-3-(4-甲氧苯基)苯并[d]異噁唑，MSm/e303(M+H+，1Br)。c)將3.4g來自b)的產(chǎn)物，80ml乙酸和50ml62％HBr水溶液的混合物于95℃下攪拌8小時，然后蒸發(fā)，溶于乙酸乙酯中，傾入飽和碳酸氫鈉溶液中并用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)。殘余物色譜分離(硅膠，乙酸乙酯/己烷3∶7)后得2.7g4-(6-溴苯并[d]異噁唑-3-基)苯酚，MSm/e289(M+H+，1Br)。d)類似于實施例1，由4-(6-溴苯并[d]異噁唑-3-基)苯酚和1，6-二溴己烷經(jīng)6-溴-3-[4-(6-溴己氧基)苯基]苯并[d]異噁唑以及通過與N-烯丙基甲胺反應(yīng)，得到轉(zhuǎn)化成富馬酸鹽的烯丙基-[6-[4-(6-溴苯并[d]異噁唑-3-基)苯氧基]己基-甲基胺，MSm/e442(M+H+，1Br)。實施例15類似于實施例14d，由4-(6-溴苯并[d]異噁唑-3-基)苯酚和(E)-1，4-二溴-2-丁烯經(jīng)(E)-6-溴-3-[4-(4-溴丁-2-烯基氧基)苯基]苯并[d]異噁唑以及通過與N-烯丙基甲胺反應(yīng)，得到轉(zhuǎn)化成富馬酸鹽的(E)-烯丙基-[4-[4-(6-溴苯并[d]異噁唑-3-基)苯氧基]丁-2-烯基]-甲基胺，MSm/e413(M+H+，1Br)。實施例16將0.15g(4-溴苯基)-[4-[6-(環(huán)丙基-甲基-氨基)己氧基]-2-氟苯基]甲酮，0.17g鹽酸羥胺和0.20g乙酸鈉在14ml乙醇中的混合物加熱至90℃并保持32小時，然后濃縮。將殘余物(含對應(yīng)于起始酮的肟)溶于50mlCH2Cl2中，用飽和碳酸氫鈉水溶液和氯化鈉溶液洗滌。干燥并蒸發(fā)有機相。殘余物溶于15mlDMA中并用0.22gK2CO3處理。混合物于130℃加熱5小時。為了處理，過濾反應(yīng)混合物，濃縮濾液，殘余物用色譜法(硅膠，甲苯/丙酮/三乙胺92∶7∶1)純化。得到0.077g轉(zhuǎn)化為富馬酸鹽的[6-[3-(4-溴苯基)苯并[d]異噁唑-6-基氧基]己基]-環(huán)丙基-甲基胺，MSm/e443(M+H+，1Br)。起始物質(zhì)，MSm/e447(M，1Br)通過使[4-(6-溴己氧基)-2-氟苯基]-(4-溴苯基)甲酮與N-甲基環(huán)丙基胺·鹽酸鹽反應(yīng)而得到。實施例17類似于實施例16，由(E)-1-[4-[(E)-4-(烯丙基-甲基-氨基)丁-2-烯基氧基]-2-氟苯基]-5-甲基-4-己烯-1-酮和鹽酸羥胺并用碳酸鉀環(huán)化，得到轉(zhuǎn)化為富馬酸鹽的(E)-烯丙基-甲基-[4-[3-(4-甲基戊-3-烯基)苯并[d]異噁唑-6-基氧基]丁-2-烯基]胺，MSm/e341(M)。起始物質(zhì)按如下得到將52.0ml二異丙胺在600mlTHF中的溶液在0℃下用230ml1.6M丁基鋰的己烷溶液滴加處理。在0℃下1.5小時后，冷卻混合物至-78℃并用26.8g在120mlTHF中的2-氟-4-羥基苯乙酮滴加處理。在-78℃下1小時后，滴加23.7ml在24mlTHF中的3，3-二甲基烯丙基溴?；旌衔餃?zé)嶂潦覝?，然后?78℃下噴入34ml在100ml乙醚中的乙酸。將該溶液傾入飽和氯化銨溶液/乙醚中并用10％氯化鈉溶液洗滌。干燥和蒸發(fā)有機相后從乙醚/戊烷中得到33.8g1-(2-氟-4-羥基苯基)-5-甲基己-4-烯-1-酮，m.p.100-101℃。使該化合物與(E)-1，4-二溴-2-丁烯反應(yīng)，然后與N-烯丙基甲胺反應(yīng)，得到(E)-1-[4-[(E)-4-(烯丙基-甲基-氨基)丁-2-烯基氧基]-2-氟苯基]-5-甲基-4-己烯-1-酮，MSm/e345(M)。實施例18a)將11.5g4-溴苯甲酰甲基溴溶于250ml丙酮中，在加入5.75gK2CO3和4.5ml3-甲氧基苯酚后，攪拌反應(yīng)混合物并隨后過濾，濃縮濾液，殘余物在硅膠上用乙酸乙酯/己烷(5∶95-10∶90)色譜分離。得到7.3g1-(4-溴苯基)-2-(3-甲氧基苯氧基)乙酮，MSm/e320(M+，1Br)。b)用53g聚磷酸處理5.0g來自a)的產(chǎn)品并加熱至80℃。為了處理，用飽和碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)混合物至pH～8，然后冷卻，隨后用乙酸乙酯萃取。干燥并濃縮有機萃取液。得到4.6g3-(4-溴苯基)-6-甲氧基苯并呋喃，MSm/e320(M+，1Br)。c)在0℃下用100ml1M三溴化硼的CH2Cl2溶液處理3.0g3-(4-溴苯基)-6-甲氧基苯并呋喃。除去冰浴并攪拌反應(yīng)混合物，隨后傾入飽和Na2CO3溶液中并用CH2Cl2萃取。有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)。得到2.9g3-(4-溴苯基)苯并呋喃-6-醇，MSm/e288(M+，1Br)。d)類似于實施例1，由3-(4-溴苯基)苯并呋喃-6-醇和(E)-1，4-二溴-2-丁烯經(jīng)(E)-6-(4-溴丁-2-烯基氧基)-3-(4-溴苯基)苯并呋喃并通過與N-烯丙基甲胺反應(yīng)，得到轉(zhuǎn)化為富馬酸鹽的(E)-烯丙基-[4-[3-(4-溴苯基)苯并呋喃-6-基氧基]丁-2-烯基]-甲胺，MSm/e412(M+H+，1Br)。實施例19類似于實施例18d，由3-(4-溴苯基)苯并呋喃-6-醇和1，6-二溴己烷經(jīng)6-(6-溴己氧基)-3-(4-溴苯基)苯并呋喃并通過與N-烯丙基甲胺反應(yīng)，得到轉(zhuǎn)化為富馬酸鹽的烯丙基-[6-[3-(4-溴苯基)苯并呋喃-6-基氧基]己基]-甲胺，MSm/e442(M+H+，1Br)。實施例20a)將29.2ml2-(4-甲氧苯基)乙基胺和34.2ml二異丙基乙基胺在0℃連續(xù)滴加入43.9g4-溴苯甲酰氯在500mlCH2Cl2中的溶液中。反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?，然后用CH2Cl2稀釋并用飽和NaHCO3溶液處理。有機相用飽和NaHCO3溶液洗滌，然后用飽和NaCl溶液洗滌。干燥并濃縮。得到66.1g4-溴-N-[2-(3-甲氧苯基)乙基]苯甲酰胺，MSm/e333(M+，1Br)。b)將50g4-溴-N-[2-(3-甲氧苯基)乙基]苯甲酰胺溶于750ml乙腈中并在氬氣下用55ml三氯氧化磷處理。加熱至80℃后除去大部分溶劑，殘余物用濃氨溶液調(diào)節(jié)至pH＞12并用乙酸乙酯萃取。有機萃取液用飽和NaCl溶液洗滌，干燥并濃縮。得到46.4g1-(4-溴苯基)-6-甲氧基-3，4-二氫異喹啉，MSm/e314(M+，1Br)。c)用95ml乙酸和65ml62％HBr水溶液在100℃下斷開1-(4-溴苯基)-6-甲氧基-3，4-二氫異喹啉(15g)的甲氧基保護基(類似于實施例14c)，得到13.7g1-(4-溴苯基)-3，4-二氫異喹啉-6-醇，MSm/e301(M+，1Br)。d)類似于實施例1，由1-(4-溴苯基)-3，4-二氫異喹啉-6-醇和1，6-二溴己烷得到6-(6-溴己氧基)-1-(4-溴苯基)-3，4-二氫異喹啉，在與N-烯丙基甲胺反應(yīng)后得到轉(zhuǎn)化為富馬酸鹽的烯丙基-[6-[1-(4-溴苯基)-3，4-二氫異喹啉-6-基氧基]己基]-甲基胺，MSm/e455(M+H+，1Br)。實施例21將0.3g烯丙基-[6-[1-(4-溴苯基)-3，4-二氫異喹啉-6-基氧基]己基]-甲基胺(實施例20d)溶于50ml乙醇中并用冰浴冷卻到0℃。在10分鐘內(nèi)分三次加入總共0.185g硼氫化鈉并將混合物溫?zé)岬绞覝夭嚢枰灰埂榱颂幚?，將反?yīng)混合物蒸發(fā)至1/4，并用2MHCl溶液調(diào)節(jié)至pH～2，再用濃氨溶液調(diào)成堿性并用CH2Cl2萃取3次。蒸發(fā)有機萃取液并在硅膠上用甲苯/丙酮/三乙胺(50∶49∶1)作洗脫劑色譜分離殘余物后，得到0.23g轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽的(RS)-烯丙基-[6-[1-(4-溴苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基]己基]-甲基胺，MSm/e457(M+H+，1Br)。實施例22將0.1g(RS)-烯丙基-[6-[1-(4-溴苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基]己基]-甲基胺(實施例21)溶于2ml1MNaH2PO3溶液中并用2ml二噁烷作增溶劑處理。加入2ml37％甲醛水溶液后將混合物加熱至65℃并保持48小時。為了處理，用4MNaOH水溶液調(diào)節(jié)混合物至pH＞12并用乙酸乙酯萃取。蒸發(fā)萃取液并用色譜法分離殘余物(硅膠，甲苯/丙酮/三乙胺，24∶74∶1)后，得到轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽的(RS)-烯丙基-[6-[1-(4-溴苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基]己基]-甲基胺，MSm/e471(M+H+，1Br)。實施例23a)將10g1-(4-溴苯基)-6-甲氧基-3，4-二氫異喹啉(實施例20b)溶于500ml甲苯中，用60g無水Na2SO4和15gMnO2處理并在回流下煮沸24小時。冷卻后過濾并濃縮反應(yīng)混合物。b)將所得1-(4-溴苯基)-6-甲氧基異喹啉于回流下在53m1乙酸和37ml62％HBr水溶液中煮沸。然后，在冷卻至室溫和加入150ml乙酸乙酯后，過濾分離出的沉淀。用乙酸乙酯洗滌晶體并干燥。得到7.6g1-(4-溴苯基)異喹啉-6-醇，MSm/e300(M+H+，1Br)。c)類似于實施例1，由1-(4-溴苯基)異喹啉-6-醇和1，6-二溴己烷得到6-(6-溴己氧基)-1-(4-溴苯基)異喹啉，在與N-烯丙基甲胺反應(yīng)后得到烯丙基-[6-[1-(4-溴苯基)異喹啉-6-基氧基]己基]-甲基胺，將其轉(zhuǎn)化為富馬酸鹽和二鹽酸鹽，MSm/e453(M+H+，1Br)。實施例24類似于實施例23c，由1-(4-溴苯基)異喹啉-6-醇和1，6-二溴己烷得到6-(6-溴己氧基)-1-(4-溴苯基)異喹啉，在與N-環(huán)丙基甲胺反應(yīng)后得到轉(zhuǎn)化為富馬酸鹽的[6-[1-(4-溴苯基)異喹啉-6-基氧基]己基]環(huán)丙基-甲基胺，MSm/e453(M+H+，1Br)。實施例25將0.5g1-(4-溴苯基)異喹啉-6-醇在15mlDMF中的懸浮液冷卻至0℃并用0.15g～55％氫化鈉處理。攪拌混合物40分鐘，得到溶液。在-20℃下滴加0.39g(E)-1，4-二溴-2-丁烯在5mlDMF中的溶液。在-15至-20℃攪拌3小時后加入0.8mlN-烯丙基甲胺，混合物攪拌一夜并溫?zé)嶂潦覝?。然后，濃縮反應(yīng)混合物并用NaHCO3溶液處理殘余物并用CH2Cl2萃取。有機萃取液用飽和NaCl溶液洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。殘余物用甲苯/丙酮/三乙胺(90∶9∶1-70∶29∶1)進行色譜分離。得到0.1g轉(zhuǎn)化為富馬酸鹽的(E)-烯丙基-[4-[1-(4-溴苯基)異喹啉-6-基氧基]丁-2-烯基]-甲基胺，MSm/e423(M+H+，1Br)。實施例26類似于實施例25，由1-(4-溴苯基)-3，4-二氫異喹啉-6-醇和(E)-1，4-二溴-2-丁烯以及與N-烯丙基甲胺反應(yīng)后，得到(E)-烯丙基-[4-[1-(4-溴苯基)-3，4-二氫異喹啉-6-基氧基]丁-2-烯基]甲基胺，將其轉(zhuǎn)化為富馬酸鹽，MSm/e425(M+H+，1Br)。實施例27a)3g(4-溴苯基)-(2-甲基-4-甲氧苯基)甲酮(類似于實施例14a由3-甲基茴香醚和4-溴苯甲酰氯通過Friedel-Crafts反應(yīng)制備)在100mlCCl4中的溶液用2.1gN-溴代琥珀酰亞胺和一刮勺尖過氧化二苯甲酰處理。在輻照下室溫攪拌反應(yīng)混合物6小時，然后用100mlCH2Cl2稀釋，并用飽和NaHCO3溶液和飽和NaCl溶液連續(xù)洗滌。有機相干燥，過濾和立即反應(yīng)。將該溶液滴加至預(yù)先在0℃下攪拌的2.13gN-羥基氨基甲酸叔丁酯和0.38g氫化鈉在30mlTHF中的混合物中。反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢琛榱颂幚?，?0ml飽和NH4Cl溶液處理，分離出的有機相用飽和NaCl溶液洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。殘余物經(jīng)色譜分離(硅膠，乙酸乙酯-己烷，10∶90-25∶75)后得到2.65g[2-(4-溴苯甲?；?-5-甲氧基芐氧基]氨基甲酸叔丁酯，MSm/e436(M+H+，1Br)。b)將1.9g來自a)的產(chǎn)品在57ml乙酸中的溶液用38m162％HBr水溶液處理?；旌衔镌诨亓飨路序v總共3.5天，然后濃縮并將殘余物溶于乙酸乙酯中，用NaHCO3溶液和飽和NaCl溶液洗滌。有機相干燥并濃縮。得到1.2g4-(4-溴苯基)-1H-苯并[d][1，2]噁嗪-7-醇，MSm/e302(M-H-，1Br)。c)將1.28g4-(4-溴苯基)-1H-苯并[d][1，2]噁嗪-7-醇，2.71g(E)-1，4-二溴-2-丁烯和1.74gK2CO3在80ml丙酮中的混合物在65℃下攪拌。冷卻后過濾反應(yīng)混合物，濃縮濾液并用色譜法(硅膠，甲苯/丙酮98∶2)提純。得到1.44g7-(4-溴丁-2-烯基氧基)-4-(4-溴苯基)-1H-苯并[d][1，2]噁嗪，MSm/e437(64％，M+，2Br)。d)將1.35g7-(4-溴丁-2-烯基氧基)-4-(4-溴苯基)-1H-苯并[d][1，2]噁嗪溶于50ml丙酮中并用3.83mlN-烯丙基甲胺和1.28gK2CO3處理?；旌衔飻嚢?，然后過濾。濃縮后將濾液在硅膠上用甲苯/丙酮/三乙胺(92∶7∶1)進行色譜分離。得到1.09g轉(zhuǎn)化為富馬酸鹽的(E)-烯丙基-[4-[4-(4-溴苯基)-1H-苯并[d][1，2]噁嗪-7-基氧基]丁-2-烯基]-甲基胺，MSm/e427(M+H+，1Br)。實施例28類似于實施例27a)由4-(4-溴苯基)-1H-苯并[d][1，2]噁嗪-7-醇和1，6-二溴己烷得到7-(6-溴己氧基)-4-(4-溴苯基)-1H-苯并[d][1，2]噁嗪，通過與N-烯丙基甲胺反應(yīng)得到轉(zhuǎn)化為富馬酸鹽的烯丙基-6-[4-(4-溴苯基)-1H-苯并[d][1，2]噁嗪-7-基氧基]-己基-甲基胺，MSm/e457(M+H+，1Br)。b)由茴香醚和4-溴-2-甲基苯甲酰氯得到(4-溴-2-甲基苯基)-(4-甲氧苯基)甲酮，其經(jīng)溴化，加入N-羥基氨基甲酸叔丁酯，然后環(huán)化并斷開甲氧基保護基后得到4-(7-溴-1H-苯并[d][1，2]噁嗪-4-基)苯酚，MSm/e303(M+，1Br)。用1，6-二溴己烷將其轉(zhuǎn)化為7-溴-4-[4-(6-溴己氧基)苯基]-1H-苯并[d][1，2]噁嗪，通過與N-烯丙基甲胺反應(yīng)生成轉(zhuǎn)化為富馬酸鹽的烯丙基-[6-[4-(7-溴-1H-苯并[d][1，2]噁嗪-4-基)苯氧基]己基]-甲基胺，MSm/e457(M+H+，1Br)。c)由4-(7-溴-1H-苯并[d][1，2]噁嗪-4-基)苯酚(實施例28b的中間體)和(E)-1，4-二溴丁烯得到7-溴-4-[4-(4-溴丁-2-烯基氧基)苯基]-1H-苯并[d][1，2]噁嗪，通過與N-烯丙基甲胺反應(yīng)得到轉(zhuǎn)化為富馬酸鹽的(E)-烯丙基-[4-[4-(7-溴-1H-苯并[d][1，2]噁嗪-4-基)苯氧基]丁-2-烯基-甲基胺，MSm/e427(M+H+，1Br)。實施例29a)將3g(4-溴苯基)-(2-甲基-4-甲氧苯基)甲酮(實施例27a的中間體)在250mlCCl4中的溶液用3.9gN-溴代琥珀酰亞胺和一刮勺尖過氧化二苯甲酰處理。輻照反應(yīng)混合物，室溫攪拌，然后過濾分離出的沉淀。在用飽和NaHCO3溶液和NaCl溶液洗滌并濃縮后由濾液分離出4.5g(4-溴苯基)-(2-二溴甲基-4-甲氧苯基)甲酮，MSm/e460(M+，2Br)。b)類似于實施例1b)用50m1BBr3的1MCH2Cl2溶液斷裂甲氧基保護基，得到4.0g(4-溴苯基)-(2-二溴甲基-4-羥基苯基)甲酮，MSm/e446(M+，2Br)。c)用200ml85％甲酸處理該化合物并加熱至90℃保持1.5小時。濃縮后將殘余物溶于CH2Cl2中并用飽和NaHCO3溶液和NaCl溶液洗滌。有機相干燥并濃縮。得到2.5g2-(4-溴苯甲?；?-5-羥基苯甲醛，MSm/e304(M+，1Br)。d)類似于實施例27c，由2-(4-溴苯甲酰基)-5-羥基苯甲醛和1，6-二溴己烷得到2-(4-溴苯甲?；?-5-(6-溴己氧基)苯甲醛，通過與N-烯丙基甲胺反應(yīng)得到5-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]-2-(4-溴苯甲?；?苯甲醛，MSm/e458(M+H+，1Br)。e)將0.22g來自d)的醛與0.12ml水合肼在10ml乙醇中于室溫下攪拌。然后濃縮反應(yīng)混合物并將殘余物溶于CH2Cl2中，用飽和NaHCO3溶液和NaCl溶液洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。得到轉(zhuǎn)化成富馬酸鹽的0.2g烯丙基-[6-[1-(4-溴苯基)-2，3-二氮雜萘-6-基氧基]己基]-甲胺，MSm/e454(M+H+，1Br)。實施例30類似于實施例29，由2-(4-溴苯甲?；?-5-羥基苯甲醛和(E)-1，4-二溴丁烯得到2-(4-溴苯甲?；?-5-(4-溴丁-2-烯基氧基)苯甲醛，然后與N-烯丙基甲胺反應(yīng)得到5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)丁-2-烯基氧基]-2-(4-溴苯甲?；?苯甲醛，MSm/e428(M+H+，1Br)。后者與水合肼一起得到轉(zhuǎn)化為其富馬酸鹽和其鹽酸鹽的(E)-烯丙基-[4-[1-(4-溴苯基)-2，3-二氮雜萘-6-基氧基]丁-2-烯基]-甲基胺，MSm/e424(M+H+，1Br)。實施例31(E)-烯丙基-[4-[3-(4-溴苯基)-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基氧基]丁-2-烯基]-甲基胺將0.53ml甲基肼和0.17gK2CO3的混合物在5mlDMA中于室溫下攪拌。加入0.44g在5mlDMA中的(E)-[4-[4-(烯丙基-甲基-氨基)丁-2-烯基氧基]-2，5-二氟苯基]-(4-溴苯基)甲酮后混合物在120℃下煮沸。過濾后在80℃/0.3乇下濃縮濾液，溶于CH2Cl2中，在Na2SO4上過濾并濃縮。將含標(biāo)題化合物的殘余物溶于乙醚/己烷中，用0.11g富馬酸處理并攪拌。過濾和干燥后得到0.41g(E)-烯丙基-[4-[3-(4-溴苯基)-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基氧基]丁-2-烯基]-甲基胺·富馬酸鹽，m.p.135-137℃。將0.21g富馬酸鹽用CH2Cl2/飽和NaHCO3溶液轉(zhuǎn)化成游離堿并在CH2Cl2中于0℃下用乙醚中的4.8M鹽酸處理。蒸發(fā)后得到0.15g(E)-烯丙基-[4-[3-(4-溴苯基)-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基氧基]丁-2-烯基]-甲基胺·鹽酸鹽，MSm/e444(M+H+，1Br)。起始物質(zhì)(鹽酸鹽的熔點150℃)由4-溴苯甲酰氯和2，5-二氟茴香醚以及(E)-1，4-二溴丁烯經(jīng)(4-溴苯基)-(2，5-二氟-4-甲氧苯基)甲酮，(4-溴苯基)-(2，5-二氟-4-羥基苯基)甲酮和(E)-[4-(4-溴丁-2-烯基氧基)-2，5-二氟苯基]-(4-溴苯基)甲酮得到。實施例32類似于實施例31，a)由[4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]-2-氟苯基]-(4-溴苯基)甲酮得到烯丙基-[6-[3-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基氧基]己基]-甲基胺·富馬酸鹽(1∶1)，MSm/e456(M+H+，1Br)。b)由(E)-[4-[4-(烯丙基-甲基-氨基)丁-2-烯基氧基]-3-氟苯基]-(2，6-二氟苯基)甲酮得到(E)-烯丙基-[4-[2-氟-4-(4-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)苯氧基]丁-2-烯基]-甲基胺·富馬酸鹽(1∶1)，m.p.108-110℃。c)由(E)-[4-[4-(烯丙基-甲基-氨基)丁-2-烯基氧基]-2-氟苯基]-(4-溴苯基)甲酮得到(E)-烯丙基-[4-[3-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基氧基]丁-2-烯基]-甲基胺·富馬酸鹽(1∶1)，m.p.50-60℃(分解)，MSm/e426(M+H+，1Br)。d)由[4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]苯基]-(4-溴-2-氟苯基)甲酮(實施例Ad)得到烯丙基-[6-[4-(6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)苯氧基]己基]-甲基胺·富馬酸鹽(1∶1)，m.p.152-154℃(分解)。e)由1-[4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]-2-氟苯基]-5-甲基己-5-烯-1-酮得到烯丙基-甲基-[6-[1-甲基-3-(4-甲基戊-3-烯基)-1H-吲唑-6-基氧基]己基]胺·富馬酸鹽(1∶1)，MSm/e383(M)。f)由1-[4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]-2-氟苯基]乙酮(實施例Ae)得到烯丙基-[6-(1，3-二甲基-1H-吲唑-6-基氧基)己基]-甲基胺·富馬酸鹽(1∶1)，MSm/e315(M)。g)由(E)-1-[4-[4-(烯丙基-甲基-氨基)丁-2-烯基氧基]-2-氟苯基]乙酮得到(E)-烯丙基-[4-(1，3-二甲基-1H-吲唑-6-基氧基)丁-2-烯基]-甲基胺·富馬酸鹽(1∶1)，MSm/e286(M+H+)。h)由(E)-1-[4-[(E)-4-(烯丙基-甲基-氨基)丁-2-烯基氧基]-2-氟苯基]-5-甲基-4-己烯-1-酮得到(E)-烯丙基-甲基-[4-[1-甲基-3-(4-甲基戊-3-烯基]-1H-吲唑-6-基氧基)丁-2-烯基]-甲基胺·富馬酸鹽(1∶1)，MSm/e354(M+H+)。i)由(4-溴苯基)-[4-[6-(環(huán)丙基-甲基-氨基)己氧基]-2-氟苯基]甲酮得到[6-[3-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基氧基]己基]-環(huán)丙基-甲基胺·富馬酸鹽(1∶1)，m.p.141-143℃。j)由1-[4-[6-(環(huán)丙基-甲基-氨基)己氧基]-2-氟苯基]-5-甲基-己-4-烯-1-酮得到環(huán)丙基-甲基-[6-[3-(4-甲基戊-3-烯基)-1H-吲唑-6-基氧基]己基]胺·富馬酸鹽(1∶1)，m.p.78-79℃。k)由[4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]-2-氟苯基]-(4-溴苯基)甲酮與水合肼在DMSO中得到烯丙基-[6-[3-(4-溴苯基)-1H-吲唑-6-基氧基]己基]-甲基胺·富馬酸鹽，m.p.162-166℃。原料由1-(2-氟-4-羥苯基)-5-甲基己-4-烯-1-酮，1，6-二溴己烷和N-烯丙基甲胺得到1-[4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]-2-氟苯基-5-甲基己-5-烯-1-酮，MSm/e375(M)，用于實施例32e)原料。由2-氟-4-羥基苯乙酮，(E)-1，4-二溴丁烯和N-烯丙基甲胺得到(E)-1-[4-[4-(烯丙基-甲基-氨基)丁-2-烯基氧基]-2-氟苯基]乙酮，MSm/e278(M+H+)，用于實施例32g)的原料。由[4-(6-溴己氧基)-2-氟苯基]-(4-溴苯基)甲酮和N-甲基環(huán)丙基胺·鹽酸鹽得到(4-溴苯基)-[4-[6-(環(huán)丙基-甲基-氨基)己氧基]-2-氟苯基]甲酮，MSm/e447(M，1Br)，用于實施例32i)的原料。由1-(2-氟-4-羥基苯基)-5-甲基己-4-烯-1-酮，1，6-二溴己烷和環(huán)丙基-甲基胺·鹽酸鹽得到1-[4-[6-(環(huán)丙基-甲基-氨基)己氧基]-2-氟苯基]-5-甲基己-4-烯-1-酮，MSm/e376(M+H+)，用于實施例32j)的原料。實施例33烯丙基-[6-[4-(4-溴苯基)喹唑啉-7-基氧基]己基]-甲基胺將230mg[2-氨基-4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]苯基]-(4-溴苯基)甲酮在0.5ml甲酸和2ml甲酰胺中的溶液在165℃下沸騰25分鐘，然后濃縮并用CH2Cl2/飽和NaHCO3溶液轉(zhuǎn)化為游離胺(標(biāo)題化合物)。純化(硅膠，CH2Cl2/CH3OH2.5％-10％)后殘余物溶于CH2Cl2/乙醚中并用23.7mg富馬酸處理。攪拌并過濾后得到30mg烯丙基-[6-[4-(4-溴苯基)喹唑啉-7-基氧基]己基]-甲基胺·富馬酸鹽(1∶1)，m.p.90-95℃，MSm/e454(M+H+，1Br)。原料將17.55g[4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]-2-氟苯基]-4-溴苯基)甲酮在回流下與50.7ml4-甲氧基芐胺和6.5gK2CO3在600ml甲苯中沸騰23小時。過濾，蒸發(fā)和在硅膠上用CH2Cl2/CH3OH(2.5％-10％)純化后得到17.43g[4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]-2-[(4-甲氧芐基)氨基]苯基]-(4-溴苯基)甲酮。將該物質(zhì)在200ml三氟乙酸中的溶液室溫攪拌45小時，蒸發(fā)并用CH2Cl2/飽和NaHCO3溶液轉(zhuǎn)化為游離堿。在硅膠上用CH2Cl2/CH3OH(9∶1)純化后得到13.23g[2-氨基-4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]苯基]-(4-溴苯基)甲酮，富馬酸鹽的熔點78℃(分解)。實施例34(RS)-烯丙基-[6-[4-(4-溴苯基)-3，4-二氫喹唑啉-7-基氧基]己基]-甲基胺將445mg[2-氨基-4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]苯基]-(4-溴苯基)甲酮在1ml甲酸和4ml甲酰胺中的溶液在160℃下沸騰35小時，然后濃縮并用CH2Cl2飽和的NaHCO3溶液轉(zhuǎn)化為游離堿(標(biāo)題化合物)。殘余物溶于CH2Cl2/乙醚中并用73mg富馬酸處理。攪拌后潷析混合物，殘余物用乙醚研制并過濾。得到30mg(RS)-烯丙基-[6-[4-(4-溴苯基)-3，4-二氫喹唑啉-7-基氧基]己基]-甲基胺·富馬酸鹽(1∶1)，m.p.120℃(分解)，MSm/e456(M+H+，1Br)。實施例357-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]-4-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-喹唑啉-2-酮將0.16ml氯磺?；惽杷狨ピ?.8mlCH2Cl2中的溶液在0℃滴加至0.69g[4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]-2-甲氨基苯基]-(4-溴苯基)甲酮在4mlCH2Cl2中的溶液中。室溫下3小時后，混合物再次冷卻至0℃并滴加0.8ml在0.5mlCH2Cl2中的氯磺?；惽杷狨?。在室溫下1小時后混合物用飽和NaHCO3溶液/CH2Cl2處理并在硅膠上用CH2Cl2/CH3OH/25％氫氧化銨水溶液(95∶5∶0.5)純化，得到0.26g7-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]-4-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-喹唑啉-2-酮，MSm/e484(M+H+，1Br)。原料將2.6g[4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]-2-氟苯基]-(4-溴苯基)甲酮在115ml二甲基乙酰胺中的溶液在120℃與7.2ml8.03M甲胺的乙醇溶液一起煮沸3小時，濃縮并在硅膠上用CH2Cl2/CH3OH(2.5％-10％)色譜分離。得到[4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]-2-甲氨基苯基]-4(溴苯基)甲酮，富馬酸鹽的m.p.72℃。實施例36烯丙基-[6-[4-(4-溴苯基)-2-甲基喹啉-7-基氧基]己基]-甲基胺將360mg[2-氨基-4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]苯基]-(4-溴苯基)甲酮在1.6ml乙酸中的溶液用0.01mlH2SO4和0.4ml丙酮處理并在95℃下與另外0.4ml丙酮(6小時后加入)一起沸騰21小時。在0℃下將反應(yīng)混合物傾入冰冷的1.2ml25％氫氧化銨溶液在3.5ml水中的溶液中，然后用CH2Cl2萃取混合物。干燥后蒸發(fā)有機相并將殘余物在硅膠上用CH2Cl2/CH3OH(95∶5)純化。所得標(biāo)題化合物(200mg)用24.6mg富馬酸從CH2Cl2/CH3OH/乙醚中結(jié)晶。得到56mg烯丙基-[6-[4-(4-溴苯基)-2-甲基喹啉-7-基氧基]己基]-甲基胺·富馬酸鹽(1∶1)，m.p.88-93℃，MSm/e467(M+H+，1Br)。實施例37烯丙基-[6-[4-(4-溴苯基)-2H-苯并吡喃-7-基氧基]己基]-甲基胺將0.26g(RS)-5-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]-2-[1-(4-溴苯基)-1-羥基烯丙基]苯酚在50ml鄰二甲苯中的溶液在170℃下在脫水器上沸騰2小時，蒸發(fā)并將殘余物在硅膠上用CH2Cl2/CH3OH(95∶5)純化。得到0.18g烯丙基-[6-[4-(4-溴苯基)-2H-苯并吡喃-7-基氧基]己基]-甲基胺，MSm/e456(M+H+，1Br)。原料將8.97g在450mlTHF中的[4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]-2-氟苯基]-(4-溴苯基)甲酮與37ml5.4M甲醇鈉的甲醇溶液一起在室溫下攪拌14小時并在回流下攪拌1小時。蒸發(fā)溶液并將殘余物溶于CH2Cl2/10％NaCl溶液中。有機相干燥，溶于乙醚中并與2.08g富馬酸攪拌一夜。得到8.17g[4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]-2-甲氧基苯基]-(4-溴苯基)甲酮·富馬酸鹽(m.p.108-113℃)。所得富馬酸鹽溶于CH2Cl2/飽和NaHCO3溶液中，干燥并濃縮有機相。將3.09g由此得到的[4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]-2-甲氧基苯基]-(4-溴苯基)甲酮在13ml乙酸/7.7ml62％HBr水溶液中于90℃下沸騰2小時。濃縮反應(yīng)混合物并將殘余物用CH2Cl2/飽和NaHCO3溶液轉(zhuǎn)化為游離堿。殘余物含有[4-[6-(烯丙基-甲氨基)己氧基]-2-羥基苯基]-(4-溴苯基)甲酮，MSm/e446(M+H+，1Br)。將1.0g在9mlTHF/乙醚(1∶1)中的[4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]-2-羥苯基]-(4-溴苯基)甲酮在45分鐘內(nèi)于0℃滴加入4.8ml(1.7MTHF溶液)乙烯基氯化鎂溶液中。將反應(yīng)溶液溫?zé)嶂潦覝匾灰?，?ml乙酸/水(1∶1)處理并用飽和NaHCO3溶液/CH2Cl2處理。干燥后濃縮有機相并在硅膠上用CH2Cl2/CH3OH(95∶5)提純。得到0.64g(RS)-5-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]-2-[1-(4-溴苯基)-1-羥基烯丙基]苯酚，MSm/e474(M+H+，1Br)。實施例38烯丙基-[6-[4-(4-溴苯基)喹啉-7-基氧基]己基]-甲基胺將0.5g(RS)-1-[4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]-2-氨基苯基]-1-(4-溴苯基)-丙-2-烯-1-醇的溶液在0℃下在10分鐘內(nèi)滴加入0.25g氯代鉻酸吡啶鎓在CH2Cl2中的懸浮液中。于室溫下1.5小時后，加入水，混合物用2MNaOH調(diào)至pH12并用CH2Cl2萃取。有機相干燥，濃縮并將殘余物在硅膠上用CH2Cl2/CH3OH(95∶5)作洗脫劑提純。得到80mg標(biāo)題化合物。將其53mg溶于CH2Cl2/乙酸乙酯中并與26mg富馬酸一起攪拌。過濾后得到烯丙基-[6-[4-(4-溴苯基)喹啉-7-基氧基]己基]-甲基胺·富馬酸鹽(1∶3)，m.p.70℃，MSm/e453(M+H+，1Br)。原料(RS)-1-[4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]-2-氨基苯基]-1-(4-溴苯基)丙-2-烯-1-醇，MSm/e473(M+H+，1Br)，通過乙烯基氯化鎂與[2-氨基-4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]苯基]-(4-溴苯基)甲酮反應(yīng)得到。實施例39(1RS，2RS)-[2-[1-(4-溴苯基)異喹啉-6-基氧基甲基]環(huán)丙基甲基]-環(huán)丙基-甲基胺將350mg三苯膦，200mg1-(4-溴苯基)異喹啉-6-醇(實施例23b)和103.4mg(1RS，2RS)-[2-[(環(huán)丙基-甲基-氨基)甲基]環(huán)丙基]甲醇在5.4mlTHF中的溶液在室溫下在1小時內(nèi)用0.22ml在0.5mlTHF中的偶氮二甲酸二乙酯處理。攪拌16小時后濃縮混合物。殘余物溶于乙醚中并用己烷沉淀。濃縮母液并將殘余物在硅膠上用乙酸乙酯作洗脫劑純化。所得75mg標(biāo)題化合物在CH2Cl2/CH3OH中用17.9mg富馬酸處理并用乙酸乙酯/乙醚沉淀。得到33mg(1RS，2RS)-[2-[1-(4-溴苯基)異喹啉-6-基氧基甲基]環(huán)丙基甲基]-環(huán)丙基-甲胺·富馬酸鹽(1∶1)，MSm/e437(M+H+，1Br)。原料將13.4ml2MKOH的甲醇溶液加入5.0g(1RS，2RS)-1，2-環(huán)丙烷二甲酸二乙酯在9ml甲醇中的溶液中。2.5小時后用8％磷酸酸化混合物并用飽和NaCl溶液/CH2Cl2萃取，干燥并濃縮得到5.1g(1RS，2RS)-1，2-環(huán)丙烷二甲酸單甲酯。將9.3g(1RS，2RS)-1，2-環(huán)丙烷二甲酸單甲酯，4.0mlN-環(huán)丙基胺和11.6gN-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽在210mlCH2Cl2中的溶液在0℃下用0.7g二甲氨基吡啶處理，隨后在室溫攪拌2小時。反應(yīng)溶液用CH2Cl2/10％KHSO4溶液處理。有機相用飽和NaHCO3溶液洗滌。干燥并濃縮，得10.6g(1RS，2RS)-2-環(huán)丙基氨基甲?；h(huán)丙烷甲酸甲酯。將4.9g(1RS，2RS)-2-環(huán)丙基氨基甲酰基環(huán)丙烷甲酸甲酯和10.8mlCH3I在120ml1，2-二甲氧基乙烷中的溶液在0℃下用1.2g55％氫化鈉處理，混合物在0℃下攪拌22小時。加入水后蒸發(fā)混合物。殘余物用10％KHSO4溶液/乙醚萃取，用飽和NaCl溶液洗滌，干燥有機相。將(1RS，2RS)-2-(環(huán)丙基-甲基-氨基甲?；?環(huán)丙烷甲酸甲酯粗產(chǎn)物溶于9mlTHF中并滴加到1.4g氫化鋁鋰在40mlTHF的沸騰懸浮液中。反應(yīng)混合物再沸騰24小時，然后冷卻到0℃并用9ml水處理，干燥，過濾并濃縮。所得油溶于CH2Cl2中，干燥并濃縮得到4.2g(1RS，2RS)-[2-[2-[(環(huán)丙基-甲基-氨基)-甲基]環(huán)丙基]甲醇，MSm/e156(M+H+)。下列組合物的藥用形式可以本身已知的方式生產(chǎn)實施例a含5mg烯丙基-[6-[1-(4-溴苯基)異喹啉-6-基氧基]己基]-甲基胺作活性成分的片劑組成1片含有活性成分5.0mg乳糖148.0mg土豆淀粉65.0mg硬脂酸鎂2.0mg220.0mg實施例b含5mg烯丙基-[6-[1-(4-溴苯基)異喹啉-6-基氧基]己基]-甲基胺的糖衣丸按已知程序用基本由糖和滑石組成的涂覆物覆蓋實施例A的片劑。成型的糖衣丸用蜂蠟?zāi)ス?。糖衣丸?00mg實施例c含5mg烯丙基-[6-[1-(4-溴苯基)異喹啉-6-基氧基]己基]-甲基胺作活性成分的栓劑組成1個栓劑含有活性成分5.0mg栓劑塊(如WitepsolW451695.0mg1700.0mg實施例d含5mg烯丙基-[6-[1-(4-溴苯基)異喹啉-6-基氧基]己基]-甲基胺作活性成分的膠囊組成1個膠囊含有活性成分5.0mg乳糖82.0mg淀粉82.0mg硬脂酸鎂1.0mg170.0mg權(quán)利要求1.下式的氨烷基取代的苯并雜環(huán)化合物及其酸加成鹽式中R為下式基團T為H，烷基，鹵素，N(R2，R21)，CONH2，CN，NO2，CF3，OH或烷基(O或S)，R2和R21為烷基或H，以及Q為環(huán)烷基，R3取代的苯基或任選地用OH取代的具有13個以內(nèi)碳原子的鏈烯基或鏈二烯基，或當(dāng)M未被O原子隔開時，Q還可以為任選地由OH取代的C1-C13烷基，或者式中R和T中之一為鹵素或H，而另一個為H，烷基，鹵素，N(R2，R21)，CONH2，CN，NO2，CF3，OH或烷基(O或S)，以及Q為下式基團A1為烷基或鏈烯基，和A2為環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基或任選地由R4取代的烷基或鏈烯基，或A1和A2一起為任選地由R4取代的具有5個以內(nèi)碳原子的亞烷基或亞鏈烯基A1-A2，R4為鍵于A2或A1-A2的飽和碳原子上的OH或烷基(O或S)，因而被R4取代的碳原子或存在于A1，A2或A1-A2中的不飽和碳原子應(yīng)鍵于N(A1A2)的α-位以外的位置，L1為直接或經(jīng)由O，NH或N(烷基或鏈烷?；?鍵于苯并基團上的基團L，L2為經(jīng)由O，NH或N(烷基或鏈烷?；?鍵于苯基上的基團L，L為總共具有11個以內(nèi)碳原子且在兩個自由價之間分別具有至少4個或3個碳原子的亞烷基或亞鏈烯基，或經(jīng)亞環(huán)烷基鍵于亞甲基上的(C3-6亞環(huán)烷基)亞烷基，R3和R31為H，烷基，鹵素，N(R5，R51)，CONH2，CN，NO2，CF3，OH或烷基(O或S)，R5和R51為烷基或H，發(fā)源于M的虛線鍵是選擇性可有可無的，M為可含有O或S原子或基團S(O)，S(O)2或C(O)和/或兩個以內(nèi)N原子或基團N(R6)和/或兩個以內(nèi)基團C(R6)或CH(R6)的2-或3-元基團，但總共含有至少一個任選被取代的雜原子，和R6為H或烷基。2.根據(jù)權(quán)利要求1的下式化合物式中T’為H，烷基，鹵素，N(R2，R21)，CONH2，CN，NO2，CF3，OH或烷基(O或S)，Q’為環(huán)烷基，R3和R31取代的苯基或任選地用OH取代的具有13個以內(nèi)碳原子的鏈烯基或鏈二烯基，或當(dāng)M不被O原子隔開時，Q也可以為任選地由OH取代的C1-C13烷基，L1為直接或經(jīng)由O、NH或N(烷基或鏈烷?；?鍵于苯并基團上的基團L，和A1，A2，L，M，R2，R21，R3和R31具有權(quán)利要求1中的相同定義，3.根據(jù)權(quán)利要求1的下式化合物式中R”和T”之一為鹵素或H，而另一個為H，烷基，鹵素，R(R2，R21)，CONH2，CN，NO2，CF3，OH或烷基(O或S)，L2為經(jīng)由O，NH或N(烷基或鏈烷?；?鍵于苯基上的基團L，和A1，A2，L，M，R2，R21和R3具有權(quán)利要求1中的相同含義。4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的下式化合物式中基團X＝Y(jié)-Z含有一個或兩個N原子和兩個或一個CH或C(烷基)基團，尤其是式中X＝Y(jié)-Z為基團CH＝CH-N，CH＝N-N，N＝CH-N，N＝CH-NH，N＝CH-CH或N＝C(烷基)-CH，特別是N＝C(CH3)-CH。5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的下式化合物式中X為O或S原子或SO2，NH或N(烷基)基團，尤其是N(CH3)，且Y為N原子或CH。6.根據(jù)權(quán)利要求1或2的下式化合物式中基團X-Y-Z可含有O原子或基團C(O)和/或2個以內(nèi)N原子或N(R6)基團和/或兩個以內(nèi)C(R6)或CH(R6)基團，但總共含有1或2個任選被取代的雜原子，尤其是式中X-Y-Z為基團CH2-O-N，O-CH2-CH，CH2-CH2-N，N(R6)-C(O)-N，尤其是N(CH3)-C(O)-N或CH2-CH2-N(R6)，特別是CH2-CH2-NH或CH2-CH2-N(CH3)。7.根據(jù)權(quán)利要求1或3的下式化合物式中Z為O或S原子或SO2或N(烷基)基團，尤其是N-甲基，或式中Z和N一起為CH2-O-N基團。8.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中A1為烷基，A2為鏈烯基或環(huán)烷基，L1為經(jīng)由O原子鍵于苯并基團上的基團L，T’為氫，而Q’為R3取代的苯基。9.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中A1為烷基，A2為鏈烯基，環(huán)烷基或烷基-S-烷基，L1為總共具有11個以內(nèi)碳原子且在兩個自由價之間分別具有至少4個或3個碳原子的經(jīng)由O原子鍵于苯并基團上的亞烷基或亞鏈烯基，T’為氫或鹵素，Q為R3取代的苯基或具有13個以內(nèi)碳原子的烷基或任選OH取代的鏈烯基或鏈二烯基。10.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中A1為烷基，A2為鏈烯基，L1為總共具有11個以內(nèi)碳原子且在兩個自由價之間分別具有至少4個或3個碳原子的經(jīng)由O原子鍵于苯并基團上的亞烷基或亞鏈烯基，T’為氫，Q’為R3取代的苯基。11.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中A1為烷基，A2為鏈烯基，L2為具有總共11個以內(nèi)碳原子且在兩個自由價之間分別具有至少4個或3個碳原子的經(jīng)由O原子鍵于苯基上的亞烷基或亞鏈烯基，R3為氫，而R31，R”和T”為氫或鹵素。12.根據(jù)權(quán)利要求4或8的化合物，其中X＝Y(jié)-Z為基團CH＝CH-N，CH＝N-N，N＝CH-N或N＝CH-CH，尤其是式中A1為甲基，A2為烯丙基或環(huán)丙基，L1為亞正戊基氧基或亞環(huán)丙基亞甲基氧基，T’為氫和Q’為溴取代的苯基，特別是如下化合物烯丙基-[6-[1-(4-溴苯基)異喹啉-6-基氧基]己基]-甲基胺，[6-[1-(4-溴苯基)異喹啉-6-基氧基]己基]-環(huán)丙基-甲基胺，烯丙基-[6-[1-(4-溴苯基)-2，3-二氮雜萘-6-基氧基]己基]-甲基胺，烯丙基-[6-[4-(4-溴苯基)喹唑啉-7-基氧基]己基]-甲基胺，烯丙基-[6-[4-(4-溴苯基)喹啉-7-基氧基]己基]-甲基胺和(1RS，2RS)-[2-[1-(4-溴苯基)異喹啉-6-基氧基甲基]環(huán)丙基甲基]-環(huán)丙基-甲基胺。13.根據(jù)權(quán)利要求4或8的化合物(E)-烯丙基-[4-[1-(4-溴苯基)異喹啉-6-基氧基]丁-2-烯基]-甲基胺，(E)-烯丙基-[4-[1-(4-溴苯基)-2，3-二氮雜萘-6-基氧基]丁-2-烯基]-甲基胺和烯丙基-[6-[4-(4-溴苯基)-2-甲基喹啉-7-基氧基]己基]-甲基胺。14.根據(jù)權(quán)利要求5或9的化合物，其中X-Y是S-CH，O-N，S-N，NH-N或N(CH3)-N基團，尤其是式中A1為甲基，A2為烯丙基，環(huán)丙基或甲硫基乙基，L1為亞正戊基氧基或亞正丙基氧基，Q’為溴苯基或4-甲基戊-3-烯基和T’為氫或氟，特別是如下化合物烯丙基-[6-[3-(4-溴苯基)苯并[d]異噻唑-6-基氧基]己基]-甲基胺，6-[3-(4-溴苯基)苯并[d]異噻唑-6-基氧基]己基]-甲基-(2-甲硫基乙基)胺，烯丙基-[6-[3-(4-溴苯基)苯并[b]噻吩-6-基氧基]己基]-甲基胺，(E)-烯丙基-甲基-[4-[3-(4-甲基戊-3-烯基)苯并[d]異噻唑-6-基氧基]丁-2-烯基]胺，(E)-烯丙基-[4-[3-(4-溴苯基)苯并[d]異噁唑-6-基氧基]丁-2-烯基-甲基胺，(E)-烯丙基-[4-[3-(4-溴苯基)-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基氧基]丁-2-烯基]-甲基胺，烯丙基-甲基-[6-[1-甲基-3-(4-甲基戊-3-烯基)-1H-吲唑-6-基氧基]己基]胺，(E)-烯丙基-甲基-[4-[1-甲基-3-(4-甲基戊-3-烯基)-1H-吲唑-6-基氧基]丁-2-烯基]胺，[6-[3-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基氧基]己基]-環(huán)丙基-甲基胺和烯丙基-[6-[3-(4-溴苯基)-1H-吲唑-6-基氧基]己基]-甲基胺。15.根據(jù)權(quán)利要求5或9的化合物(E)-烯丙基-[4-[3-(4-溴苯基)苯并[d]異噻唑-6-基氧基]丁-2-烯基]-甲基胺，(E)-[4-[3-(4-溴苯基)苯并[d]異噻唑-6-基氧基]丁-2-烯基]甲基-(2-甲硫基乙基)胺，烯丙基-甲基-[6-(3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基氧基)己基]胺，(E)-烯丙基-甲基-[4-(3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基氧基]丁-2-烯基]胺，(E)-烯丙基-[4-[3-(4-溴苯基)苯并[b]噻吩-6-基氧基]丁-2-烯基]-甲基胺，烯丙基-甲基-[6-[3-(4-甲基戊-3-烯基)苯并[d]異噻唑-6-基氧基]-己基胺，(E)-烯丙基-甲基-[6-[3-(4-甲基戊-1，3-二烯基)苯并[d]異噻唑-6-基氧基]己基]胺，(RS)-1-[6-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]苯并[d]異噻唑-3-基]-4-甲基戊-3-烯-2-醇，(E)-(RS)-1-[6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)丁-2-烯基氧基]苯并[d]異噻唑-3-基]-4-甲基戊-3-烯-2-醇，烯丙基-甲基-[(E)-4-[3-[(E)-4-甲基戊-1，3-二烯基]苯并[d]異噻唑-6-基氧基]丁-2-烯基]胺，(E)-烯丙基-甲基-[6-[3-(4-甲基戊-2，4-二烯基)苯并[d]異噻唑-6-基氧基]己基]胺和(E)-烯丙基-甲基-[6-[3-(4-甲基戊-1，3-二烯基)苯并[d]異噻唑-6-基氧基]己基]胺的7∶3混合物，烯丙基-[6-[4-(6-溴-1，1-二氧代-苯并[d]異噻唑-3-基)苯氧基]己基]甲基胺，烯丙基-[6-[3-(4-溴苯基)苯并[d]異噁唑-6-基氧基]己基]-甲基胺，[6-[3-(4-溴苯基)苯并[d]異噁唑-6-基氧基]己基]-環(huán)丙基-甲基胺，(E)-烯丙基-甲基-[4-[3-(4-甲基戊-3-烯基)苯并[d]異噁唑-6-基氧基]丁-2-烯基]胺，(E)-烯丙基-[4-[3-(4-溴苯基)苯并呋喃-6-基氧基]丁-2-烯基]-甲基胺，烯丙基-[6-[3-(4-溴苯基)苯并呋喃-6-基氧基]己基]-甲基胺，烯丙基-[6-[3-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基氧基]丁-2-烯基]-甲基胺，(E)-烯丙基-[4-[3-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基氧基]丁-2-烯基]-甲基胺，烯丙基-[6-(1，3-二甲基-1H-吲唑-6-基氧基)己基]-甲基胺，(E)-烯丙基-[4-(1，3-二甲基-1H-吲唑-6-基氧基)丁-2-烯基]-甲基胺和環(huán)丙基-甲基-[6-[3-(4-甲基戊-3-烯基)-1H-吲唑-6-基氧基]己基]胺。16.根據(jù)權(quán)利要求6或10的化合物，其中X-Y-Z為CH2-O-N，CH2-CH2-N或O-CH2-CH基團，尤其是其中A1為甲基，A2為烯丙基，L1為亞正戊基氧基或亞正丙烯基氧基，T’為氫和Q’為溴苯基，特別是如下化合物(E)-烯丙基-[4-[1-(4-溴苯基)-3，4-二氫異喹啉-6-基氧基]丁-2-烯基]-甲基胺，(E)-烯丙基-[4-[4-(4-溴苯基)-1H-苯并[d][1，2]噁嗪-7-基氧基]丁-2-烯基]-甲基胺和烯丙基-[6-[4-(4-溴苯基)-2H-苯并吡喃-7-基氧基]己基]-甲基胺。17.根據(jù)權(quán)利要求6或10的化合物烯丙基-[6-[1-(4-溴苯基)-3，4-二氫異喹啉-6-基氧基]己基]-甲基胺，(RS)-烯丙基-[6-[1-(4-溴苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基]己基]-甲基胺，(RS)-烯丙基-[6-[1-(4-溴苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基]己基]-甲基胺，烯丙基-[6-[4-(4-溴苯基)-1H-苯并[d][1，2]惡嗪-7-基氧基]-己基-甲基胺和7-[6-烯丙基-甲基-氨基)己氧基]-4-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-喹唑啉-2-酮。18.根據(jù)權(quán)利要求7或11的化合物，其中Z為O或S原子或SO2或N-甲基，或其中Z和N一起為CH2-O-N基團，尤其是其中A1為甲基，A2為烯丙基，L2為亞正戊基氧基或亞正丙基氧基，R3為氫，R31為氫或氟，R”為氫或溴和T”為氫或氟，特別是如下化合物烯丙基-[6-[4-(6-溴苯并[d]異噻唑-3-基)苯氧基]己基]-甲基胺，(E)-烯丙基-[4-[4-(6-溴苯并[d]異噻唑-3-基)苯氧基]丁-2-烯基]-甲基胺，烯丙基-[6-[4-(6-溴-1，1-二氧代苯并[d]異噻唑-3-基)苯氧基]己基]-甲基胺，烯丙基-[6-[4-[6-溴苯并[d]異噁唑-3-基)苯氧基]-己基-甲基胺，(E)-烯丙基-[4-[4-(6-溴苯并[d]異噁唑-3-基)苯氧基]丁-2-烯基]-甲基胺，烯丙基-[6-[4-(7-溴-1H-苯并[d][1，2]噁嗪-4-基)苯氧基]己基]-甲基胺，(E)-烯丙基-[4-[4-(7-溴-1H-苯并[d][1，2]噁嗪-4-基)苯氧基]丁-2-烯基]-甲基胺，(E)-烯丙基-[4-[2-氟-4-(4-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)苯氧基]丁-2-烯基]-甲基胺和烯丙基-[6-[4-(6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)苯氧基]己基]-甲基胺。19.根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項的化合物用作治療活性物質(zhì)。20.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的方法，該方法包括a)使下式的溴化物與胺HN(A1，A2)反應(yīng)II′或II″b)借助H2NNH-R6環(huán)化下式的酮III′或III″c)環(huán)化下式的肟IV′或IV″d)借助肼環(huán)化下式的醛V′或V″e)環(huán)化下式的胺，VI′或VI″f)環(huán)化下式的苯酚VII′或VII″或下式的苯胺VIII′或VIII″g)使下式的苯酚與氨基醇(A1，A2)NCH2-L-OH反應(yīng)IX′或IX″h)若需要，將式I化合物中存在的活性基團進行官能化改性，和i)如果需要，將式I的胺轉(zhuǎn)化成生理上相容的酸加成鹽或?qū)⑹絀化合物的酸加成鹽轉(zhuǎn)化成式I的胺。21.抗霉菌活性和膽甾醇降低藥物，含有根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項的化合物作活性成分，若需要還一起含有一種治療惰性載體。22.根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項的化合物在生產(chǎn)抗霉菌活性和膽甾醇降低藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及右式的氨烷基取代的苯并雜環(huán)化合物及其酸加成鹽，式中R，T，Q和M如說明書中所定義，涉及其制備方法及含此類化合物的藥物制劑。文檔編號C07D333/54GK1161328SQ9612150公開日1997年10月8日申請日期1996年12月6日優(yōu)先權(quán)日1995年12月8日發(fā)明者J·埃比,H·德姆洛,J·海姆伯,H-P·瑪基,H·倫格斯菲爾德,O·莫蘭德,G·施米德,季玉華申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司