專利名稱：用作降低眼內(nèi)壓的藥劑的10,10－二烷基前列腺烷酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作有效降眼壓藥劑的前列腺烷酸衍生物，其尤其適用于治療青光眼。
背景技術(shù)：
相關(guān)技術(shù)說(shuō)明降眼壓藥劑可用于治療多種高眼壓癥癥狀，例如外科手術(shù)后及激光小梁切除術(shù)后的高眼壓癥癥狀、青光眼，并可用作手術(shù)前的輔助藥物。
青光眼是一種眼部疾病，其特征為眼內(nèi)壓力高。根據(jù)其病源學(xué)可將青光眼分為原發(fā)性或繼發(fā)性。例如，成人原發(fā)性青光眼(先天性青光眼)可為開(kāi)角型，或急性或慢性閉角型。繼發(fā)性青光眼由已有的眼內(nèi)疾病，例如葡萄膜炎、眼內(nèi)腫瘤或擴(kuò)大的白內(nèi)障造成。
原發(fā)性青光眼的內(nèi)在成因至今不明。眼內(nèi)壓增高是由于眼房水外流受阻所致。在慢性開(kāi)角型青光眼中，前房及其解剖結(jié)構(gòu)表現(xiàn)為正常，但眼房水受到阻塞。在急性或慢性閉角型青光眼中，前房變淺，濾角變窄，且虹膜可在施萊姆(Schlemm)管入口處阻塞小梁網(wǎng)。瞳孔擴(kuò)張可相對(duì)該角將虹膜根部向前推，并可產(chǎn)生瞳孔遮蔽，因此造成急性發(fā)病。眼睛的前房角較窄時(shí)易患嚴(yán)重程度不一的急性閉角型青光眼。
繼發(fā)性青光眼是由于眼房水自后房流入前房并隨后流入施萊姆管的流動(dòng)受到干擾引起的。前房段非炎癥性病變可通過(guò)引起虹膜膨隆中的完全虹膜后粘連而阻止眼房水流出，并可阻塞分泌物的排出通道。其他常見(jiàn)誘因?yàn)檠蹆?nèi)腫瘤、擴(kuò)大的白內(nèi)障、中央視網(wǎng)膜靜脈阻塞、眼部創(chuàng)傷、手術(shù)過(guò)程或眼內(nèi)出血。
將所有的類型都考慮在內(nèi)，青光眼在所有40歲以上人群中的發(fā)病率約為2％，并且可在遷延數(shù)年后發(fā)展為快速失明。如果未表明需進(jìn)行外科手術(shù)，則傳統(tǒng)上選擇典型的b腎上腺素受體拮抗劑作為治療青光眼的藥物。
已報(bào)道某些類花生酸及其衍生物具有降眼壓活性，且已推薦用于青光眼的治療。類花生酸及其衍生物包括多種生物學(xué)上重要的化合物，例如前列腺素及其衍生物。前列腺素可描述為具有如下結(jié)構(gòu)式的前列腺酸的衍生物 已知前列腺素有多種類型，這取決于其結(jié)構(gòu)以及前列腺酸骨架脂環(huán)上所載有的取代基。依據(jù)側(cè)鏈上的不飽和鍵數(shù)量以及脂環(huán)上的取代基構(gòu)型可進(jìn)行進(jìn)一步分類，其中所述不飽和鍵數(shù)量由前列腺素通用型式后的數(shù)字下標(biāo)表示[例如，前列腺素E1(PGE1)、前列腺素E2(PGE2)]，并且所述脂環(huán)上的取代基構(gòu)型以α或β表示[例如，前列腺素F2α(PGF2β)]。
前列腺素早期被視為有效的降眼壓藥物，但是，近十年積累的證據(jù)顯示，某些前列腺素是非常有效的降眼壓藥物，且是適合長(zhǎng)期醫(yī)治青光眼的理想藥物(參見(jiàn)，例如，Bito，L.Z.Biological Protection with Prostaglandins，Cohen，M.M.，ed.，Boca Raton，F(xiàn)la，CRC出版公司，1985年，第231-252頁(yè)；以及Bito，L.Z.Applied Pharmacology in the Medical Treatment ofGlaucomas，Drance，S.M.以及Neufeld，A.H.eds.，New York，Grune & Stratton，1984年，第477-505頁(yè))。此等前列腺素包括PGF2α、PGF1α、PGE2以及此等化合物的某些脂溶性酯類，例如C1至C2脂肪族酯，例如1-異丙酯。
盡管確切的機(jī)理尚不明確，但實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，前列腺素可引起眼內(nèi)壓力降低的原因是葡萄膜鞏膜外流增加[Nilsson等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.(suppl)，284(1987)]。
已表明PGF2α的異丙酯具有明顯高于母體化合物的降眼壓效用，這可能是因?yàn)槠淇筛行У貪B透角膜。1987年，該化合物被稱為“迄今為止報(bào)道的最有效的降眼壓藥劑”[參見(jiàn)，例如，Bito，L.Z.，Arch.Ophthalmol.105.1036(1987)，以及Siebold等人，Prodrug 53(1989)]。
盡管前列腺素未表現(xiàn)出明顯的眼內(nèi)副作用，但在人類眼內(nèi)局部使用此類化合物(尤其是PGF2α及其前藥，例如其1-異丙酯)時(shí)始終伴隨眼表面(結(jié)膜)充血以及異物感。前列腺素在治療伴隨眼壓增高的病癥(例如青光眼)方面的臨床潛力由于此類副作用而受到很大限制。
在轉(zhuǎn)讓給Allergen公司的一系列共同待決美國(guó)專利申請(qǐng)案中揭示了具有高降眼壓活性同時(shí)沒(méi)有副作用或副作用顯著降低的前列腺素酯。共同待決的USSN596,430(于1990年10月10日提交，現(xiàn)為美國(guó)專利第5,446,041號(hào))涉及某些11-酰基-前列腺素，例如11-新戊?；?、11-乙?；?、11-異丁?；?、11-戊?；约?1-異戊?；鵓GF2α。共同待決申請(qǐng)案第USSN 175,476號(hào)(于1993年12月29日提交)揭示了可降低眼內(nèi)壓力的15-?；傲邢偎亍Ｅc此類似，已知前列腺素的11，15-、9，15以及9，11-二酯(例如，11，15-二新戊?；鵓GF2α)具有降眼壓活性。參見(jiàn)共同待決專利申請(qǐng)案第USSN 385,645號(hào)(于1989年7月7日提交，現(xiàn)為美國(guó)專利第4,994,274號(hào))、第584,370號(hào)(于1990年9月18日提交，現(xiàn)為美國(guó)專利第5,028,624號(hào))以及第585,284號(hào)(于1990年9月18日提交，現(xiàn)為美國(guó)專利第5,034,413號(hào))。最近，我們還發(fā)現(xiàn)17-萘基及苯并噻吩基前列腺素化合物也具有降眼壓活性(USSN 859,770，于2001年5月17日提交)。所有這些專利申請(qǐng)案的揭示內(nèi)容皆明確地以引用的方式并入本文中。
已知具有降壓、抑制胃酸分泌以及刺激平滑肌性能的某些15，15-二甲基前列腺素具有高代謝穩(wěn)定性。該等物質(zhì)闡述于Pernet等人的美國(guó)專利第4,117,014號(hào)(于1976年12月23日提交)中，該專利明確地以引用的方式并入本文中。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種治療高眼壓癥的方法，其包括將一種式I化合物以治療有效量投予一具有高眼壓癥的哺乳動(dòng)物， 式I其中，虛線表示存在或不存在一個(gè)鍵，陰影楔形表示α(向下)構(gòu)型，且實(shí)心三角形表示β(向上)構(gòu)型；B為一個(gè)單、雙或三共價(jià)鍵；n為0至6；X為CH2、S或O-；Y為CO2H的任一醫(yī)藥上可接受的鹽或CO2R、CONR2、CONHCH2CH2OH、CON(CH2CH2OH)2、CH2OR、P(O)(OR)2、CONRSO2R、SONR2、或 R為H、C1-6烷基或C2-6烯基；R2及R3為C1-6線性烷基，其可相同或不同，并可彼此鍵接形成一個(gè)包含兩者所共同連接的碳的環(huán)；R4為氫、R、C(＝O)R、或任一在生理?xiàng)l件下易于脫去從而使R4事實(shí)上為氫的基團(tuán)；R5為氫或R；R6為i)氫；
ii)一含有1至8個(gè)碳原子的線性或分支鏈烴，其中可包含一個(gè)或多個(gè)雙鍵或三鍵；或該烴的氧或鹵素衍生物，其中，1至3個(gè)碳或氫原子可由氧或鹵素取代；或iii)芳氧基、雜芳氧基、C3-8環(huán)烷氧基、C3-8環(huán)烷基、C6-10芳基或C3-10雜芳基，其中一個(gè)或多個(gè)碳由N、O或S取代；且其可含有一個(gè)或多個(gè)選自由下列各基團(tuán)組成的群組的取代基鹵素、三鹵代甲基、氰基、硝基、氨基、羥基、C6-10芳基、C3-10雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、C1-6烷基、OR、SR以及SO2R。
另一方面，本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥產(chǎn)品，其包含一個(gè)適于以計(jì)量形式分配其內(nèi)容物的容器；以及一種如上文定義的滴眼液。
另一方面，下文所揭示及本發(fā)明方法中使用的由上式表示的某些化合物是新穎且并非是顯而易見(jiàn)的。
另一方面，制備由上式表示的某些化合物的制程中的某些要素是新穎且并非是顯而易見(jiàn)的。


方案1至8示出制備本發(fā)明化合物的可能方法。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明涉及將前列腺烷酸用作降眼壓藥物的用途。根據(jù)本發(fā)明使用的化合物皆由下列結(jié)構(gòu)式I涵蓋 式I
本發(fā)明化合物的一個(gè)較佳群組包含不具有下列結(jié)構(gòu)式II的化合物 式II其中A為CO2H、CO2Me或CO2Et；D為一個(gè)單、雙或三共價(jià)鍵；E為一含3至7個(gè)碳的線性鏈、支鏈或環(huán)烷基鏈；三氟甲基丁基；羥基烷基；或CH2R7，其中R7為苯基、環(huán)戊基、氯代苯氧基、丙氧基，或-CH2SCH2CH3；J為氫、R、C(＝O)R或任一在生理?xiàng)l件下易于脫去從而使R4事實(shí)上為氫的基團(tuán)；以及G為H或CH3。
本文所用符號(hào)“Me”以及“Et”系指所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通常所指的“甲基”以及“乙基”部分。
在與式I及式II相關(guān)的其它化合物中，A為CO2R8，其中R8為任一具有3至6個(gè)碳的線性、支鏈或環(huán)烷基基團(tuán)。
另一較佳的群組包括具有式III的化合物 式III另一較佳的群組包括具有式IV的化合物
式IV另一較佳的群組包括具有式V的化合物 式V其中，R2和R3中至少一個(gè)不是甲基。
上述式中的取代基及符號(hào)均如本文所定義。
在上述式中Y較佳為CO2H的任一醫(yī)藥上可接受的鹽或CO2R。Y為CO2H或CO2Me更佳。
n較佳為2。
R6較佳為C6-10芳基或C3-10雜芳基，其可含有一個(gè)或多個(gè)選自由下列各基團(tuán)組成的群組的取代基鹵素、三鹵代甲基、氰基、硝基、氨基、羥基、C1-6烷基、OR、SR以及SO2R。R6更佳為苯基、萘基、苯并呋喃基或苯并噻吩基，其可含有一個(gè)或多個(gè)選自由下列各基團(tuán)組成的群組的取代基鹵素、三鹵代甲基、氰基、硝基、氨基、羥基、C1-6烷基、OR、SR以及SO2R。最佳為3-氯苯并噻吩-2-基。
另一較佳的群組包括具有式XIII的化合物
式XIII其中B代表一個(gè)單鍵或雙鍵；且R6為萘基、苯并呋喃基或苯并噻吩基，其可含有一個(gè)或多個(gè)選自由下列各基團(tuán)組成的群組的取代基鹵素、三鹵代甲基、氰基、硝基、氨基、羥基、C1-6烷基、OR、SR以及SO2R。
在本發(fā)明的另一方面中，制備本發(fā)明化合物的方法中的某些要素是新穎且不顯而易見(jiàn)的。一種此類新穎且不顯而易見(jiàn)的要素為Brooks及其合作者所報(bào)道的在本發(fā)明化合物合成中將面包酵母菌用作一種還原劑的應(yīng)用(Brooks等人，“Asymmetric Microbial Reduction of Prochiral 2，2-DisubstituedCycloalkanediones”，J.Org.Chem.，1987，52，3223-3232)。在該反應(yīng)的該新穎且不顯而易見(jiàn)的應(yīng)用中，面包酵母菌用于將式VII化合物(一種2，2-二烷基環(huán)戊烷-1，3-二酮)不對(duì)稱還原為式VIII化合物(一種2，2-二烷基-3(S)-羥基環(huán)戊酮)。然后使用式VIII化合物來(lái)制備本發(fā)明的化合物。
式VI 式VII本反應(yīng)中式VI和式VII化合物的兩個(gè)烷基R2和R3與上述式I化合物中此類基團(tuán)的定義相同。當(dāng)這兩個(gè)烷基不同時(shí)，會(huì)形成一種非對(duì)映異構(gòu)體混合物，其可通過(guò)傳統(tǒng)的分離方法分離以獲得對(duì)映體純產(chǎn)物。
2，2-二烷基環(huán)戊烷-1，3-二酮的制備方法已為此項(xiàng)技術(shù)中所熟知。一種可制備多種此類化合物的簡(jiǎn)便方法是使用一種鹵代烷或等效化合物通過(guò)堿催化的環(huán)戊烷-1，3-二酮的碳-2烷基化實(shí)現(xiàn)。這類反應(yīng)已為此項(xiàng)技術(shù)中所熟知。利用該烷基化反應(yīng)制備三類常見(jiàn)的2，2-二烷基環(huán)戊烷-1，3-二酮的制程如方案1所示。其中一個(gè)烷基基團(tuán)為甲基的化合物可由市售的2-二甲基環(huán)戊烷-1，3-二酮1通過(guò)一個(gè)簡(jiǎn)單的烷基化反應(yīng)來(lái)制備(反應(yīng)式1)。當(dāng)2，2-二烷基環(huán)戊烷-1，3-二酮中的烷基基團(tuán)均不是甲基(化合物2b)時(shí)，可由環(huán)戊烷-1，3-二酮通過(guò)兩次連續(xù)的烷基化反應(yīng)來(lái)制備此類化合物(反應(yīng)式2)。當(dāng)2，2-二烷基環(huán)戊烷-1，3-二酮中的兩個(gè)烷基基團(tuán)相同時(shí)，該等烷基化反應(yīng)可在一個(gè)步驟中進(jìn)行。當(dāng)這兩個(gè)烷基基團(tuán)會(huì)形成一種將環(huán)戊酮的C2納入環(huán)中的環(huán)狀環(huán)合物(或稱為螺酮)時(shí)，此類化合物可利用一種二鹵代烷烴或等效化合物進(jìn)行一次分子間烷基化反應(yīng)然后再進(jìn)行一次分子內(nèi)烷基化反應(yīng)來(lái)制備(反應(yīng)式3)，這可采用一步或兩步式方法進(jìn)行。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到，制備2，2-二烷基環(huán)戊烷-1，3-二酮的方法有多種，且方案1中所包含的反應(yīng)示出此類化合物可由所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員輕易制備或獲得，且不欲以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
在本發(fā)明的另一新穎且不顯而易見(jiàn)的方面中，由式VIII表示的本發(fā)明化合物通過(guò)包含下列步驟的制程制備 式VIIIi)在一適當(dāng)堿存在下使一式IX化合物與一式X化合物反應(yīng)形成一種XI化合物
式IX 式X 式XIii)使一式XI化合物與一式XII化合物偶合；及 式XIIiii)除去保護(hù)基團(tuán)并分離非對(duì)映異構(gòu)體，以得到所需產(chǎn)物；其中，陰影楔形表示α(向下)構(gòu)型，實(shí)心三角形表示β(向上)構(gòu)型，波浪線表示順式(Z)或反式(E)構(gòu)型；n為0至6；B為一個(gè)單、雙或三共價(jià)鍵；J為可以輕易除去以形成相應(yīng)羥基而不會(huì)影響分子其余部分的保護(hù)基團(tuán)；R為C1-6烷基或C2-6烯基；R2及R3為C1-6線性烷基，其可相同或不同，并可彼此鍵接形成一個(gè)包含兩者所共同連接的碳的環(huán)；X為S或O；以及M為包含一個(gè)或多個(gè)金屬原子的基團(tuán)。
本發(fā)明所包含的所有化合物均可采用上述方法以及所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所了解的方法制備。本發(fā)明的若干種化合物的合成如方案2至7所示。本文所包括的這些方案僅為說(shuō)明性，且不欲以任何方式對(duì)本發(fā)明的范圍加以限制。盡管有若干種可將式VI化合物還原為式VII化合物的方法并入此類化合物的合成中，但方案2中示出的是達(dá)到此目的的一種簡(jiǎn)便方法。在該方案中，化合物2為一式VI化合物，化合物3為一式VII化合物。但是，所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解，許多方法中均采用還原法來(lái)制備本發(fā)明化合物。
表1
表1中示出的具有下列名稱的化合物為本發(fā)明化合物尤其較佳的代表。
(3-{(1R，4S，5S)-5-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-3-羥基-戊-1-烯基]-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基硫基}-丙基硫基)-乙酸甲酯(21，22)；(3-{(1R，4S，5S)-5-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-3-羥基-戊-1-烯基]-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基硫基}-丙基硫基)-乙酸(23，24)；
(Z)-7-{(1R，4S，5R)-5-[(E)-5-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-3-羥基-戊-1-烯基]-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基}-庚-5-炔酸甲酯(34，35)；(Z)-7-{(1R，4S，5R)-5-[(E)-5-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-3-羥基-戊-1-烯基]-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基}-庚-5-炔酸(36，37)；(Z)-7-{(1R，4S，5R)-5-[(E)-5-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-3-羥基-戊-1-烯基]-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基}-庚-5-烯酸甲酯(38，39)；(Z)-7-{(1R，4S，5R)-5-[(E)-5-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-3-羥基-戊-1-烯基]-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基}-庚-5-烯酸(40，41)；7-[(1R，4S，5R)-4-羥基-5-((E)-(S)-3-羥基-辛-1-烯基)-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基]-庚-5-炔酸甲酯(42)；7-[(1R，4S，5R)-4-羥基-5-((E)-(S)-3-羥基-辛-1-烯基)-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基]-庚-5-炔酸(43)；(Z)-7-[(1R，4S，5R)-4-羥基-5-((E)-(S)-3-羥基-辛-1-烯基)-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基]-庚-5-烯酸(44)；(Z)-7-[(1R，4S，5R)-4-羥基-5-((E)-(S)-3-羥基-辛-1-烯基)-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基]-庚-5-烯酸甲酯(45)；(Z)-7-[(1R，4S，5R)-4-羥基-5-((E)-3-羥基-4-苯基-丁-1-烯基)-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基]-庚-5-烯酸(46，47)；(Z)-7-[(1R，4S，5R)-4-羥基-5-((E)-3-羥基-4-苯基-丁-1-烯基)-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基]-庚-5-烯酸甲酯(48，49)；(Z)-7-[(1R，4S，5R)-4-羥基-5-((E)-3-羥基-5-苯基-戊-1-烯基)-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基]-庚-5-烯酸甲酯(50，51)；(Z)-7-[(1R，4S，5R)-4-羥基-5-((E)-3-羥基-5-苯基-戊-1-烯基)-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基]-庚-5-烯酸(52，53)；(Z)-7-((1R，4S，5R)-5-((E)-4-苯并[b]噻吩-2-基)-3-羥基-丁-1-烯基)-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基}-庚-5-烯酸(54，55)；
7-[(1R，4S，5R)-5-((E)-4-苯并[b]噻吩-2-基-3-羥基-丁-1-烯基)-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基]-庚酸(56，57)；(Z)-7-[(1R，4S，5R)-5-(4-苯并[b]噻吩-2-基-3-羥基-丁基)-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基]-庚-5-烯酸(58，59)；(Z)-7-[(1R，4S，5R)-5-((E)-4-苯并[b]噻吩-2-基-3-羥基-丁-1-烯基)-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基]-庚-5-烯酸乙酰胺(60，61)；(Z)-7-[(1R，4S，5R)-5-((E)-4-苯并[b]噻吩-2-基-3-羥基-丁-1-烯基)-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基]-庚-5-烯酸二乙酰胺(62，63)；(Z)-7-[(1R，4S，5R)-5-((E)-4-苯并[b]噻吩-2-基-3-羥基-丁-1-烯基)-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基]-庚-5-烯酸(2-羥基-乙基)-酰胺(64，65)；(3S，4R，5R)-4-((E)-4-苯并[b]噻吩-2-基-3-羥基-丁-1-烯基)-3-羥基-2，2-二甲基-5-[(Z)-6-(1-H-四唑-5-基]-己-2-烯基]-環(huán)戊酮(66，67)；(Z)-7-[(1R，4S，5R)-5-((E)-4-苯并[b]噻吩-2-基-3-羥基-丁-1-烯基)-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基]-庚-5-烯酸酰胺(68，69)；(Z)-7-[(1R，4S，5R)-5-((E)-4-苯并[b]噻吩-2-基-3-羥基-丁-1-烯基)-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基]-庚-5-烯酸甲酯(70，71)；7-[(1R，4S，5R)-5-((E)-4-苯并[b]噻吩-2-基-3-羥基-丁-1-烯基)-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基]-庚-5-炔酸甲酯(72，73)；7-[(1R，4S，5R)-5-((E)-4-苯并[b]噻吩-2-基-3-羥基-丁-1-烯基)-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基]-庚-5-炔酸(74，75)。
可通過(guò)組合一治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物或其一種醫(yī)藥上可接受的酸加成鹽(作為一種活性成份)與通常眼科上可接受的醫(yī)藥賦形劑，并通過(guò)制備適用于局部眼用的單位劑型來(lái)制備醫(yī)藥組成物。該治療有效量通常在液態(tài)調(diào)配物中占約0.0001至約5％(W/V)之間，較佳在約0.001至約1.0％(W/V)之間。
對(duì)于眼科應(yīng)用而言，較佳使用一種生理鹽水溶液作為主要媒劑制備溶液。此類滴眼液較佳應(yīng)通過(guò)一種適當(dāng)?shù)木彌_系統(tǒng)使pH值保持在6.5至7.2之間。該等調(diào)配物也可含有傳統(tǒng)的、醫(yī)藥上可接受的保存劑、穩(wěn)定劑以及表面活性劑。
可用于本發(fā)明醫(yī)藥組合物的較佳保存劑包括，但不限于苯扎氯銨、氯丁醇、硫柳汞(thimerosal)、乙酸苯汞以及硝酸苯汞。一較佳表面活性劑的實(shí)例為Tween 80。同樣，可使用多種較佳媒劑來(lái)制備本發(fā)明的眼用制劑。這些媒劑包括但不限于聚乙烯醇、帕維酮、羥丙基甲基纖維素、泊洛沙姆(poloxamer)、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素以及純水。
張力調(diào)節(jié)劑可根據(jù)需要或視情況加入。其包括但不限于鹽，尤其是氯化鈉、氯化鉀、甘露醇以及甘油，或任何適宜的眼科上可接受的其它張力調(diào)節(jié)劑。
只要所得制劑是眼科上可接受的，則可使用多種緩沖劑及方法調(diào)節(jié)pH值。因此，緩沖劑包括乙酸鹽緩沖劑、檸檬酸鹽緩沖劑、磷酸鹽緩沖劑以及硼酸鹽緩沖劑。必要時(shí)可使用酸或堿調(diào)解這些調(diào)配物的pH值。
同樣地，本發(fā)明所用的一眼科上可接受的抗氧化劑包括但不限于焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、乙?；腚装匪帷⒍』u基苯甲醚以及丁基化羥基甲苯。
可包含在該眼用制劑中的其它賦形劑成份為螯合劑。較佳的螯合劑為乙二胺四乙酸二鈉，但也可使用其它螯合劑代替或與之結(jié)合。
各成份用量通常如下成份含量(％，w/w)活性成份 約0.0001-5保存劑 0-0.10媒劑 0-40張力調(diào)節(jié)劑 1-10緩沖劑 0.01-10pH值調(diào)節(jié)劑 適量，pH4.5-7.5抗氧化劑 視需要表面活性劑 視需要純水 視需要至100％本發(fā)明活性化合物的實(shí)際劑量取決于具體的化合物，以及需治療的癥狀；選擇適當(dāng)劑量之方法已為所屬領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。
本發(fā)明的眼用調(diào)配物以適于計(jì)量滴加的形式方便地包裝，例如包裝于配有滴管的容器內(nèi)，以便于滴入眼內(nèi)。適于逐滴滴加的容器通常是由適當(dāng)?shù)亩栊?、無(wú)毒塑料材料制成，且通常含有約0.5至15mL溶液。
合成實(shí)例制備本發(fā)明化合物的方法通過(guò)下列非限制性實(shí)例進(jìn)一步說(shuō)明，這些實(shí)例概括于圖1至7的反應(yīng)方案中，其中，實(shí)例及圖中的化合物用相同的符號(hào)表示。
2-烷基環(huán)戊烷-1，3-二酮(1a)。將于H2O(25mL)/二噁烷(75mL)中的1，3-環(huán)戊烷二酮(89.4mmol，Aldrich)、I-R2(96.4mmol，Aldrich)，以及KOH(5.097g，90.8mmol)的混合物在回流條件下加熱。5小時(shí)后，加入于H2O(5mL)/二氧六環(huán)(15mL)中的KOH(2g)及I-R2(2mmol)溶液，在回流條件下再加熱3小時(shí)后，于室溫下攪拌所得溶液過(guò)夜。次日早上，通過(guò)加入于H2O(5mL)/二氧六環(huán)(15mL)中的KOH(2g)及I-R2(2.4mmol)溶液并在回流條件下加熱而使反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行。4小時(shí)后，使該混合物冷卻至室溫，并用乙醚(1×100mL，3×75mL)萃取。蒸發(fā)合并的乙醚萃取液，將殘留物與HCl(50mL，10％)混合，并將得到的混合物放置于一120℃的油浴中，直到觀察到沸騰為止(約15分鐘)。然后將該混合物冷卻到室溫，加入NaHCO3溶液(150mL，飽和)中和，然后用CH2Cl2(4×75mL)萃取所得混合物。將合并的CH2Cl2溶液干燥(MgSO4)、過(guò)濾并蒸發(fā)，得到一種褐色油，其直接用于下一個(gè)步驟中。
2-烷基-2-甲基-環(huán)戊烷-1，3-二酮(2a)。將于H2O(25mL)/二氧六環(huán)(75mL)中的2-甲基-1，3-環(huán)戊烷二酮(10.025g，89.4mmol，Aldrich)、I-R2(96.4mmol，Aldrich)以及KOH(5.097g，90.8mmol)的混合物在回流條件下加熱。5小時(shí)后，加入于H2O(5mL)/二氧六環(huán)(15mL)中的KOH(2g)及I-R2(2mmol)溶液，在回流條件下再加熱3小時(shí)后，于室溫下攪拌該溶液過(guò)夜。次日早上，通過(guò)加入于H2O(5mL)/二氧六環(huán)(15mL)中的KOH(2g)及I-R2(2.4mmol)溶液并在回流條件下加熱而使反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行。4小時(shí)后，使該混合物冷卻到室溫，并用乙醚(1×100mL，3×75mL)萃取。蒸發(fā)合并的乙醚萃取液，將殘留物與HCl(50mL，10％)混合，并將得到的混合物放置于一120℃的油浴中，直到觀察到沸騰為止(約15分鐘)。然后將該混合物冷卻到室溫，加入NaHCO3溶液(150mL，飽和)中和，然后用CH2Cl2(4×75mL)萃取所得混合物。將合并的CH2Cl2溶液干燥(MgSO4)、過(guò)濾并蒸發(fā)，得到一種褐色油，其直接用于下一個(gè)步驟中。
2，2-二烷基-甲基-環(huán)戊烷-1，3-二酮(2b)。將存于H2O(25mL)/二氧六環(huán)(75mL)中的2-烷基-1，3-環(huán)戊烷二酮1a(89.4mmol，Aldrich)、I-R2(96.4mmol，Aldrich)以及KOH(5.097g，90.8mmol)的混合物在回流條件下加熱。5小時(shí)后，加入一存于H2O(5mL)/二氧六環(huán)(15mL)中的KOH(2g)及I-R2(2mmol)溶液，在回流條件下再加熱3小時(shí)后，于室溫下將溶液攪拌過(guò)夜。次日早上，通過(guò)加入一存于H2O(5mL)/二氧六環(huán)(15mL)中的KOH(2g)及I-R2(2.4mmol)溶液并在回流條件下加熱而使反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行。4小時(shí)后，將該混合物冷卻到室溫，并用乙醚(1×100mL，3×75mL)萃取。蒸發(fā)合并的乙醚萃取液，將殘留物與HCl(50mL，10％)混合，并將得到的混合物放置于一120℃的油浴中，直到觀察到沸騰為止(約15分鐘)。然后將該混合物冷卻到室溫，加入NaHCO3溶液(150mL，飽和)中和，然后用CH2Cl2(4×75mL)萃取所得混合物。將合并的CH2Cl2溶液干燥(MgSO4)、過(guò)濾并蒸發(fā)，得到一種褐色油，其直接用于下一個(gè)步驟中。
螺[2.4]庚烷-4，7-二酮(2c)。將存于H2O(25mL)/二氧六環(huán)(75mL)中的2-烷基-1，3-環(huán)戊烷二酮1a(89.4mmol，Aldrich)、1，2-二溴乙烷(120毫mol，Aldrich)以及KOH(5.097g，90.8mmol)的混合物在回流條件下加熱24小時(shí)。使該混合物冷卻，并用乙醚(1×100mL，3×75mL)萃取所得粗產(chǎn)物。蒸發(fā)合并的乙醚萃取液，將殘留物與HCl(50mL，10％)混合，并將得到的混合物放置于一120℃的油浴中，直到觀察到沸騰為止(約15分鐘)。然后將該混合物冷卻到室溫，加入NaHCO3溶液(150mL，飽和)中和，然后用CH2Cl2(4×75mL)萃取所得混合物。將合并的CH2Cl2溶液干燥(MgSO4)、過(guò)濾并蒸發(fā)，得到一種褐色油，其直接用于下一個(gè)步驟中。
2，2-二甲基-環(huán)戊烷-1，3-二酮(2)。公布的方法如下(Agosta，W.C.；Smith，A.B.J.Org.Chem.1970，35，3856)。將存于H2O(25mL)/二氧六環(huán)(75mL)中的2-甲基-1，3-環(huán)戊烷二酮(10.025g，89.4mmol，Aldrich)、碘代甲烷(6.0mL，96.4mmol，Aldrich)以及KOH(5.097g，90.8mmol)的混合物在回流條件下加熱。5小時(shí)后，加入一存于H2O(5mL)/二氧六環(huán)(15mL)中的KOH(2g)及MeI(2.4mL)溶液，在回流條件下再加熱3小時(shí)后，于室溫下將溶液攪拌過(guò)夜。次日早上，通過(guò)加入一存于H2O(5mL)/二氧六環(huán)(15mL)中的KOH(2g)及MeI(2.4mL)溶液并在回流條件下加熱而使反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行。4小時(shí)后，使該混合物冷卻到室溫，并用乙醚(1×100mL，3×75mL)萃取。蒸發(fā)合并的乙醚萃取液，殘留物與HCl(50mL，10％)混合，并將得到的混合物放置于一120℃的油浴中，直到觀察到沸騰為止(約15分鐘)。然后將該混合物冷卻到室溫，加入NaHCO3溶液(150mL，飽和)中和，然后將用CH2Cl2(4×75mL)萃取所得混合物。將合并的CH2Cl2溶液干燥(MgSO4)、過(guò)濾并蒸發(fā)，得到一種褐色油(10.474g，83mmol，93％)，其直接用于下一個(gè)步驟中。
(S)-3-羥基-2，2-二甲基-環(huán)戊酮(3)。公布的方法如下(Brooks，D.W.；Hormoz，M.；Grothaus，P.G.J.Org.Chem.1987，52，3223)。用面包酵母菌(71.065g，F(xiàn)leischmann’s)處理一置于4L Erlenmeyer中的存于H2O(690mL)中的D-葡萄糖(106.73g，592mmol，Aldrich)溶液(35℃，內(nèi)部溫度)。使該混合物發(fā)酵2小時(shí)，然后加入2，2-二甲基-環(huán)戊烷-1，3-二酮(2)(7.316g，58mmol)。
將該混合物攪拌48小時(shí)，然后通過(guò)硅藻土過(guò)濾，用約1L CH2Cl2洗滌。由于酵母稠度較大，因此過(guò)濾很困難，不斷向該混合物中加入CH2Cl2并用刮刀刮去上層硅藻土較有幫助。將濾液轉(zhuǎn)移到一個(gè)分液漏斗中，加入100mL鹽水后出現(xiàn)分層。于水層中加入鹽水(400mL)，得到的溶液進(jìn)一步用CH2Cl2(3×500mL)萃取。將合并CH2Cl2溶液干燥(MgSO4)、過(guò)濾并蒸發(fā)，得到一種黃色油。利用快速分離色譜法(11×5cm，20％EtOAc/hexs→25％→30％→40％→50％)得到醇3(2.435g，19mmol，33％)。
通過(guò)相應(yīng)的Moscher’s酯的1H NMR分析3的對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量，該酯通過(guò)用吡啶(27μL，0.33mmol，Aldrich)及(R)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯乙酰氯(58μL，0.31mmol，F(xiàn)luka)處理存于二氯乙烷(0.3mL，Aldrich)中的醇3(11mg，0.09mmol)來(lái)制備。將該混合物攪拌過(guò)夜，然后在水(10mL)與乙醚(10mL)之間分溶。乙醚層用1M HCl(10mL)和飽和NaHCO3溶液洗滌，然后干燥(MgSO4)、過(guò)濾并蒸發(fā)。對(duì)該粗乙醚進(jìn)行1H NMR分析。
(S)-3-(叔)-丁基-二甲基-硅烷氧基-2，2-二甲基-環(huán)戊酮(4)。用TBSOTf(1.0mL，4.3mmol，Aldrich)處理一存于CH2Cl2(8.0mL，Aldrich)中的醇3(520mg，4.1mmol)及2，6-二甲基吡啶(0.56mL，4.8mmol，Aldrich)的溶液。5.5小時(shí)后加入飽和NaHCO3溶液(20mL)，并用CH2Cl2(20mL)萃取該混合物。該CH2Cl2溶液用1M HCl、飽和NaHCO3溶液、及鹽水各洗滌一次，然后干燥(MgSO4)、過(guò)濾并蒸發(fā)。通過(guò)快速分離色譜法(5×5cm，10％Et2O/戊烷)得到TBS醚4(689mg，2.9mmol，70％)。
(S)-3-(叔)-丁基-二甲基-硅烷氧基-2，2-二甲基-5-苯基硒基-環(huán)戊酮(5)。將一存于THF(2mL，Aldrich)中的TBS醚4(1.496g，6.2mmol)溶液逐滴加入于一-78℃的存于THF(22mL，Aldrich)中的LDA(4.9mL，7.3mmol，1.5M/環(huán)己烷，Aldrich)溶液中，并用2mL THF清洗。15分鐘后，用套管快速加入一dhb于THF(2mL)中的PhSeCl(1.424g，7.4mmol，Aldrich)溶液，并用2mL THF清洗。將該溶液攪拌10分鐘，然后在50mL 0.5M的HCl與75mL乙醚之間分溶。乙醚層用30mL水、飽和NaHCO3溶液、及鹽水各洗滌一次，然后干燥(MgSO4)/過(guò)濾并蒸發(fā)。通過(guò)快速分離色譜法(2％EtOAc/hexs→4％)得到苯基硒化物5(1.641g，4.1mmol，67％)以及476mg含有一低Rf雜質(zhì)的混合成份。
(S)-4-(叔)-丁基-二甲基-硅烷氧基-5，5-二甲基-環(huán)戊-2-烯酮(6)。用H2O(1mL)及30％的H2O2(1.1mL，Aldrich)處理一存于CH2Cl2(13mL，Aldrich)中的硒化物5(1.641g，4.1mmol)以及吡啶(0.62mL，7.7mmol，Aldrich)之溶液。將該混合物攪拌30分鐘，然后在25mL CH2Cl2與25mL飽和NaHCO3溶液之間分溶。水性層用25mL CH2Cl2萃取，并用1M HCl(2×25mL)及鹽水(50mL)洗滌合并的CH2Cl2溶液，然后將該溶液干燥(MgSO4)、過(guò)濾并蒸發(fā)，得到一種橙色油。通過(guò)快速分離色譜法(6×4cm，10％乙醚/戊烷)得到烯酮(572mg，2.4mmol，59％)。
(3-巰基-丙基硫基)-乙酸甲酯(8)。用NaH(819mg，20.5mmol)處理一冰冷的存于THF(40mL)中的1，3-二噻烷(2.0mL，19.9mmol)溶液。30分鐘后加入溴乙酸甲酯(1.9mL，20.0mmol)，并在室溫下將混合物攪拌3.5小時(shí)。通過(guò)加入MeOH后再加入50mL的1M HCl使反應(yīng)停止。用乙醚(2×50mL)萃取該混合物，并用飽和的碳酸氫鈉溶液(50mL)及鹽水(50mL)洗滌合并的乙醚溶液，然后干燥(MgSO4)、過(guò)濾并蒸發(fā)。通過(guò)在硅膠上快速分離色譜法(10至15％乙酸乙酯/己烷)提純，得到971mg(5.38mmol，27％)硫醇。
{3-[(S)-3-(叔)-丁基-二甲基-硅烷氧基]-4，4-二甲基-5-氧代-環(huán)戊-1-烯基硫基}-丙基硫基]-乙酸甲酯(10)。用30％的H2O2(0.21mL)及1M NaOH(32μL)處理一存于MeOH(4.3mL)中的烯酮6(156mg，0.65mmol)溶液。4小時(shí)后，加入20mL飽和氯化銨溶液，然后用二氯甲烷(3×10mL)萃取該混合物。將合并的二氯甲烷溶液干燥(Na2SO4)、過(guò)濾并真空蒸發(fā)。
用套管向粗制環(huán)氧化物(9)中加入一存于二氯甲烷(3mL)中的硫醇8(110mg，0.61mmol)，并用1.2mL清洗。加入堿性氧化鋁(628mg)，并攪拌該混合物16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并在硅膠上用快速分離色譜法(15％乙酸乙酯/己烷)提純殘留物，得到129mg(0.31mmol，48％)經(jīng)偶合的烯酮(10)。
(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-甲醇(12)。于一冰冷的存于200mL THF溶液中的10.0g(47.0mmol)3-氯-苯并[b]噻吩-2-羧酸(11)溶液中加入47mL LiAlH4(47mmol，1M/THF)。3小時(shí)后，通過(guò)加入MeOH(約40mL)使反應(yīng)停止。蒸發(fā)掉揮發(fā)物，用50mL的1M HCl處理殘留物。攪拌10分鐘后，用CH2Cl2(3×150mL)萃取該混合物。將合并的CH2Cl2溶液干燥(MgSO4)、過(guò)濾并蒸發(fā)。通過(guò)在硅膠上用快速分離色譜法(10-15％乙酸乙酯/環(huán)己烷)提純，得到4.32g(21.6mmol，46％)醇(12)。
3-氯-苯并[b]噻吩-2-甲醛(13)。用4A分子篩、NMO(3.81g，32.5mmol)以及TPAP(381mg，1.08mmol)處理一存于40mL CH2Cl2中的醇(12)(4.32g，21.6mmol)溶液。攪拌該反應(yīng)10分鐘，然后蒸干。通過(guò)在硅膠上用快速分離色譜法(2％乙酸乙酯/己烷)提純，得到3.52g(18.3mmol，84％)醛(13)。
(E)-3-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)丙烯酸甲酯(14)。用甲基(三苯基正膦亞基)乙酸酯(7.48g，2.19mmol)處理一存于50mL甲苯中的3.52g 13(18.3mmol)溶液。4小時(shí)后，加入飽和的碳酸氫鈉溶液(50mL)并用乙酸乙酯(2×75mL)萃取該混合物。將合并的乙酸乙酯溶液用鹽水(50mL)洗滌、干燥(Na2SO4)、過(guò)濾并蒸發(fā)。通過(guò)在硅膠上用快速分離色譜法(5％乙酸乙酯/己烷)提純，得到3.60g(14.6mmol，80％)烯酸酯(14)。
3-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)丙酸甲酯(15)。用Wilkinson’s催化劑(3.35g，3.62mmol)處理一存于50mL THF中的3.60g 14(14.6mmol)溶液。于1大氣壓氫氣下攪拌該混合物18小時(shí)，然后通過(guò)硅藻土過(guò)濾。蒸發(fā)溶劑并通過(guò)在硅膠上用快速分離色譜法(0-2％乙酸乙酯/環(huán)己烷)提純殘留物，得到3.63g(14.3mmol，99％)飽和酯(15)。
3-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-丙-1-醇(16)。用LiBH4(621mg，28.5mmol)以及甲醇(2mL)處理一冰冷的存于60mL乙醚中的3.63g(14.3mmol)15的溶液。30分鐘后，加入30mL 0.5M的NaOH溶液。用乙酸乙酯(2×25mL)萃取該混合物，并用鹽水(50mL)洗滌合并的乙酸乙酯溶液后進(jìn)行干燥(MgSO4)、過(guò)濾及蒸發(fā)。通過(guò)在硅膠上用快速分離色譜法(5至20％乙酸乙酯/己烷)提純殘留物，得到2.57g(11.3mmol，79％)醇(16)。
3-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-丙醛(17)。用DMSO(20mL)處理一-78℃的存于二氯甲烷(20mL)中的草酰氯(1.73g，13.6mmol)溶液。5分鐘后，加入一存于二氯甲烷(20mL)中的醇16(2.57g(11.3mmol)溶液。再經(jīng)15分鐘后，加入三乙基胺(7.1mL，50.6mmol)。在-78℃下攪拌該反應(yīng)5分鐘，并使其溫暖到室溫。30分鐘后，加入100mL水，并用二氯甲烷(3×60mL)萃取該混合物。對(duì)合并的二氯甲烷溶液進(jìn)行干燥(Na2SO4)、過(guò)濾及蒸發(fā)。通過(guò)在硅膠上用快速分離色譜法(10％乙酸乙酯/己烷)提純，得到2.11g(9.4mmol，83％)醛(17)。
5-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-戊-1-炔-3-醇(18)。在0℃下于一乙炔基溴化鎂溶液(28.2mL，14.1mmol，0.5M THF)中加入一存于15mL THF中的17(2.11g，9.4mmol)溶液。1.5小時(shí)后，加入飽和NH4Cl溶液(75mL)。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取該混合物，并用鹽水(50mL)洗滌合并的乙酸乙酯溶液，然后進(jìn)行干燥(Na2SO4)、過(guò)濾及蒸發(fā)。通過(guò)在硅膠上用快速分離色譜法(5至20％乙酸乙酯/己烷)提純殘留物，得到2.20g(8.78mmol，93％)醇(18)。
叔丁基-{1-[2-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-乙基]-丙-2-炔基氧基}-二甲基-硅烷(19)。用DMAP(215mg，1.8mmol)、TBSCl(1.59g，10.5mmol)以及三乙基胺(1.8mL，13.2mmol)處理一存于二氯甲烷(15mL)中的醇18(2.20g，8.78mmol)溶液。攪拌該反應(yīng)24小時(shí)后，加入飽和的碳酸氫鈉溶液(50mL)。用二氯甲烷(2×50mL)萃取該混合物，并對(duì)合并的二氯甲烷溶液進(jìn)行干燥(Na2SO4)、過(guò)濾及蒸發(fā)。通過(guò)在硅膠上用快速分離色譜法(4％乙酸乙酯/己烷)提純，得到3.06g(6.4mmol，73％)受保護(hù)醇(19)。
(3-{(1R，4S，5S))}}}}}}-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)))))))}-5-[(E)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基))]]]]]]-5-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)))))))]-戊-1-烯基}-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊硫基}-乙酸甲酯(20)。用雙(環(huán)戊二烯基)氫氯化鋯(91mg，0.35mmol)處理一存于THF(1.2mL)中的炔19(105mg，0.28mmol)溶液。攪拌該反應(yīng)30分鐘，然后冷卻到-78℃，并用甲基鋰(0.46mL，0.64mmol，于乙醚中1.4M)處理。10分鐘后，用套管加入預(yù)冷(-78℃)的2-噻吩基氰基銅酸鋰溶液(1.3mL，0.33mmol，于THF中0.25M)。攪拌該反應(yīng)45分鐘，然后用套管加入存于0.2mL THF中的烯酮10(61mg，0.15mmol)，用0.2mL THF清洗。1小時(shí)后，通過(guò)按1∶1加入20mL飽和氯化銨溶液/濃氫氧化氨使反應(yīng)停止。將該混合物攪拌45分鐘，然后用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，干燥(Na2SO4)合并的乙酸乙酯溶液并進(jìn)行過(guò)濾和蒸發(fā)。通過(guò)在硅膠上用快速分離色譜法(10％乙酸乙酯/己烷)提純殘留物，得到51mg(0.064mmol，43％)經(jīng)偶合的產(chǎn)物(20)。
(3-{(1R，4S，5S)-5-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-3-羥基-戊-1-烯基]-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基硫基}-丙基硫基)-乙酸甲酯(21，22)。用HF-吡啶(0.26mL)處理一存于CH3CN(1.6mL)中的20(51mg，0.064mmol)溶液。攪拌該反應(yīng)24小時(shí)，然后加入15mL飽和碳酸氫鈉溶液使反應(yīng)停止。用二氯甲烷(3×10mL)萃取該混合物，并對(duì)合并的二氯甲烷溶液進(jìn)行干燥(Na2SO4)、過(guò)濾及蒸發(fā)。通過(guò)在硅膠上用制備性薄層層析(40％乙酸乙酯/己烷)提純，得到每種非對(duì)映異構(gòu)體12mg(0.23mmol，71％)。
(3-{(1R，4S，5S)-5-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-3-羥基-戊-1-烯基]-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基硫基}-丙基硫基)-乙酸(23，24)。于一存于pH7.2的磷酸鹽緩沖液(0.5mL)/CH3CN(0.1mL)中的低Rf酯21(11mg，0.021mmol)的溶液中加入兔肝酯酶(9mg)。將該混合物攪拌過(guò)夜，然后加入10mL 0.5M的HCl以及數(shù)毫升鹽水。用乙酸乙酯(3×10mL)萃取該混合物，并對(duì)合并的乙酸乙酯溶液進(jìn)行干燥(Na2SO4)、過(guò)濾及蒸發(fā)。通過(guò)在硅膠上用快速分離色譜法(3-5％MeOH/CH2Cl2)提純，得到4mg(0.0078mmol，37％)酸(23)。300MHz1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.73(2H，d，J＝8.4Hz)7.4-7.3(2H，m)5.9-5.8(1H，m)5.8-5.7(1H，m)4.4-4.3(1H，m)3.63(1H，d，J＝9.7Hz)3.21(2H，s)3.1-2.4(11H，重疊m)2.1-1.7(11H，重疊m)1.12(3H，s)1.03(3H，s)。
除了在一存于CH3CN(0.2mL)中的該酯(10mg，0.019mmol)溶液中加入一存于0.5mL pH7.2的磷酸鹽緩沖液中的兔肝酯酶(10mg)的溶液外，以類似的方式對(duì)高Rf酯進(jìn)行水解。攪拌該反應(yīng)22小時(shí)后，如上述方法操作和提純。得到7mg(0.013mmol，71％)酸(24)。300MHz1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.73(2H，d，J＝8.8Hz)7.44-7.31(2H，m)5.9-5.8(1H，m)5.8-5.7(1H，m)4.4-4.3(1H，m)3.64(1H，d，J＝9.7赫茲)3.3-2.3(13H，重疊m)2.1-1.7(4H，重疊m)1.12(3H，s)1.03(3H，s)。
叔丁基-己-5-炔基氧-二甲基-硅烷(26)。
7-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-庚-2-炔-1-醇(27)。
乙酸7-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-庚-2-炔基酯(28)。用乙酸酐(3.0mL，31.8mmol)處理于吡啶(20mL)中的7-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-庚-2-炔-1-醇27(4.507g，21mmol)溶液。18小時(shí)后，將溶劑蒸發(fā)掉，殘留物與甲苯共同被蒸發(fā)。得到的殘留物直接用于下一個(gè)步驟中。
7-乙酰氧基-庚-5-炔酸(29)。用瓊斯(Jones)試劑(18.0mL，41.4mmol，2.3M)處理于乙酮(100mL)中的粗制28溶液。該混合物將變熱，因此用冰浴冷卻。于室溫下放置1小時(shí)后，加入10mL異丙醇，再將混合物進(jìn)一步攪拌15分鐘。如果該混合物仍為褐色，則另加入10mL異丙醇。再過(guò)15分鐘后，顏色不再發(fā)生變化，則將該混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，將濾液真空蒸發(fā)。殘留物在100mL乙醚與100mL飽和氯化銨溶液之間分溶。水層用100mL乙醚萃取，用鹽水洗滌合并的乙醚溶液，然后進(jìn)行干燥(MgSO4)、過(guò)濾并蒸發(fā)，得到一種黃色油(6.333g)，其直接用于下一個(gè)步驟中。
7-羥基-庚-5-炔酸甲酯(30)。用于甲醇(60mL)中的1％乙酰氯溶液處理粗制酸29(6.333g)。16小時(shí)后，加入碳酸氫鈉(1.966g，23.4mmol)。對(duì)該混合物進(jìn)行干燥(MgSO4)、通過(guò)硅藻土過(guò)濾并真空蒸發(fā)。通過(guò)在硅膠上用快速分離色譜法(30至40％乙酸乙酯/己烷)提純，得到7-羥基-庚-5-炔酸甲酯30(3.022g，19.3mmol，92％來(lái)自7-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-庚-2-炔-1-醇27)。
7-碘代-庚-5-炔酸甲酯(31)。于一存于34mL二氯甲烷中的三苯基膦(2.725g，10.4mmol)、咪唑(726mg，10.7mmol)以及碘(2.602g，10.3mmol)之混合物中加入一存于5mL二氯甲烷中的30(1.347g，8.6mmol)溶液，并用5mL二氯甲烷清洗。40分鐘后，將二氯甲烷真空蒸發(fā)至數(shù)毫升，并通過(guò)堿性氧化鋁過(guò)濾所得混合物，用10％的乙酸乙酯/己烷洗滌。通過(guò)在硅膠上用快速分離色譜法(10％乙酸乙酯/己烷)提純，得到1.878g碘代丙炔(7.1mmol，83％)。
叔丁基-{(E)-1-[2-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-乙基]-3-碘代-烯丙氧基}-二甲基-硅烷(32)。用Cp2ZrHCl(5.794g，22.5mmol)處理一存于二氯甲烷(50mL)中的炔19(5.547g，15.2mmol)溶液。攪拌該反應(yīng)45分鐘，然后加入N-碘代琥珀酰亞胺(4.966g，22.1mmol)。15分鐘后，加入飽和碳酸氫鈉溶液(200mL)。用二氯甲烷(2×100mL)萃取該混合物。對(duì)合并的二氯甲烷溶液進(jìn)行干燥(MgSO4)、過(guò)濾及蒸發(fā)。通過(guò)在硅膠上用快速分離色譜法(0至5％乙酸乙酯/己烷)提純，得到6.608g(13.1mmol，86％)碘代乙烯(32)。
7-{(1R，4S，5R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5-[(E)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-戊-1-烯基]-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基}-庚-5-炔酸甲酯(33)。用叔丁基鋰(1.73mL，2.94mmol，1.7M/戊烷)處理一-78℃的存于THF(2.0mL)中的碘化物32(675mg，1.34mmol)溶液。將該暗紅色混合物攪拌25分鐘，然后加入二甲基鋅(0.80mL，1.6mmol，2M/甲苯)。在0℃下攪拌該溶液15分鐘，然后重新冷卻到-78℃。此時(shí)，用注射泵在2小時(shí)內(nèi)加入一存于THF(1.0mL)中的烯酮6(208mg，0.87mmol)溶液，用0.5mL THF清洗。30分鐘后，加入HMPA(1.34mL，由CaH2蒸餾制得)并隨后加入一存于THF(1.0mL)中的碘代丙炔31(1.286g，4.83mmol)。將溶液于-40℃冰浴中攪拌過(guò)夜，然后加入20mL飽和氯化銨溶液及10mL水。用二氯甲烷(20mL)及乙酸乙酯(2×20mL)萃取該混合物。對(duì)合并的有機(jī)萃取物進(jìn)行干燥(MgSO4)、過(guò)濾及蒸發(fā)。通過(guò)在硅膠上用快速分離色譜法(5至10％乙酸乙酯/己烷)提純，得到198mg(0.27mmol，31％)的33。
(Z)-7-{(1R，4S，5R)-5-[(E)-5-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-3-羥基-戊-1-烯基]-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基}-庚-5-炔酸甲酯(34，35)。用HF-吡啶(1.2mL)處理一存于CH3CN(6.5mL)中的33(198mg，0.27mmol)溶液。攪拌該溶液3小時(shí)，然后加入飽和碳酸氫鈉溶液(120mL)。用二氯甲烷(3×50mL)萃取該混合物，并對(duì)合并的二氯甲烷溶液進(jìn)行干燥(Na2SO4)、過(guò)濾及蒸發(fā)。通過(guò)快速分離色譜法(50％乙酸乙酯/己烷)并隨后經(jīng)過(guò)制備性TLC(50％乙酸乙酯/己烷)，得到55mg(0.11mmol，41％)弱極性非對(duì)映異構(gòu)體(34)以及51mg(0.10mmol，37％)強(qiáng)極性非對(duì)映異構(gòu)體(35)。
(Z)-7-{(1R，4S，5R)-5-[(E)-5-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-3-羥基-戊-1-烯基]-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基}-庚-5-炔酸(低Rf非對(duì)映異構(gòu)體36)。攪拌一存于pH7.2的磷酸鹽緩沖液(2mL)/CH3CN(0.1mL)中的34(9mg，0.017mmol)及兔肝酯酶(9mg)溶液17小時(shí)。將該混合物與CH3CN共同蒸發(fā)以除去水份，并通過(guò)在硅膠上用快速分離色譜法(3至7％MeOH/CH2Cl2)提純殘留物，得到8mg(0.016mmol，93％)酸(36)。
(Z)-7-{(1R，4S，5R)-5-[(E)-5-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-3-羥基-戊-1-烯基]-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基}-庚-5-炔酸(高Rf非對(duì)映異構(gòu)體37)。攪拌一存于pH7.2的磷酸鹽緩沖液(2mL)/CH3CN(0.1mL)中的35(12mg，0.023mmol)及兔肝酯酶(1mg)溶液17小時(shí)。TLC顯示存在起始材料，因此，另外加入2mg所述酯酶。另外攪拌24小時(shí)，使反應(yīng)完全。如上文針對(duì)36所述進(jìn)行操作和提純，得到8mg(0.016mmol，69％)酸(37)。
(Z)-7-{(1R，4S，5R)-5-[(E)-5-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-3-羥基-戊-1-烯基]-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基}-庚-5-烯酸甲酯(低Rf非對(duì)映異構(gòu)體38)。于NiCl2(50mg，0.39mmol)以及NaBH4(7mg，0.19mmol)中加入乙醇(95％，2.5mL)。將得到的黑色混合物攪拌5分鐘，然后加入乙二胺(41μL，0.61mmol)。15分鐘后，加入一存于0.5mL 95％乙醇中的炔34(40mg，0.077mmol)溶液，用0.5mL乙醇清洗。用氫氣吹掃燒瓶，并在1大氣壓H2下攪拌22小時(shí)。然后將混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，并通過(guò)在硅膠上用快速分離色譜法(55％乙酸乙酯/己烷)提純，得到17mg(0.032mmol，43％)烯烴(38)。
(Z)-7-{(1R，4S，5R)-5-[(E)-5-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-3-羥基-戊-1-烯基]-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基}-庚-5-烯酸甲酯(高Rf非對(duì)映異構(gòu)體39)。采用與上述36所用相同的方法，得到17mg(0.032mmol，41％)39。
(Z)-7-{(1R，4S，5R)-5-[(E)-5-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-3-羥基-戊-1-烯基]-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基}-庚-5-烯酸(低Rf非對(duì)映異構(gòu)體40)。采用與上述36所用相同的方法，得到9mg(0.018mmol，85％)酸40。300MHz1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.73(2H，d，J＝8.4Hz)7.45-7.30(2H，m)5.8-5.6(2H，m)5.4-5.3(2H，m)4.3-4.1(1H，m)3.57(1H，d，J＝9.7Hz)3.1-2.9(2H，m)2.5-1.9(10H，m)1.7-1.6(2H，m)1.09(3H，s)0.89(3H，s)。
(Z)-7-{(1R，4S，5R)-5-[(E)-5-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-3-羥基-戊-1-烯基]-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基}-庚-5-烯酸(高Rf非對(duì)映異構(gòu)體41)。采用與上述36所用相同的方法，得到9mg(0.018mmol，85％)酸41。300MHz1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.73(2H，d，J＝8.8Hz)7.45-7.30(2H，m)5.8-5.6(2H，m)5.45-5.30(2H，m)4.3-4.2(1H，m)3.61(1H，d，J＝9.7Hz)3.1-3.0(2H，m)2.5-1.9(10H，m)1.7-1.6(2H，m)1.10(3H，s)0.90(3H，s)。
(Z)-7-[(1R，4S，5R)-5-((E)-4-苯并[b]噻吩-2-基-3-羥基-丁-1-烯基)-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基]-庚-5-烯酸(2-羥基-乙基)-酰胺(65)。用N-羥基琥珀酰亞胺(6.9mg，0.056mmol)處理一存于DMF(0.5mL)中的酸55(以類似于酸41的方法制備，41.7mg，0.015mmol)溶液。攪拌該混合物5分鐘，然后加入鹽酸1-[3-(二甲胺基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺(EDCI，20.7mg，0.11mmol)。攪拌7小時(shí)后，加入2-氨基乙醇(5μL，0.083mmol)，并將該混合物再攪拌16小時(shí)。加入乙酸乙酯(50mL)，并用水(3×50mL)及鹽水(50mL)洗滌該混合物。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)、過(guò)濾并蒸發(fā)。通過(guò)在硅膠上用快速分離色譜法(5％甲醇/二氯甲烷)后再用制備性薄層層析(10％甲醇/二氯甲烷)提純，得到酰胺65(5mg，0.010mmol，65％)。
(Z)-7-[(1R，4S，5R)-5-((E)-4-苯并[b]噻吩-2-基-3-羥基-丁-1-烯基)-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基]-庚-5-烯酸酰胺(69)。用三乙胺(15μL，0.11mmol)處理一存于二氯甲烷(0.2mL)中的酸55(9mg，0.02mmol)溶液。將該溶液冷卻到0℃，10分鐘后，加入氯甲酸乙酯(7μL，0.073mmol)。在0℃下再攪拌該溶液1小時(shí)，然后加入濃氫氧化氨水溶液(10μL，0.26mmol)。在室溫下攪拌該反應(yīng)過(guò)夜，然后通過(guò)加入0.5M HCl(7mL)使反應(yīng)停止。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取該混合物，并用飽和的NaHCO3溶液(20mL)及鹽水(20mL)洗滌合并的乙酸乙酯溶液，然后干燥(Na2SO4)、過(guò)濾并蒸發(fā)。通過(guò)在硅膠上用快速分離色譜法(2％至6％甲醇/二氯甲烷)提純，得標(biāo)題酰胺(2.6mg，28％)。
下列非限制性實(shí)例中闡述了篩選具有期望生物活性的本發(fā)明化合物的方法。本發(fā)明的實(shí)例化合物的結(jié)果包括在表2中。所給出的這些結(jié)果僅用于說(shuō)明目的，而不欲以任何形式限制本發(fā)明的范圍。
放射性配體結(jié)合分析可穩(wěn)定表達(dá)EP1、EP2、EP4及FP受體的細(xì)胞用TME緩沖液洗滌可穩(wěn)定表達(dá)人類或貓的FP受體、或EP1、EP2或EP4受體的HEK-293細(xì)胞，將其從燒瓶底部刮下，并使用一臺(tái)Brikman PT 10/35型均質(zhì)器均質(zhì)化30秒鐘。加入TME緩沖液，使離心管中最終體積達(dá)到40mL(TME組成物為100mM TRIS堿，20mM MgCl2，2M EDTA；加入10N HCl使pH值達(dá)到7.4)。
使用一臺(tái)Beckman Ti-60轉(zhuǎn)桶于19000r.p.m.及4℃下將該細(xì)胞均質(zhì)物離心20分鐘。將所形成的團(tuán)粒重懸浮于TME緩沖液中，獲得1mg/mL的最終蛋白質(zhì)濃度，如由Biorad分析所測(cè)定。在100μL體積內(nèi)對(duì)[3H-]17-苯基PGF2α(5nM)進(jìn)行60分鐘放射性配體結(jié)合競(jìng)爭(zhēng)分析。結(jié)合反應(yīng)通過(guò)加入質(zhì)膜碎片引發(fā)。該反應(yīng)通過(guò)加入40mL冰冷TRIS-HCl緩沖液終止，并采用一Brandel細(xì)胞采集器通過(guò)玻璃纖維GF/B過(guò)濾器快速過(guò)濾。用冰冷緩沖液洗滌該等過(guò)濾器3次，并于烘箱內(nèi)干燥一小時(shí)。
將[3H-]PGE2(比活性180Cimmol)用作EP受體的放射性配體。[3H-]17-苯基PGF2α用于FP受體結(jié)合研究。使用EP1、EP2、EP4及FP受體的結(jié)合研究在至少三個(gè)獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行雙重實(shí)驗(yàn)。所用分析體積為200μL。于25℃下培養(yǎng)60分鐘后，通過(guò)加入4mL冰冷的50mM TRIS-HCl緩沖液終止，并隨后通過(guò)Whatman GF/B過(guò)濾器快速過(guò)濾，并在一細(xì)胞采集器(Brandel)內(nèi)用4mL緩沖液另外洗滌三次。根據(jù)所研究的受體亞型而定，使用最終濃度為5nM[3H]-PGE2、或5nM[3H]17-苯基PGF2α進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)研究，并通過(guò)10-5M未標(biāo)記的PGE2、或17-苯基PGF2α測(cè)定非特異性結(jié)合。
用于FLIPRTM研究的方法(a)細(xì)胞培養(yǎng)將可穩(wěn)定表達(dá)一種類型或亞型的重組人類前列腺素受體(所表達(dá)的前列腺素受體hDP/Gqs5；hEP1；hEP2/Gqs5；hEP3A/Gqi5；hEP4/Gqs5；hFP；hIP；hTP)的HEK-293(EBNA)細(xì)胞培養(yǎng)在100毫米培養(yǎng)皿的高-葡萄糖DMEM培養(yǎng)基中，其中含有10％胎牛血清、2mM1-谷氨酰胺、250μg/mL遺傳霉素(G418)和200μg/mL作為選擇標(biāo)記物的潮霉素B、以及100單位/mL的青霉素G、100μg/mL的鏈霉素和0.25μg/mLr兩性霉素B。
(b)對(duì)FLIPRTM的鈣信號(hào)研究以每孔5×104個(gè)細(xì)胞的密度將細(xì)胞接種在涂布有Biocoat聚D-賴氨酸的黑壁、透明底的96孔板(Beckon-Dickinson)內(nèi)，并使其在培養(yǎng)箱內(nèi)于37℃下過(guò)夜。然后使用一臺(tái)Denley Cellwash板式洗滌器(Labsystems)用HBSS-HEPSS緩沖液(無(wú)碳酸氫鹽及酚紅的Hanks平衡鹽溶液，20mM HEPES，pH7.4)將細(xì)胞洗滌兩次。在黑暗中使用一最終濃度為2μM的鈣敏染料Fluo-4AM進(jìn)行染色，45分鐘后，用HBSS-HEPSS緩沖液洗滌四次板，以去除多余的染料，每孔內(nèi)留下100μL溶液。將板重新平衡數(shù)分鐘到37℃。
在488nm下用氬激光對(duì)細(xì)胞進(jìn)行激發(fā)，通過(guò)一510-570nm帶寬發(fā)射濾波器(FLIPRTM，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)對(duì)發(fā)射光進(jìn)行測(cè)量。每孔內(nèi)按50μL體積加入藥物溶液，以達(dá)到期望的最終濃度。記錄每個(gè)孔的熒光強(qiáng)度的峰增量，每個(gè)板上的四個(gè)孔各用作陰性(HBSS-HEPES緩沖液)及陽(yáng)性對(duì)照(標(biāo)準(zhǔn)激動(dòng)劑BW245C(hDP)；PGE2(hEP1；hEP2/Gqs5；hEP3A/Gqi5；hEP4/Gqs5)；PGF2α(hFP)；卡巴環(huán)素(carbacyclin)(hIP)；U-46619(hTP)，取決于受體)。由此，每個(gè)含有藥物的孔內(nèi)的峰值熒光變化量可表示為相對(duì)于對(duì)照的值。
化合物以高通量(HTS)或濃度-響應(yīng)(CoRe)形式進(jìn)行測(cè)試。在HTS形式下，每板內(nèi)的四十四種化合物在10-5M濃度下進(jìn)行雙重檢查。為得到濃度-響應(yīng)曲線，每板中的四種化合物在10-5至10-11M濃度范圍內(nèi)進(jìn)行雙重測(cè)試。對(duì)該雙重測(cè)試值加以平均。在HTS或CORe形式中，每份化合物均使用來(lái)自不同途徑的細(xì)胞在至少3個(gè)單獨(dú)的板上測(cè)試，以使n≥3。
表2


上面數(shù)值為放射性配體結(jié)合值(nm)下面數(shù)值為功能數(shù)據(jù)(nm)上述說(shuō)明詳細(xì)闡述了可用于實(shí)施本發(fā)明的具體方法和組合物，并闡述了預(yù)期的最佳模式。但是，業(yè)內(nèi)的技術(shù)人員應(yīng)明了，具有期望藥理性質(zhì)的其它化合物可采用類似的方式制備，且所揭示的化合物也可通過(guò)不同的化學(xué)反應(yīng)由不同的起始化合物制得。與此類似，所制備和使用的不同醫(yī)藥組合物亦可具有基本相同的結(jié)果。因此，無(wú)論本文中的上述說(shuō)明如何詳細(xì)，也不應(yīng)構(gòu)成對(duì)本發(fā)明總體范圍的限制；相反，本發(fā)明的范圍僅由隨附權(quán)利要求書的法律意義限制。
權(quán)利要求
1.一種式I化合物于制造用于治療哺乳動(dòng)物高眼壓癥或青光眼的藥物的用途， 式I其中，虛線表示存在或不存在一個(gè)鍵，陰影楔形表示α(向下)構(gòu)型，實(shí)心三角形表示β(向上)構(gòu)型；B為一個(gè)單、雙或三共價(jià)鍵；n為0至6；X為CH2、S或O；Y為CO2H的任一醫(yī)藥上可接受的鹽或CO2R、CONR2、CONHCH2CH2OH、CON(CH2CH2OH)2、CH2OR、P(O)(OR)2、CONRSO2R、SONR2或 R為H、C1-6烷基或C2-6烯基；R2和R3為C1-6線性烷基，它們可相同或不同，并且可彼此鍵接形成一個(gè)包含兩者所共同連接的碳的環(huán)；R4為氫、R、C(＝O)R、或任一在生理?xiàng)l件下易于脫去從而使R4實(shí)事上為氫的基團(tuán)；R5為氫或R；且R6為i)氫；ii)一含有1至8個(gè)碳原子的線性或支鏈烴，其中可包含一個(gè)或多個(gè)雙鍵或三鍵；或者所述烴的氧或鹵素衍生物，其中，1至3個(gè)碳或氫原子可由氧或鹵素取代；或者iii)芳氧基、雜芳氧基、C3-8環(huán)烷氧基、C3-8環(huán)烷基、C6-10芳基或C3-10雜芳基，其中一個(gè)或多個(gè)碳由N、O或S取代；并且其可含有一個(gè)或多個(gè)選自由下列各基團(tuán)組成的群組的取代基鹵素、三鹵代甲基、氰基、硝基、氨基、羥基、C6-10芳基、C3-10雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、C1-6烷基、OR、SR以及SO2R。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述式I化合物不是式II化合物， 式II其中A為CO2H或CO2Me；D為一個(gè)單、雙或三共價(jià)鍵；E為一個(gè)含3至7個(gè)碳的線性、分支鏈或環(huán)烷基鏈、三氟甲基丁基、羥基烷基、或CH2R7，其中R7為苯基、環(huán)戊基、苯氧基、氯代苯氧基、丙氧基、或-CH2SCH2CH3；J為氫、R、C(＝O)R或任一在生理?xiàng)l件下易于脫去從而使R4事實(shí)上為氫的基團(tuán)；且G為H或CH3。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其中所述式I化合物進(jìn)一步由式III表示， 式III其中，Y為CO2R，或CO2H的任一醫(yī)藥上可接受的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，其中R6為C6-10芳基或C3-10雜芳基，其中一個(gè)或多個(gè)碳由N、O或S取代；并且其可含有一個(gè)或多個(gè)選自由下列各基團(tuán)組成的群組的取代基鹵素、三鹵代甲基、氰基、硝基、氨基、羥基、C1-6烷基、OR、SR以及SO2R。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的用途，其中R6為萘基、苯并呋喃基或苯并噻吩基，其可含有一個(gè)或多個(gè)選自由下列各基團(tuán)組成的群組的取代基鹵素、三鹵代甲基、氰基、硝基、氨基、羥基、C1-6烷基、OR、SR以及SO2R。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中Y為CO2H或CO2Me。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其中為R6為3-氯苯并噻吩-2-基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，其中為n為2。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其中B為一個(gè)單鍵。
10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其中所述式I化合物進(jìn)一步由式IV表示， 式IV其中Y為CO2R或CO2H的任一醫(yī)藥上可接受的鹽；且R6為C6-10芳基或C3-10雜芳基，其中一個(gè)或多個(gè)碳由N、O或S取代；并且其可含有一個(gè)或多個(gè)選自由下列各基團(tuán)組成的群組的取代基鹵素、三鹵代甲基、氰基、硝基、氨基、羥基、C1-6烷基、OR、SR以及SO2R。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的用途，其中Y為CO2H或CO2Me。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的用途，其中為R6為苯基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的用途，其中B為一個(gè)雙鍵。
14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的用途，其中R6為萘基、苯并呋喃基或苯并噻吩基，其可含有一個(gè)或多個(gè)選自由下列各基團(tuán)組成的群組的取代基鹵素、三鹵代甲基、氰基、硝基、氨基、羥基、C1-6烷基、OR、SR以及SO2R。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的用途，其中R6為3-氯苯并噻吩-2-基。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的用途，其中B為一個(gè)雙鍵或三鍵。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述化合物選自由下列各物組成的群組(3-{(1R，4S，5S)-5-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-3-羥基-戊-1-烯基]-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基硫基}-丙基硫基)-乙酸甲酯(21，22)；(3-{(1R，4S，5S)-5-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-3-羥基-戊-1-烯基]-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基硫基}-丙基硫基)-乙酸(23，24)；(Z)-7-{(1R，4S，5R)-5-[(E)-5-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-3-羥基-戊-1-烯基]-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基}-庚-5-炔酸甲酯(34，35)；(Z)-7-{(1R，4S，5R)-5-[(E)-5-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-3-羥基-戊-1-烯基]-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基}-庚-5-炔酸(36，37)；(Z)-7-{(1R，4S，5R)-5-[(E)-5-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-3-羥基-戊-1-烯基]-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基}-庚-5-烯酸甲酯(38，39)；(Z)-7-{(1R，4S，5R)-5-[(E)-5-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-3-羥基-戊-1-烯基]-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基}-庚-5-烯酸(40，41)；7-[(1R，4S，5R)-4-羥基-5-((E)-(S)-3-羥基-辛-1-烯基)-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基]-庚-5-炔酸甲酯(42)；7-[(1R，4S，5R)-4-羥基-5-((E)-(S)-3-羥基-辛-1-烯基)-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基]-庚-5-炔酸(43)；(Z)-7-[(1R，4S，5R)-4-羥基-5-((E)-(S)-3-羥基-辛-1-烯基)-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基]-庚-5-烯酸(44)；(Z)-7-[(1R，4S，5R)-4-羥基-5-((E)-(S)-3-羥基-辛-1-烯基)-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基]-庚-5-烯酸甲酯(45)；(Z)-7-[(1R，4S，5R)-4-羥基-5-((E)-3-羥基-4-苯基-丁-1-烯基)-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基]-庚-5-烯酸(46，47)；(Z)-7-[(1R，4S，5R)-4-羥基-5-((E)-3-羥基-4-苯基-丁-1-烯基)-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基]-庚-5-烯酸甲酯(48，49)；(Z)-7-[(1R，4S，5R)-4-羥基-5-((E)-3-羥基-5-苯基-戊-1-烯基)-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基]-庚-5-烯酸甲酯(50，51)；(Z)-7-[(1R，4S，5R)-4-羥基-5-((E)-3-羥基-5-苯基-戊-1-烯基)-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基]-庚-5-烯酸(52，53)；(Z)-7-((1R，4S，5R)-5-((E)-4-苯并[b]噻吩-2-基)-3-羥基-丁-1-烯基)-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基}-庚-5-烯酸(54，55)；7-[(1R，4S，5R)-5-((E)-4-苯并[b]噻吩-2-基-3-羥基-丁-1-烯基)-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基]-庚酸(56，57)；(Z)-7-[(1R，4S，5R)-5-(4-苯并[b]噻吩-2-基-3-羥基-丁基)-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基]-庚-5-烯酸(58，59)；(Z)-7-[(1R，4S，5R)-5-((E)-4-苯并[b]噻吩-2-基-3-羥基-丁-1-烯基)-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基]-庚-5-烯酸乙酰胺(60，61)；(Z)-7-[(1R，4S，5R)-5-((E)-4-苯并[b]噻吩-2-基-3-羥基-丁-1-烯基)-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基]-庚-5-烯酸二乙酰胺(62，63)；(Z)-7-[(1R，4S，5R)-5-((E)-4-苯并[b]噻吩-2-基-3-羥基-丁-1-烯基)-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基]-庚-5-烯酸(2-羥基-乙基)-酰胺(64，65)；(3S，4R，5R)-4-((E)-4-苯并[b]噻吩-2-基-3-羥基-丁-1-烯基)-3-羥基-2，2-二甲基-5-[(Z)-6-(1-H-四唑-5-基]-己-2-烯基]-環(huán)戊酮(66，67)；(Z)-7-[(1R，4S，5R)-5-((E)-4-苯并[b]噻吩-2-基-3-羥基-丁-1-烯基)-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基]-庚-5-烯酸酰胺(68，69)；(Z)-7-[(1R，4S，5R)-5-((E)-4-苯并[b]噻吩-2-基-3-羥基-丁-1-烯基)-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基]-庚-5-烯酸甲酯(70，71)；7-[(1R，4S，5R)-5-((E)-4-苯并[b]噻吩-2-基-3-羥基-丁-1-烯基)-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基]-庚-5-炔酸甲酯(72，73)；7-[(1R，4S，5R)-5-((E)-4-苯并[b]噻吩-2-基-3-羥基-丁-1-烯基)-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基]-庚-5-炔酸(74，75)。
18.一種由式I表示的化合物 式I其中，虛線表示存在或不存在一個(gè)鍵，陰影楔形表示α(向下)構(gòu)型，實(shí)心三角形表示β(向上)構(gòu)型；B為一個(gè)單、雙或三共價(jià)鍵；n為0至6；X為CH2、S或O；其中兩個(gè)X部分相同；Y為CO2H的任一醫(yī)藥上可接受的鹽或CO2R、CONR2、CONHCH2CH2OH、CON(CH2CH2OH)2、CH2OR、P(O)(OR)2、CONRSO2R、SONR2或 R為H，C1-6烷基或C2-6烯基；R2和R3為C1-6線性烷基，它們可相同或不同，并且可彼此鍵接形成一個(gè)包含兩者所共同連接的碳的環(huán)；R4為氫、R、C(＝O)R、或任一在生理?xiàng)l件下易于脫去從而使R4事實(shí)上為氫的基團(tuán)；R5為氫或R；R6為i)氫；ii)一含有1至8個(gè)碳原子的線性或分支鏈烴，其可含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵或三鍵；或所述烴的氧或鹵素衍生物，其中，1至3個(gè)碳或氫原子可由氧或鹵素取代；或iii)芳氧基、雜芳氧基、C3-8環(huán)烷氧基、C3-8環(huán)烷基、C6-10芳基或C3-10雜芳基，其中一個(gè)或多個(gè)碳由N、O或S取代；并且其可含有一個(gè)或多個(gè)選自由下列各基團(tuán)組成的群組的取代基鹵素、三鹵代甲基、氰基、硝基、氨基、羥基、C6-10芳基、C3-10雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、C1-6烷基、OR、SR以及SO2R；且所述式I化合物不是式II化合物， 式II其中A為CO2H、CO2Me或CO2Et；D為一個(gè)單、雙或三共價(jià)鍵；E為一個(gè)含3至7個(gè)碳的線性、分支鏈或環(huán)烷基鏈、三氟甲基丁基、羥基烷基、或CH2R7，其中R7為苯基、環(huán)戊基、苯氧基、氯代苯氧基、丙氧基，或-CH2SCH2CH3；J為氫、R、C(＝O)R或任一在生理?xiàng)l件下易于脫去從而使R4事實(shí)上為氫的基團(tuán)；且G為H或CH3。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其進(jìn)一步由式III表示， 式III其中，Y為CO2R，或CO2H的任一醫(yī)藥上可接受的鹽。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中R6為C6-10芳基或C3-10雜芳基，其中一個(gè)或多個(gè)碳由N、O或S取代；并且其可含有一個(gè)或多個(gè)選自由下列各基團(tuán)組成的群組的取代基鹵素、三鹵代甲基、氰基、硝基、氨基、羥基、C1-6烷基、OR、SR以及SO2R。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物，其中R6為萘基、苯并呋喃基或苯并噻吩基，其可含有一個(gè)或多個(gè)選自由下列各基團(tuán)組成的群組的取代基鹵素、三鹵代甲基、氰基、硝基、氨基、羥基、C1-6烷基、OR、SR以及SO2R。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中Y為CO2H或CO2Me。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，其中為R6為3-氯苯并噻吩-2-基。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物，其中為n為2。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的化合物，其中B為一個(gè)單鍵。
26.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其進(jìn)一步由式IV表示， 式IV其中Y為CO2R或CO2H的任一醫(yī)藥上可接受的鹽；且R6為C6-10芳基或C3-10雜芳基，其中一個(gè)或多個(gè)碳由N、O或S取代；且其可含有一個(gè)或多個(gè)選自由下列各基團(tuán)組成的群組的取代基鹵素、三鹵代甲基、氰基、硝基、氨基、羥基、C1-6烷基、OR、SR以及SO2R。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物，其中Y為CO2H或CO2Me。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的化合物，其中為R6為苯基。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物，其中B為一個(gè)雙鍵。
30.根據(jù)權(quán)利要求27所述的化合物，其中為R6萘基、苯并呋喃基或苯并噻吩基，其可含有一個(gè)或多個(gè)選自由下列各基團(tuán)組成的群組的取代基鹵素、三鹵代甲基、氰基、硝基、氨基、羥基、C1-6烷基、OR、SR以及SO2R。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的化合物，其中R6為3-氯苯并噻吩-2-基。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的化合物，其中B為一個(gè)雙鍵或三鍵。
33.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其進(jìn)一步由式V表示， 式V其中R2和R3中至少一個(gè)不是甲基。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的化合物，其中R2和R3的碳原子總數(shù)為6個(gè)或少于6個(gè)。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的化合物，其中R5為氫。
36.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中所述化合物選自由下列各物組成的群組(3-{(1R，4S，5S)-5-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-3-羥基-戊-1-烯基]-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基硫基}-丙基硫基)-乙酸甲酯(21，22)；(3-{(1R，4S，5S)-5-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-3-羥基-戊-1-烯基]-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基硫基}-丙基硫基)-乙酸(23，24)；(Z)-7-{(1R，4S，5R)-5-[(E)-5-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-3-羥基-戊-1-烯基]-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基}-庚-5-炔酸甲酯(34，35)；(Z)-7-{(1R，4S，5R)-5-[(E)-5-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-3-羥基-戊-1-烯基]-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基}-庚-5-炔酸(36，37)；(Z)-7-{(1R，4S，5R)-5-[(E)-5-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-3-羥基-戊-1-烯基]-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基}-庚-5-烯酸甲酯(38，39)；(Z)-7-{(1R，4S，5R)-5-[(E)-5-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-3-羥基-戊-1-烯基]-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基}-庚-5-烯酸(40，41)；(Z)-7-[(1R，4S，5R)-4-羥基-5-((E)-3-羥基-5-苯基-戊-1-烯基)-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基]-庚-5-烯酸甲酯(50，51)；(Z)-7-[(1R，4S，5R)-4-羥基-5-((E)-3-羥基-5-苯基-戊-1-烯基)-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基]-庚-5-烯酸(52，53)；(Z)-7-((1R，4S，5R)-5-((E)-4-苯并[b]噻吩-2-基)-3-羥基-丁-1-烯基)-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基}-庚-5-烯酸(54，55)；7-[(1R，4S，5R)-5-((E)-4-苯并[b]噻吩-2-基-3-羥基-丁-1-烯基)-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基]-庚酸(56，57)；(Z)-7-[(1R，4S，5R)-5-(4-苯并[b]噻吩-2-基-3-羥基-丁基)-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基]-庚-5-烯酸(58，59)；(Z)-7-[(1R，4S，5R)-5-((E)-4-苯并[b]噻吩-2-基-3-羥基-丁-1-烯基)-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基]-庚-5-烯酸乙酰胺(60，61)；(Z)-7-[(1R，4S，5R)-5-((E)-4-苯并[b]噻吩-2-基-3-羥基-丁-1-烯基)-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基]-庚-5-烯酸二乙酰胺(62，63)；(Z)-7-[(1R，4S，5R)-5-((E)-4-苯并[b]噻吩-2-基-3-羥基-丁-1-烯基)-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基]-庚-5-烯酸(2-羥基-乙基)-酰胺(64，65)；(3S，4R，5R)-4-((E)-4-苯并[b]噻吩-2-基-3-羥基-丁-1-烯基)-3-羥基-2，2-二甲基-5-[(Z)-6-(1-H-四唑-5-基]-己-2-烯基]-環(huán)戊酮(66，67)；(Z)-7-[(1R，4S，5R)-5-((E)-4-苯并[b]噻吩-2-基-3-羥基-丁-1-烯基)-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基]-庚-5-烯酸酰胺(68，69)；(Z)-7-[(1R，4S，5R)-5-((E)-4-苯并[b]噻吩-2-基-3-羥基-丁-1-烯基)-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基]-庚-5-烯酸甲酯(70，71)；7-[(1R，4S，5R)-5-((E)-4-苯并[b]噻吩-2-基-3-羥基-丁-1-烯基)-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基]-庚-5-炔酸甲酯(72，73)；7-[(1R，4S，5R)-5-((E)-4-苯并[b]噻吩-2-基-3-羥基-丁-1-烯基)-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環(huán)戊基]-庚-5-炔酸(74，75)。
37.一種滴眼液，其包含一治療有效量的由通式I表示的化合物， 式I其中，虛線表示存在或不存在一個(gè)鍵，陰影楔形表示α(向下)構(gòu)型，實(shí)心三角形表示β(向上)構(gòu)型；B為一個(gè)單、雙或三共價(jià)鍵；n為0至6；X為CH2、S或O；Y為CO2H的任一醫(yī)藥上可接受的鹽或CO2R、CONR2、CONHCH2CH2OH、CON(CH2CH2OH)2、CH2OR、P(O)(OR)2、CONRSO2R、SONR2或 R為H、C1-6烷基或C2-6烯基；R2和R3為C1-6線性烷基，它們可相同或不同，并且可彼此鍵接形成一個(gè)包含兩者所共同連接的碳的環(huán)；R4為氫、R、C(＝O)R、或任一在生理?xiàng)l件下易于脫去從而使R4事實(shí)上為氫的基團(tuán)；R5為氫或R；且R6為i)氫；ii)一含有1至8個(gè)碳原子的線性或分支鏈烴，其可含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵或三鍵；或所述烴的氧或鹵素衍生物，其中1至3個(gè)碳或氫原子可由氧或鹵素取代；或iii)芳氧基、雜芳氧基、C3-8環(huán)烷氧基、C3-8環(huán)烷基、C6-10芳基或C3-10雜芳基，其中一個(gè)或多個(gè)碳由N、O或S取代；并且其可含有一個(gè)或多個(gè)選自由下列各基團(tuán)組成的群組的取代基鹵素、三鹵代甲基、氰基、硝基、氨基、羥基、C6-10芳基、C3-10雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、C1-6烷基、OR、SR以及SO2R。
38.一種醫(yī)藥產(chǎn)品，其包含一適用于以計(jì)量形式分配其內(nèi)容物的容器以及在所述容器中的一種根據(jù)權(quán)利要求37所述的滴眼液。
39.一種用于制備式V化合物的方法， 式V其中一部分合成包括在面包酵母菌存在下將一式VI化合物還原為一式VII化合物，式VI 式VII其中，虛線表示存在或不存在一個(gè)鍵，陰影楔形表示α(向下)構(gòu)型，實(shí)心三角形表示β(向上)構(gòu)型；B為一個(gè)單、雙或三共價(jià)鍵；n為0至6；X為CH2、S或O；Y為CO2H的任一醫(yī)藥上可接受的鹽或CO2R、CONR2、CONHCH2CH2OH、CON(CH2CH2OH)2、CH2OR、P(O)(OR)2、CONRSO2R、SONR2或 R為H、C1-6烷基或C2-6烯基；R2和R3為C1-6線性烷基，它們可相同或不同，并且可彼此鍵接形成一個(gè)包含兩者所共同連接的碳的環(huán)；R5為氫或R；且R6為i)氫；ii)一含有1至8個(gè)碳原子的線性或分支鏈烴，其可含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵或三鍵；或所述烴的氧或鹵素衍生物，其中1至3個(gè)碳或氫原子可由氧或鹵素取代；或iii)芳氧基、雜芳氧基、C3-8環(huán)烷氧基、C3-8環(huán)烷基、C6-10芳基或C3-10雜芳基，其中一個(gè)或多個(gè)碳由N、O或S取代；并且其可含有一個(gè)或多個(gè)選自由下列各基團(tuán)組成的群組的取代基鹵素、三鹵代甲基、氰基、硝基、氨基、羥基、C6-10芳基、C3-10雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、C1-6烷基、OR、SR以及SO2R。
40.一種用于制備式VIII化合物的方法，其包括 式VIIIi)在一種適當(dāng)堿的存在下使一式IX化合物與一式X化合物反應(yīng)形成一式XI化合物 ii)使一式XI化合物與一式XII化合物偶合；及 式XIIiii)除去保護(hù)基團(tuán)，并分離非對(duì)映異構(gòu)體以得到所需的產(chǎn)物；其中，陰影楔形表示α(向下)構(gòu)型，實(shí)心三角形表示β(向上)構(gòu)型，波浪線表示順式(Z)或反式(E)構(gòu)型；n為0至6；B為一個(gè)單、雙或三共價(jià)鍵；J為一可以輕易除去從而形成相應(yīng)的羥基而不會(huì)影響所述分子其余部分的保護(hù)基團(tuán)；R為C1-6烷基或C2-6烯基；R2和R3為C1-6線性烷基，它們可相同或不同，并且可彼此鍵接形成一個(gè)包含兩者所共同連接的碳的環(huán)；X為S或O；其中兩個(gè)X部分相同；且M為一包含一個(gè)或多個(gè)金屬原子的基團(tuán)。
41.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述式I化合物進(jìn)一步由式XIII表示， 式XIII其中B代表一個(gè)單鍵或雙鍵；且R6為萘基、苯并呋喃基或苯并噻吩基，其可含有一個(gè)或多個(gè)選自由下列各基團(tuán)組成的群組的取代基鹵素、三鹵代甲基、氰基、硝基、氨基、羥基、C1-6烷基、OR、SR以及SO2R。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的用途，其中R6為苯并噻吩-2-基。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的用途，其中Y是CO2H的任一醫(yī)藥上可接受的鹽或CO2R、CONR2、CONHCH2CH2OH、CON(CH2CH2OH)2、或
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的用途，其中所述虛線表示存在一個(gè)鍵并且B為一個(gè)雙鍵。
45.根據(jù)權(quán)利要求43所述的用途，其中所述虛線表示存在一個(gè)鍵并且B為一個(gè)單鍵。
46.根據(jù)權(quán)利要求43所述的用途，其中所述虛線表示不存在一個(gè)鍵并且B為一個(gè)雙鍵。
47.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其進(jìn)一步由式XIII表示， 式XIII其中B代表一個(gè)單鍵或雙鍵；且R6為萘基、苯并呋喃基或苯并噻吩基，其可含有一個(gè)或多個(gè)選自由下列各基團(tuán)組成的群組的取代基鹵素、三鹵代甲基、氰基、硝基、氨基、羥基、C1-6烷基、OR、SR以及SO2R。
48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的化合物，其中R6為苯并噻吩-2-基。
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的化合物，其中Y是CO2H的任一醫(yī)藥上可接受的鹽或CO2R、CONR2、CONHCH2CH2OH、CON(CH2CH2OH)2、或
50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的化合物，其中所述虛線表示存在一個(gè)鍵并且B為一個(gè)雙鍵。
51.根據(jù)權(quán)利要求49所述的化合物，其中所述虛線表示存在一個(gè)鍵并且B為一個(gè)單鍵。
52.根據(jù)權(quán)利要求49所述的化合物，其中所述虛線表示不存在一個(gè)鍵并且B為一個(gè)雙鍵。
53.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中A為CO2R8，其中R8為任一具有3至6個(gè)碳的線性、分支鏈或環(huán)烷基基團(tuán)。
全文摘要
本發(fā)明提供一種治療高眼壓癥或青光眼的方法，其包括將一種治療有效量的由通式(I)表示的化合物投予一具有高眼壓癥或青光眼的動(dòng)物；其中，虛線表示存在或不存在一個(gè)鍵，陰影楔形表示α(向下)構(gòu)型，實(shí)心三角形表示β(向上)構(gòu)型；B為一個(gè)單、雙或三共價(jià)鍵；n為0至6；X為CH
文檔編號(hào)A61P27/06GK1758915SQ200480002677
公開(kāi)日2006年4月12日 申請(qǐng)日期2004年2月6日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月11日
發(fā)明者亞里夫·當(dāng)?shù)? 捷明安·H·古顏 申請(qǐng)人:歐樂(lè)根公司