專(zhuān)利名稱(chēng)：新羥基吡啶酮類(lèi)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I化合物 其中R1是氫，鹵素，取代或未取代的低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷氧羰基，氨基，取代或未取代的低級(jí)烷基氨基或二-低級(jí)烷基氨基，氨基羰基，取代或未取代的N-低級(jí)烷基氨基羰基或N，N-二-低級(jí)烷基氨基羰基，羧基，低級(jí)烷基磺?；被酋；杌u基，硝基，四唑基，或低級(jí)亞烷二氧基，它與基團(tuán)B形成含氧雜環(huán)系；R2是氫，取代或未取代的低級(jí)烷基或低級(jí)亞烷基羥基，取代或未取代的低級(jí)亞烷基-低級(jí)烷氧基，低級(jí)亞烷基羧基，低級(jí)亞烷基羰基-低級(jí)烷氧基，取代或未取代的低級(jí)亞烷基氨基，取代或未取代的N-低級(jí)烷?；?低級(jí)亞烷基氨基，低級(jí)烷酰氧基-低級(jí)亞烷基，甲?；图?jí)亞烷基，或R2與A以及它們所連接的原子一起形成取代或未取代的含氧雜環(huán)，或R2與R3以及它們所連接的原子一起形成取代或未取代的含氧雜環(huán)；R3是氫，取代或未取代的低級(jí)烷基，羧基，取代或未取代的低級(jí)烷酰氧基-低級(jí)亞烷基，氨基羰基，取代或未取代的N-低級(jí)烷基氨基羰基，N，N-二-低級(jí)烷基氨基羰基，或R3與R2以及它們所連接的原子一起形成取代或未取代的含氧雜環(huán)；R4是氫，低級(jí)烷?；图?jí)烷氧基羰基，或在生理?xiàng)l件下可被除去的基團(tuán)；A是取代或未取代的亞甲基，羰基，或A與R2以及它們所連接的原子一起形成取代或未取代的含氧雜環(huán)；且B是一-或多-取代的或未取代的芳基或一-或多-取代的或未取代的雜芳基；并涉及其立體異構(gòu)體，互變異構(gòu)體和鹽，尤其是其藥用鹽；涉及這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥用組合物，和這些化合物在治療人或動(dòng)物體方面或在制備藥用組合物方面的應(yīng)用。
在本申請(qǐng)的范圍內(nèi)，前面和后面所用的一般術(shù)語(yǔ)優(yōu)選地具有如下定義鹵素是，例如，氯，溴或氟，但也可以是碘。
前綴“低級(jí)”指具有最高并包括7，尤其是最高并包括4個(gè)碳原子。
烷基或亞烷基是直鏈或支鏈的。它們本身，例如低級(jí)烷基，或作為其它基團(tuán)的組成部分，例如低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷基氨基，低級(jí)烷基氨基羰基，低級(jí)亞烷基羥基，它們可以是未取代或取代的，例如，被鹵素，羥基或被三氟甲基取代；它們優(yōu)選是未取代的或被羥基取代。
亞甲基可以是未取代或取代的，例如，被低級(jí)烷基，鹵素或被羥基取代；優(yōu)選是未取代的或被羥基取代。
低級(jí)烷基是，例如正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，新戊基，正己基或正庚基，優(yōu)選甲基，乙基或正丙基。
低級(jí)烷氧基是，例如，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，異戊氧基，優(yōu)選甲氧基，和乙氧基。
低級(jí)烷氧羰基是，例如，低級(jí)烷基-O-C(O)-，例如正丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正丁氧基羰基，仲丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，優(yōu)選甲氧基羰基和乙氧基羰基。
低級(jí)烷氨基是，例如，正丙氨基，正丁氨基，異丙氨基，異丁氨基，優(yōu)選甲氨基和乙氨基。
二低級(jí)烷基氨基是，例如，二甲基氨基，二乙基氨基，二-正丙基氨基，二-正丁基氨基，正丙基正丁基氨基，優(yōu)選二甲基氨基，二乙基氨基和甲基乙基氨基。
氨基羰基指氨基甲酰基NH2-CO-。
N-低級(jí)烷基氨基羰基是，例如，N-甲基氨基甲酰基，N-乙基氨基甲?；琋-正丙基氨基甲?；琋-異丙基氨基甲?；瑑?yōu)選N-甲基氨基甲?；蚇-乙基氨基甲酰基。
N，N-二-低級(jí)烷基氨基羰基是，例如，N，N-二甲基氨基甲?；?，N，N-二乙基氨基甲?；?，N-甲基-N-乙基氨基甲酰基，N，N-二正丙基氨基甲?；?，N-甲基-N-異丙基氨基甲酰基，優(yōu)選N，N-二甲基氨基甲酰基，N，N-二乙基氨基甲?；蚇-甲基-N-乙基氨基甲?；?。
低級(jí)亞烷基本身或作為其它基團(tuán)的組成部分，如低級(jí)亞烷二氧基，低級(jí)亞烷基羥基，低級(jí)亞烷基胺，低級(jí)亞烷基羧基，低級(jí)烷酰氧基-低級(jí)亞烷基，是-(CH2)n-基團(tuán)，其中n是包括1至7的自然數(shù)，優(yōu)選包括1至4，并且為，例如，亞甲基，1，2-亞乙基，1，3-亞丙基或1，4-亞丁基。
低級(jí)亞烷二氧基是-O-(CH2)n-O-的基團(tuán)，其中n是包括1至7的自然數(shù)，例如，亞甲二氧基，1，2-亞乙二氧基，1，3-亞正丙二氧基，優(yōu)選亞甲二氧基和1，2-亞乙二氧基。
低級(jí)亞烷基羥基是基團(tuán)-(CH2)n-OH，其中n是包括1至7的自然數(shù)，優(yōu)選包括1至4，并且為，例如，亞甲基羥基，亞乙基羥基，亞丙基羥基，尤其是亞乙基羥基和亞丙基羥基。
低級(jí)亞烷基-低級(jí)烷氧基是被低級(jí)烷基醚化的低級(jí)亞烷基羥基，例如甲氧基亞甲基，甲氧基亞乙基，乙氧基亞甲基，乙氧基亞乙基，尤其是乙氧基亞乙基，同時(shí)，低級(jí)烷酰氧基-低級(jí)亞烷基是被低級(jí)烷酰氧基酯化的低級(jí)亞烷基羥基，例如乙酸基亞乙基或乙酸基亞丙基，優(yōu)選乙酸基亞乙基。
低級(jí)亞烷基羧基是基團(tuán)-(CH2)n-COOH，其中n是包括1至7的自然數(shù)，優(yōu)選包括1至4，并且為，例如，亞甲基羧基，亞乙基羧基，亞丙基羧基，亞丁基羧基，尤其是亞甲基羧基，亞乙基羧基和亞丙基羧基，同時(shí)，低級(jí)亞烷基羰基-低級(jí)烷氧基是被低級(jí)烷基酯化的低級(jí)亞烷基羧基，例如亞乙基羧酸甲酯，亞乙基羧酸乙酯，亞丙基羧酸甲酯，亞丙基羧酸乙酯，亞丁基羧酸甲酯或亞丁基羧酸乙酯，尤其亞乙基羧酸乙酯，亞丙基羧酸乙酯或亞丁基羧酸乙酯。
低級(jí)亞烷基胺是基團(tuán)-(CH2)n-NH2，其中n是包括1至7的自然數(shù)，優(yōu)選包括1至4，并且為，例如，亞甲基胺，亞乙基胺，亞丙基胺或亞丁基胺，但也可以是其中氮原子上的一個(gè)或兩個(gè)氫原子被低級(jí)烷基置換的基團(tuán)，優(yōu)選地是N-甲基-低級(jí)亞烷基胺，N，N-二甲基-低級(jí)亞烷基胺，N-乙基-低級(jí)亞烷基胺，N，N-二低級(jí)亞烷基胺或N-甲基-N-乙基-低基烷基胺。
在基團(tuán)N-低級(jí)烷酰基-低級(jí)亞烷基胺中，連接在氮原子上的低級(jí)亞烷基胺的一個(gè)氫原子已被低級(jí)烷?；脫Q，例如乙酰胺基亞乙基或乙酰胺基亞丙基，尤其是乙酰胺基亞乙基。
低級(jí)烷?；牵?，乙酰基，丙?；蚨□；部梢允羌柞；?。
甲酰基-低級(jí)亞烷基是基團(tuán)-(CH2)n-CHO，其中n是包括1至7的自然數(shù)，優(yōu)選包括1至4，并且為，例如，亞乙基醛，亞丙基醛或亞丁基醛，尤其是亞乙基醛。
低級(jí)烷氧羰基是基團(tuán)-COO(CH2)m-CH3，其中m是包括0至6的自然數(shù)，優(yōu)選地包括0至3，尤其是甲氧羰基。
含氧雜環(huán)是飽和或不飽和的，具有五至最高并包括七個(gè)環(huán)成員，其中至少一個(gè)是氧，并且其中一個(gè)或多個(gè)其它雜原子，例如氮，可以存在的環(huán)，例如二氧戊環(huán)，二噁烷，噁唑，噁嗪；非強(qiáng)制性地，一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子也可以被氧化為羰基，例如，二噁烷酮，噁唑酮，噁嗪酮。它們可以是未取代或取代的，尤其是未取代或被低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基或羥基取代的。
芳基是，例如，取代或未取代的苯基或萘基。芳基優(yōu)選地是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)，尤其是一或兩個(gè)取代基，例如低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，羥基，硝基，氨基，鹵素，三氟甲基，羧基，氨基或氰基取代的苯基。芳基尤其是未取代的苯基或萘基，或被低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，羥基，鹵素或三氟甲基取代的苯基。
雜芳基是具有3至最高并包括7，尤其是5至最高并包括7個(gè)環(huán)原子，其中至少一個(gè)環(huán)原子是雜原子的芳香基團(tuán)，例如吡咯基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，吡喃基，嘧啶基。優(yōu)選的是氮雜芳基，也就是說(shuō)至少一個(gè)環(huán)原子是氮原子。氮雜芳基可以含有其它環(huán)雜原子，例如氮，氧或硫，并且為，例如，吡咯基，吡啶基，嘧啶基或吡嗪基。雜芳基可以是取代的或未取代的。優(yōu)選的是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)，尤其是一或兩個(gè)取代基，例如低級(jí)烷基，鹵素或三氟甲基取代的雜芳基。雜芳基尤其是未取代的吡啶基。
諸如吡咯基，吡啶基，嘧啶基和吡嗪基的基團(tuán)可以通過(guò)環(huán)氮原子或環(huán)碳原子鍵連，諸如吡啶基或嘧啶基的基團(tuán)優(yōu)選地通過(guò)碳原子鍵連。
式I化合物的鹽特別是藥用鹽，特別是與堿的鹽，如相應(yīng)的堿金屬或堿土金屬鹽，例如鈉，鉀或鎂鹽，藥用過(guò)渡金屬鹽，如鋅或銅鹽，或與氨或有機(jī)胺，如環(huán)狀胺，一-，二-，或三-低級(jí)烷基胺，羥基-低級(jí)烷基胺，例如一-，二-或三-羥基-低級(jí)烷基胺，羥基-低級(jí)烷基-低級(jí)烷基胺或多羥基-低級(jí)烷基胺的鹽。環(huán)狀胺是，例如，嗎啉，硫代嗎啉，哌啶或吡咯烷。合適的單低級(jí)烷基胺有，例如，乙基-或叔丁基胺；合適的二-低級(jí)烷基胺有，例如，二乙基-和二異丙基胺，而合適的三-低級(jí)烷基胺有，例如，三甲基-和三乙基胺。合適的羥基-低級(jí)烷基胺有，例如一-，二-和三-乙醇胺；合適的羥基-低級(jí)烷基-低級(jí)烷基-胺有，例如，N，N-二甲基氨基-和N，N-二乙基氨基-乙醇，并且有合適的多羥基-低級(jí)烷基胺，例如，葡糖胺。在其它情況，也可以形成酸加成鹽，例如與強(qiáng)無(wú)機(jī)酸，如礦物酸，例如硫酸，磷酸或氫鹵酸，與強(qiáng)有機(jī)羧酸，如低級(jí)烷羧酸，例如乙酸，飽和或不飽和二羧酸，例如蘋(píng)果酸，馬來(lái)酸或富馬酸，或羥基羧酸，例如酒石酸或檸檬酸，或與磺酸，如低級(jí)烷磺酸或未取代或取代的苯磺酸，例如甲磺酸或?qū)妆交撬岬柠}。具有酸基，例如羧基，和堿基，例如氨基的式I化合物也可以?xún)?nèi)鹽的形式，即以?xún)尚噪x子的形式存在，或分子的一部分以?xún)?nèi)鹽的形式而另一部分以普通鹽的形式存在。不適合藥用的鹽也被包括，因?yàn)樗鼈兛杀挥糜冢绶蛛x和/或純化游離的化合物I和其藥用鹽。
或I化合物具有有價(jià)值的藥理性質(zhì)，尤其是顯著的對(duì)三價(jià)金屬離子的結(jié)合，特別是三價(jià)鐵離子(A.E.Martell和R.J.Motekaitis，″Determinationand Use of Stability Constants″，VCH Publisbers，New York，1992)。如可被證明的，例如，在用膽囊瘺接大鼠(不超載鐵)(R.J.Bergeron et al.，J.Med.，Chem.34，2072-2078(1991)；G.F.Smith，W.H.Mc Curdy和H.Diehl，Analyst77，418-422(1952))或猴子(超載鐵)(R.J.Bergeron et al.，Blood81，2166-2173(1993)在約50μmol/kg劑量的動(dòng)物模型中，它們可以，特別地，防止含鐵色素沉淀，而且，當(dāng)在生物體內(nèi)有現(xiàn)存的鐵沉淀時(shí)，可以影響鐵的分泌。
溫血?jiǎng)游?，尤其是人的各種疾病導(dǎo)致在血液中鐵(III)離子過(guò)量，并引起組織中含鐵色素的沉淀，例如在色血素沉著，含鐵血黃素沉著，肝硬變和鐵化合物中毒的情況。其它與生物體鐵(III)離子(Fe3+離子)過(guò)量負(fù)載相關(guān)的人體(和其它溫血?jiǎng)游矬w)的疾病和病癥有，例如，地中海貧血，鐮狀細(xì)胞貧血，Sideroachrestic貧血，再生障礙性貧血和貧血的其它形式，其中包括含鐵血黃素沉著病(即在別樣未損傷的身體組織中鐵儲(chǔ)備局部或總體增加)。典型包括在復(fù)合輸血之后，或當(dāng)腎功能缺乏或降低時(shí)重復(fù)透析治療后在患者中發(fā)展的病理學(xué)癥狀。鐵(III)濃度的降低也是在治療由鐵(III)-依賴(lài)性微生物和寄生蟲(chóng)引起的疾病方面有興趣的，該治療是特別重要的，不僅在人類(lèi)醫(yī)藥方面，例如在癥病的情況，而且也在獸醫(yī)方面。也其它三價(jià)金屬形成配合物也可被用于影響其從生物體排泄，例如，影響鋁在透析腦病和骨軟化的情況下，和在Alzheimer′s病中的除去。
去鐵胺B(H.Bickel，H.Keberle and E.Vischer，Helv.Chim.Acta46，1385-1389)是已知的并且很長(zhǎng)時(shí)間未被用于治療。然而，該組合物的缺點(diǎn)是，當(dāng)口服給藥時(shí)，去鐵胺和其鹽只顯示出低的，不充足的活性，并且在所有上述應(yīng)用中都需要腸胃外的劑型。例如，一個(gè)被推薦的特別有效的方法是通過(guò)緩慢的(8至12小時(shí))皮下輸液的活性成分給藥，然而，該法需要使用一個(gè)輕便的機(jī)械裝置，如電動(dòng)輸液注射器。除了其不方便之外，這類(lèi)溶液具有需要高治療濃度的缺點(diǎn)，這極大地限制了其應(yīng)用，特別是使在地中海地區(qū)，中東，印度和東南亞的國(guó)家中地中海貧血，在世界范圍的癥疾和非洲國(guó)家的鐮狀細(xì)胞貧血的綜合治療不可能。那些廣泛傳播的疾病對(duì)于那些國(guó)家的健康機(jī)構(gòu)仍然是一個(gè)嚴(yán)重問(wèn)題，使得尋找更簡(jiǎn)單和更便宜的治療，優(yōu)選地通過(guò)被有效地口服的組合物手段成為該領(lǐng)域最緊迫的任務(wù)。
從GB2118176已知1，2-二甲基-3-羥基吡啶-4-酮和其烷基衍生物的口服劑型可以減少組織中過(guò)量的鐵。然而，已有清楚的跡象，例如，也由名稱(chēng)deferriprone已知的前一化合物顯示出明顯的毒性，并因而導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用。而且，由于給藥，這些化合物可以穿過(guò)血液/腦障礙并在腦中引起不想有的副作用。與已知化合物相比，本發(fā)明的新化合物已被證明不僅被更有效地口服而且也很耐受。
本發(fā)明因而使式I化合物可以得到，它們以其卓越的口服效果和其在高劑量可被耐受的能力而杰出。
本發(fā)明更具體地涉及式I化合物，其中R1是氫，鹵素，取代或未取代的低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧羰基，氨基，低級(jí)烷基氨基，二-低級(jí)烷基氨基，氨基羰基，取代或未取代的N-低級(jí)烷基氨基羰基或N，N-二-低級(jí)烷基氨基羰基，羧基，氰基，羥基，硝基或與基團(tuán)B形成含氧雜環(huán)系的低級(jí)亞烷二氧基；R2是氫，取代或未取代的低級(jí)烷基或低級(jí)亞烷基羥基，取代或未取代的低級(jí)亞烷基-低級(jí)烷氧基，低級(jí)亞烷基羧基，低級(jí)亞烷基羰基-低級(jí)烷氧基，取代或未取代的低級(jí)亞烷基胺，取代或未取代的N-低級(jí)烷?；?低級(jí)亞烷基胺，或R2與A以及它們所連接的原子一起形成取代或未取代的含氧雜環(huán)，或R2與R3以及它們所連接的原子一起形成取代或未取代的含氧雜環(huán)；R3是氫，取代或未取代的低級(jí)烷基，羧基，取代或未取代的低級(jí)烷酰氧基-低級(jí)亞烷基，取代或未取代的低級(jí)烷基氨基羰基，或R3與R2以及它們所連接的原子一起形成取代或未取代的含氧雜環(huán)；R4是氫，低級(jí)烷?；?，低級(jí)烷氧基羰基，或在生理?xiàng)l件下可被除去的基團(tuán)；A是取代或未取代的亞甲基，羰基，或A與R2以及它們所連接的原子一起形成取代或未取代的含氧雜環(huán)；且B是一-或多-取代的或未取代的芳基或一-或多一取代的或未取代的雜芳基；并涉及其立體異構(gòu)體，互變異構(gòu)體和其藥用鹽。
本發(fā)明具體地涉及式I化合物，其中R1是氫，鹵素，取代或未取代的低級(jí)烷基，取代或未取代的低級(jí)烷氧基，氰基，羥基或硝基；R2是取代或未取代的低級(jí)烷基，取代或未取代的低級(jí)亞烷基羥基或低級(jí)亞烷基胺，或R2與A形成取代或未取代的含氧雜環(huán)；R3是氫；R4是氫，低級(jí)烷?；?，低級(jí)烷氧基羰基，或在生理?xiàng)l件下可被除去的基團(tuán)；A是取代或未取代的亞甲基，羰基，或A與R2以及它們所連接的原子一起形成取代或未取代的含氧雜環(huán)；且B是一-取代的或未取代的芳基或一-取代的或未取代的雜芳基；并涉及其立體異構(gòu)體，互變異構(gòu)體和其藥用鹽。
本發(fā)明涉及上述所有的式I化合物，其中R1是氫，鹵素，或未取代的低級(jí)烷基；R2是取代或未取代的低級(jí)烷基，取代或未取代的低級(jí)亞烷基羥基，或R2與A和其所鏈接的原子一起形成未取代的含氧雜環(huán)；R3和R4是氫；A是取代或未取代的亞甲基，或A與R2以及它們所連接的原子一起形成未取代的含氧雜環(huán)；且B是一-取代的或未取代的芳基或一-取代的或未取代的雜芳基；并涉及其立體異構(gòu)體，互變異構(gòu)體和其藥用鹽。
本發(fā)明具體地涉及描述于實(shí)施例中的具體化合物和其鹽。
本發(fā)明非常具體地涉及3-羥基-1-(2-羥基乙基)-2-(羥基苯基甲基)-1H-吡啶-1-酮；3-羥基-1-(2-羥基乙基)-2-(4-甲基芐基)-1H-吡啶-4-酮；3-羥基-1-(2-羥基乙基)-2-(羥基-4-氟苯基甲基)-1H-吡啶-4-酮；3-羥基-1-(2-羥基乙基)-2-(4-氟芐基)-1H-吡啶-4-酮；3-羥基-1-(2-羥基乙基)-2-(羥基-4-氯苯基甲基)-1H-吡啶-4-酮；3-羥基-1-(2-羥基乙基)-2-(4-氯芐基)-1H-吡啶-4-酮；或其立體異構(gòu)體，互變異構(gòu)體和藥用鹽。
化合物可以本身已知的方法制備，例如，式II化合物 其中R1，R3和B如式I中定義，Z是未取代或取代的亞甲基(如果需要，取代基為保護(hù)的形式)或羰基，而R5具有與式I中對(duì)R4定義的相同含義，或者如果需要，是一合適的保護(hù)基，與式III化合物反應(yīng)H2N-R2(III)其中R2如式I中定義，形成式IV化合物 其中R1，R2，R3，R5，B和Z如式I和II中定義，并轉(zhuǎn)化該化合物，a)如果需要，通過(guò)同時(shí)除去保護(hù)基R5和可以存在于Z中的保護(hù)基，轉(zhuǎn)化為式I化合物，如果需要，轉(zhuǎn)化為不同的式I化合物，和/或，如果需要，將產(chǎn)生的鹽轉(zhuǎn)化為游離的化合物或轉(zhuǎn)化為不同的鹽，和/或，如果需要，將產(chǎn)生的具有成鹽性質(zhì)的游離式I化合物轉(zhuǎn)化為鹽，或b)如果需要，在除去保護(hù)基R5和可以存在Z中的保護(hù)基之后，首先轉(zhuǎn)化為式I化合物的不同保護(hù)形式，如果需要，轉(zhuǎn)化為不同的式I化合物的保護(hù)形式，然后，通過(guò)除去保留的保護(hù)基，轉(zhuǎn)化為式I化合物，并且，如果需要，轉(zhuǎn)化為不同的式I化合物，和/或，如果需要，將產(chǎn)生的鹽轉(zhuǎn)化為游離的化合物或轉(zhuǎn)化為不同的鹽，和/或，如果需要，將產(chǎn)生的具有成鹽性質(zhì)的游離式I化合物轉(zhuǎn)化為鹽。
在下面方法的詳細(xì)描述中，符號(hào)R1-R5，A，B和Z各自如式I和II中定義，除非另有說(shuō)明。
該方法對(duì)應(yīng)于3-羥基吡喃-4-酮類(lèi)與氨或伯胺類(lèi)的本身已知的反應(yīng)。
保護(hù)基及其引入或除去描述于，例如，J.F.W.McOmie，″Protective Groups in Organic Chemistry″，Plenum Press，London，New York1973，and in″Methoden der organischen Chemie″，Houben-Weyl，4th edition，Vol.15/1，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart1974 and in Theodora W.Greene，″Protective Groups inOrganic Synthesis”，John Wiley&Sons，New York1981.保護(hù)基的特征在于它們很容易被除去，即沒(méi)有不需要的第二反應(yīng)發(fā)生，例如通過(guò)溶劑解，還原，光解或在生理?xiàng)l件下除去。
羥基可以存在，例如以容易裂解的酯或醚基，優(yōu)選烷?；蚍纪轷；セ颦h(huán)雜烷基，芳烷基或烷氧基烷基醚基的形式，也以甲硅烷基酯或甲硅烷基醚基的形式，尤其是以乙?；虮郊柞；セ蛩臍溥拎?，芐基或甲氧基甲基醚的形式存在。
式II的吡喃酮和式III的胺之間的反應(yīng)沒(méi)有溶劑或在合適的隋性極性溶劑，尤其是一-或多羥基醇，例如低級(jí)烷醇或低級(jí)烷多醇，如甲醇，丙醇，異丙醇，乙二醇，丙二醇，或特別是乙醇，乙二醇中進(jìn)行。在一些情況下加入堿，例如叔胺，是有利的。
反應(yīng)在室溫或在稍高的溫度，優(yōu)選從室溫至反應(yīng)混合物的回流溫度進(jìn)行。在反應(yīng)期間，溫度也可以增加或降低。
式II的原料是新的而且本發(fā)明也涉及它們。它們可以根據(jù)本身已知的方法通過(guò)焦袂康酸[CAS登記號(hào)496-63-9]或適當(dāng)?shù)难苌锱c相應(yīng)的芳基或雜芳基醛反應(yīng)制備，并且，如果需要，隨后引入合適的保護(hù)基，但合適時(shí)，根據(jù)本身已知的方法進(jìn)一步衍生。
例如，式II的化合物通過(guò)焦袂康酸在氫氧化的甲醇溶液中以本身已知的方法與式V的醛反應(yīng)R1-B-CHO (V)其中R1和B如式I中定義，然后，如果需要，引入合適的保護(hù)基，也就是說(shuō)，例如，用芳烷基鹵化物以本身已知的方法醚化3-羥基官能團(tuán)，并用環(huán)雜烷基醚保護(hù)外向環(huán)羥基官能團(tuán)。
不是所需的式I最終產(chǎn)物取代基的保護(hù)基的脫去以本身已知的方法實(shí)現(xiàn)，例如，通過(guò)溶劑解，尤其是水解，醇解或酸解，或通過(guò)還原，尤其是氫解或化學(xué)還原，如適當(dāng)?shù)姆植交蛲瑫r(shí)進(jìn)行。
式I化合物也被轉(zhuǎn)化為不同的式I化合物。
例如，其中A為羥基亞甲基(hydroxymethylidene)的式I化合物可被氧化為相應(yīng)的羰基化合物，產(chǎn)生其中A為羰基的式I化合物。反應(yīng)例如在惰性非極性溶劑，如鹵代低級(jí)烷中進(jìn)行，并加入二烷基亞砜和吡啶·SO3復(fù)合物。
其中A為羥基亞甲基的式I化合物也可以，例如，被還原為相應(yīng)的烷，產(chǎn)生其中A為亞甲基的式I化合物。為此，例如，化合物首先被?；缓?，在催化劑，例如鈀的存在下，與氫反應(yīng)。
其中R2是羥基亞烷基而A為羥基亞甲基的式I化合物可以以本身已知的方法，例如在酸存在下反應(yīng)，形成一個(gè)內(nèi)醚，結(jié)果是R2和A，與它們所連接的原子一起，形成一含氧氮雜環(huán)。
其中R2是羥基亞烷基而R3是羧基的式I化合物可以本身已知的方法，例如在酸存在下反應(yīng)，形成一個(gè)內(nèi)酯，結(jié)果是R2和R3，與它們所連接的原子一起，形成一含氧氮雜環(huán)。
其中R2是低級(jí)亞烷基羧基而A是羥基亞甲基的式I化合物可以本身已知的方法，例如在酸存在下反應(yīng)，形成一個(gè)內(nèi)脂，結(jié)果是R2和A，與它們所連接的原子一起，形成一個(gè)含氧氮雜環(huán)。
如果式I的起始化合物或任何中間體含有干擾的活潑基團(tuán)，例如羧基，羥基或氨基，這些基團(tuán)可被容易脫去的保護(hù)基臨時(shí)保護(hù)。然而，有利的是，式IV的合適中間體可被用于反應(yīng)。
常規(guī)方法被用于處理可得到的式I化合物或其鹽，和，如果需要，中間體，例如過(guò)量試劑的溶劑解；重結(jié)晶；色譜，例如分配，離子或凝膠色譜；分配在無(wú)機(jī)和有機(jī)溶劑相之間；單或多萃取，尤其是在酸化或增加堿性或鹽含量之后；用吸水性鹽或在稍高的溫度干燥，合適時(shí)將氣流通過(guò)反應(yīng)混合物；老化；過(guò)濾；洗滌；溶解，蒸發(fā)濃縮(如果需要，真空或高真空)；蒸餾；沉淀；離心；結(jié)晶，例如以油狀形式得到的或從母液得到的化合物，用最終產(chǎn)物的晶體作晶種也是可能的；或上述處理步驟的兩種或多種結(jié)合，也可以重復(fù)使用，等等。
原料和中間體可以純的形式，例如如上述處理后的，以部分純化的形式，也可以，例如，直接以粗產(chǎn)物的形式使用。
化合物，包括其鹽，也可以以水合物或溶劑合物的形式得到，或其晶體可包括，例如，用于結(jié)晶的溶劑。
溶劑和稀釋劑是，例如，水，醇，例如低級(jí)烷醇，如甲醇，乙醇，丙醇或丁醇，二醇，如乙二醇，三醇或多醇，如甘油或二乙二醇，或芳基醇，如苯酚或芐醇，酰胺，例如羧酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺，無(wú)機(jī)酸的酰胺，如六甲基磷酸三酰胺，醚類(lèi)，例如環(huán)醚，如四氫呋喃或二惡烷，或非環(huán)醚，如乙醚或乙二醇二甲醚，鹵代烴如鹵代低級(jí)烷，例如二氯甲烷或氯仿，酮類(lèi)，如丙酮，腈，如乙腈，酯類(lèi)，如乙酸乙酯，二烷基亞砜，如二甲亞砜，含氮雜環(huán)，如N-甲基吡咯烷酮或吡啶，烴類(lèi)，例如低級(jí)烷，如己烷或庚烷，或芳香化合物，如苯，甲苯或二甲苯，或那些溶劑的混合物，合適的溶劑可被選用于上述各個(gè)反應(yīng)和處理步驟。
在本發(fā)明的方法中，在各種情況下以游離形式或鹽形式被使用的原料和中間體優(yōu)選地是那些產(chǎn)生在開(kāi)始所述的特別有價(jià)值的化合物I或其鹽的。本發(fā)明也涉及用于制備化合物I或其鹽的，在各情況下為游離形式或鹽形式的新原料和中間體，涉及其應(yīng)用和其制備方法。
本發(fā)明也涉及方法的這類(lèi)形式，其中在方法的任何階段可作為中間體得到的化合物被用作原料，且剩下的方法步驟被進(jìn)行，或其中原料在反應(yīng)條件下形成或以其衍生物，例如鹽的形式應(yīng)用。
化合物I的鹽可用已知方法制備。例如，化合物I的酸加成鹽通過(guò)用合適的酸或合適的離子交換試劑處理而得到，而與堿的鹽通過(guò)用合適的堿或合適的離子交換試劑處理而得到。式I化合物的鹽可用常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為游離化合物I；例如，酸加成鹽可通過(guò)用合適的堿性劑或合適的離子交換試劑處理而轉(zhuǎn)化，與堿的鹽，例如，通過(guò)用合適的酸或合適的離子交換試劑處理而得到。
化合物I的鹽可用已知方法轉(zhuǎn)化為化合物I的不同鹽；例如，酸加成鹽可通過(guò)在合適溶劑中，其中形成的有機(jī)鹽，例如氯化銀，是不溶的，因而從反應(yīng)混合物中分開(kāi)，用合適的酸的金屬鹽，如鈉，鋇或銀鹽，例如乙酸銀，處理無(wú)機(jī)酸的鹽，如鹽酸鹽，而被轉(zhuǎn)化為不同的酸加成鹽。
依賴(lài)于工藝和/或反應(yīng)條件，具有成鹽性質(zhì)的化合物I可以游離形式或鹽的形式或被得到。
從化合物I的游離形式和其鹽形式之間的密切關(guān)系來(lái)看，前文和下文任何所指的游離化合物I和其鹽被適當(dāng)?shù)乩斫鉃榉謩e包括相應(yīng)的鹽和游離化合物I。
化合物I，包括成鹽化合物的鹽，也可以其水合物和/或可包括其它溶劑，例如被用于固體形式的化合物結(jié)晶的溶劑，的形式被得到。
依賴(lài)于原料和所選的工藝，化合物I和其鹽可以一種可能的異構(gòu)體，例如立體異構(gòu)或互變異構(gòu)體的形式存在。可以純的異構(gòu)體得到，例如，純對(duì)映體，純非對(duì)映體或純互變異構(gòu)體?？梢源嬖跒楫悩?gòu)體混合物，例如，外消旋體或非對(duì)映體混合物。根據(jù)本方法或通過(guò)另一方法可得到的游離形式或鹽形式的化合物I的異構(gòu)體混合物可用常規(guī)方法分為各成分，例如基于成分之間的理化差異，以已知方法通過(guò)分級(jí)結(jié)晶，蒸餾和/或色譜分開(kāi)。有利地，更活性的異構(gòu)體被分離。
本發(fā)明也涉及化合物I和其藥用鹽在治療由鐵在人體或動(dòng)物體過(guò)量引起的疾病方面的應(yīng)用，優(yōu)選地以藥用制劑的形式，尤其是在治療人體的方法中，并涉及這類(lèi)治療方法。
本發(fā)明同樣地涉及含有化合物I或其藥用鹽作為活性成分的藥物組合物，并涉及其制備方法。這些藥物組合物是用于腸胃，尤其是口服給藥的，也用于直腸給藥，和用于非腸胃給藥于溫血?jiǎng)游?，尤其是人的，藥理活性成分單?dú)存在或與常規(guī)藥用賦形劑一起存在。該藥物組合物包括(重量百分?jǐn)?shù))，例如，約0.001％至100％，優(yōu)選約0.1％至約100％的活性成分。
用于腸胃和非腸胃給藥的藥物組合物是，例如，以單位劑量形成的，如糖衣藥丸，片劑，可分散片劑，泡騰片劑，膠囊，可懸浮的粉劑，懸浮液或栓劑，或安瓿。它們以已知方法制備，例如通過(guò)常規(guī)調(diào)制，混合，成?；騼龈煞?。用于口服給藥的藥物組合物可以，例如，將活性成分與固體載體混合，如果需要，將產(chǎn)生的混合物成粒，如果需要，在加入合適的賦形劑之后，加工混合物或顆粒，形成片劑或糖衣藥丸芯。
合適的載體特別為填充劑，如糖類(lèi)，例如，乳糖，蔗糖，甘露糖醇或山梨糖醇，纖維素制劑和/或磷酸鈣，例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，以及粘合劑，如淀粉糊，用例如，玉米，小麥，大米或土豆淀粉，明膠，黃蓍膠，甲基纖維素和/或聚乙烯基吡咯烷酮，和/或，如果需要，崩解劑，如上述淀粉，以及羧甲基淀粉，交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮，瓊脂或藻酸或其鹽，如藻酸鈉。賦形劑特別為流動(dòng)調(diào)節(jié)劑和潤(rùn)滑劑，例如硅酸，滑石，硬脂酸或其鹽，如硬脂酸鎂或鈣，和/或聚乙二醇。糖衣藥丸芯可被用合適的，非強(qiáng)制性地腸的，包衣裝備，特別地用濃糖溶液，它可含阿拉伯膠，滑石，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙二醇和/或二氧化鈦，或在合適的有機(jī)溶劑或溶劑混合物中的包衣溶液，或，用于制備腸衣，合適的纖維素制劑的溶液，如乙?；w維素鄰苯二甲酸酯或羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。染料或顏料可被加到片劑或糖衣藥丸的包衣上，例如用于區(qū)別的目的或指示活性成分的不同劑量。
可分散的片劑是在相對(duì)小量的液體，例如水中迅速崩解的片劑，并可包含調(diào)味劑或用于遮蓋活性成分固有味道的物質(zhì)。它們可以有利地用于大單劑量的口服給藥，其中被給藥的活性成分的量是如此之大，以致于它不能被舒服地服下，尤其是孩子，當(dāng)以片劑形式給藥時(shí)，被整個(gè)咽下或不咀嚼。其它可口服給藥的藥物組合物有硬膠膠囊以及軟的由明膠和塑化劑，如甘油或山梨糖醇組成的密封膠囊。硬膠囊可包含以顆粒形式的活性成分，例如與填充劑，如乳糖，粘合劑，如淀粉，和/或滑動(dòng)劑，如滑石或硬脂酸鎂，和如果需要，穩(wěn)定化劑混合。在軟膠囊中，活性成分優(yōu)選地被溶于或懸浮于合適的液體，如脂肪油，石蠟油或液體聚乙二醇中，同樣地可加入穩(wěn)定化劑。
而且，也有適于口服劑量形式的可懸浮粉劑，例如已知為“瓶中粉劑”，縮寫(xiě)為“PIB”，或直接飲用的懸浮液。對(duì)于該劑量形式，活性成分與，例如，藥用表面活性劑，如月桂基硫酸鈉或多乙氧基醚，懸浮劑，例如羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素或從現(xiàn)有技術(shù)已知的其它藥劑，并被描述過(guò)，例如，在“Handbook of Pharmaceutical Excipients”中，pH調(diào)節(jié)劑，如檸檬酸或酒石酸和其鹽，或USP緩沖劑，如果合適，還有填充劑，則如乳糖，和其它賦形劑混合，并裝入合適的容器中，有利地是單劑量小瓶或安瓿。在給藥之前，特定量的水被加入，而懸浮液通過(guò)搖動(dòng)制備。另外，水可在導(dǎo)入容器之前被加入。
合適的可有腸給藥的藥物組合物是，例如，由活性成分與栓劑基質(zhì)聯(lián)合組成的栓劑。合適的栓劑基質(zhì)是，例如，天然或合成的甘油三酯，石蠟烴，聚乙二醇或高級(jí)烷醇。也可以用包含活性成分與基質(zhì)結(jié)合的明膠直腸膠囊。合適的基質(zhì)有，例如，液體甘油三酯，聚乙二醇或石蠟烴。
用于非腸胃給藥的有合適的，尤其是，以水溶形式，例如以水溶鹽形式的活性成分的水溶液，以及活性成分的懸浮液，如相應(yīng)的油狀注射懸浮液，采用合適的親脂性溶劑或載體，如脂肪油類(lèi)，例如芝麻油，或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯，或含有粘度增加物質(zhì)，例如羧甲基纖維素鈉，山梨糖醇和/或葡聚糖，以及可有可無(wú)的穩(wěn)定劑的水注射懸浮液。
活性成分的劑量依賴(lài)于各種因素，如有效性和活性成分的作用周期，被治療的疾病的嚴(yán)重性和/或其癥狀，給藥的模式和種類(lèi)，性別，年齡，體重和/或溫血?jiǎng)游锏淖陨頎顩r。在口服給藥的情況下，給藥的日劑量對(duì)于具有大約40kg體重的溫血?jiǎng)游铮瑸榧s10至約120mg/kg，尤其是20至約80mg/kg，優(yōu)選地約400mg至約4800mg，尤其是約800mg至3200mg，有利地分為2至12單劑量。
下列實(shí)施例只是舉例說(shuō)明前述的發(fā)明，但不限制本發(fā)明。(除非另外指明，前文和后文定義的縮寫(xiě)為二甲基甲酰胺＝N，N-二甲基甲酰胺；乙醚＝二乙醚；HCl＝鹽酸(水溶液)；NaOH＝氫氧化鈉(水溶液)；m.p.熔點(diǎn))。實(shí)施例13-羥基-1-(2-羥基-乙基)-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮將12.37g 3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮溶于200ml甲醇中并在室溫下加入1.2g鈀碳(5％)氫化直到每摩爾原料吸收了1mol H2。濾除催化劑并使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器將濾液蒸發(fā)濃縮至干。用甲醇重結(jié)晶得到無(wú)色結(jié)晶狀3-羥基-1-(2-羥基-乙基)-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮。M.P.198-200℃。原料可按，例如，下面的方法制備a)3-苯甲氧基-2-(羥基-苯基-甲基)-吡喃-4-酮將29.5g3-羥基-2-(羥基-苯基-甲基)-吡喃-4-酮(公開(kāi)于BE651427[CAS No.4940-15-2])和40g粉末狀碳酸鉀在攪拌下導(dǎo)入210ml二甲基甲酰胺中。加入24.3g芐基溴并將該懸浮液在室溫下攪拌18小時(shí)。為了進(jìn)行后處理，將反應(yīng)混合物倒入1000ml水中并每次用300ml酸乙酯萃取兩次。將有機(jī)相每次用50ml水洗滌四次，合并并用硫酸鎂干燥。濾除干燥劑并使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器將濾液蒸發(fā)濃縮。將殘留物在乙醚中攪拌并過(guò)濾。干燥，得到淡黃色結(jié)晶狀3-苯甲氧基-2-(羥基-苯基-甲基)吡喃-4-酮。M.P.121-122℃。b)3-苯甲氧基-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]吡喃-4-酮將250ml二氯甲烷和10ml 3，4-二氫-2H-吡喃[CASNo。110-87-2]加入23.1g 3-苯甲氧基-2-(羥基-苯基-甲基)吡喃-4-酮中。加入0.1g P-甲苯磺酸后，在室溫下攪拌5小時(shí)。將該溶液用稀碳酸氫鈉溶液洗滌一次，用水洗滌兩次，然后用硫酸鎂干燥并過(guò)濾。蒸發(fā)濃縮。得到淺黃色晶狀3-苯甲氧基-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡喃-4-酮非對(duì)映異構(gòu)體混合物。M.P.115-116.5℃。c)3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1H-吡啶-4-酮將11.8g 3-苯甲氧基-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]吡喃-4-酮與10ml乙醇胺一起在100ml乙醇中回流沸騰回流26小時(shí)。為進(jìn)一步加工，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去乙醇。將殘留物導(dǎo)入200ml酸乙酯中并每次用50ml水洗滌三次。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)濃縮至干。所剩殘留物為棕色樹(shù)脂狀3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1H-吡啶-4-酮非對(duì)映異構(gòu)體混合物。Rf值0.2(硅膠60；乙酸乙酯/乙醇9/1)。d)3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮將3.39g 3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1H-吡啶-4-酮在40ml乙醇和10ml 2N HCl中回流沸騰3小時(shí)。為了進(jìn)一步加工，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去乙醇。將殘留物用50ml水稀釋并用10ml乙酸乙酯覆蓋。然后在攪拌下，加入25ml碳酸氫鈉飽和水溶液。將所得產(chǎn)物濾出并用水和乙酸乙酯洗滌。干燥后，得到無(wú)色結(jié)晶狀3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮。M.P.191.5-192.5℃。實(shí)施例22-芐基-3-羥基-1-(2-羥基-乙基)-1H-吡啶-4-酮常壓及50℃的溫度下將2.14g 3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮(實(shí)施例1d)在200ml甲醇中用0.5g鈀碳(5％)氫化，直到每摩爾原料吸收了2molH2。濾除催化劑并使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)濃縮濾液。將殘留物用乙醇重結(jié)晶，得到無(wú)色結(jié)晶狀2-芐基-3-羥基-1-(2-羥基-乙基)-1H-吡啶-4-酮。M.P.228-230℃。也可按下面的方法制備相同的產(chǎn)物室溫下將0.915g 2-芐基-3-羥基-1-(2-乙酰氧基-乙基)-1H-吡啶-4-酮(實(shí)施例)42在2ml 2N NaOH和10ml醇的混合物中攪拌24小時(shí)，然后加入2ml 2N HCl并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌一小時(shí)，過(guò)濾并用冷乙醇洗滌。干燥得到2-芐基-3-羥基-1-(2-羥基-乙基)-1H吡啶-4-酮。實(shí)施例32-[(4-氟苯基)-羥基-甲基]-3-羥基-1-(2-羥基-乙基)-1H-吡啶-4-酮按類(lèi)似于實(shí)施例1的方法氫化1.72g 2-[(4-氟苯基)羥基-甲基]-3-芐氧基-1-(2-羥基-乙基)-1H-吡啶-4-酮，得到2-[(4-氟苯基)-羥基-甲基]-3-羥基-1-(2-羥基-乙基)-1H-吡啶-4-酮。無(wú)色結(jié)晶，m.p.180-185℃。結(jié)晶變換后m.p.200-203℃。原料可按，例如，下面的方法制備a)2-[(4-氟苯基)-羥基-甲基]-3-羥基-吡喃-4-酮在室溫?cái)嚢柘?，?.6g焦袂康酸(3-羥基-吡喃-4-酮)[CAS No496-63-9]溶于10ml水和24.5ml 2N NaOH中。加入6.33 4-氟苯甲醛和25ml乙醇并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。為了進(jìn)一步加工，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去乙醇并將剩下余含水溶液用24.5ml 2N HCl中和。濾出結(jié)晶出的產(chǎn)物，用水洗滌并干燥，得到無(wú)色結(jié)晶狀2-[(4-氟苯基)-羥基-甲基]-3-羥基吡喃-4-酮。M.P.154-156℃。b)2-[(4-氟苯基)-羥基-甲基]-3-苯甲氧基-吡喃-4-酮按類(lèi)似于實(shí)施例1a的方法使9g 2-[(4-氟苯基)-羥基-甲基]-3-羥基-吡喃-4-酮與二甲基甲酰胺中的芐基溴和碳酸鉀反應(yīng)得到2-[(4-氟苯基)-羥基-甲基]-3-苯甲氧基-吡喃-4-酮。無(wú)色結(jié)晶，M.P.117-117.5℃。c)3-苯甲氧基-2-[(4-氟苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡喃-4-酮按類(lèi)似于實(shí)施例1b的方法使10.8g 2-[(4-氟苯基)-羥基-甲基]-3-苯甲氧基-吡喃-4-酮與3，4-二氫-2H-吡喃反應(yīng)得到結(jié)晶狀3-苯甲氧基-2-[(4-氟苯基)-(四氫吡喃-2-2-基氧-甲基]吡喃-4-酮非對(duì)映異構(gòu)體混合物。M.P.104-107℃。d)3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-2-[(4-氟苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1H-吡啶-4-酮使4.1g 3-苯甲氧基-2-[(4-氟苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡喃-4-酮在40ml乙醇和8ml乙醇胺中回流沸騰24小時(shí)。按實(shí)施例1c處理得到的脆的樹(shù)脂狀3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-2-[(4-氟苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1H-吡啶-4-酮。Rf值0.15(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇9/1)。e)2-[(4-氟苯基)-羥基-甲基]-3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-1H-吡啶-4-酮使13.7g3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-2-[(4-氟苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1H-吡啶-4-酮在150ml乙醇和50ml 2N HCl中回流沸騰3小時(shí)。為了進(jìn)一步加工，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去乙醇。將殘留物用50ml水稀釋并用50ml乙酸乙酯覆蓋。然后，攪拌下，加入50ml 2N NaOH。將所得產(chǎn)物濾出并用水和乙酸乙酯洗滌。干燥后，得到無(wú)色結(jié)晶狀2-[(4-氟苯基)-羥基-甲基]-3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-1H-吡啶-4-酮。M.P.187-187.5℃。實(shí)施例43-羥基-1-甲基-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮常壓及室溫下，將0.643g 3-苯甲氧基-1-甲基-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮在25ml甲醇中用0.1g鈀碳(5％)氫化直到每摩爾原料吸收了1mol H2。除去催化劑并用甲醇重結(jié)晶得到3-羥基-1-甲基-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮。M.P.210-213℃。原料可按，例如，下面的方法制備a)3-苯甲氧基-2-[苯基-四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1-甲基-1H-吡啶-4-酮將50ml 30％的甲胺在乙醇中的溶液加入4.6g 3-苯甲氧基-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡喃-4-酮(實(shí)施例1b)中，并將反應(yīng)混合物加蓋在室溫放置96小時(shí)。為進(jìn)一步加工，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器將反應(yīng)混合物蒸發(fā)濃縮至干。得到3-苯甲氧基-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1-甲基-1H-吡啶-4-酮的粗品非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。Rf值0.2(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇9/1)。b)3-苯甲氧基-1-甲基-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮按類(lèi)似于實(shí)施例1d的方法由4.1g 3-苯甲氧基-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1-甲基-1H-吡啶-4-酮得到淡黃色結(jié)晶狀3-苯甲氧基-1-甲基-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮。M.P.181.5-183.5℃。實(shí)施例52-苯甲酰-3-羥基-1-(2-羥基-乙基)-1H-吡啶-4-酮在室溫及常壓下，將0.95g 2-苯甲?；?3-苯甲氧基-1-(2-苯甲氧基-乙基)-1H-吡啶-4-酮區(qū)甲醇中氫化，直到每摩爾原料吸收了2mol Hz。除去催化劑。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物。將殘留物在20g硅膠上進(jìn)行色譜法純化。使用比率為95∶5的乙酸乙酯和乙醇的混合物作為洗脫劑。每份洗脫液取17ml，第6-20份的產(chǎn)物被洗脫。用乙醇重結(jié)晶得到無(wú)色結(jié)晶狀2-苯甲酰-3-羥基-1-(2-羥基-乙基)-1H-吡啶-4-酮。M.P.195-200℃。原料可按，例如，下面的方法制備a)3-苯甲氧基-1-(2-苯甲氧基-乙基)-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1H-吡啶-4-酮將3.39g 3-苯甲氧基-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡喃-4-酮(實(shí)施例1b)，與25m1二甘醇中的5ml 2-苯甲氧基乙胺一起，在120℃攪拌26小時(shí)。為了進(jìn)一步加工，將反應(yīng)混物用300ml水稀釋?zhuān)⑶颐看斡?00ml 酸乙酯萃取兩次。將有機(jī)相每次用50ml水洗滌三次。將有機(jī)相合并，用硫酸鎂干燥并過(guò)濾，并將濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)濃縮至干。將殘留物在260g硅膠上進(jìn)行色譜法純化。洗脫劑為比率為98/2的乙酸乙酯和乙醇的混合物。每份洗脫劑取140ml，第11-24份含產(chǎn)物。得到凈黃色樹(shù)脂狀3-苯甲氧基-1-(2-苯甲氧基-乙基)-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1H-吡啶-4-酮。非對(duì)映異構(gòu)混合物，Rf值0.31(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇95/5)。b)3-苯甲氧基-1-(2-苯甲氧-乙基)-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮將2.65g 3-苯甲氧基-1-(2-苯甲氧基-乙基)-2-[苯基-四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1H-吡啶-4-酮在25ml乙醇和10ml 2N HCl中回流沸騰3小時(shí)。使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去乙醇，并將剩余的含水溶液用過(guò)量碳酸氫鈉水溶液中和。將所得產(chǎn)物每次用50ml酸乙酯萃取兩次。將有機(jī)相每次用20ml水洗滌兩次。將有機(jī)相合并，用硫酸鎂干燥并過(guò)濾，將濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)濃縮至干。殘留物用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到3-苯甲氧基-1-(2-苯甲氧基-乙基)-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮。黃色結(jié)晶，M.P.154-155℃。c)2-苯甲酰-3-苯甲氧基-1-(2-苯甲氧基-乙基)-1H-吡啶-4-酮將1.79g 3-苯甲氧基-1-(2-苯甲氧基-乙基)-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮導(dǎo)入20ml二氯乙烷和5ml二甲亞砜中。加入3.5ml三乙胺并用冰浴將反應(yīng)混合物冷卻至內(nèi)部溫度3-5℃。然后加入2.58g吡啶，SO3配合物[CAS No.26412-87-3]并使該混合物在室溫熔化。在室溫?cái)嚢?8小時(shí)后，通過(guò)振搖用水萃取兩次，并將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)濃縮至干。將殘留物通過(guò)硅膠色譜純化。洗脫劑為比率為95/5的乙酸乙酯和乙醇的混合物。得到濃黃色油狀2-苯甲酰基-3-苯甲氧基-1-(2-苯甲氧基-乙基)-1H-吡啶-4-酮。Rf值0.18(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇95/5)。實(shí)施例63-羥基-1-(2-羥基-乙基)-2-(羥基-吡啶-3-基-甲基)-1H-吡啶-4-酮在室溫及常壓下，將0.6g 3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-2-(羥基-吡啶-3-基-甲基)-1H-吡啶-4-酮在20ml甲醇中氫化，直到每摩爾原料吸收了1mol H2。濾除催化劑并將濾液蒸發(fā)濃縮至干。將殘留物用甲醇重結(jié)晶，得到無(wú)色結(jié)晶狀3-羥基-1-(2-羥基-乙基)-2-(羥基-吡啶-3-基-甲基)-1H-吡啶-4-酮，m.p.189-190.5℃。原料可按，例如，如下的方法制備a)2-(羥基-吡啶-3-基-甲基)-3-羥基-吡喃-4-酮室溫?cái)嚢柘拢瑢?.6g焦袂康酸溶于11ml水和23.7ml 2N NaOH中。加入5.52g吡啶-3-醛[(CAS No.500-22-1]并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，然后用23.7ml 2N HCl中和。將所得結(jié)晶懸浮液在冰浴中冷卻2小時(shí)后過(guò)濾，并用少量冷水洗滌。干燥，得到2-(羥基-吡啶-3-基-甲基)-3-羥基-吡喃-4-酮。淡黃色結(jié)晶，m.p.176-180℃分解。b)2-苯甲氧基-2-(羥基-吡啶-3-基-甲基)-吡喃-4-酮將60ml二甲基甲酰胺倒入10.6g 2-(羥基-吡啶-3-基-甲基)-3-羥基-吡喃-4-酮和14g碳酸鉀。將該混合物在冰浴中攪拌并加入8.27g芐基溴。在冰浴中攪拌6小時(shí)后，使反應(yīng)混合物在室溫下熔化并在此溫度下進(jìn)一步攪拌16小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物倒入500ml水中，每次用100ml乙酸乙酯萃取兩次。將有機(jī)相每次用50ml水洗滌四次。將有機(jī)相合并，用硫酸鎂干燥并過(guò)濾，將濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)濃縮至干。殘留物通過(guò)300g硅膠進(jìn)行色譜純化。洗脫劑為比率為95/5的乙酸乙酯和乙醇的混合物。得到脆的黃色泡沫狀3-苯甲氧基-2-(羥基-吡啶-3-基-甲基)-吡喃-4-酮。Rf值0.4(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇9/1)。c)3-苯甲氧基-2-[吡啶-3-基(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡喃-4-酮將7.39 3-苯甲氧基-2-(羥基-吡啶-3-基-甲基)-吡喃-4-酮溶于75ml二氯甲烷和4.3ml 3，4-二氫-2H-吡喃中。加入5ml HCl在乙醚中的溶液(5N)，并將反應(yīng)混合物在室溫放置48小時(shí)。用50ml飽和碳酸氫鈉振搖萃取一次，每次用20ml水振搖萃取兩次。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮至干。殘留物為黃色樹(shù)脂狀3-苯甲氧基-2-[吡啶-3-基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡喃-4-酮。非對(duì)映異構(gòu)混合物，Rf組0.42(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇9/1)。d)3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-2-(吡啶-3-基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1H-吡啶-4-酮將4.3g 3-苯甲氧基-2-[吡啶-3-基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡喃-4-酮與5ml乙醇胺在50ml乙醇中回流沸騰18小時(shí)。然后使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去乙醇。按與實(shí)施例1c類(lèi)似的方法處理，得到粘性黃色樹(shù)脂3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-2-[吡啶-3-基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1H-吡啶-4-酮。非對(duì)映異構(gòu)體混合物，Rf值0.41(硅膠60，二氯甲烷/乙醇4/1)e)3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-2-(羥基-吡啶-3-基-甲基)-1H-吡啶-4-酮將2.7g 3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-2-[吡啶-3-基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1H-吡啶-4-酮在12ml乙醇和12ml 2N HCl的混合物中回流沸騰3小時(shí)。使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去乙醇并使用過(guò)量碳酸氫鈉水溶液中和剩余水溶液。將所得產(chǎn)物每次用50ml乙酸乙酯萃取兩次。將有機(jī)相每次20ml水洗滌兩次。將有機(jī)相合并，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，將濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)至干。用二氯甲烷重結(jié)晶，得到無(wú)結(jié)晶狀3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-2-(羥基-吡啶-3-基-甲基)-1H-吡啶-4-酮。M.P.182-183℃。實(shí)施例73-羥基-2-(羥基-吡啶-3-基-甲基)-1-甲基-1H-吡啶-4-酮常溫常壓下，將1.34g 3-苯甲氧基-2-(羥基-吡啶-3-基-甲基)-1-甲基-1H-吡啶-4-酮在30ml乙醇中用0.13g鈀碳(5％)氫化，直到每摩爾原料吸收了1mol Hz。除去催化劑，用甲醇/水重結(jié)晶得到3-羥基-2-(羥基-吡啶-3-基-乙基)-1-甲基-1H-吡啶-4-酮單水合物。M.P.215-220℃。原料可按，例如，下面的方法制備a)3-苯甲氧基-1-甲基-2-[吡啶-3-基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1H-吡啶-4-酮將13ml乙醇和13ml 30％的甲基胺在乙醇中的溶液加入2g 3-苯甲氧基-2-[吡啶-3-基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡喃-4-酮(實(shí)施例6c)中。將反應(yīng)混合物在40℃加熱一小時(shí)，然后回流24小時(shí)。為進(jìn)一步加工，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器將反應(yīng)混合物蒸發(fā)濃縮至干。將殘留物在75g硅膠上進(jìn)行色譜純化。洗脫劑為比率為6/1的乙酸乙酸和乙醇的混合物。得到黃色泡沫狀3-苯甲氧基-1-甲基-2-[吡啶-3-基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1II-吡啶-4-酮。非對(duì)映異構(gòu)體混合物，Rf值0.09(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇6/1)。b)3-苯甲氧基-2-(羥基-吡啶-3-基-甲基)-1-甲基-1H-吡啶-4-酮室溫下將2.45g 3-苯甲氧基-1-甲基-2-[吡啶-3-基(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1H-吡啶-4-酮在10ml醇和10ml 2N HCl中的混合物放置20小時(shí)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去乙醇并用過(guò)量碳酸氫鈉水溶液中和所剩余的水溶液。將所得產(chǎn)物每次用50ml乙酸乙酯萃取兩次。將有機(jī)相每次用20ml水洗滌兩次。將有機(jī)相合并，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器將濾液蒸發(fā)至干。用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到3-苯甲氧基-2-(羥基-吡啶-3-基-甲基)-1-甲基-1H-吡啶-4-酮。淡米色結(jié)晶，m.p.169-174℃。實(shí)施8例4-[3-羥基-2-(羥基-苯基-甲基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]丁酸按與實(shí)施例1相似的方法將0.733g 4-[3-苯甲氧基-2-(羥基-苯基-甲基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]-丁酸催化氫化，并用甲醇重結(jié)晶，得到4-[3-羥基-2-(羥基-苯基-甲基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]-丁酸。帶紅色的結(jié)晶。M.P.192-195℃。原料可按，例如，下面方法制備a)4-{3-苯甲氧基-4-氧代-2-[苯基-四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-4H-吡啶-1-基}-丁酸120℃將2.5g 3-苯甲氧基-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡喃-4-酮(實(shí)施例1b)和2.57g 4-氨基丁酸[CAS No.56-12-2]在10ml三丁胺和5ml 1，2-亞乙基二醇的混合物中攪拌12小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物倒入100ml水中并用稀鹽酸調(diào)節(jié)至pH5。將所得產(chǎn)物每次用50ml乙酸乙酯萃取兩次。將有機(jī)相每次用20ml水洗滌兩次。將有機(jī)相合并，用硫酸鎂干燥并過(guò)濾，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器將濾液蒸發(fā)濃縮至干。用乙酸乙酯重結(jié)晶得到4-{3-苯甲氧基-4-氧代-2-[苯基-四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-4H-吡啶-1-基}-丁酸。非對(duì)映異構(gòu)體混合物，無(wú)色結(jié)晶。M.P.205-210℃。b)4-[3-苯甲氧基-2-(羥基-苯基-甲基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]-丁酸將0.95g 4-{3-苯甲氧基-4-氧代-2-[苯基-四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-4H-吡啶-1-基}-丁酸在10ml乙醇和10ml 2N HCl混合物中回流沸騰3小時(shí)。加入15ml 2N NaOH并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去乙醇。將所含溶液用50ml水稀釋并每次用50ml乙酸乙酯萃取兩次。棄去乙酸乙酯相。將含水堿相用6ml 2N HCl酸化并將所得產(chǎn)物每次用50ml乙酸乙酯萃取兩次。將有機(jī)相每次用20ml水洗滌兩次。將有機(jī)相合并，用硫酸鎂干燥并過(guò)濾，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器將濾液蒸發(fā)至干。用甲醇重結(jié)晶得到4-[3-苯甲氧基-2-(羥基-苯基-甲基)-4-氧代-4H-比啶-1-基]-丁酸。無(wú)色結(jié)晶，m.p.205-210℃。實(shí)施例94-(2-芐基-3-羥基-4-氧代-4H-吡啶-1-基)-丁酸按與實(shí)施例2相似的方法氫化1.2g 4-[2-(乙酰氧基-苯基-甲基)-3-苯甲氧基-4-氧代-4H-吡啶-1-基]-丁酸并用乙醇重結(jié)晶得到4-(2-芐基-3-羥基-4-氧代-4H-吡啶-1-基)-丁酸。米色結(jié)晶，m.p.170-172℃。原料可按，例如，下面的方法制備a)4-[2-(乙酰氧基-苯基-甲基)-3-苯甲氧基-4-氧代-4H-吡啶-1-基]-丁酸室溫下，將1.28g 4-[3-苯甲氧基-2-(羥基-苯基-甲基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]-丁酸(實(shí)施例8b)懸浮在60ml二氯甲烷中。加入1.1ml吡啶和0.48ml乙酸酐。加入0.05g 4-二甲氨基吡啶(CAS No.1122-58-3]后將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。為進(jìn)一步加工，將反應(yīng)混合物用10ml 2N HCl洗滌一次，用10ml水洗滌三次。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥過(guò)濾。使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮濾液，得到4-[2-(乙酰氧基-基-甲基)-3-苯甲氧基-4-氧代-4H-吡啶-1-基]-丁酸。米色，無(wú)定形泡沫。Rf值0.22(硅膠60，二氟甲烷/乙醇4/1)。實(shí)施例103-羥基-1-[2-(2羥基-乙氧基)-乙基]-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮按與實(shí)施例1相似的方法由2.04g 3-苯甲氧基-1-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮得到3-羥基-1-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-2-(羥基-苯基-甲基]-1H-吡啶-4-酮。無(wú)色結(jié)晶，m.p.157-159℃。原料可按，例如，下面的方法制備a)3-苯甲氧基-1-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1H-吡啶-4-酮按與實(shí)施例1c相似的方法由3-苯甲氧基-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡喃-4-酮(實(shí)施例1b)得到3-苯甲氧基-1-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-2-[苯基-四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1H-吡啶-4-酮。非對(duì)映異構(gòu)混合物，Rf值0.08(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇6/1)。b)3-苯甲氧基-1-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮按與實(shí)施例1d相似的方法由2.8g3-苯甲氧基-1-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1H-吡啶-4-酮得到3-苯甲氧基-1-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮。無(wú)色結(jié)晶，m.p.151-152℃。實(shí)施例113-羥基-1-(2-羥基-乙基)-2-[羥基-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-甲基]-1H-吡啶-4-酮常溫常壓下，將1.1g 3-苯甲氧基-2-[(4-苯甲氧基-3-甲氧基-苯基)-羥基-甲基]-1-(2-羥基-乙基)-1H-吡啶-4-酮在50ml甲醇中用0.2g鈀碳(5％)氫化，直到每摩爾原料吸收了2mol Hz。除去催化劑并用乙醇重結(jié)晶，得到3-羥基-1-(2-羥基-乙基)-2-[羥基-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-甲基]-1H-吡啶-4-酮。M.P.179-190℃。原料可按，例如，下面的方法制備a)2-[(4-苯甲氧基-3-甲氧基-苯基)-羥基-甲基]-3-羥基-吡喃-4-酮按與實(shí)施例3a相似的方法由3.36g焦袂康酸和7.27g3-甲氧基-4-苯甲氧基-苯甲醛得到2-[(4-苯甲氧基-3-甲氧基-苯基)-羥基-甲基]-3-羥基-吡喃-4-酮。M.P.142℃結(jié)晶變換，190℃分解。b)3-苯甲氧基-2-[(4-苯甲氧基-3-甲氧基-苯基)-羥基-甲基]-吡喃-4-酮按與實(shí)施例1a相似的方法由3.74g 2-[(4-苯甲氧基-3-甲氧基-苯基)-羥基-甲基]-3-羥基-吡喃-4-酮得到3-苯甲氧基-2-[(4-苯甲氧基-3-甲氧基-苯基)-羥基-甲基]-吡喃-4-酮。M.P.116-117℃。c)3-苯甲氧基-2-[(4-苯甲氧基-3-甲氧基-苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡喃-4-酮按與實(shí)施例6c相似的方法由3-苯甲氧基-2-[(4-苯甲氧基-3-甲氧基-苯基)-羥基-甲基]-吡喃-4-酮得到3-苯甲氧基-2-[(4-苯甲氧基-3-甲氧基-苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡喃-4-酮。非對(duì)映異構(gòu)體混合物，Rf值0.8(硅膠60，乙酸乙酯/二氯甲烷1/1)。d)3-苯甲氧基-2-[4-苯甲氧基-3-甲氧基-苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1-(2-羥基-乙基)-1H-吡啶-4-酮按與實(shí)施例1c相似的方法由3-苯甲氧基-2-[(4-苯甲氧基-3-甲氧基-苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡喃-4-酮得到3-苯甲氧基-2-[(4-苯甲氧基-3-甲氧基-苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1-(2-羥基-乙基)-1H-吡啶-4-酮。非對(duì)映異構(gòu)體混合物，Rf值0.18(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇9/1)。e)3-苯甲氧基-2-[(4-苯甲氧基-3-甲氧基-苯基)-羥基-甲基]-1-(2-羥基-乙基)-1H-吡啶-4-酮按與實(shí)施例6b相似的方法由1.58g 3-苯甲氧基-2-[(4-苯甲氧基-3-甲氧基-苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1-(2-羥基-乙基)-1H-吡啶-4-酮得到3-苯甲氧基-2-[(4-苯甲氧基-3-甲氧基-苯基)-羥基-甲基]-1-(2-羥基-乙基)-1H-吡啶-4-酮。從乙酸乙酯中重結(jié)晶后得無(wú)色結(jié)晶m.p.172-173℃。實(shí)施例123-羥基-1-(2-羥基-乙基)-6-羥甲基-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮按與實(shí)施例1相似的方法，氫化0.834g 3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-6-羥甲基-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮，得到無(wú)定形泡沫狀3-羥基-1-(2-羥基-乙基)-6-羥甲基-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮。Rf值0.15(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇6/1)。原料可按，例如，下面的方法制備a)3-羥基-6-羥甲基-2-(羥基-苯基-甲基)-吡喃-4-酮按與實(shí)施例3a相似的方法，由2.82g Kojic acid[CAS No.501-30-4]和2.33g 苯甲醛得到3-羥基-6-羥甲基-2-(羥基-苯基-甲基)-吡喃-4-酮。M.P.148-149℃。b)3-苯甲氧基-6-羥甲基-2-(羥基-苯基-甲基)-吡喃-4-酮按與實(shí)施例6b相似的方法由3-羥基-6-羥甲基-2-(羥基-苯基-甲基)-吡喃-4-酮得到3-苯甲氧基-6-羥甲基-2-(羥基-苯基-甲基)-吡喃-4-酮。黃色樹(shù)脂狀物，Rf值0.57(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇9/1)。c)3-苯甲氧基-6-甲氧基甲氧基甲基-2-(甲氧基甲氧基-苯基-甲基)-吡喃-4-酮將7.0g 3-苯甲氧基-6-羥甲基-2-(羥基-苯基-甲基)-吡喃-4-酮溶于15ml二甲氧基甲烷和150ml二氯甲烷中。加入0.2g對(duì)甲苯磺酸并將該溶液在裝有分子篩(5()的萃取套管中回流沸騰48小時(shí)。冷卻后，用20ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌一次，用每次20ml的水洗滌兩次。將反應(yīng)混合物用硫酸鈉干并過(guò)濾，然后蒸干。殘留物含大約80％ 3-苯甲氧基-6-甲氧基甲氧基甲基-2-(甲氧基甲氧基-苯基-甲基)-吡喃-4-酮。Rf值0.55(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇98/2)。d)3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-6-甲氧基甲氧基甲基-2-(甲氧基甲氧基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮按與實(shí)施例1c相似的方法由3-苯甲氧基-6-甲氧基甲氧基甲基-2-(甲氧基甲氧基-苯基-甲基)-吡喃-4-酮得到3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-6-甲氧基甲氧基甲基-2-(甲氧基甲氧基-苯基-甲基)-1N-吡啶-4-酮。棕色樹(shù)脂狀物，Rf值0.36(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇6/1)。e)3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-6-羥甲基-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮按與實(shí)施例6e相似的方法，在用二氯甲烷重結(jié)晶后，由2.1g 3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-6-甲氧基甲氧基甲基-2-(甲氧基甲氧基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮得到3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-6-羥甲基-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮。M.P.166℃晶形變換，然后為189-191℃。實(shí)施例131-(2，3-二羥基-丙基)-3-羥基-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮按與實(shí)施例1相似的方法氫化1.63g 3-苯甲氧基-1-(2，3-二羥基-丙基)-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮得到無(wú)色無(wú)定形泡沫狀1-(2，3-二羥基-丙基)-3-羥基-2-(羥基-苯基-甲基)-1H吡啶-4-酮。非對(duì)映異構(gòu)體混合物，Rf值0.15(硅膠60，二氯甲烷/乙醇4/1)。原料可按，例如，下面的方法制備a)3-苯甲氧基-1-(2，3-二羥基-丙基)-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)甲基]-1H-吡啶-4-酮將3.93g 3-苯甲氧基-2-[苯基-四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡喃-4-酮(實(shí)施例1b)和3g 3-氨基-1，2-丙二醇[CAS No.616-30-8]一起在110℃攪拌17小時(shí)。在已熔化的上述混合物中加入50ml水和20ml乙酸乙酯。室溫下淡黃色產(chǎn)物結(jié)晶的細(xì)針晶結(jié)晶出來(lái)。將結(jié)晶濾出并用水和乙酸乙酯洗滌。干燥得到3-苯甲氧基-1(2，3-二氫-丙基)-2-[苯基(四氫吡喃-2-基氧)甲基]-1H-吡啶-4-酮的非對(duì)映異構(gòu)體混合物。M.P.198-215℃。將上述的濾液用分液漏斗分離。將有機(jī)相用水洗滌兩次并使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸干。將殘留物在20ml乙酸乙酯中重結(jié)晶，干燥后，得到另一部分3-苯甲氧基-1-(2，3-二羥基-丙基)-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)甲基]-1H-吡啶-4-酮。黃色長(zhǎng)方體形結(jié)晶。非對(duì)映異構(gòu)體混合物。M.P.190-206℃。b)3-苯甲氧基-1-(2，3-二羥基-丙基)-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4酮按與實(shí)施例6e相似的方法，并經(jīng)色譜純化后由2.1g苯甲氧基-1-(2，3-二羥基-丙基)-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)甲基]-1H-吡啶-4-酮得到3-苯甲氧基-1-(2，3-二羥基-丙基)-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮。無(wú)色泡沫，非對(duì)映異構(gòu)體混合物。Rf值0.22(硅膠60，二氯甲烷/乙醇4/1)。實(shí)施例142-芐基-1-(2，3-二羥基-丙基)-3-羥基-1H-吡啶-4-酮按與實(shí)施例2相似的方法，由0.6g 3-苯甲氧基-1-(2，3-二羥基-丙基)-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮(實(shí)施例13b)得到2-芐基-1-(2，3-二羥基-丙基)-3-羥基-1H-吡啶-4-酮。用甲醇結(jié)晶，m.p.185-186℃。實(shí)施例15N-(2-羥基-乙基)-4-{羥基-[3-羥基-1-(2-羥基-乙基)-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基]-甲基}-苯甲酰胺按與實(shí)施例1相似的方法，由1.18g 4-{[3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基]-羥基-甲基}-N-(2-羥基-乙基)-苯甲酰胺單水合物，得到N-(2-羥基-乙基)-4-{羥基-[3-羥基-1-(2-羥基-乙基)-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基]-甲基}-苯甲酰胺，粉色，無(wú)定形泡沫。Rf值0.05(硅膠60，二氯甲烷/乙醇4/1)。原料可按，例如，下面的方法制備a)4-[羥基-(3-羥基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-甲基]-苯甲酸將4.48g焦袂康酸和7.51g 4-羧基苯甲醛[CAS No619-66-9]溶于8ml水，43ml 2N NaOH和15ml甲醇中。該棕色溶液pH值為10。室溫下將該溶液放置18小時(shí)。使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去甲醇，用43ml 2N HCl中和所剩水溶液。將沉淀出的產(chǎn)物濾出并干燥，得到4-[羥基-(3-羥基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-甲基]-苯甲酸。M.P.184℃分解。b)4-[(3-苯甲氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-羥基-甲基]苯甲酸芐基酯室溫下將10.5g 4-[羥基-(3-羥基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-甲基]-苯甲酸和22g碳酸鉀粉末在120ml二甲基甲酰胺中攪拌。加入14g芐基溴并將該懸浮液在室溫下攪拌18小時(shí)。為進(jìn)一步加工，將懸浮液倒入500ml水中并每次用200ml乙酸乙酯萃取兩次。將有機(jī)相每次用50ml水洗滌四次，合并，用硫酸鎂干燥。濾除干燥劑，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮濾液。色譜純化得到4-[(3-苯甲氧基-4-氧-4H-吡喃-2-基)-羥基-甲基]苯甲酸芐酯。黃色油，Rf值0.19(硅膠60，己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯1/1/1)。c)4-[(3-苯甲氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-苯甲酸芐酯按與實(shí)施例6c相似的方法由4-[(3-苯甲氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-羥基-甲基]-苯甲酸芐酯得到4-[(3-苯甲氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-苯甲酸芐酯。黃色樹(shù)脂狀物，Rf值0.57(硅膠60，己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯1/1/1)。d)4-{[3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基]-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基}-N-(2-羥基-乙基)-苯甲酰胺按與實(shí)施例1c相似的方法，使4-{(3-苯甲氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-苯甲酸芐酯反應(yīng)，得到4-{[3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-4-氧代-1，4-二氫-吡啶-2-基]-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基}-N-(2-羥基-乙基)-苯甲酰胺非對(duì)映異構(gòu)體混合物。黃色樹(shù)脂狀物，Rf值0.19(硅膠60，二氯甲烷/乙醇4/1)。e)4-{[3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基]羥基-甲基}-N-(2-羥基-乙基)-苯甲酰胺將2.25g 4-{[3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-4-氧代-1，4-二氫-吡啶-2-基]-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基}-N-(2-羥基-乙基)-苯甲酰胺在15ml甲醇和5.5ml 2N HCl中回流沸騰90分鐘。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去甲醇，用過(guò)量碳酸氫鈉水溶液中和殘留物。將所得產(chǎn)物每次用50ml乙酸乙酯萃取兩次。將有機(jī)相每次用20ml水洗滌兩次。將有機(jī)相合并，用硫酸鎂干燥并過(guò)濾，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器將濾液蒸發(fā)濃縮至干。用水重結(jié)晶得到4-{[3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基]-羥在-甲基{-N-(2-羥基-乙基)-苯甲酰胺單水合物。M.p.從108℃到227℃分解。實(shí)施例16[3-羥基-2-(羥基-苯基-甲基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]-乙酸按與實(shí)施例1相似的方法將1.02g[3-苯甲氧基-2-(羥基-苯基-甲基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]-乙酸鈉鹽四水合物催化氫化，并用甲醇重結(jié)晶，得[3-羥基-2-(羥基-苯基-甲基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]-乙酸鈉鹽二水合物。淡米色結(jié)晶。M.P.120℃結(jié)晶失水，300℃化合物分解。原料可按，例如，下面的方法制備a){3-苯甲氧基-4-氧代-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-4H-吡啶-1-基}-乙酸乙酯110℃將2.5g 3-苯甲氧基-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡喃-4-酮(實(shí)施例1b)和3.5g甘氨酸乙酯鹽酸鹽[CAS No.623-33-6]在25ml三丁胺和5ml 1，2-亞乙基二醇的混合物中攪拌40小時(shí)。加入200ml水并用稀鹽酸將pH調(diào)至4。每次用100ml乙酸乙酯萃取兩次。將有機(jī)相每次用50ml水洗滌三次。用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)濃縮。色譜純化得到{3-苯甲氧基-4-氧代-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-4H-吡啶-1-基}-乙酸乙酯。黃色樹(shù)脂狀物，Rf值0.25(硅膠60，二氯甲烷/乙醇9/1)。b)[3-苯甲氧基-2-(羥基-苯基-甲基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]-乙酸乙酯按與實(shí)施例6e相似的方法用2N HCl和乙醇處理1.3g {3-苯甲氧基-4-氧代-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-4H-吡啶-1-基}-乙酸乙酯，并進(jìn)行色譜純化，得到黃色樹(shù)脂狀[3-苯甲氧基-2-(羥基-苯基-甲基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]-乙酸乙酯。Rf值0.4(硅膠60，二氯甲烷/乙醇9/1)。c)[3-苯甲氧基-2-(羥基-苯基-甲基)-4-氧代-4H吡啶-1-基]-乙酸室溫下，將1.2g[3-苯甲氧基-2-(羥基-苯基-甲基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]-乙酸乙酯溶于5ml 2N NaOH和1ml乙醇中。將反應(yīng)混合物在室溫放置20小時(shí)，然后在冰浴中冷卻一小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾并用少量冰水洗滌。室溫干燥得到[3-苯甲氧基-2-(羥基-苯基-甲基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]-L酸鈉鹽四水合物，無(wú)色薄片狀物。M.P.85-95℃晶形變換后，190-195℃。實(shí)施例174-{2-[(4-氟-苯基)-羥基-甲基]-3-羥基-4-氧代-4H-吡啶-1-基}-丁酸按與實(shí)施例1相似的方法氫化1.9g 4-{3-苯甲氧基-2-[(4-氟-苯基)-羥基-甲基]-4氧代-4H-吡啶-1-基}丁酸并用甲醇重結(jié)晶，得到4-{2-[4-氟-苯基)-羥基-甲基]-3-羥基-4-氧代-4H-吡啶-1-基}-丁酸。淡粉色結(jié)晶，m.p。177.5-178℃。原料可按，例如，下面的方法制備a)4-{3-苯甲氧基-2-[(4-氟-苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-4-氧代-4H-吡啶-1-基}-丁酸按與實(shí)施例8a相似的方法使4.1g 3-苯甲氧基-2-[(4-氟苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡喃-4-酮(實(shí)施例3c)與4-氨基丁酸反應(yīng)，得到4-{3-苯甲氧基-2-[(4-氟-苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-4-氧代-4H-吡啶-1-基}-丁酸的非對(duì)映異構(gòu)體混合物。米色結(jié)晶，m.p187-190℃。b)4-{3-苯甲氧基-2-[(4-氟-苯基)-羥基-甲基]-4-氧代-4H-吡啶-1-基}-丁酸按與實(shí)施例8b相似的方法由1.0g 4-{3-苯甲氧基-2-[(4-氟-苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-4-氧代-4H-吡啶-1-基}-丁酸得到4-{3-苯甲氧基-2-[(4-氟-苯基)-羥基-甲基]-4-氧代-4H-吡啶-1-基}-丁酸。無(wú)色結(jié)晶。M.P.215-220℃。實(shí)施例18{2-[(4-氟-苯基)-羥基-甲基]-3-羥基-4-氧代-4H-吡啶-1-基}-乙酸按與實(shí)施例1相似的方法氫化1.47g{3-苯甲氧基-2-[(4-氟-苯基)-羥基-甲基]-4-氧代-4H-吡啶-1-基}-乙酸并用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到2-[(4-氟-苯基)-羥基-甲基]-3-羥基-4-氧代-4H-吡啶-1-基}-乙酸。無(wú)色結(jié)晶，m.p.123-127℃。原料可按，例如，下面的方法制備a){3-苯甲氧基-2-[(4-氟-苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-4-氧代-4H-吡啶-1-基}-乙酸110℃將5.54g 3-苯甲氧基-2-[(4-氟苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡喃-4-酮(實(shí)施例3c)和4.5g甘氨酸在55ml二甘醇和30ml三-n-丁基胺的混合物中攪拌48小時(shí)。將反應(yīng)混合物用100ml水和75ml2N HCl稀釋?zhuān)⑶颐看斡?00ml乙酸乙酯萃取三次。將有機(jī)相每次用50ml水洗滌三次。將有機(jī)相合并，用硫酸鎂干燥并過(guò)濾。使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器將濾液蒸發(fā)至干。所剩殘留物為粗品{3-苯甲氧基-2-[(4-氟-苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-4-氧代-4H-吡啶-1-基}-乙酸的非對(duì)映異構(gòu)體混合物。Rf值0.12(硅膠60)，二氯甲烷/乙醇4/1)。b){3-苯甲氧基-2-[(4-氟-苯基)-羥基-甲基]-4-氧代-4H-吡啶-1-基}-乙酸按與實(shí)施例8b相似的方法用稀鹽酸處理6.0g粗品{3-苯甲氧基-2-[(4-氟-苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-4-氧代-4H-吡啶-1-基}-乙酸得到{3-苯甲氧基-2-{(4-氟-苯基)-羥基-甲基]-4-氧代-4H-吡啶-1-基}-乙酸。無(wú)色結(jié)晶。M.P.147-150℃。實(shí)施例19N-{2-[3-羥基-2-(羥基-苯基-甲基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]-乙基}-乙酰胺按與實(shí)施例1相似的方法氫化0.389g N-{2-[3-苯甲氧基-2-(羥基-苯基-甲基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]-乙基}-乙酰胺并用乙醚重結(jié)晶，得到N-{2-[3-羥基-2-(羥基-苯基-甲基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]-乙基}-乙酰胺。米色結(jié)晶，m.P.187.5-190℃。原料可按，例如，下面的方法制備a)1-(2-氨基-乙基)-3-苯甲氧基-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1H-吡啶-4-酮將6.5g 3-苯甲氧基-2-(苯基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡喃-4-酮(實(shí)施例1b)與13ml 1，2-亞乙基二胺在65ml乙醇中回流沸騰8小時(shí)。按實(shí)施例1c處理得到1-(2-氨基-乙基)-3-萃甲氧基-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1H-吡啶-4-酮非對(duì)映異構(gòu)體混合物。Rf值0.2(硅膠60，二氯甲烷/乙醇4/1)。b)N-(2-{3-苯甲氧基-4-氧代-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-4-氧代-4H-吡啶-1-基}-乙基)-乙酰胺將2.6g粗品1-(2-氨基-乙基)-3-苯甲氧基-2-[苯基-(四氫呋喃-2-基氧)-甲基]-1H-吡啶-4-酮溶于50ml二氯甲烷中。室溫下，加入3.5ml H ünig堿[CAS No.7087-68-5]，然后再加入0.85ml乙酸酐。將該溶液在室溫放置18小時(shí)，然后用10ml1N HCl洗滌一次，每次用10ml水洗滌兩次。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥并過(guò)濾。使用旋轉(zhuǎn)發(fā)器將濾液蒸發(fā)濃縮至干。殘留物經(jīng)硅膠色譜純化。洗脫劑為比率為6/1的乙酸乙酯和乙醇的混合物。得到棕色樹(shù)脂狀。N-(2-{3-苯甲氧基-4-氧代-2-{苯基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-4-4H-吡啶-1-基}-乙基)-乙酰胺。Rf值0.5(硅膠60，二氯甲烷/乙醇/4/1)。c)N-(2-{3-苯甲氧基-2-(羥基-苯基-甲基)-4-氧代--4H-吡啶-1-基]乙基}-乙酰胺將0.33g N-(2-{3-苯甲氧基-4-氧代-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)甲基]-4-4H-吡啶-1-基}-乙基)-乙酰胺溶于3.5ml甲醇中，并加入0.69ml 2N HCl。將該溶液在40℃加熱18小時(shí)。加入過(guò)量的碳酸氫鈉水溶液，每次用50ml乙酸乙酯萃取三次。將萃取液每次用10ml水洗滌三次并將有機(jī)相合并并用硫酸鎂干燥。過(guò)濾并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器將濾液蒸發(fā)濃縮至干。用乙酸乙酯將殘留物結(jié)晶，得到N-{2-[3-苯甲氧基-2-(羥基-苯基-甲基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]-乙基}-乙酰胺。米色結(jié)晶，m.p.180-182℃。實(shí)施例201-(2-二甲氨基-乙基)-3-羥基-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮按與實(shí)施例1相似的方法將1.97g 3-苯甲氧基-1-(2-二甲氨基-乙基)-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮?dú)浠⒂眉状贾亟Y(jié)晶，得到1-(2-二甲氨基-乙基)-3-羥基-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮。無(wú)色結(jié)晶，m.p.186-188℃。原料可按，例如，下面的方法制備a)3-苯甲氧基-1-(2-二甲氨基-乙基)-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1H-吡啶-4-酮按與實(shí)施例18a相似的方法使3-苯甲氧基-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡-4-酮(實(shí)施例1b)與2-二甲氨基-乙胺[CAS No.108-00-9]反應(yīng)，得到3-苯甲氧基-1-(2-二甲氨基-乙基)-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基-氧)-甲基]-1H-吡啶-4-酮非對(duì)映異構(gòu)體混合物。棕色樹(shù)脂狀物。Rf值0.44(硅膠60，二氯甲烷/乙醇4/1)。b)3-苯甲氧基-1-(2-二甲氨基-乙基)-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮按與實(shí)施例6e相似的方法，并經(jīng)色譜純化后，由5.2g 3-苯甲氧基-1-(2-二甲氨基-乙基)-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基-氧)-甲基]-1H-吡啶-4-酮得到3-苯甲氧基-1-(2-二甲氧基-乙基)-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮。米色，無(wú)定形泡沫。Rf值0.16(硅膠60，二氯甲烷/乙醇4/1)。實(shí)施例212-(羥基-苯基-甲基)-吡啶-3，4-二醇按與實(shí)施例1相似的方法氫化0.465g 3-苯甲氧基-2-(羥基-苯基-甲基)-吡啶-4-醇得到2-(羥基-苯基-甲基)-吡啶-3，4-二醇。無(wú)色結(jié)晶。M.P.200°分解。原料可按，例如，下面的方法制備a)3-苯甲氧基-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡啶-4-醇室溫下，將100ml氨的甲醇溶液(6M)倒入5g 3-苯甲氧基-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡喃-4-酮(實(shí)施例1b)，并將反應(yīng)混合物置于封閉的燒瓶中室溫下放置6天。真空蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物至干，在殘留物中加入100ml乙醚。將得到的結(jié)晶懸浮液過(guò)濾并將產(chǎn)物用乙醚洗滌并干燥，得到3-苯甲氧基-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡啶-4-醇的非對(duì)映異構(gòu)體混合物。淺黃色結(jié)晶，m.p.192-192.5℃。b)3-苯甲氧基-2-(羥基-苯基-甲基)-吡啶-4-醇按與實(shí)施例1d相似的方法處理0.783g 3-苯甲氧基-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡啶-4-醇，得到3-苯甲氧基2-(羥基-苯基-甲基)-吡啶-4-醇。無(wú)色結(jié)晶，m.p.215-218℃分解，205℃晶形變換。實(shí)施例222-[羥基-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-甲基]-吡啶-3，4-二醇將0.9g 3-苯甲氧基-2-[(4-苯甲氧基-3-甲氧基-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-醇溶于100ml甲醇并于室溫在0.18g鈀碳(5％)的存在下氫化，直到每摩爾原料吸收了2mol H2。濾除結(jié)晶將濾液蒸發(fā)濃縮。用甲醇重結(jié)晶得到2-[羥基-(4-羥基-3-甲摒基-苯基)-甲基]-吡啶-3，4-二醇。無(wú)色結(jié)晶，m.p.210℃分解。原料可按，例如，下面方法制備。a)3-苯甲氧基-2-[(4-苯甲氧基-3-甲氧基-苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡啶-4-醇按與實(shí)施例21a相似的方法使3-苯甲氧基-2-[(4-苯甲氧基-3-甲氧基-苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡喃-4-酮(實(shí)施例11c)反應(yīng)，得到3-苯甲氧基-2-[(4-苯甲氧基-3-甲氧基-苯基)-(四氫吡喃-2-基氧))-甲基]-吡啶-4-醇黃色樹(shù)脂狀物。非對(duì)映異構(gòu)體混合物。Rf值0.35(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇9/1)。b)3-苯甲氧基-2-[(4-苯甲氧基-3-甲氧基-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-醇按與實(shí)施例1d相似的方法處理3-苯甲氧基-2-[(4-苯甲氧基-3-甲氧基-苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡啶-4-醇，得到3-苯甲氧基-2-[(4-苯甲氧基-3-甲氧基-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-醇。無(wú)色結(jié)晶。M.P.248-252℃。實(shí)施例233-羥基-1-甲基-2-(吡啶-3-羰基)-1H-吡啶-4-酮按與實(shí)施例1相似的方法氫化1.35g 3-苯甲氧基-1-甲基-2-(吡啶-3-羰基)-1H-吡啶-4-酮并用乙酸乙酯結(jié)晶，得到3-羥基-1-甲基-2-(吡啶-3-羰基)-1H-吡啶-4-酮。黃色結(jié)晶，m.p.210-216℃。原料可按，例如，下面的方法制備a)3-苯甲氧基-1-甲基-2-(吡啶-3-羰基)-1H-吡啶-4-酮將2.2g 3-苯甲氧基-2-(羥基-吡啶-3-基-甲基)-1-甲基-1H-吡啶-4-酮(實(shí)施例7b)溶于35ml二氯甲烷和7ml二甲亞砜。室溫下，加入4.9ml三乙胺，最后，加入4.33g吡啶/三氧化硫配合物([CAS No.26412-87-3]。將該溶液在室溫下放置8天并用50ml二氯甲烷稀釋?zhuān)看斡?0ml水振搖萃取三次。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥并過(guò)濾，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器將濾液蒸發(fā)濃縮至干。將殘留物進(jìn)行硅膠色譜純化。洗脫劑為6/1的二氯甲烷和乙醇。得到黃色樹(shù)脂狀3-苯甲氧基-1-甲基-2-(吡啶-3-羰基)-1H-吡啶-4-酮。Rf值0.32(硅膠60，二氯甲烷/乙醇6/1)。實(shí)施例243-羥基-2-[吡啶-3-基-(乙酰氧基)-甲基]-1-甲基-1H-吡啶-4-酮將2.7g 3-苯甲氧基-1-甲基-2-[吡啶-3-基-(乙酰氧基)-甲基-1H-吡啶-4-酮溶于50ml甲醇中并在室溫下用0.6g鈀碳(5％)氫化，直到每摩爾原料吸收了1mol H2。濾除催化劑，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器將濾液蒸發(fā)濃縮至干。用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到3-羥基-2-[吡啶-3-基-(乙酰氧基)-甲基]-1-甲基-1H-吡啶-4-酮。淡粉色結(jié)晶，m.p.153-154℃。原料可按，例如，下面的方法制備a)3-苯甲氧基-1-甲基-2-[吡啶-3-基-(乙酰氧基)-甲基-1H-吡啶-4-酮按與實(shí)施例9a相似的方法將3-苯甲氧基-2-[羥基-吡啶-3-基-甲基)-1-甲基-1H-吡啶-4-酮(實(shí)施例7b)乙?；?，得到3-苯甲氧基-1-甲基-2-[吡啶-3-基-(乙酰氧基)-甲基-1H-吡啶-4-酮暗黃色樹(shù)脂狀物。Rf值0.37(硅膠60，二氯甲烷/乙醇4/1)。實(shí)施例253-羥基-1-甲基-2-吡啶-3-基甲基-1H-吡啶-4-酮將2.83g 3-苯甲氧基-1-甲基-2-[吡啶-3-基(乙酰氧基)-甲基-1H-吡啶-4-酮(實(shí)施例24a)溶于50ml甲醇，并且，開(kāi)始在室溫下，用0.6g鈀碳(5％)氫化，直到每摩爾原料吸收了1molH2。然后將溫度升至50℃，進(jìn)一步氫化，直到每摩爾原料吸收了另1molH2。濾除催化劑，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器將濾液蒸發(fā)濃縮至干。用乙醇/乙醚重結(jié)晶，得到3-羥基-1-甲基-2-吡啶-3-基甲基-1H-吡啶-4-酮。無(wú)色結(jié)晶，m.p.209-212℃，188℃時(shí)晶形變換。實(shí)施例263-羥基-1-(2-羥基-乙基)-2-[羥基-(2-羥基-苯基)-甲基-1H吡啶-4-酮按與實(shí)施例11相似的方法由1.84g 3-苯甲氧基-2-[(2-苯甲氧基-苯基)-羥基-甲基]-1-(2-羥基-乙基)-1H-吡啶-4-酮得到3-羥基-1-(2-羥基-乙基)-2-[羥基-(2-羥基-苯基)-甲基-1H-吡啶-4-酮。無(wú)色結(jié)晶，m.p.196-197℃。原料可按，例如，下面的方法制備a)3-羥基-2-[羥基-(2-羥基-苯基)-甲基]-吡喃-4-酮按與實(shí)施例3a相似的方法由2.24g焦袂康酸和3.05g水楊醛得到3-羥基-2-[羥基-(2-羥基-苯基)-甲基]-吡喃-4-酮。Rf值0.45(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇95/5)。b)3-苯甲氧基-2-[(2-苯甲氧基-苯基)-羥基-甲基]-吡喃-4-酮按與實(shí)施例1a相似的方法由4.22g 3-羥基-2-[羥基-(2-羥基-苯基)-甲基]-吡喃-4-酮得到3-苯甲氧基-2-[(2-苯甲氧基-苯基)-羥基-甲基]-吡喃-4-酮。黃色結(jié)晶，m.p.144-145.6℃。c)3-苯甲氧基-2-[(2-苯甲氧基-苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡喃-4-酮按與實(shí)施例1b相似的方法由3-苯甲氧基-2-[(2-苯甲氧基-苯基)-羥基-甲基]-吡喃-4-酮得到3-苯甲氧基-2-[(2-苯甲氧基-苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]吡喃-4-酮。濃黃色油。非對(duì)映異構(gòu)體混合物，Rf值0.48和0.56(硅膠60，己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯1/1/1)。d)3-苯甲氧基-3-[(2-苯甲氧基-苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1-(2-羥基-乙基)-1H-吡啶-4-酮按與實(shí)施例1C的方法，經(jīng)過(guò)色譜純化，由5.31 g3-苯甲氧基-2-[(2-苯甲氧基-苯基]-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]吡喃-4-酮得到3-苯甲氧基-2-[(2-苯甲氧基)-苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1-(2-羥基-乙基)-1N-吡啶-4-酮。米色泡沫，非對(duì)映異構(gòu)體混合物。Rf值0.15和0.2(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇9/1)。e)3-苯甲氧基-2-[(2-苯甲氧基-苯基)-羥基-甲基]-1-(2-羥基-乙基)-1H-吡啶-4-酮按與實(shí)施例6e相似的方法，經(jīng)色譜純化后，由2.42g 3-苯甲氧基-2-[(2-苯甲氧基-苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1-(2-羥基-乙基)-1H-吡啶-4-酮得到3-苯甲氧基-2-[(2-苯甲氧基-苯基)-羥基-甲基]-1-(2-羥基-乙基)-1H-吡啶-4-酮。米色泡沫狀物。Rf值0.17(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇9/1)。實(shí)施例273-羥基-2-(羥基-吡啶-2-基-甲基)-1-甲基-1H-吡啶-4-酮按與實(shí)施例7相似的方法，由1.88g 3-苯甲氧基-2-(羥基-吡啶-2-基-甲基)-1-甲基-1H-吡啶-4-酮得到3-羥基-2-(羥基-吡啶-2-基-甲基)-1-甲基-1H-吡啶-4-酮。無(wú)色結(jié)晶，m.p.202-204℃。原料可按，例如，下面的方法制備a)2-(羥基-吡啶-2-基-甲基)-3-羥基-吡喃-4-酮按與實(shí)施例6a相似的方法，由5.05g焦袂康酸和4.82g吡啶-2-醛[CAS No1121-60-4]得到2-(羥基-吡啶-2-基-甲基)-3-羥基-吡啶-4-酮。黃色結(jié)晶，m.p.161.2-164℃。b)3-苯甲氧基-2-(羥基-吡啶-2-基甲基)-吡喃-4-酮按與實(shí)施例6b相似的方法由2-(羥基-吡啶-2-基-甲基)-3-羥基-吡喃-4-酮得到3-苯甲氧基-2-羥基-吡啶-2-基-甲基)吡喃-4-酮。橙色油。Rf值0.56(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇9/1)。c)3-苯甲氧基-2-[吡啶-2-基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡喃-4-酮按與實(shí)施例6c的相似的方法，由12g 3-苯甲氧基-2-(羥基-吡啶-2-基-甲基)-吡喃-4-酮得到3-苯甲氧基-2-[吡啶-2-基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]吡喃-4-酮的非對(duì)映異構(gòu)體混合物。米色結(jié)晶，m.p.107-121℃。d)3-苯甲氧基-1-甲基-2-[吡啶-2-基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1H-吡啶-4-酮按與實(shí)施例7a相似的方法，由4.5g 3-苯甲氧基-2-[吡啶-2-基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡喃-4-酮得到3-苯甲氧基-1-甲基-2-(吡啶-2-基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1H-吡啶-4-酮。紅色樹(shù)脂狀物，非對(duì)映異構(gòu)體混合物。Rf值0.05(硅膠60，乙復(fù)乙酯/乙醇9/1)。e)3-苯甲氧基-2-(羥基-吡啶-2-基-甲基)-1-甲基-1H-吡啶-4-酮按與實(shí)施例7b相似的方法，由2.5g 3-苯甲氧基-1-甲基-2-[吡啶-2-基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1H-吡啶-4-酮得到3-苯甲氧基-2-(羥基-吡啶-2-基-甲基)-1-甲基-1H-吡啶-4-酮。黃色樹(shù)脂狀物。Rf值0.52(硅膠60，二氯甲烷/乙醇4/1)。實(shí)施例283-羥基-1-(2-羥基-乙基)-2-(羥基-吡啶-2-基-甲基)-1H-吡啶-4-酮按與實(shí)施例6相似的方法，由0.877g 3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-2-(羥基-吡啶-2-基-甲基)-1H-吡啶-4-酮得到3-羥基-1-(2-羥基-乙基)-2-(羥基吡啶-2-基-甲基)-1H-吡啶-4-酮。無(wú)色結(jié)晶，m.p.185℃分解。原料可按，例如，下面的方法制備a)3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-2-(吡啶-2-基(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1H-吡啶-4-酮按與實(shí)施例6d相似的方法，由4.4g 3-苯甲氧基-2-[吡啶-2-基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡喃-4-酮(實(shí)施例27c)得到3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-2-[吡啶-2-基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1H-吡啶-4-酮。黃色泡沫狀物。非對(duì)映異構(gòu)體混合物。Rf值0.43(硅膠60，二氯甲烷/乙醇6/1)。b)3-苯甲氧基-1-(2-羥在-乙基)-2-(羥基-吡啶-2-基-甲基-1H-吡啶-4-酮按與實(shí)施例6e相似的方法，由1.4g 3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-2-[吡啶-2-基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1H-此啶-4-酮得到3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-2-(羥基-吡啶-2-基-甲基)-1H-吡啶-4-酮。米色結(jié)晶。m.p.173-176℃。實(shí)施例292-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-羥基-甲基)-3-羥基-1-甲基-1H-吡啶-4-酮按與實(shí)施例1相似的方法，氫化1.19 g2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-羥基-甲基)3-苯甲氧基-1-甲基-1H-吡啶-4-酮，得到2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-羥基-甲基)-3-羥基-1-甲基-1H-吡啶-4-酮。淡米色結(jié)晶，m.p.230-232℃。原料可按，例如，下面的方法制備a)2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-羥基-甲基)-3-羥基-吡喃-4-酮按與實(shí)施例3a相似的方法，由5.04g焦袂康酸和7.11g胡椒醛[CAS-No.120-57-0]得到2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-羥基-甲基)-3-羥基-吡喃-4-酮。米色結(jié)晶。m.p.158-160℃。b)2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-羥基-甲基)-3-苯甲氧基-吡喃-4-酮按與實(shí)施例1a相似的方法，經(jīng)過(guò)色譜純化，由6.74g 2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-羥基-甲基)-3-羥基-吡喃-4-酮得到2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-羥基-甲基)-3-苯甲氧基-比喃-4-酮。黃色樹(shù)脂狀物。Rf值0.19(硅膠60，己烷/乙酸乙酯1/1)。c)2-[苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-3-苯甲氧基-吡喃-4-酮按與實(shí)施例1b相似的方法，經(jīng)過(guò)色譜純化，由7.1g 2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-羥基-甲基)-3-苯甲氧基-吡喃-4-酮得到2-[苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-3-苯甲氧基-吡喃-4-酮。淡黃色油。Rf值0.47(硅膠60，己烷/乙酸乙酯1/1)。d)2-[苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-3-苯甲氧基-1-甲基-1H-吡啶-4-酮按與實(shí)施例7a相似的方法，由2.4g 2-[苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-3-苯甲氧基-吡喃-4-酮得到2-[苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-3-苯甲氧基-1-甲基-1H-吡啶-4-酮。黃色結(jié)晶。非對(duì)映異構(gòu)體混合物。m.p.148.6-153℃。e)2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-羥基-甲基)-3-苯甲氧基-1-甲基-1H-吡啶-4-酮按與實(shí)施例7b相似的方法，由1.6g 2-[苯并[1，3]鹵二氧雜環(huán)戊烯-5-基(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-3-苯甲氧基-1-甲基-1H-吡啶-4-酮得到2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-羥基-甲基)-3-苯甲氧基-1-甲基-1H-吡啶-4-酮。淡米色結(jié)晶，m.p.207.5-209.3℃。實(shí)施例302-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-羥基-甲基]-3-羥基-1-(2-羥基-乙基)-1H-吡啶-4-酮按與實(shí)施例1相似的方法，氫化1.5g 2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-羥基-甲基)-3-苯甲氧基)-3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-1H-吡啶-4-酮，得到2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-羥基-甲基)-3-羥基-1-(2-羥基-乙基)-1H-吡啶-4-酮。米色結(jié)晶，m.p.195-196℃。原料可按，例如，下面的方法制備a)2-[苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-1H-吡啶-4-酮按與實(shí)施例1c相似的方法，由2.4g 2-[苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基)-甲基]-3-基甲氧基-吡喃-4-酮(實(shí)施例29c)得到2-[苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-1H-吡啶-4-酮非對(duì)映異構(gòu)體混合物。黃色樹(shù)脂狀物。Rf值0.17(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇9/1)。b)2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-羥基-甲基)-3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-1H-吡啶-4-酮按與實(shí)施例1d相似的方法，由2.28g 2-[苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-1H-吡啶-4-酮得2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-羥基-甲基)-3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-1H-吡啶-4-酮。黃色結(jié)晶，m.p.85-87℃。實(shí)施例313-羥基-1-(2-羥基-乙基)-2-[羥基-(4-硝基-苯基)-甲基]-1H-吡啶-4-酮鹽酸鹽將1.9ml 37％濃HCl倒入0.19g 3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-2-[羥基-(4-硝基-苯基)-甲基]-1H-吡啶-4-酮。將該混合物在100℃加熱攪拌45分鐘。加入20ml甲苯，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在60mbar的壓力及50℃的浴溫下進(jìn)行蒸餾。加入甲苯和蒸餾的操作重復(fù)四次。將結(jié)晶殘留物用乙醇重結(jié)晶，得到3-羥基-1-(2-羥基-乙基)-2-[羥在-(4-硝基-苯基)-甲基]-1H-吡啶-4-酮鹽酸鹽。棕色結(jié)晶，m.p.204℃分解。原料可按，例如，下面的方法制備a)3-羥基-2-[羥基-(4-硝基-苯基)-甲基]-吡喃-4-酮按與實(shí)施例3a相似的方法，由16.8g焦袂康酸和22.7g 4-硝基苯甲醛得到3-羥基-2-[羥基-(4-硝基-苯基)甲基)-甲基]-吡喃-4-酮。黃色結(jié)晶，m.p.176℃分解。b)3-苯甲氧基-2-[羥基-(4-硝基-苯基)-甲基]-吡喃-4-酮按與實(shí)施例1a相似的方法，用乙酸乙酯重結(jié)晶后，由3-羥基-2-[羥基-(4-硝基-苯基)-甲基]-吡喃4-酮得到3-苯甲氧基-2-[羥基-(4-硝基-苯基)-甲基]-吡喃-4-酮。黃色結(jié)晶，m.p.167-168.5℃。c)3-苯甲氧基-2-[(4-硝基-苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡喃-4-酮按與實(shí)施例1b相似的方法，由3-苯甲氧基-2-[羥基-(4-硝基-苯基)-甲基]吡喃-4-酮得到3-苯甲氧基-2-[(4-硝基-苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡喃-4-酮非對(duì)映異構(gòu)體混合物，黃色樹(shù)脂狀物。Rf值0.48和0.55(硅膠60，己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯1/1/1)。d)3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-2-[(4-硝基-苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1H-吡啶-4-酮按與實(shí)施例1c相似的方法，由3-苯甲氧基-2-[(4-硝基-苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]吡喃-4-酮得到3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-2-[(4-硝基-苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1H-吡啶-4-酮非對(duì)映異構(gòu)體混合物。黃色樹(shù)脂狀物。Rf值0.16(硅膠60，乙酸己酯/乙醇9/1)。e)3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-2-(羥基-(4-硝基-苯基)-甲基]-1H-吡啶-4酮按與實(shí)施例1d相似的方法，由0.51g 3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基-2-[(4-硝基-苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1H-吡啶-4-酮得到3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-2-[羥基-(4-硝基-苯基)-甲基]-1H-吡啶-4-酮。黃色樹(shù)脂狀物。Rf值0.2(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇9/1)。實(shí)施例323-羥基-1-(2-羥基-乙基)-2-(羥基-9-甲苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮按與實(shí)施例1相似的方法，氫化1.9g 3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-2-(羥基-對(duì)-甲苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮，得到3-羥基-1-(2-羥基-乙基)-2-(羥基-對(duì)-甲苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮。淡黃色結(jié)晶，m.p.205.5-207℃。原料可由，例如，下面的方法制備a)3-羥基-2-(羥基-對(duì)-甲苯基-甲基)-吡喃-4-酮按與實(shí)施例3a相似的方法，由11.2g焦袂康酸和12g對(duì)-甲基苯甲醛[cAS No.104-87-0]得到3-羥基-2-(羥基-對(duì)-甲苯基-甲基)-吡喃-4-酮。無(wú)色結(jié)晶m.p.161.3-165.3℃。b)3-苯甲氧基-2-(羥基-對(duì)-甲苯基-甲基)吡喃-4-酮按與實(shí)施例1a相似的方式，由16.1g 3-羥基-2-(羥基-對(duì)-甲苯基-甲基)-吡喃-4-酮得到3-苯甲氧基-2-(羥基-對(duì)-甲苯基-甲基)-吡喃-4-酮無(wú)色結(jié)晶，m.p.134.4-135.7℃。c)3-苯甲氧基-2-[(四氫吡喃-2-基氧)-對(duì)-甲苯基-甲基]-吡喃-4-酮按與實(shí)施例1b相似的方法，由3-苯甲氧基-2-(羥基-對(duì)-甲苯基-甲基)-吡喃-4-酮得到3-苯甲氧基-2-[(四氫吡喃-2-基氧)-對(duì)-甲苯基-甲基]-吡喃-4-酮的非對(duì)映異構(gòu)體混合物。黃色油。Rf值0.74(硅膠60，二氯甲烷/乙酸乙酯1/1)。d)3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-2[(四氫吡喃-2-基氧)-對(duì)-甲苯基-甲基]-1H-吡啶-4-酮按與實(shí)施例1c相似的方法，由4.4g 3-苯甲氧基-2-[(四氫吡喃-2-基氧)-對(duì)-甲苯基-甲基]-吡喃-4-酮得到3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-2-[(四氫吡喃-2-基氧)-對(duì)-甲苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮的非對(duì)映異構(gòu)體混合物。黃色油。Rf值0.22(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇9/1)。e)3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-2-(羥基-對(duì)-甲苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮按與實(shí)施1d相似的方法，由4.5 g3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-2-[(四氫吡喃-2-基氧)-對(duì)-甲苯基-甲基]-1H-吡啶-4-酮得到3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-2-(羥基-對(duì)-甲苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮。無(wú)色結(jié)晶，m.p.95-97℃。
實(shí)施例332-[(4-溴苯基)羥基甲基]-3-羥基-1-(2-羥乙基)-1H-吡啶-4-酮將1.2g 3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[羥基-(4-溴苯基)甲基]-1H-吡啶-4-酮溶于100ml甲醇中。加入0.2ml 1，2-二氯苯，于室溫及常壓下，將反應(yīng)混合物于0.24g鈀/炭上進(jìn)行氫化直至每摩爾原料吸收了1摩爾H2。過(guò)濾除去催化劑，蒸發(fā)濃縮濾液至干。從乙醇中重結(jié)晶殘留物，產(chǎn)出2-[(4-溴苯基)羥甲基]-3-羥基-1-(2-羥乙基)-1H-吡啶-4-酮。無(wú)色結(jié)晶m.p.189-193℃。
按下述方法可得到相同產(chǎn)物將12ml 37％濃HCl傾到1.2g 3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[羥基(4-溴苯基)甲基]-1H-吡啶-4-酮上，攪拌下于110℃將反應(yīng)混合物加熱10分鐘。冷卻后，加入15g冰。于攪拌和冰浴冷卻下用氫氫化鈉溶液將反應(yīng)混合物中和至pH為6.5。加入15ml乙酸乙酯，于室溫將攪拌18小時(shí)。濾出生成的產(chǎn)物并用水和乙酸乙酯洗滌。從乙醇中重結(jié)晶，產(chǎn)出2-[(4-溴苯基)羥甲基]-3-羥基-1-(2-羥乙基)-1H-吡啶-4-酮。
原料可例如按下述方法制備a)3-羥基-2-[羥基-(4-溴苯基)甲基]吡喃-4-酮由5.6g焦袂康酸和9.53g 4-溴苯甲醛[CAS No.1122-91-4]按類(lèi)似實(shí)施例3a的方法，得到3-羥基-2-[羥基-(4-溴苯基)甲基]吡喃-4-酮。米色晶體，m.p.143-145℃。
b)3-芐氧基-2-[羥基-(4-溴苯基)甲基]吡喃-4-酮由14.0g 3-羥基-2-[羥基-(4-溴苯基)甲基]吡喃-4-酮，按類(lèi)似實(shí)施例1a的方法，從乙酸乙酯重結(jié)晶后，得到3-芐氧基-2-[羥基-(4-溴苯基)甲基]吡喃-4-酮。無(wú)色結(jié)晶，m.p.148-149℃。
c)3-芐氧基-2-[(4-溴苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]吡喃-4-酮由3-芐氧基-2-[羥基(4-溴苯基)甲基]吡喃-4-酮，按類(lèi)似實(shí)施例1b的方法，得到3-芐氧基-2-[(4-溴苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]吡喃-4-酮非對(duì)映異構(gòu)體混合物。黃色樹(shù)脂。Rf值0.47(硅膠60，己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯1/1/1)。
d)3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[(4-溴苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]-1H-吡啶-4-酮由5.25g 3-芐氧基-2-[(4-溴苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]吡喃-4-酮，按類(lèi)似實(shí)施例1c的方法，得到3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[(4-溴苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]-1H-吡啶-4-酮非對(duì)映異構(gòu)體混合物。黃色泡沫。Rf值0.19(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇9/1)。
e)3-芐氧基-1-(2-羥乙基-2-[羥基(4-溴苯基)甲基]-1H-吡啶-4-酮由5.2g 3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[(4-溴苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]-1H-吡啶-4-酮按類(lèi)似實(shí)施例1d的方法，得到3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[羥基-(4-溴苯基)甲基]-1H-吡啶-4-酮。淺米色結(jié)晶，m.p.97-102℃。
實(shí)施例342-[(4-氯苯基)羥甲基]-3-羥基-1-(2-羥乙基)-1H-吡啶-4-酮將26ml 37％的濃HCl傾到2.65g 3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[羥基-(4-氯苯基)甲基]-1H-吡啶-4-酮上，攪拌下將反應(yīng)混合物于110℃加熱10分鐘。冷卻后，加入100g冰。攪拌并于冰浴冷卻下，用大約22ml濃氫氧化鈉溶液中和反應(yīng)混合物至pH6.5。加入50ml乙酸乙酯，于室溫進(jìn)行攪拌4小時(shí)。濾出所得產(chǎn)物并用水和乙酸乙酯洗滌，產(chǎn)出2-[(4-氯苯基)羥甲基]-3-羥基-1-(2-羥乙基)-1H-吡啶-4-酮。M.P.184-186℃。
原料可例如按下述方法制備a)3-羥基-2-[羥基-(4-氯苯基)甲基]吡喃-4-酮由5.6g焦袂康酸和7.1g 4-氯苯甲醛[CAS No.104-88-1]，按類(lèi)似實(shí)施例3a的方法，得到3-羥基-2-[羥基(4-氯苯基)甲基]吡喃-4-酮。米色結(jié)晶，m.p.144-146℃b)3-芐氧基-2-[羥基(4-氯苯基)甲基]吡喃-4-酮由11.4g 3-羥基-2-[羥基-(4-氯苯基)甲基]吡喃-4-酮，按類(lèi)似實(shí)施例1a的方法，從乙酸乙酯重結(jié)晶后得到3-芐氧基-2-[羥基(4-氯苯基)甲基]吡喃-4-酮。無(wú)色結(jié)晶，m.p.142-143℃。
c)3-芐氧基-2-[(4-氯苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]吡喃-4-酮由12.0g 2-芐氧基-2-[羥基-(4-氯苯基)甲基]吡喃-4-酮，按類(lèi)似實(shí)施例1b的方法，得到3-芐氧基-2-[(4-氯苯基)(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]吡喃-4-酮的非對(duì)映異構(gòu)體混合物。黃色樹(shù)脂。Rf值0.2(硅膠60，己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯1/1/1)。
d)3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[(4-氯苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]-1H-吡啶-4-酮由5.0g 3-芐氧基-2-[(4-氯苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]-吡喃-4-酮，按類(lèi)似實(shí)施例1c的方法，得到5.1g 3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[(4-氯苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]-1H-吡啶-4-酮的非對(duì)映異構(gòu)體混合物。黃色結(jié)晶，m.p.157-167℃。Rf值0.25(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇9/1)。
e)3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[羥基(4-氯苯基)甲基]-1H-吡啶-4-酮由5.1g 3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[(4-氯苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]-1H-吡啶-4-酮，按類(lèi)似實(shí)施例1d的方法，得到3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[羥基(4-氯苯基)甲基]-1H-吡啶-4-酮。米色結(jié)晶。M.P.87-92℃。
實(shí)施例351-(4-(氯苯基)-9-羥基-3，4-二氫-1H-吡啶并[2，1-C][1，4]噁嗪-8-酮將2.5ml 37％的濃鹽酸加入0.245g 3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[羥基(4-氯芐基)甲基]-1H-吡啶-4-酮(實(shí)施例34e)中，攪拌下將該溶液于110℃加熱45分鐘。冷卻后，加入5g冰。用氫氧化鈉溶液中和該反應(yīng)混合物至pH至6.5，然后加入5ml乙酸乙酯并在冰浴中攪拌4小時(shí)。濾出反應(yīng)混合物并用水和乙酸乙酯洗滌。干燥，產(chǎn)出1-(4-氯苯基)-9-羥基-3，4-二氫-1H-吡啶并[2，1-C][1，4]噁嗪-8-酮。桃紅色結(jié)晶，m.p.211-214℃。
實(shí)施例361-(4-氟苯基)-9-羥基-3，4-二氫-1H-吡啶并[2，1-C][1，4]噁嗪-8-酮由1.1g 3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[羥基(4-氟苯基)甲基]-1H-吡啶-4-酮(實(shí)施例3e)，按類(lèi)似實(shí)施例35的方法，得到1-(4-氟苯基)-9-羥基-3，4-二氫-1H-吡啶并[2，1-C][1，4]噁嗪-8-酮。橙色結(jié)晶，m.p.221-223℃。
實(shí)施例371-(4-溴苯基)-9-羥基-3，4-二氫-1H-吡啶并[2，1-C][1，4]噁嗪-8-酮由1.0g 3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[羥基-(4-溴苯基)甲基]-1H-吡啶-4-酮(實(shí)施例33e)，按類(lèi)似實(shí)施例35的方法，得到1-(4-溴苯基)-9-羥基-3，4-二氫-1H-吡啶并[2，1-C][1，4]噁嗪-8-酮。橙色結(jié)晶，m.p.200-212℃。
實(shí)施例386-[(4-氟苯基)羥甲基]-7-羥基-3，4-二氫-吡啶并[2，1-C][1，4]噁嗪-1，8-二酮將0.266g 5-芐氧基-6-[(4-氟苯基)-羥甲基]-1-(2-羥乙基)-4-氧代-1，4-二氫-吡啶-2-羧酸溶于20ml甲醇中并于室溫在0.05g鈀/炭(5％)上氫化，直至每摩爾原料吸收1摩爾H2。濾去催化劑，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器將濾液蒸發(fā)濃縮至干。從甲醇中重結(jié)晶，產(chǎn)生6-[(4-氟苯基)羥甲基]-7-羥基-3，4-二氫-吡啶并[2，1-C][1，4]惡嗪-1，8-二酮無(wú)色結(jié)晶。m.p.221-225℃。
原料可例如按下述方法制備a)6-[(4-氟苯基)羥甲基]-5-羥基-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸；將7.8g 5-羥基-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸[CAS No.499-78-5]溶于15ml水和47.5ml2NNaOH中。加入6.2g 4-氟苯甲醛，然后加入20ml甲醇。室溫下攪拌48小時(shí)。使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去甲醇，用47.5ml 2N HCl中和余留的水溶液。將所得結(jié)晶懸浮液于冰浴中攪拌1小時(shí)，然后將該產(chǎn)物濾出并用水洗滌。經(jīng)干燥，產(chǎn)生10.9g6-[(4-氟苯基)羥甲基]-5-羥基-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸。Rf值0.27(硅膠60，二氯甲烷/甲醇/水/冰醋酸75/27/5/0.5)。
b)5-芐氧基-6-[(4-氟苯基)羥甲基]-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸芐酯由6-[(4-氟苯基)羥甲基]-5-羥基-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸，按類(lèi)似實(shí)施例15b的方法，色譜后得到5-芐氧基-6-[(4-氟苯基)-羥甲基]-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸芐酯。Rf值0.2(硅膠60，己烷/乙酸乙酯2/1)。
c)5-芐氧基-6-[(4-氟苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸芐酯由5-芐氧基-6-[(4-氟苯基)羥甲基]-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸芐酯，按類(lèi)似實(shí)施例6c的方法，得到5-芐氧基-6-[(4-氟苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸芐酯。黃色油。Rf值0.33(硅膠60，己烷/乙酸乙酯4/1)。
d)5-芐氧基-6-[(4-氟苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]-1-(2-羥乙基-4-氧代-1，4-二氫-吡啶-2-羧酸(2-羥乙基)酰胺將7.2g 5-芐氧基-6-[(4-氟苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸芐酯于70ml乙醇和7ml乙醇胺中沸騰回流48小時(shí)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑。將殘留物溶于100ml乙酸乙酯中，每次用30ml水洗滌3次。用硫酸鎂干燥有機(jī)相并過(guò)濾，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)濃縮至干。在硅膠上進(jìn)行色譜分離，產(chǎn)出5-芐氧基-6-[(4-氟苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]-1-(2-羥乙基-4-氧代-1，4-二氫-吡啶-2-羧酸(2-羥乙基)酰胺。Rf值0.1(硅膠60，二氯甲烷/乙醇4/1)。
e)5-芐氧基-6-[(4-氟苯基)羥甲基]-1-(2-羥乙基)-4-氧代-1，4-二氫-吡啶-2-羧酸
將1g 5-芐氧基-6-[(4-氟苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]-1-(2-羥乙基)-4-氧代-1，4-二氫-吡啶-2-羧酸(2-羥乙基)酰胺溶于5ml 2N HCl和5ml乙醇的混合物中并沸騰回流3小時(shí)。冷至室溫后，加入7.5ml 2N NaOH。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去乙醇，用2N HCl將所余留水溶液調(diào)至pH4。濾出沉淀出的結(jié)晶并干燥，產(chǎn)生5-芐氧基-6-[(4-氟苯基)羥甲基]-1-(2-羥乙基)-4-氧代-1，4-二氫-吡啶-2-羧酸。米色結(jié)晶。Rf值0.26(硅膠60，二氯甲烷/甲醇/水/冰醋酸75/27/5/0.5)。
實(shí)施例399-羥基-1-苯基-3，4-二氫-1H-吡啶并[2，1-C][1，4]噁嗪-8-酮由1.49g約等摩爾的3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-(羥基苯甲基)-1H-吡啶-4-酮(實(shí)施例1d)和3-羥基-1-(2-羥乙基)-2-(羥基苯甲基)-1H-吡啶-4-酮(實(shí)施例1)的混合物，按類(lèi)似實(shí)施例35的方法，得到9-羥基-1-苯基-3，4-二氫-1H-吡啶并[2，1-C]噁嗪-8-酮。米色結(jié)晶，m.p.229-234℃。
實(shí)施例409-羥基-1-對(duì)甲苯基-3，4-二氫-1H-吡啶并[2，1-C][1，4]噁嗪-8-酮由0.46g 3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-(羥基-對(duì)甲苯基甲基)-1H-吡啶-4-酮(實(shí)施例32e)，用類(lèi)似實(shí)施例35的方法，得到9-羥基-1-對(duì)甲苯基-3，4-二氫-1H-吡啶并[2，1-C][1，4]噁嗪-8-酮。淺紅色結(jié)晶，m.p.210-218℃(分解)。從200℃時(shí)結(jié)晶由棒狀轉(zhuǎn)化為針狀。
實(shí)施例414-[2-(4-氟芐基)-3-羥基-4-氧代-4H-吡啶-1-基]丁酸乙酯將2.1g 4-{2-[乙酰氧基(4-氟苯基)甲基]-3-芐氧基-4-氧代-4H-吡啶-1-基}丁酸乙酯于50ml四氫呋喃中，于常壓，50℃在0.5g鈀/炭(5％)上進(jìn)行氫化直至每摩爾原料吸收了2摩爾H2。濾出結(jié)晶，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)濃縮濾液。從乙酸乙酯中重結(jié)晶，產(chǎn)生4-[2-(4-氟芐基)-3-羥基-4-氧代-4H-吡啶-1-基]丁酸乙酯。微淺紅色結(jié)晶。m.p.137-141℃。
原料可例如按下述方法制備a)4-{3-芐氧基-2-[(4-氟苯基)羥甲基]-4-氧代-4H-吡啶-1-基}丁酸乙酯將2.15g 4-{3-芐氧基-2-[(4-氟苯基)羥甲基]-4-氧代-4H-吡啶-1-基}丁酸(實(shí)施例17b)溶于100ml絕對(duì)乙醇中。加入2ml在乙醚中的氯化氫(5N)，將溶液沸騰回流5小時(shí)，然后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)濃縮。向殘留物中加入約50ml甲苯。再次蒸發(fā)濃縮至干后向殘留物中加入20ml乙酸乙酯。濾出沉淀出的結(jié)晶，用乙酸乙酯洗滌并干燥，產(chǎn)出4-{3-芐氧基-2-[(4-氟苯基)羥甲基]-4-氧代-4H-吡啶-1-基}丁酸乙酯鹽酸鹽。無(wú)色結(jié)晶，m.p.136-138℃。
b)4-{2-[乙酰氧基-(4-氟苯基)甲基]-3-芐氧基-4-氧代-4-吡啶-1-基}丁酸乙酯由4-{3-芐氧基-2-[(4-氟苯基)羥甲基]-4-氧代-4H-吡啶-1-基}丁酸乙酯，按類(lèi)似實(shí)施例9a的方法，得到4-{2-[乙酰氧基(4-氟苯基)甲基]-3-芐氧基-4-氧代-4H-吡啶-1-基}丁酸乙酯。微不透明樹(shù)脂。Rf值0.12(硅膠60，二氯甲烷/乙酸乙酯1/1)。
實(shí)施例422-芐基-3-羥基-1-(2-乙酰氧基乙基)-1H-吡啶-4-酮將2.2g乙酸[1-(2-乙酰氧基乙基)-3-芐氧基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基甲基]苯基甲酯于50ml四氫呋喃中，于常壓下，50℃，在0.5g鈀/炭(5％)上進(jìn)行氫化，直至每摩爾原料吸收了2摩爾H2。濾出結(jié)晶，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)濃縮濾液。從四氫呋喃中重結(jié)晶，產(chǎn)生2-芐基-3-羥基-1-(2-乙酰氧乙基)-1H-吡啶-4-酮。無(wú)色結(jié)晶，m.p.139.7-140.7℃。
原料可例如按下述方法制備a)乙酸[1-(2-乙酰氧乙基)-3-芐氧基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基甲基]苯甲酯將1.76g 3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-(羥苯基甲基)-1H-吡啶-4-酮(實(shí)施例1d)懸浮于20ml二氯甲烷中并加入1.5ml三乙胺。加入1.04ml乙酐，然后加入20mg 4-二甲基氨基吡啶。室溫下進(jìn)行攪拌。5小時(shí)后，用100ml乙酸乙酯稀釋反應(yīng)溶液并每次用20ml水洗滌四次，然后用10ml飽和鹽水洗滌一次。在硫酸鎂上干燥有機(jī)相，過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮，產(chǎn)出乙酸[1-(2-乙酰氧基乙基)-3-芐氧基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基甲基]苯甲酯粗產(chǎn)物。不透明樹(shù)脂。Rf值0.5(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇9/1)。
實(shí)施例43乙酸[1-(2-乙酰氧基乙基)-3-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基甲基]苯甲酯將1.62g乙酸[1-(2-乙酰氧基乙基)-3-芐氧基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基甲基]苯甲酯在100ml四氫呋喃中，于常壓下，室溫下在200mg鈀/炭(5％)上氫化，直至每摩爾原料吸收了1摩爾H2。濾出結(jié)晶，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)濃縮濾液。產(chǎn)出乙酸[1-(2-乙酰氧基乙基)-3-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基甲基]苯甲酯。無(wú)色結(jié)晶，m.p.154-156℃。
原料可例如按下述方法制備a)乙酸[1-(2-乙酰氧基乙基)-3-芐氧基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基甲基]苯甲酯于室溫將17.4g 3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-(羥基苯甲基)-1H-吡啶-4-酮(實(shí)施例1d)懸浮于200m1二氯甲烷中。加入33ml三乙胺和18.7ml乙酐。加入0.05g 4-二甲基氨基吡啶[CAS No.1122-58-3]后，室溫下將反應(yīng)混合物攪拌23小時(shí)。加入5ml乙醇，室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物用水洗三次，每次用50ml水進(jìn)行處理。有機(jī)相用硫酸鎂干燥并過(guò)濾。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)濃縮濾液，產(chǎn)出乙酸[1-(2-乙酰氧基乙基)-3-芐氧基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基甲基]苯甲酯。橙色樹(shù)脂。Rf值0.125(硅膠60，二氯甲烷/乙酸乙酯1/1)。
下面列出的化合物也可按類(lèi)似實(shí)施例1至43的方法制備實(shí)施例444-{2-[4-氟苯基)羥甲基]-3-羥基-4-氧代-4H-吡啶-1-基}丁酸乙酯實(shí)施例454-[3-羥基-2-(羥苯甲基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]丁酸乙酯實(shí)施例464-(2-芐基-3-羥基-4-氧代-4H-吡啶-1-基)丁酸乙酯實(shí)施例473，9-二羥基-1-苯基-3，4-二氫-1H-吡啶并[2，1-C][1，4]惡嗪-8-酮實(shí)施例481-(4-氟苯基)3，9-二羥基-3，4-二氫-1H-吡啶并[2，1-C][1，4]惡嗪-8-酮實(shí)施例492-[(2-氟苯基)-羥甲基]-3-羥基-1-(2-羥乙基)-1H-吡啶-4-酮將1.5g 2-[(2-氟苯基)羥甲基]-3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-1H-吡啶-4-酮按類(lèi)似實(shí)施例1的方法氫化并從乙醇中重結(jié)晶，產(chǎn)出2-[(2-氟苯基)羥甲基]-3-羥基-1-(2-羥乙基)-1H-吡啶-4-酮無(wú)色結(jié)晶。m.p.177-178℃。
原料可例如按下述方法制備a)2-[(2-氟苯基)羥甲基]-3-羥基-吡喃-4-酮由5.6g焦袂康酸和6.33g2-氟苯甲醛[CAS No.446-52-6]，按類(lèi)似實(shí)施例3a的方法，得到2-[(2-氟苯基)羥甲基]-3-羥基吡喃-4-酮無(wú)色結(jié)晶。m.p122.5-124℃。
b)2-[(2-氟苯基)羥甲基]-3-芐氧基-吡喃-4-酮按類(lèi)似實(shí)施例1a的方法，使10.9g 2-[(2-氟苯基)羥甲基]-3-羥基-吡喃-4-酮與芐基溴在N，N-二甲基甲酰胺和碳酸鉀中反應(yīng)，產(chǎn)出2-[(2-氟苯基)羥甲基]-3-芐氧基吡喃-4-酮。無(wú)色結(jié)晶，m.p.116-116.5℃。
c)3-芐氧基-2-[(2-氟苯基)-(四氫-吡喃-2-基氧基)甲基]吡喃-4-酮按類(lèi)似實(shí)施例1b的方法，使13.2g 2-[(2-氟苯基)羥甲基]-3-芐氧基吡喃-4-酮與3，4-二氫-2H-吡喃反應(yīng)，產(chǎn)出粗3-芐氧基-2-[(2-氟苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]吡喃-4-酮的非對(duì)映異構(gòu)體混合物，Rf值0.55(硅膠60，己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯1/1/1)。
d)3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[(2-氟苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]-1H-吡啶-4-酮將5.66g 3-芐氧基-2-[(2-氟苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]吡喃-4-酮在50ml乙醇和10ml乙醇胺中沸騰回流24小時(shí)。按類(lèi)似實(shí)施例1c的方法處理，產(chǎn)出3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[(2-氟苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]-1H-吡啶-4-酮半晶狀黃色物質(zhì)。Rf值0.2(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇9/1)。
e)2-[(2-氟苯基)羥甲基]-3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-1H-吡啶-4-酮將6.3g 3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[(2-氟苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]-1H-吡啶-4-酮在65ml乙醇和13ml 2N鹽酸中沸騰回流3小時(shí)。為進(jìn)行處理，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去乙醇。用50ml水稀釋殘留物并用50ml乙酸乙酯覆蓋。攪拌下加入50ml飽和碳酸氫鈉溶液。濾出所得產(chǎn)物并用水和乙酸乙酯洗滌。干燥后產(chǎn)出2-[2-(氟苯基)羥甲基]-3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-1H-吡啶-4-酮無(wú)色結(jié)晶。m.p.164-166℃。
實(shí)施例502-[(3-氟苯基)羥甲基]-3-羥基-1-(2-羥乙基)-1H-吡啶-4-酮按照類(lèi)似實(shí)施例1的方法，將1.2g 2-[(3-氟苯基)羥甲基]-3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-1H-吡啶-4-酮進(jìn)行氫化，產(chǎn)出2-[(3-氟苯基)羥甲基]-3-羥基-1-(2-羥乙基)-1H-吡啶-4-酮無(wú)色結(jié)晶。m.p.194.2-196.2℃。
原料可例如按下述方法制備a)2-[(3-氟苯基)羥甲基]-3-羥基吡喃-4-酮由5.6g焦袂康酸和6.33g3-氟苯甲醛[CAS No.456-48-4]，按類(lèi)似實(shí)施例3a的方法，得到2-[(3-氟苯基)羥甲基]-3-羥基吡喃-4-酮無(wú)色結(jié)晶。m.p.149-150.5℃。
b)2-[(3-氟苯基)羥甲基]-3-芐氧基吡喃-4-酮按類(lèi)似實(shí)施例1a的方法，使11.2g 2-[(3-氟苯基)羥甲基]-3-羥基吡喃-4-酮與芐基溴在N，N-二甲基甲酰胺和碳酸鉀中反應(yīng)，產(chǎn)出2-[(3-氟苯基)羥甲基]-3-芐氧基吡喃-4-酮。無(wú)色結(jié)晶，m.p.95-96℃。
c)3-芐氧基-2-[(3-氟苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]吡喃-4-酮按類(lèi)似實(shí)施例1b的方法，使11.3g 2-[(3-氟苯基)羥甲基]-3-芐氧基吡喃-4-酮與3，4-二氫-2H-吡喃反應(yīng)，產(chǎn)出粗3-芐氧基-2-[(3-氟苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]吡喃-4-酮的非對(duì)映異構(gòu)體混合物。Rf值0.5(硅膠60，己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯1/1/1)。
d)3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[(3-氟苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]-1H-吡啶-4-酮將5.0g 3-芐氧基-2-[(3-氟苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]吡喃-4-酮在50ml乙醇和10ml乙醇胺中沸騰回流24小時(shí)。按類(lèi)似實(shí)施例1c的方法處理，產(chǎn)出3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[(3-氟苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]-1H-吡啶-4-酮黃色樹(shù)脂。Rf值0.22(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇9/1)。
e)2-[(3-氟苯基)羥甲基]-3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-1H-吡啶-4-酮按類(lèi)似實(shí)施例49e的方法，由5.3g 3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[(3-氟苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]-1H-吡喃-4-酮，得到2-[(3-氟苯基)羥甲基]-3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-1H-吡啶-4-酮無(wú)色結(jié)晶。m.p.179-182℃。從80℃開(kāi)始晶體轉(zhuǎn)化。
實(shí)施例515-羥基-1-(2-羥乙基)-6-(羥基苯甲基)-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-羧酸。
實(shí)施例525-羥基-1-(2-羥乙基)-6-(羥基苯甲基)-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-羧酸(2-羥乙基)酰胺實(shí)施例532-[(4-氟苯基)羥甲基]-3-羥基-1-(2-羥乙基)-6-羥甲基-1H-吡啶-4-酮實(shí)施例54乙酸1-(2-乙酰氧基乙基)-6-[乙酰氧基-(4-氟苯基)甲基]-5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基甲酯實(shí)施例553-羥基-1-(2-羥乙基)-2-(羥基萘-2-基甲基)-1H-吡啶-4-酮按類(lèi)似實(shí)施例1的方法，氫化1.5g 2-(羥基萘-2-基甲基)-3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-1H-吡啶-4-酮，產(chǎn)出3-羥基-1-(2-羥乙基)-2-(羥基萘-2-基甲基)-1H-吡啶-4-酮橙色結(jié)晶。m.p.從207℃緩慢分解。
原料可例如按下述方法制備a)2-(羥基萘-2-基甲基)-3-羥基吡喃-4-酮由5.6g焦袂康酸和8.05g2-萘醛[CAS No.66-99-9]，按實(shí)施例3a的方法，得到2-(羥基萘-2-基甲基)-3-羥基吡喃-4-酮無(wú)色結(jié)晶。m.p.140-144℃。
b)2-(羥基萘-2-基甲基)-3-芐氧基吡喃-4-酮按類(lèi)似實(shí)施例1a的方法，使12.9g 2-(羥基萘-2-基甲基)-3-羥基吡喃-4-酮與芐基溴在N，N-二甲基甲酰胺和碳酸鉀中反應(yīng)，產(chǎn)出2-(羥基萘-2-基甲基)-3-芐氧基吡喃-4-酮。米色結(jié)晶，m.p.159-160℃。
c)3-芐氧基-2-[萘-2-基(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]吡喃-4-酮按類(lèi)似實(shí)施例1b的方法，使12.9g 2-(羥基萘-2-基甲基)-3-芐氧基吡喃-4-酮與3，4-二氫-2H-吡喃反應(yīng)，產(chǎn)出粗3-芐氧基-2-[萘-2-基(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]吡喃-4-酮非對(duì)映產(chǎn)構(gòu)體混合物。Rf值0.52(硅膠60，己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯1/1/1)。
d)3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[萘-2-基(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]-1H-吡啶-4-酮在60ml乙醇和6ml乙醇胺中，將5.7g 3-芐氧基-2-[萘-2-基(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]吡喃-4-酮沸騰回流24小時(shí)。按類(lèi)似實(shí)施例1c的方法處理，產(chǎn)出粗3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[萘-2-基(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]-1H-吡啶-4-酮硬的黃色泡沫。Rf值0.25(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇9/1)。
e)2-[萘-2-基羥甲基]-3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-1H-吡啶-4-酮在60ml乙醇和12ml 2N鹽酸的混合物中將5.9g 3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[萘-2-基(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]-1H-吡啶-4-酮沸騰回流3小時(shí)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去乙醇，用過(guò)量碳酸氫鈉水溶液中和余留的水溶液。每次用50ml乙酸乙酯萃取所得產(chǎn)物兩次。每次20ml水洗滌有機(jī)相兩次再用20ml鹽水洗滌一次。合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥并過(guò)濾，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)濃縮濾液至干。從乙酸乙酯中重結(jié)晶，產(chǎn)出2-[萘-2-基羥甲基]-3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-1H-吡啶-4-酮，每摩爾含有1/3摩爾乙酸乙酯結(jié)晶溶劑。無(wú)色結(jié)晶。m.p.110.5-111.5℃。
實(shí)施例564-[3-羥基-2-(羥基萘-2-基甲基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]丁酸實(shí)施例574-[3-羥基-2-(羥基萘-2-基甲基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]丁酸乙酯實(shí)施例584-(3-羥基萘-2-基甲基-4-氧代-4H-吡啶-1-基)丁酸乙酯實(shí)施例594-{羥基[3-羥基-1-(2-羥乙基)4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基]甲基}苯甲酰胺將0.7g 4-{[3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基]羥甲基}苯甲酰胺在20ml甲醇中，于常壓室溫下在0.07g鈀/炭(5％)上氫化。濾出結(jié)晶，將產(chǎn)物從甲醇中重結(jié)晶，產(chǎn)出4-{羥基[3-羥基-1-(2-羥乙基)-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基]甲基]苯甲酰胺無(wú)色結(jié)晶。m.p.215.4-216.5℃。
原料可例如按下述方法制備a)4-[羥基(3-羥基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)甲基]芐腈按類(lèi)似實(shí)施例3a的方法，由11.2g焦袂康酸和13.1g 4-氰基苯甲醛[CAS No.105-70-7]得到4-[羥基(3-羥基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)甲基]芐腈無(wú)色結(jié)晶，m.p.164-167℃。
b)4-[(3-芐氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)羥甲基]芐腈按類(lèi)似實(shí)施例1a的方法，使23.3g 4-[羥基(3-羥基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)甲基]芐腈與芐基溴在N，N-二甲基甲酰胺和碳酸鉀中反應(yīng)，產(chǎn)出4-[(3-芐氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)羥甲基]芐腈。淺黃色結(jié)晶，m.p.134.9-137.8℃。
c)4-[3-(芐氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]芐腈按類(lèi)似例1b的方法，使26.8g 4-[(3-芐氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)羥甲基]芐腈與3，4-二氫-2H-吡喃反應(yīng)，接著進(jìn)行色譜分離，產(chǎn)出4-[(3-芐氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]芐腈非對(duì)映異構(gòu)體混合物。Rf值0.42(硅膠60，己烷/乙酸乙酯1/1)。
d)4-[(3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-4-氧代-1，4-二氫-吡啶-2-基]-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]苯甲酰胺將4.17g 4-[(3-芐氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]芐腈在40ml乙醇和4.2ml乙醇胺中沸騰回流140小時(shí)。按類(lèi)似實(shí)施例1c的方法處理并進(jìn)行色譜分離，產(chǎn)出4-[(3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-4-氧代-1，4-二氫-吡啶-2-基]-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]苯甲酰胺黃色樹(shù)脂。Rf值0.4(硅膠60，二氯甲烷/乙醇4/1)。
e)4-{[3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基]羥甲基}苯甲酰胺將1.7g 4-[[(3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基]-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]苯甲酰胺于5ml甲醇和3.7ml 2N鹽酸中沸騰回流90分鐘。為進(jìn)行處理，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去甲醇。用50ml水稀釋殘留物，用20ml乙醇乙酯覆蓋，用3.7ml 2N氫氧化鈉溶液中和。濾出所得產(chǎn)物，用水和乙酸乙酯洗滌，干燥，產(chǎn)出4-{[3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基]羥甲基}苯甲?；鶡o(wú)色結(jié)晶。m.p.132-137℃。
實(shí)施例604-{羥基[3-羥基-1-(2-羥乙基)-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基]甲基}芐腈實(shí)施例613-羥基-1-(2-羥乙基)-2-(4-甲基芐基)-1H-吡啶-4-酮室溫下，將1.18g乙酸2-[3-羥基-2-(4-甲基芐基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]乙酯溶于3ml甲醇中，并加入3ml 2N氫氧化鈉溶液。于室溫將該溶液攪拌18小時(shí)，然后用3ml 2N鹽酸中和。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去甲醇，濾出所得產(chǎn)物。經(jīng)干燥產(chǎn)出3-羥基-1-(2-羥乙基)-2-(4-甲基芐基)-1H-吡啶-4-酮無(wú)色結(jié)晶，m.p.217-219C。
原料按例如下述方法制備a)乙酸[1-(2-乙酰氧基乙基)-3-芐氧基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基]對(duì)甲苯基甲酯室溫下，將3.46g 3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-(羥基對(duì)甲苯基甲基)-1H-吡啶-4-酮(實(shí)施例32e)懸浮于35ml二氟甲烷中。加入5.7ml三乙胺和2.35ml乙酐。加入0.05g 4-二甲基氨基吡啶[CAS-No.1122-58-3]后，于室溫將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。加入2ml乙醇并于室溫?cái)嚢?0分鐘。為進(jìn)行處理，將反應(yīng)混合物用10ml 2N鹽酸洗滌一次，用10ml水洗滌三次。用20ml二氟甲烷反萃取水相一次。在硫酸鎂上干燥合并的有機(jī)相并過(guò)濾。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)濃縮濾液，產(chǎn)出粗乙酸[1-(2-乙酰氧基乙基)-3-芐氧基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基]對(duì)甲苯基甲酯米色樹(shù)脂。Rf值0.7(在硅膠60上，于洗脫液二氯甲烷/乙醇4/1中)。
b)乙酸2-[3-羥基-2-(4-甲基芐基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]乙酯將4.1g乙酸[1-(2-乙酰氧基乙基)-3-芐氧基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基]對(duì)甲苯基甲基酯，于50℃常壓，在100ml四氫呋喃中，在0.4g鈀/炭(5％)上氫化，直至每摩爾原料吸收了2摩爾H2。濾出結(jié)晶，濃縮濾液，產(chǎn)出乙酸2-[3-羥基-2-(4-甲基芐基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]乙酯。無(wú)色結(jié)晶，m.p.205-206.3℃。
實(shí)施例624-[3-羥基-2-(羥基對(duì)甲苯基甲基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]丁酸實(shí)施例634-[3-羥基-2-(羥基對(duì)甲苯基甲基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]丁酸乙酯實(shí)施例644-[3-羥基-2-(4-甲基芐基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]丁酸乙酯實(shí)施例65(+)-3-羥基-1-(2-羥乙基)-2-(羥基苯甲基)-1H-吡啶-4-酮按類(lèi)似實(shí)施例1的方法氫化0.278g(+)-3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-(羥基苯甲基)-1H-吡啶-4-酮，產(chǎn)出(+)-3-羥基-1-(2-羥乙基)-2-(羥基苯甲基)-1H-吡啶-4-酮。無(wú)色結(jié)晶，m.p169-170℃，[α]D＝358(C＝1％在甲醇中)。
原料可例如按下述方法制備a)(+)-乙酸[1-(2-乙酰氧基乙基)-3-芐氧基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基甲基]苯基甲基酯將外消旋乙酸[1-(2-乙酰氧基乙基)-3-芐氧基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基甲基]苯基甲基酯(實(shí)施例43a)在含手性載體(如ChiralcelOD)的柱上進(jìn)行色譜分離。將比率為8/2的己烷/乙醇用作洗脫劑。洗脫出的第一非極性餾份是(+)乙酸[1-(2-乙酰氧基乙基)-3-芐氧基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基甲基]苯基甲基酯。黃色樹(shù)脂，[α]D＝+104°(C＝1％于甲醇中)。
b)(+)-3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-(羥基苯甲基)-1H-吡啶-4-酮將0.5g(+)-乙酸[1-(2-乙酰氧基乙基)-3-芐氧基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基甲基]苯基甲基酯溶于5ml 6M氨的甲醇溶液中，并于室溫?cái)嚢?小時(shí)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)濃縮反應(yīng)溶液至干并將殘留物與乙醚一起攪拌。過(guò)濾并干燥，產(chǎn)出(+)-3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-(羥基苯甲基)-1H-吡啶-4-酮無(wú)色結(jié)晶。m.p.222-224.6℃，[α]3＝+227°(C＝1％在甲醇中)。
實(shí)施例66(-)-3-羥基-1-(2-羥乙基)-2-(羥基苯甲基)-1H-吡啶-4-酮按照類(lèi)似實(shí)施例1的方法，氫化5.98g(-)-3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-(羥基苯甲基)-1H-吡啶-4-酮，產(chǎn)出(-)-3-羥基-1-(2-羥乙基)-3-(羥基苯甲基)-1H-吡啶-4-酮。無(wú)色結(jié)晶，m.p.168-170℃，[α]D＝-352°(C＝1％在甲醇中)。
原料可例如按下述方法制備a)(-)-乙酸[1-(2-乙酰氧基乙基)-3-芐基氧基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基甲基]苯基甲基酯由如實(shí)施例65a中的外消旋乙酸[1-(2-乙酰氧基乙基)-3-芐氧基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基甲基]苯基甲基酯。更極性的餾份產(chǎn)出(-)乙酸[1-(2-乙酰氧基乙基)-3-芐氧基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基甲基]苯基甲基酯。黃色樹(shù)脂，[α]D＝-100.5°(C＝1％在甲醇中)。
b)(-)-3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-(羥基苯甲基)-1H-吡啶-4-酮按類(lèi)似實(shí)施例65b的方法，由1.6g(-)-乙酸[1-(2-乙酰氧基乙基)-3-芐氧基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基甲基]苯基甲基酯得到(-)-3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-(羥基苯甲基)-1H-吡啶-4-酮無(wú)色結(jié)晶。m.p.223-225.5℃，[α]D＝-272°(C＝1％在甲醇中)。
實(shí)施例67乙酸2-[2-(4-氟苯甲酰基)-3-羥基-4-氧代-4H-吡啶-1-基]乙酯實(shí)施例682-[(4-氟苯基)羥甲基]-3-羥基-1-甲基-1H-吡啶-4-酮實(shí)施例692-(4-氟芐基)-3-羥基-1-甲基-1H-吡啶-4-酮實(shí)施例702-(4-氟苯甲?；?-3-羥基-1-(2-羥乙基)-1H-吡啶-4-酮按類(lèi)似實(shí)施例34的方法用濃鹽酸處理3-芐氧基-2-(4-氟苯甲?；?-1-(2-羥乙基)-1H-吡啶-4-酮，產(chǎn)出2-(4-氟苯甲?；?-3-羥基-1-(2-羥乙基)-1H-吡啶-4-酮。m.p.209-216℃。
原料可例如按下述方法制備a)3-芐氧基-2-(4-氟苯甲?；?-1-(2-羥乙基)-1H-吡啶-4-酮將3.69g2-[4-氟苯基)羥甲基]-3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-1H-吡啶-4-酮溶于95ml乙腈，加入7.85g過(guò)碳酸鈉[CAS No.15630-89-4]，0.37g重鉻酸吡啶鎓[CAS No.20039-37-6]和0.4g Aliquat 336[CAS No.5137-55-3]。強(qiáng)烈攪拌下，將反應(yīng)混合物加熱回流6小時(shí)，然后將該懸浮液蒸發(fā)縮濃至干。向殘留物中加入水，并用乙酸乙酯萃取該產(chǎn)物。從乙酸乙酯中重結(jié)晶，產(chǎn)出3-芐氧基-2-(4-氟苯甲?；?-1-(2-羥乙基)-1H-吡啶-4-酮。m.p.182-182.6℃。
實(shí)施例71乙酸2-[3-羥基-2-(4-氟芐基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]乙酯按類(lèi)似實(shí)施例61b的方法氫化6.2g乙酸[1-(2-乙酰氧基乙基)-3-芐氧基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基]-(4-氟苯基)甲酯，產(chǎn)出乙酸2-[3-羥基-2-(4-氟芐基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]乙酯無(wú)色結(jié)晶，m.p.118-119℃。
原料可例如按下述方法制備a)乙酸[1-(2-乙酰氧基乙基)-3-芐氧基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基]-(4-氟苯基)甲酯按類(lèi)似實(shí)施例61a的方法，由4.7g 2-[(4-氟苯基)羥甲基]-3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-1H-吡啶-4-酮(實(shí)施例3e)，得到乙酸[1-(2-乙酰氧基乙基)-3-芐氧基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基]-(4-氟苯基)甲酯無(wú)色樹(shù)脂。Rf值0.48(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇9/1)。
實(shí)施例723-羥基-1-(2-羥乙基)-2-(4-氟芐基)-1H-吡啶-4-酮將2.0g乙酸2-[3-羥基-2-(4-氟芐基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]乙酯溶于20ml甲醇，并加入5ml 6M氨的甲醇溶液。室溫下攪拌反應(yīng)溶液18小時(shí)，沉淀產(chǎn)物為稠結(jié)晶物質(zhì)。過(guò)濾，用甲醇洗滌并干燥，產(chǎn)出3-羥基-1-(2-羥乙基)-2-(4-氟芐基)-1H-吡啶-4-酮無(wú)色結(jié)晶。m.p.225-231℃，從190℃開(kāi)始分解。
實(shí)施例732-(4-氟苯甲?；?吡啶-3，4-二醇按類(lèi)似實(shí)施例1的方法氫化0.88g(3-芐氧基-4-羥基吡啶-2-基)-(4-氟苯基)甲酮并重結(jié)晶，產(chǎn)出2-(4-氟苯甲?；?吡啶-3，4-二醇淺紅色結(jié)晶。m.p.249-251℃，分解。
原料可例如按下述方法制備a)3-芐氧基-2-[(4-氟苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]吡啶-4-醇按類(lèi)似實(shí)施例21a的方法，使3-芐氧基-2-[(4-氟苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]吡喃-4-酮(實(shí)施例3C)與氨反應(yīng)，產(chǎn)出3-芐氧基-2-[(4-氟苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]吡啶-4-醇。樹(shù)脂，Rf值0.62(硅膠60，二氯甲烷/乙醇4/1)。
b)3-芐氧基-2-[羥基-(4-氟苯基(甲基]吡啶-4-酮用類(lèi)似實(shí)施例1d的方法，處理3-芐氧基-2-[(4-氟苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]吡啶-4-酮，產(chǎn)出3-芐氧基-2-[羥基-(4-氟苯基)甲基]吡啶-4-醇。無(wú)色結(jié)晶，m.p.208-213℃，分解。
c)(3-芐氧基-4-羥基吡啶-2-基)-(4-氟苯基)甲酮按類(lèi)似實(shí)施例70a的方法，由1.62g 3-芐氧基-2-[羥基-(4-氟苯基)甲基]吡啶-4-醇，經(jīng)色譜分離，得到(3-芐氧基-4-羥基-吡啶-2-基)-(4-氟苯基)甲酮略呈綠色的樹(shù)脂，Rf值0.53(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇6/1)。
實(shí)施例74[2-(4-氟芐基)-3-羥基-4-氧代-4H-吡啶-1-基]乙酸淺紅色結(jié)晶，m.p.233-235℃，從215℃分解。
實(shí)施例75[2-(4-氟芐基)-3-羥基-4-氧代-4H-吡啶-1-基]乙酸乙酯。
實(shí)施例762-(4-氟芐基)吡啶-3，4-二醇略呈黃色的結(jié)晶，m.p.236-240℃；從180℃開(kāi)始結(jié)晶轉(zhuǎn)化，從215℃緩慢分解。
實(shí)施例772-(4-氟芐基)-3-羥基-1-(2-嗎啉-4-基乙基)-1H-吡啶-4-酮無(wú)色結(jié)晶，m.p.160.3-161.2℃。
實(shí)施例784-[2-(4-氟芐基)-3-羥基-4-氧代-4H-吡啶-1-基甲基]苯甲酸實(shí)施例79乙酸2-[3-羥基-2-(4-甲基芐基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]乙酯無(wú)色結(jié)晶，m.p.205-206.3℃。相應(yīng)于實(shí)施例61b。
實(shí)施例803-羥基-1-(2-羥乙基)-2-(4-氯芐基)-1H-吡啶-4-酮米色結(jié)晶，m.p.222-224℃，分解。
實(shí)施例81乙酸2-[3-羥基-2-(4-氯芐基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]乙酯實(shí)施例823-羥基-1-(2-羥乙基)-2-(4-溴芐基)-1H-吡啶-4-酮。
實(shí)施例83乙酸[1-(2-乙酰氧基乙基)-3-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基]-(2-氟苯基)甲酯按類(lèi)似實(shí)施例1的方法氫化2.15g乙酸[1-(2-乙酰氧基乙基)-3-芐氧基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基]-(2-氟苯基)甲酯，產(chǎn)出乙酸[1-(2-乙酰氧基乙基)-3-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基]-(2-氟苯基)甲酯。無(wú)色結(jié)晶，m.p.173-174.5℃。
原料可例如按下述方法制備a)乙酸[1-(2-乙酰氧基乙基)-3-芐氧基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基]-(2-氟苯基)甲酯按類(lèi)似實(shí)施例61a的方法乙?；?.71g 2-[(2-氟苯基)羥甲基]-3-芐基氧基)-1-(2-羥乙基)-1H-吡啶-4-酮(實(shí)施例49e)，產(chǎn)生粗乙酸[1-(2-乙酰氧基乙基)-3-芐氧基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基]-(2-氟苯基)甲酯米色樹(shù)脂。Rf值0.27(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇9/1)。
實(shí)施例84乙酸2-[3-羥基-2-(3-氟芐基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]乙酯按類(lèi)似實(shí)施例61b的方法氫化1.95g乙酸[1-(2-乙酰氧基乙基)-3-芐氧基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基]-(3-氟苯基)甲酯，產(chǎn)出乙酸2-[3-羥基-2-(3-氟芐基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]乙酯無(wú)色結(jié)晶，m.p.147.9-149.3℃。
原料可例如按下述方法制備a)乙酸[1-(2-乙酰氧基乙基)-3-芐氧基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基]-(3-氟苯基)甲酯按類(lèi)似實(shí)施例61a的方法乙酰化1.67g 2-[(3-氟苯基)羥甲基]-3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-1H-吡啶-4-酮(實(shí)施例49e)，產(chǎn)出粗乙酸[1-(2-乙酰氧基乙基)-3-芐氧基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基]-(3-氟苯基)甲酯。Rf值0.37(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇9/1)。
實(shí)施例853-羥基-1-(2-羥乙基)-2-(3-氟芐基)-1H-吡啶-4-酮按類(lèi)似實(shí)施例72的方法，從0.702g乙酸2-[3-羥基-2-(3-氟芐基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]乙酯(實(shí)施例84)得到3-羥基-1-(2-羥乙基)-2-(3-氟芐基)-1H-吡啶-4-酮無(wú)色結(jié)晶，m.p.235-242℃，從204℃緩慢分解。
實(shí)施例863-羥基-1-(2-羥乙基)-2-(羥基噻吩-2-基甲基)-1H-吡啶-4-酮按類(lèi)似實(shí)施例1的方法氫化0.952g 3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-(羥基噻吩-2-基甲基)-1H-吡啶-4-酮并進(jìn)行色譜分離，產(chǎn)出3-羥基-1-(2-羥乙基)-2-(羥基噻吩-2-基甲基)-1H-吡啶-4-酮。m.p.186.9-187.3℃。
原料可例如按下述方法制備a)3-羥基-2-(羥基噻吩-2-基甲基)吡喃-4-酮按類(lèi)似實(shí)施例3a的方法，由5.6g焦袂康酸和5.6g噻吩-2-甲醛[CAS No.98-03-3]得到3-羥基-2-(羥基噻吩-2-基甲基)吡啶-4-酮略呈黃色的結(jié)晶，m.p.從144℃分解。
b)3-芐氧基-2-(羥基噻吩-2-基甲基)吡喃-4-酮用類(lèi)似實(shí)施例1a的方法，使4.39g 3-羥基-2-(羥基噻吩-2-基甲基)吡喃-4-酮與芐基溴在N，N-二甲基甲酰胺和碳酸鉀中反應(yīng)，產(chǎn)出3-芐氧基-2-(羥基噻吩-2-基甲基)吡喃-4-酮。略帶黃色結(jié)晶，m.p.114.8-117℃。
c)3-芐氧基-2-[(四氫吡喃-2-基氧基)噻吩-2-基甲基]吡喃-4-酮使4.3g 3-芐氧基-2-(羥基噻吩-2-基甲基)吡喃-4-酮，按類(lèi)似實(shí)施例1b的方法，與3，4-二氫-2H-吡喃反應(yīng)并進(jìn)行色譜分離，產(chǎn)出3-芐氧基-2-[(四氫吡喃-2-基氧基)噻吩-2-基甲基]吡喃-4-酮非對(duì)映異構(gòu)體混合物。Rf值0.28(硅膠60，己烷/乙酸乙酯2/1)。
d)3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[(四氫吡喃-2-基氧基)噻吩-2-基甲基]-1H-吡啶-4-酮按類(lèi)似實(shí)施例1C的方法，使4.0g 3-芐氧基-2-[(四氫吡喃-2-基氧基)噻吩-2-基甲基]吡喃-4-酮與乙醇胺反應(yīng)并進(jìn)行色譜分離，產(chǎn)出3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[(四氫吡喃-2-基氧基)噻吩-2-基甲基]-1H-吡喃-4-酮褐色樹(shù)脂。Rf值0.24(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇9/1)。
e)3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-(羥基噻吩-2-基甲基)-1H-吡啶-4-酮將1.88g 3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[(四氫吡喃-2-基氧基)噻吩-2-基甲基]-1H-吡啶-4-酮于7ml乙醇和4.25ml 2N鹽酸中沸騰回流90分鐘。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去甲醇進(jìn)行處理。用20ml水稀釋殘留物并用20ml乙酸乙酯覆蓋。然后，攪拌下加入10ml飽和碳酸氫鈉溶液。濾出生成的產(chǎn)物并用乙酸乙酯洗滌。經(jīng)干燥產(chǎn)出3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-(羥基噻吩-2-基甲基)-1H-吡啶-4-酮無(wú)色結(jié)晶。m.p.193.8-196℃。
實(shí)施例879-羥基-1-(4-甲硫基苯基)-3，4-二氫-1H-吡啶并[2，1-C][1，4]噁嗪-8-酮鹽酸鹽將5.99g 3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[羥基(4-甲硫基苯基)甲基]-1H-吡啶-4-酮在60ml 6N鹽酸中沸騰回流45分鐘。將反應(yīng)混合物冷至室溫并用10ml乙酸乙酯覆蓋。劇烈攪拌下用稀氫氧化鈉溶液中和反應(yīng)混合物，直至產(chǎn)物以結(jié)晶形式沉淀。在冰箱中放置反應(yīng)混合物過(guò)夜，然后過(guò)濾。用少量冷乙醇洗滌結(jié)晶。經(jīng)干燥產(chǎn)出9-羥基-1-(4-甲硫基苯基)-3，4-二氫-1H-吡啶并[2，1-C][1，4]噁嗪-8-酮鹽酸鹽。m.p.235-238℃。
原料可例如按下述方法制備a)3-羥基-2-[羥基(4-甲硫基苯基)甲基]吡喃-4-酮按類(lèi)似實(shí)施例3a的方法，從9.3g焦袂康酸和14g 4-(甲硫基)苯甲醛[℃AS No.3446-89-7]得到3-羥基-2-[羥基(4-甲硫基苯基)甲基]吡喃-4-酮米色結(jié)晶。
b)3-芐氧基-2-[羥基(4-甲硫基苯基)甲基]吡喃-4-酮按類(lèi)似實(shí)施例1a的方法，使16.6g 3-羥基-2-[羥基(4-甲硫基苯基)甲基]吡喃-4-酮與芐基溴在N，N-二甲基甲酰胺和碳酸鉀中反應(yīng)，產(chǎn)出3-芐氧基-2-[羥基(4-甲硫基苯基)甲基]吡喃-4-酮。略帶黃色的結(jié)晶，m.p.82-82.5℃。
c)3-芐氧基-2-[(4-甲硫基苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]吡喃-4-酮用類(lèi)似實(shí)施例1b的方法，使16.7g 3-芐氧基-2-[羥基(4-甲硫基苯基)甲基]吡喃-4-酮與3，4-二氫-2H-吡喃反應(yīng)，產(chǎn)出粗3-芐氧基-2[(4-甲硫基苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]吡喃-4-酮非對(duì)映異構(gòu)體混合物。Rf值0.65(硅膠60，己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯1/1/1)。
d)3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[(4-甲硫基苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]-1H-吡啶-4-酮按類(lèi)似實(shí)施例1c的方法，使11.3g 3-芐氧基-2-[(4-甲硫基苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]吡喃-4-酮與乙醇胺反應(yīng)并進(jìn)行色譜分離，產(chǎn)出3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[(4-甲硫基苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]-1H-吡啶-4-酮。黃色泡沫Rf值0.16(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇9/1)。
e)3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[羥基(4-甲硫基苯基)甲基]-1H-吡啶-4-酮按類(lèi)似實(shí)施例1d的方法，從7.8g 3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[(4-甲硫基苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]-1H-吡啶-4-酮，得到3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[羥基(4-甲硫基苯基)甲基]-1H-吡啶-4-酮。m.p.120-125℃。
實(shí)施例889-羥基-3-甲氧基-1-苯基-3，4-二氫-1H-吡啶并[2，1-C][1，4]噁嗪-8-酮。
按類(lèi)似實(shí)施例1的方法氫化1.3g 9-芐氧基-3-甲氧基-1-苯基-3，4-二氫-1H-吡啶并[2，1-C][1，4]噁嗪-8-酮，產(chǎn)生9-羥基-3-甲氧基-1-苯基-3，4-二氫-1H-吡啶并[2，1-C][1，4]噁嗪-8-酮。無(wú)色結(jié)晶，m.p.201.7-203.5℃。
原料可例如按類(lèi)似下述方法制備a)3-芐氧基-1-(2，2-二甲氧基乙基)-2-[苯基(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]-1H-吡啶-4-酮將4.04g 3-芐氧基-2-[苯基(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]吡喃-4-酮(實(shí)施例1C)在40ml乙醇和4ml 2-氨基乙醛二甲基乙縮醛[CAS No.22483-09-6]中沸騰回流45小時(shí)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去乙醇進(jìn)行處理。將殘留物置入200ml乙酸乙酯并洗滌三次，每次用水50ml。用硫酸鎂干燥有機(jī)相并過(guò)濾。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)濃縮至干并進(jìn)行色譜分離，產(chǎn)生3-芐氧基-1-(2，2-二甲氧基乙基)-2-[苯基(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]-1H-吡啶-4-酮非對(duì)映異構(gòu)件混合物。橙色樹(shù)脂，Rf值0.45(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇9/1)。
b)9-芐氧基-3-甲氧基-1-苯基-3，4-二氫-1H-吡啶并[2，1-C][1，4]惡嗪-8酮將2.13g 3-芐氧基-1-(2，2-二甲氧基乙基)-2-[苯基(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]-1H-吡啶-4-酮在5ml甲醇和8.8ml 2N鹽酸中沸騰回流2小時(shí)用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸餾出甲醇并用水稀釋殘留物并用8.8ml 2N氫氧化鈉溶液中和。用乙酸乙酯進(jìn)行萃取并用水洗滌萃取液兩次。干燥萃取液，過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。經(jīng)色譜分離產(chǎn)出1.3g 9-芐氧基-3-甲氧基-1-苯基-3，4-二氫-1H-吡啶并[2，1-C][1，4]惡嗪-8-酮非對(duì)異構(gòu)體混合物。黃色樹(shù)脂。Rf值0.45(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇9/1)。
實(shí)施例899-羥基-1-苯基-1H-吡啶并[2，1-C][1，4]惡嗪-3，8-二酮實(shí)施例909-羥基-1-噻吩-2-基-3，4-二氫-1H-吡啶并[2，1-C][1，4]噁嗪-8-酮按類(lèi)似實(shí)施例35的方法，從3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-(羥基噻吩-2-基甲基)-1H-吡啶-4-酮得到9-羥基-1-噻吩-2-基-3，4-二氫-1H-吡啶并[2，1-C][1，4]噁嗪-8-酮。米色結(jié)晶，m.p.226-229℃。
實(shí)施例912-(呋喃-2-基羥甲基)-3-羥基-1-(2-羥乙基)-1H-吡啶-4-酮無(wú)色結(jié)晶，m.p.180-182℃實(shí)施例922-(呋喃-2-基羥甲基)-3-羥基-1-甲基-1H-吡啶-4-酮實(shí)施例931-乙基-3-羥基-2-(羥基苯甲基)-1H-吡啶-4-酮無(wú)色結(jié)晶m.p.209-216℃實(shí)施例942-芐基-1-乙基-3-羥基-1H-吡啶-4-酮無(wú)色結(jié)晶，m.p.179-180℃實(shí)施例95N-(2-羥乙基)-2-[3-羥基-2-(羥基苯甲基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]乙酰胺無(wú)色結(jié)晶m.p.177-179℃實(shí)施例961-乙基-2-[(4-氟苯基)羥甲基]-3-羥基-1H-吡啶-4-酮無(wú)色結(jié)晶，m.p.206-209℃。
實(shí)施例971-乙基-2-(4-氟芐基)-3-羥基-1H-吡啶-4-酮無(wú)色結(jié)晶，m.p.170-175℃實(shí)施例98[2-(4-氟芐基)-3-羥基-4-氧代-4H-吡啶-1-基]乙酸甲酯無(wú)色結(jié)晶m.p.208-212℃實(shí)施例993-羥基-2-(羥基對(duì)甲苯基甲基)-1-甲基-1H-吡啶-4-酮實(shí)施例1003-羥基-1-甲基-2-(4-甲基芐基)-1H-吡啶-4-酮實(shí)施例1012-[(4-氯苯基)羥基甲基]-3-羥基-1-甲基-1H-吡啶-4-酮實(shí)施例1022-(4-氯芐基)-3-羥基-1-甲基-1H-吡啶-4-酮實(shí)施例A至D藥物組合物下文中，術(shù)語(yǔ)″活性組分″應(yīng)理解為指游離狀態(tài)形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的式1化合物，特別是在上述實(shí)施例任一種中稱(chēng)為產(chǎn)物的化合物。
實(shí)施例A片劑，每片含200mg活性成分，可按下述方法制備組合物(10000片)活性成分 2000.0g乳糖 500.0g馬鈴薯淀粉352.0g明膠8.0g滑石粉 60.0g硬脂酸鎂 10.0g二氧化硅(高分散) 20.0g乙醇 適量將活性組分與乳糖和292g馬鈴薯淀粉一起混合，用明膠的乙醇溶液濕潤(rùn)該混合物并通過(guò)篩造粒。干燥后，將剩余的馬鈴薯淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉和二氧化硅混入并將該混合物加壓以形成片，每片重295.0mg，含200mg活性成分；如果需要，該片上可有分痕以更好地適應(yīng)劑量要求。
實(shí)施例B薄膜包衣片，每片含400mg活性成分，可按下述方法制備組合物(1000片)活性成分 400.0g乳糖 100.0g玉米淀粉70.0g滑石粉 8.5g硬脂酸鈣 1.5g羥丙基甲基纖維素 2.36g蟲(chóng)膠0.64g水 適量二氯甲烷 適量將活性成分，乳糖和40g玉米淀粉一起混合，用15g玉米淀粉和水制成的糊將其濕潤(rùn)(加熱下)，并造粒。干燥該顆粒，加入剩余的玉米淀粉、滑石粉和硬脂酸鈣并與顆?；旌稀⒃摶旌衔飰褐瞥善?，然后用羥丙基甲基纖維素和蟲(chóng)膠的二氯甲烷溶液進(jìn)行薄膜包衣；薄膜包衣片的最終重量583mg。
實(shí)施例C含500mg活性成分硬質(zhì)膠囊可例如按下述方法制備組合物(1000膠囊)活性成分 500.0g乳糖 250.0g微晶纖維素 30.0g十二烷基硫酸鈉 2.0g硬脂酸鎂 8.0g經(jīng)過(guò)0.2mm篩目的篩向冷凍干燥的活性組分中加十二烷基硫酸鈉。將兩種組分緊密混合。然后經(jīng)過(guò)0.6mm篩目的篩加入乳糖，然后經(jīng)過(guò)0.9mm篩目的篩加入微晶纖維素。將該混合物再緊密混合10分鐘。最后經(jīng)過(guò)0.8mm篩目的篩加入硬脂酸鎂。再攪拌3分鐘后，將所得混合物以790mg為一份裝填入合適大小的硬質(zhì)明膠囊中。
實(shí)施例D含300mg活性成分的口服可混懸粉末可例如按下述方法制備組合物(1劑量)活性成分300mg羥丙基纖維素(Klucel HF) 50mg酒石酸 100mg十二烷基硫酸鈉 100mg經(jīng)過(guò)0.2mm篩目的篩將十二烷基硫酸鈉加入冷凍干燥的活性成分。將兩種組分緊密混合。然后經(jīng)過(guò)0.9mm篩目的篩將微晶纖維素加入。然后將該混合物再緊密混合10分鐘。最后，經(jīng)過(guò)0.8mm篩目的篩加入酒石酸。再混合3分鐘后，將混合物裝入容積至少為10ml的容器。為使用，用水將混合物兌成10ml并劇烈搖動(dòng)。
權(quán)利要求
1.式I化合物或其立體異構(gòu)體，互變異構(gòu)體和鹽 其中R1是氫，鹵素，取代或未取代的低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷氧羰基，氨基，取代或未取代的低級(jí)烷基氨基或二-低級(jí)烷基氨基，氨基羰基，取代或未取代的N-低級(jí)烷基氨基羰基或N，N-二-低級(jí)烷基氨基羰基，羧基，低級(jí)烷基磺?；?，氨基磺?；?，氰基，羥基，硝基，四唑基，或低級(jí)亞烷二氧基，它與基團(tuán)B形成含氧雜環(huán)系；R2是氫，取代或未取代的低級(jí)烷基或低級(jí)亞烷基羥基，取代或未取代的低級(jí)亞烷基-低級(jí)烷氧基，低級(jí)亞烷基羧基，低級(jí)亞烷基羰基-低級(jí)烷氧基，取代或未取代的低級(jí)亞烷基氨基，取代或未取代的N-低級(jí)烷?；?低級(jí)亞烷基氨基，低級(jí)烷酰氧基-低級(jí)亞烷基，甲?；图?jí)亞烷基，或R2與A以及它們所連接的原子一起形成取代或未取代的含氧雜環(huán)，或R2與R3以及它們所連接的原子一起形成取代或未取代的含氧雜環(huán)；R3是氫，取代或未取代的低級(jí)烷基，羧基，取代或未取代的低級(jí)烷酰氧基-低級(jí)亞烷基，氨基羰基，取代或未取代的N-低級(jí)烷基氨基羰基，N，N-二-低級(jí)烷基氨基羰基，或R3與R2以及它們所連接的原子一起形成取代或未取代的含氧雜環(huán)；R4是氫，低級(jí)烷?；图?jí)烷氧基羰基，或在生理?xiàng)l件下可被除去的基團(tuán)；A是取代或未取代的亞甲基，羰基，或A與R2以及它們所連接的原子一起形成取代或未取代的含氧雜環(huán)；且B是一-或多-取代的未取代的芳基或一-或多-取代的或未取代的雜芳基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫，鹵素，取代或未取代的低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧羰基，氨基，低級(jí)烷基氨基，二-低級(jí)烷基氨基，氨基羰基，取代或未取代的N-低級(jí)烷基氨基羰基或N，N-二低級(jí)烷基氨基羰基，羧基，氰基，羥基，硝基或與基團(tuán)B形成含氧雜環(huán)系的低級(jí)亞烷二氧基；R2是氫，取代或未取代的低級(jí)烷基或低級(jí)亞烷基羥基，取代或未取代的低級(jí)亞烷基-低級(jí)烷氧基，低級(jí)亞烷基羧基，低級(jí)亞烷基羰基-低級(jí)烷氧基，取代或未取代的低級(jí)亞烷基胺，取代或未取代的N-低級(jí)烷?；?低級(jí)亞烷基胺，或R2與A以及它們所連接的原子一起形成取代或未取代的含氧雜環(huán)，或R2與R3以及它們所連接的原子一起形成取代或未取代的含氧雜環(huán)；R3是氫，取代或未取代的低級(jí)烷基，羧基，取代或未取代的低級(jí)烷酰氧基-低級(jí)亞烷基，取代或未取代的低級(jí)亞烷基氨基羰基，或R3與R2以及它們所連接的原子一起形成取代或未取代的含氧雜環(huán)；R4是氫，低級(jí)烷酰基，低級(jí)烷氧基羰基，或在生理?xiàng)l件下可被除去的基團(tuán)；A是取代或未取代的亞甲基，羰基，或A與R2以及它們所連接的原子一起形成取代或未取代的含氧雜環(huán)；且B是一-或多-取代的或未取代的芳基或-或多-取代的或未取代的雜芳基；或其立體異構(gòu)體，互變異構(gòu)體和其藥用鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫，鹵素，取代或未取代的低級(jí)烷基，取代或未取代的低級(jí)烷氧基，氰基，羥基或硝基；R2是取代或未取代的低級(jí)烷基，取代或未取代的低級(jí)亞烷基羥基或低級(jí)亞烷基胺，或R2與A形成未取代的飽和的含氧雜環(huán)；R3是氫；R4是氫，低級(jí)烷酰基，低級(jí)烷氧基羰基，或在生理?xiàng)l件下可被除去的基團(tuán)；A是取代或未取代的亞甲基，羰基，或A與R2以及它們所連接的原子一起形成未取代的含氧雜環(huán)；且B是一-或多-取代的或未取代的芳基或一取代的或未取代的雜芳基；或其立體異構(gòu)體，互變異構(gòu)體和其藥用鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫，鹵素，取代或未取代的低級(jí)烷基；R2是取代或未取代的低級(jí)烷基，取代或未取代的低級(jí)亞烷基羥基，或R2與A以及它們所連接的原子一起形成未取代的含氧雜環(huán)；R3和R4是氫；A是取代或未取代的亞甲基，或A與R2以及它們連接的原子一起形成未取代的含氧雜環(huán)；且B是一-取代的或未取代的芳基或一-取代的或未取代的雜芳基；或其立體異構(gòu)體，互變異構(gòu)體和其藥用鹽。
5.選自如下一組的化合物3-羥基-1-(2-羥基乙基)-2-(羥基苯基甲基)-1H-吡啶-4-酮；3-羥基-1-(2-羥基乙基)-2-(4-甲基芐基)-1H-吡啶-4-酮；3-羥基-1-(2-羥基乙基)-2-(羥基-4-氟苯基甲基)-1H-吡啶-4-酮；3-羥基-1-(2-羥基乙基)-2-(4-氟芐基)-1H-吡啶-4-酮；3-羥基-1-(2-羥基乙基)-2-(羥基-4-氯苯基甲基)-1H-吡啶-4-酮；3-羥基-1-(2-羥基乙基)-2-(氯芐基)-1H-吡啶-4-酮；或其立體異構(gòu)體互變異構(gòu)體和藥用鹽。
6.含有根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的化合物和至少一種藥用載體的藥物組合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的化合物用于治療動(dòng)物或人體的方法中。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的化合物用于治療由在人體或動(dòng)物體中鐵過(guò)量引起的疾病。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的化合物在制備藥物組合物中的應(yīng)用。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療由在人體或動(dòng)物體中鐵過(guò)量引起的疾病的藥物組合物中的應(yīng)用。
11.制備權(quán)利要求1的化合物或其立體異構(gòu)體，互變異構(gòu)體和藥用鹽的方法，該方法包括式II化合物 其中R1，R3和B如式I中定義，Z是未取代或取代的亞甲基(如果需要，取代基為保護(hù)的形式)或羰基，而R5具有式I中對(duì)R4定義的相同含義，或者如果需要，是一合適的保護(hù)基，與式III化合物反應(yīng)H2N-R2(III)其中R2如式I中定義，形成式IV化合物 其中R1，R2，R3，R5，B和Z如式I和II中定義，并轉(zhuǎn)化該化合物，a)如果需要，通過(guò)同時(shí)除去保護(hù)基R5和可以存在于Z中的保護(hù)基，轉(zhuǎn)化為式I化合物，如果需要，轉(zhuǎn)化為不同的式I化合物，和/或，如果需要，將產(chǎn)生的鹽轉(zhuǎn)化為游離的化合物或轉(zhuǎn)化為不同的鹽，和/或，如果需要， 將產(chǎn)生的具有成鹽性質(zhì)的游離式I化合物轉(zhuǎn)化為鹽，或b)如果需要，在除去保護(hù)基R5和可以存在于Z中的保護(hù)基之后，首先轉(zhuǎn)化為式I化合物的不同保護(hù)形式，如果需要，轉(zhuǎn)化為不同的式I化合物的保護(hù)形式，然后，通過(guò)除去保留的保護(hù)基，轉(zhuǎn)化為式I化合物，并且，如果需要，轉(zhuǎn)化為不同的式I化合物，和/或，如果需要，將產(chǎn)生的鹽轉(zhuǎn)化為游離的化合物或轉(zhuǎn)化為不同的鹽，和/或，如果需要，將產(chǎn)生的具有成鹽性質(zhì)的游離式I化合物的轉(zhuǎn)化為鹽。
全文摘要
本發(fā)明描述式I的3-羥基吡啶-4-酮,其中R
文檔編號(hào)C07D213/69GK1151399SQ96121129
公開(kāi)日1997年6月11日 申請(qǐng)日期1996年9月27日 優(yōu)先權(quán)日1995年9月29日
發(fā)明者P·茲賓登 申請(qǐng)人:西巴-蓋爾基股份公司