專利名稱：有7-(4-氨基甲基-3-肟)吡咯烷取代基的新喹啉羧酸衍生物和其制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有優(yōu)越的抗菌活性的新喹啉(1，8—二氮雜萘)羧酸衍生物。更具體地講，本發(fā)明涉及下式(I)代表的新喹啉(1，8—二氮雜萘)羧酸衍生物，其在喹諾酮核的7—位具有4—氨基甲基—3—肟吡咯烷基取代基，與對革蘭氏陽性菌株活性弱的已知喹諾酮抗菌劑不同，它顯示優(yōu)異的抗菌活性，還有寬的抗菌譜和大大改善的藥代動力學(xué)性能 以及其藥學(xué)上可接受的非毒性鹽，其可生理水解的酯、溶劑化物和異構(gòu)體，其中R代表氫、甲基或氨基；Q代表C—H，C—F、C—Cl、C—OH、C—CH3、C—O—CH3或N；R1代表環(huán)丙基、乙基、或被一個或多個氟原子取代的苯基；R2代表下面a)到e)中的一種a)氫、直鏈或支鏈C1—4烷基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、C3—6炔基，2—鹵代乙基，甲氧基甲基，甲氧羰基甲基，芳基或烯丙基，b)下式(1)基團(tuán)， 其中X代表氫，2，3或4—氟，氰基，硝基，甲氧基，C1—4烷基，或2，4—二氟，c)下式(2)基團(tuán)， d)下式(3)的雜芳基甲基， (3) e)下式(4)基團(tuán)， 其中n為0或1，m為0、1或2，及X代表亞甲基，O或N，和R3和R4相互獨立地代表氫或C1-3烷基，或R3和R4和與它們相連的氮原子一起形成環(huán)。
本發(fā)明還涉及如上定義的式(I)化合物的制備方法，和含有式(I)化合物作為活性成分的抗菌組合物。
自從1962年第一次用萘啶酮酸作為治療尿道感染的藥物(見G.Y.Lesher等，J.Med.Chem.5，1063—1065(1962))以來，已開發(fā)了許多喹啉羧酸抗菌劑，包括奧索利酸、羅索沙新、吡哌酸等。但這些早期的抗菌劑對革蘭氏陽性菌株幾乎無活性，因此僅用于抗革蘭氏陰性菌株。
最近，新開發(fā)了諾氟沙星(norfloxacin)，它是在6—位有氟原子的喹諾酮化合物(見，H.Koga等，J.Med.Chem.，23，1358—1363(1980))，此后進(jìn)行了廣泛的研究，以開發(fā)各種各樣的喹諾酮抗菌化合物。但因為諾氟沙星對革蘭氏陽性株的抗菌活性弱及在體內(nèi)分布吸收差，它僅用于治療包括尿道感染、胃腸道感染、性傳染病等在內(nèi)的疾病。此后開發(fā)了環(huán)丙氧氟沙星(見，R.Wise等J.Antimicrob.Agents Chemother.，23，559(1983))、氧氟沙星(ofloxacin)(見，K.Sata等，Antimicrob.Agents Chemother.，22，548(1982))等。這些抗菌藥與早期抗菌化合物相比，抗菌活性良好，抗菌譜寬，因此已被廣泛而切實地用于治療臨床領(lǐng)域的疾病。
已使用或在進(jìn)行臨床試驗的化合物主要包括如在環(huán)丙氧氟沙星或氧氟沙星中那樣在喹諾酮核的7—位上帶有哌嗪取代基的衍生物。但為開發(fā)具有更高更寬的抗菌活性的喹諾酮化合物的研究結(jié)果表明，與具有7—哌嗪基的化合物相比，在7—位引入了3—氨基或3—氨基甲基吡咯烷基的化合物抗革蘭氏陽性株的活性提高，同時保持了抗革蘭氏陰性株的活性。但遺憾的是具有吡咯烷取代基的化合物與帶哌嗪取代基的化合物相比，在水中的溶解度低，因此其體內(nèi)活性沒有體外活性那么高。因此，繼續(xù)進(jìn)行了研究，以改進(jìn)具有吡咯烷取代基的化合物的缺點，即提高其在水中的溶解度，改進(jìn)藥代動力學(xué)性能。
結(jié)果，出現(xiàn)了許多這類研究的報導(dǎo)。例如，已揭示((2S，4S)—4—氨基—2—甲基吡咯烷基)—1，8—二氮雜萘衍生物(見，Rosen，T.，chu，D.T.W.等J.Med，Chem，1988，31，1598—1611)或(反—3—氨基—4—甲基吡咯烷基)—1，8—二氮雜萘衍生物(見，Matsumoto，J.等，Proceedings of the 14th International.congressof Chemotherapy；Ishigami，J.，Ed.，University of Tokyo PressToKyo，1985；pp1519—1520)，與不帶甲基而具有相似的體外抗菌活性的化合物相比，在水中溶解度提高了20—40倍，提高了生物利用度并改進(jìn)了藥代動力學(xué)性能。
另外，進(jìn)行了這樣的償試向吡咯烷或哌嗪部分引入不同的功能基代替氨基，以改進(jìn)現(xiàn)有喹諾酮化合物的包括對革蘭氏陽性株抗菌活性較低，水溶性差和藥代動力學(xué)性能差的缺點。這樣，報導(dǎo)了向喹諾酮化合物7—胺基片段上引入了肟基的一些化合物。例如，研究者Abbott在科學(xué)雜志J.Med.Chem.，1992，35，1392—1398中報導(dǎo)具有以下通式[A]的喹諾酮化合物，其中在喹諾酮核的7—位引入了3—肟(或甲基肟)吡咯烷基或4—肟(或甲基肟)哌嗪基，對革蘭氏陽性株顯示良好的抗菌活性 其中R代表環(huán)丙基或2，4—二氟苯基；R’代表氫或甲基；X代表C—H、C—F或N；和n為1或2。
化合物[A]有些缺點，它雖對革蘭氏陽性株顯示良好抗菌活性，但對革蘭氏陰性株活性較弱，在體內(nèi)試驗中抗菌活性也較弱。
另外，日本專利公開No.(平)01—100165(1989)公開了具有以下通式[B]的化合物 其中R代表環(huán)丙基，2，4—二氟苯基或4—羥基苯基；X代表C—H、C—F或C—Cl；及R’代表肟或羥氨基吡咯烷衍生的取代基。
具體講，在所述日本專利公開中非常泛泛地公開了作為R’取代基的肟或羥氨基吡咯烷衍生的基團(tuán)。但僅具體列舉了3—羥氨基吡咯烷[下式(a)]、3—甲氧基氨基吡咯烷[下式(b)]、3—氨基—4—甲氧基氨基吡咯烷[下式(c)]、3—肟吡咯烷[下式(d)]和3—甲基肟吡咯烷[下式(e)]，但從未特別提及同時具有3—肟和4—氨基甲基的吡咯烷取代基。 [a] [b] [c] [d] [e]還有，歐洲早期專利公開No.0541086公開了具有下列通式[c]的喹諾酮化合物 其中R和R1相互獨立地代表氫或C1—5烷基；R2代表氫、氨基、氟或羥基；R3代表C3—7環(huán)烷基；R4代表甲氧基或氟；R5和R6可相同或不同，各自相互獨立地為氫或烷基，或R5和R6一起形成C3—5環(huán)烷基；m為0或1；及n為1—3的整數(shù)。在所述歐洲早期專利公開中公開的式[c]化合物中，在喹諾酮核7—位上的典型取代基為下列結(jié)構(gòu)的基團(tuán) 但式[c]化合物不包括在7—位同時具有肟基和氨基甲基的化合物，因此不同于本發(fā)明化合物。
以上提及的肟或羥胺衍生的已知化合物的共同特征是它們與早期開發(fā)的喹諾酮化合物相比對革蘭氏陽性株包括MRSA(萬古霉素抗性綠膿桿菌)顯示良好活性，但與包括氧氟沙星或環(huán)丙氧氟沙星的抗菌劑相比，對革蘭氏陰性株的活性弱。因此，可以說它們的抗菌譜比已知的氧氟沙星或環(huán)丙氧氟沙星抗菌化合物的抗菌譜要窄。
因此，基于上述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明者進(jìn)行了廣泛的研究，通過向喹啉核的7—位引入各種取代的吡咯烷基，并測定所形成的化合物的藥理活性，來開發(fā)新的肟—氨基甲基化合物，它們對廣譜致病株包括抗性株顯示強(qiáng)抗菌活性，還具有進(jìn)一步改進(jìn)的藥代動力學(xué)性能和在體內(nèi)的高吸收度。結(jié)果，我們鑒定了如上所述的通式(I)的喹諾酮化合物，其中在喹啉核的7—位引入了4—氨基甲基—3—(任意取代的)肟—吡咯烷基，能夠滿足這樣的目的，從而完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明的目的之一是提供如上所定義的式(I)的新喹啉(1，8—二氮雜萘)羧酸衍生物，它對廣譜的致病株包括革蘭氏陽性株和革蘭氏陰性株顯示強(qiáng)的抗菌活性，還顯示良好的藥代動力學(xué)性能。
本發(fā)明的另一目的是提供式(2)的新喹啉(1，8—二氮雜萘)羧酸衍生物的制備方法。
本發(fā)明再一目的是提供了包括新的式(I)喹啉(1，8—二氮雜萘)羧酸衍生物作為活性成份的抗菌組合物。
上述描繪了本發(fā)明的一些最相關(guān)的目的，這些目的應(yīng)僅構(gòu)成對本發(fā)明的最相關(guān)特征和應(yīng)用的說明。通過以不同方式實施本公開的發(fā)明或在公開范圍內(nèi)進(jìn)行修改，可取得許多其它有利結(jié)果。因此，從本發(fā)明的公開內(nèi)容以及權(quán)利要求中定義的范圍推論，可得到本發(fā)明的其它目的及更透徹的理解。
一方面，本發(fā)明涉及具有以下通式(I)的新喹啉(1，8—二氮雜萘)羧酸衍生物 以及其藥學(xué)上可接受的非毒性鹽，其可生理水解的酯、溶劑化物和異構(gòu)體，其中R代表氫、甲基或氨基；Q代表C—H，C—F、C—Cl、C—OH、C—CH3、C—O—CH3或N；R1代表環(huán)丙基、乙基、或被一個或多個氟原子取代的苯基；R2代表下面a)到e)中的一種a)氫、直鏈或支鏈C1—4烷基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、C3—6炔基，2—鹵代乙基，甲氧基甲基，甲氧羰基甲基，芳基或烯丙基，b)下式(1)基團(tuán)， 其中X代表氫，2，3或4—氟，氰基，硝基，甲氧基，C1—4烷基，或2，4—二氟，
c)下式(2)基團(tuán)， d)下式(3)的雜芳基甲基， (3) e)下式(4)基團(tuán)， 其中n為0或1，m為0、1或2，及X代表亞甲基，O或N，和R3和R4相互獨立地代表氫或C1—3烷基，或R3和R4和與它們相連的氮原子一起形成環(huán)。
在如上所定義的、具有優(yōu)異的抗菌活性、寬的抗菌譜和優(yōu)越的藥代動力學(xué)性能的、式(I)化合物中，優(yōu)選的化合物包括那些其中Q代表C—H、C—F、C—Cl、C—OMe或N，R代表氫或氨基，R1代表環(huán)丙基或2，4—二氟苯基，R2代表氫、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、苯基、炔丙基、高炔丙基、2—氟乙基、芐基、2—氟芐基或2—氰基芐基，及R3和R4代表氫的化合物。
更優(yōu)選的式(I)化合物包括那些其中Q代表C—H、C—Cl、C—F或N，R代表氫或氨基，R1代表環(huán)丙基，R2代表甲基、叔丁基、高炔丙基、2—氟乙基、芐基或2—氟芐基，及R3和R4代表氫的化合物。
在式(I)化合物的吡咯烷部分中，其上取代了氨基甲基的4—位碳原子是不對稱碳原子，因此可以R或S或R和S混合物的形式存在。另外，由于式(I)化合物的吡咯烷部分的3—位存在(任意取代的)肟基，根據(jù)其幾何結(jié)構(gòu)可存在順和反—異構(gòu)體。因此，本發(fā)明還包括所有這些幾何異構(gòu)體和它們的混合物。
本發(fā)明的式(I)化合物可形成藥學(xué)上可接受的非毒性鹽。這些鹽包括與無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸等的鹽，與有機(jī)羧酸如乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、馬來酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、酒石酸、富馬酸、扁桃酸、抗壞血酸或蘋果酸的鹽，或與磺酸如甲磺酸、對甲苯磺酸等的鹽，以及與普通已知的并常規(guī)用于喹諾酮化合物技術(shù)領(lǐng)域中的其它酸的鹽?？砂闯Ｒ?guī)轉(zhuǎn)化方法制備這些酸加成鹽。
第二方面，本發(fā)明還涉及式(I)新化合物的制備方法。
根據(jù)本發(fā)明，如下述反應(yīng)路線1所示，或(I)化合物可通過式(II)化合物與式(III)化合物或其鹽反應(yīng)來制備。
反應(yīng)路線1 在以上路線中，R、R1、R2、R3、R4和Q如前述所定義；及X代表鹵原子，優(yōu)選為氯、溴或氟。
根據(jù)反應(yīng)路線1，可通過在溶劑存在下并加入適當(dāng)?shù)膲A，在室溫到200℃溫度下攪拌式(II)化合物和式(III)化合物1—20小時，來制備式(I)化合的。在此反應(yīng)中，可使用游離化合物形式的式(III)化合物，或其與如鹽酸、氫溴酸或三氟乙酸所成的鹽。
作為上述反應(yīng)的溶劑，可使用對反應(yīng)無不良影響的任何溶劑。優(yōu)選使用乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、吡啶或六甲基磷酰胺(HMPA)。
該反應(yīng)一般在酸接受體存在下進(jìn)行。在此情形下，為了提高較昂貴的起始物(II)的反應(yīng)效率，使用過量的反應(yīng)物(III)，例如相對起始物(II)為等摩爾量到10倍摩爾量，優(yōu)選等摩爾量到5倍摩爾量。當(dāng)使用過量反應(yīng)物(III)時，反應(yīng)后留下的未反應(yīng)的式(III)化合物可回收并重新用于另一反應(yīng)。優(yōu)選用于該反應(yīng)的酸接受體包括無機(jī)堿如碳酸氫鈉、碳酸鉀等，和有機(jī)堿如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、N，N—二甲基苯胺、N，N—二甲基氨基吡啶、1，8—二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一碳—7—烯(DBU)、1，4—二氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷(DABCO)等。
本發(fā)明的式(I)的化合物還可通過下述反應(yīng)路線2所示的方法來制備，其中將保護(hù)基P引入R3和R4為氫的式(III)化合物的R3和R4之一上，制備其中氨基用P保護(hù)的式(III’)化合物，保護(hù)的式(III’)化合物在與反應(yīng)路線1中相同的條件下與式(II)化合物反應(yīng)，然后去除保護(hù)基P將形成的式(I’)化合物脫保護(hù)，形成目標(biāo)式(I)化合物。
反應(yīng)路線2 在以上反應(yīng)路線中；R、R1、R2和Q如前述所定義，及P代表氨基保護(hù)基。
如式(III)化合物在反應(yīng)路線1中一樣，在反應(yīng)路線2中，可使用游離化合物形式的式(III’)化合物，或其與鹽酸、氫溴酸或三氟乙酸的鹽。
常規(guī)用于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中的并在反應(yīng)后易于去除而不分解目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)的任何保護(hù)基，可用作式(III’)化合物中適宜的氨基保護(hù)基P?？捎糜诖四康牡谋Ｗo(hù)基的具體例子包括甲?；?、乙?；?、三氟乙?；?、苯甲酰基、對甲苯磺?；?、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、芐氧基羰基、對甲氧基芐氧基羰基、三氯乙氧基羰基、β—碘代乙氧基羰基、芐基、對甲氧基芐基、三苯甲基、四氫吡喃基等。
反應(yīng)完成后，形成的式(I’)化合物中存在的氨基保護(hù)基，可根據(jù)保護(hù)基的相關(guān)性質(zhì)，通過水解、溶劑解或還原去除。例如，式(I’)化合物在溶劑中在有或無酸或堿存在下在0—130℃溫度下處理，脫去保護(hù)基?？捎糜诖四康牡乃峥商峒盁o機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等，有機(jī)酸如乙酸、三氟乙酸、甲酸、甲苯磺酸等，或Lewis酸如三溴化硼、氯化鋁等。用于該目的的堿，可使用堿金屬或堿土金屬的氫氧化物，如氫氧化鈉、氫氧化鋇等，堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鈣等，堿金屬醇鹽如甲醇鈉、乙醇鈉等，或乙酸鈉等。反應(yīng)可在溶劑存在下進(jìn)行，例如，水或有機(jī)溶劑如乙醇、四氫呋喃、二惡烷、乙二醇、乙酸等，或這種有機(jī)溶劑和水的混合物。如需要，該反應(yīng)還可在無任何溶劑存在下進(jìn)行。
另外，當(dāng)保護(hù)基為對甲苯磺酰基、芐基、三苯甲基、對甲氧基芐基、芐氧基羰基、對甲氧基芐氧基羰基、三氯乙氧基羰基、β—碘代乙氧基羰基等時，這些基團(tuán)可通過還原有效地去除。雖然去除保護(hù)基的還原反應(yīng)條件隨著相關(guān)保護(hù)基的性質(zhì)而變化，但此還原一般用氫氣流，在惰性溶劑中在催化劑如鉑、鈀、Raney鎳等存在下于10—100℃溫度下進(jìn)行，或用金屬鈉或金屬鋰在氨水中于—50至—10℃溫度下進(jìn)行。
在本發(fā)明中用作起始物的式(II)化合物為已知化合物，并按現(xiàn)有出版物中已知的方法可容易地制得(見，J.M.Domagala等，J.Med.Chem.34，1142(1991)；J.M.Domagala等，J.Med.Chem.31，991(1988)；D.Bouzard等，J.Mcd。Chcm.35，518(1992))。
按照下述反應(yīng)路線3、4和5所示的方法，可容易地制備本發(fā)明的另一起始物，式(III)化合物。反應(yīng)路線3 反應(yīng)路線4 在以上反應(yīng)路線3和4中，保護(hù)基P和P’相互獨立地代表相同氨基保護(hù)基如式(III’)化合物相關(guān)的P的定義，P和P’可相同或不同；及Py代表吡啶。
以下具體解釋反應(yīng)路線3和4中所示的方法。
根據(jù)反應(yīng)路線3，首先帶有保護(hù)氨基的氰基酯[1]可在溶劑如乙醇中與乙醇鈉反應(yīng)，得到3—酮—4—氰基吡咯烷[2]。形成的氰基吡咯烷[2]在鉑催化劑存在下用氫氣還原，制備氨基醇[3]。在此情形下，氨基吡咯烷[2]可用其它還原劑還原制備氨基醇[3]。例如，可用鋰鋁氫、硼氫化鈉—氯化鉆復(fù)合物(NaBH4—CoCl3)或硼氫化鈉(NaBH4)還原酮基和氰基。另外，還可以首先將酮基用硼氫化鈉(NaBH4)還原為羥基，然后再用鋰鋁氫(LAH)還原氰基，來合成氨基醇[3]。然后，選擇性地保護(hù)如此制得的氨基醇[3]的氨基，得到保護(hù)的胺[4]，后者再在二甲基亞砜溶劑中用三氧化硫(SO3)—吡啶混合物處理(見，Parkih，J.R.和Doering，W.V.K.J.Am.Chem.Soc，1967，89，5505)，或用其它氧化劑氧化，制備酮化合物[5]。生成的酮化合物[5]再與式R2ONH2的氧取代的羥胺反應(yīng)，得到取代的肟化合物[6]，根據(jù)保護(hù)基的種類選擇適當(dāng)?shù)姆椒▽⑵涿摫Ｗo(hù)，得到其中R3和R4為氫的式(III)肟化合物，即式(III—a)化合物。
另外，根據(jù)反應(yīng)路線4中所示方法，酮化合物[5]與羥胺反應(yīng)得到肟化合物[7]，化合物[7]與適當(dāng)?shù)氖絉2X親電化合物(其可引入所期望的R2基團(tuán))在堿存在下反應(yīng)，制備式[6]的肟衍生物，然后用反應(yīng)路線3中的相同方法，根據(jù)保護(hù)基的種類選擇適當(dāng)?shù)姆椒▽⑵涿摫Ｗo(hù)，制備所期望的肟化合物(III—a)。
可用下述反應(yīng)路線5制備其中吡咯烷4—位上的R3和R4為氨基甲基而不為氫的式(III)化合物，即式(III—b)化合物。反應(yīng)路線5 在以上反應(yīng)路線中R31和R41同與式(I)化合物相關(guān)的R3和R4的定義，只是它們不為氫。
根據(jù)反應(yīng)路線5的方法，首先胺化合物[3]用C1-3醛處理，然后還原，得到取代的胺化合物[8]，生成的胺化合物[8]用三氧化硫(SO3)—吡啶混合物在二甲基亞砜溶劑中處理，或用其它氧化劑氧化，得到酮化合物[9]。用反應(yīng)路線3和4中處理酮化合物[5]的相同方法，處理所生成的酮化合物[9]，合成了所希望的式(III—b)化合物。
在下列制備例中將更具體地解釋上述合成方法。
本發(fā)明還提供含有如上所定義的式(I)新化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分，以及藥學(xué)上可接受的載體的抗菌組合物。當(dāng)這種抗菌組合物用于臨床目的時，可通過式(I)化合物與藥學(xué)上可接受的惰性載體結(jié)合將其配制成口服、非胃腸施用或局部施用的固體、半固體或液體藥物制劑。可用于該目的藥學(xué)上可接受的惰性載體可為固態(tài)或液態(tài)。可制備粉劑、片劑、可分散粉劑、膠囊、扁囊劑、栓劑和較膏形式的固體或半固體藥物制劑，在此情形下通常使用固態(tài)載體。可使用的固態(tài)載體優(yōu)選為選自稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、膨脹劑等中的一種或多種物質(zhì)，或可為包封物質(zhì)。在粉狀制劑中，在載體中含有5％或10％到70％的微粒化活性成分。適宜的固態(tài)載體的具體實例包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、蔗糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃嗜膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低沸點蠟、可可脂等。由于它們易于給藥，片劑、粉劑、扁囊劑和膠囊代表最有利的口服固體制劑。
液體制劑包括溶液、懸液和乳液。例如，非胃腸道給藥的可注射制劑可為水或水—丙二醇溶液形式，調(diào)節(jié)其等滲度，pH等使適于活體的生理條件。液體制劑還可制成在聚乙二醇水溶液中的溶液形式?？赏ㄟ^將活性成分溶解在水中，再加入適當(dāng)?shù)闹珓?、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑，來制備口服水溶液。可將微?；幕钚猿煞址稚⒃谡承晕镔|(zhì)如天然或合成膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它已知懸浮劑中制備適于口服的水懸液。
為了易于給藥及劑量均一，將上述藥物制劑配制成劑量單位形式是特別有利的。制劑的劑量單位形式指適于作為單一劑量的物理分離單位，每個單位含有產(chǎn)生所期望的治療效果的計算好的預(yù)定量的活性成分。這種劑量單位形式可為包裝形式，如片劑、膠囊或裝在小管或小瓶中的粉劑，或裝在管或瓶中的軟膏、凝膠或霜劑。
雖然劑量單位形式中所含活性成分的量可以變化，但一般根據(jù)所選擇活性成分的效力，調(diào)節(jié)在1—100mg范圍內(nèi)。
當(dāng)本發(fā)明的式(I)活性化合物用作治療細(xì)菌感染的藥物時，優(yōu)選在第一階段給以的6—14mg/kg體重的量。但給藥劑量可隨著病人的需要、欲治療的感染的嚴(yán)重性、所選化合物等而變化。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可按常規(guī)方法確定適于某種情況的優(yōu)選劑量。一般，開始治療的量低于活性成分的最佳劑量，然后逐漸增加給藥劑量，直到達(dá)到最佳治療效果。為方便起見，總的日劑量可分成幾部分，分?jǐn)?shù)次給藥。
如上所述，本發(fā)明化合物對包括革蘭氏陰性和革蘭氏陽性菌株的各種致病生物有強(qiáng)抗菌活性和寬的抗菌譜。本發(fā)明化合物對革蘭氏陰性株的抗菌活性與已知抗菌劑如環(huán)丙氧氟沙星的活性可比或更高，特別是，本發(fā)明化合物對革蘭氏陽性菌株的抗菌活性遠(yuǎn)高于已知抗菌劑的活性。另外，本發(fā)明化合物還對耐已知喹諾酮化合物的菌株顯示非常強(qiáng)的抗菌活性。
至于藥代動力學(xué)性能，與已知喹諾酮化合物相比，本發(fā)明化合具有高水溶性，因此在活體內(nèi)能夠被良好地吸收，表現(xiàn)非常高的生物利用度。本發(fā)明化合物的生物半衰期遠(yuǎn)遠(yuǎn)長于已知喹諾酮化合物的半衰期，因此，本發(fā)明化合物可以一天給藥一次，適于用作抗菌藥。
另外，因為本發(fā)明化合物的毒性低，它可有效地用于預(yù)防和治療恒溫動物包括人類中由細(xì)菌感染所引起的疾病。
在下列實施例中，將更具體地解釋本發(fā)明。但應(yīng)理解，下列制備例和實施例旨在說明本發(fā)明而不對本發(fā)明的范圍構(gòu)成任何限制。制備例1(2—氰基—乙基氨基)乙酸乙酯的合成 將139.6g(1mol)甘氨酸乙酯鹽酸鹽溶解在80ml蒸餾水中，向此溶液中加入67.3g(1.2mol當(dāng)量)氫氧化鉀的230ml水溶液。然后，在50—60℃下加熱并攪拌下，向反應(yīng)溶液中加入106.2g(2mol當(dāng)量)的丙烯腈。加熱下攪拌反應(yīng)混合物5小時，分出有機(jī)層。水層用乙醚萃取，萃取液與上述分出的有機(jī)層合并。合并的有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥、過濾。減壓濃縮濾液，除去溶劑。減壓蒸餾殘余物(100—150℃/10.25托)，得到65.6g(收率48％)標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)δ4.20(2H，q)，3.48(2H，s)，2.96(2H，t)，2.54(2H，t)，1.30(3H，t)MS(FAB，m/e)157(M+H)制備例24—氰基—1—(N—叔丁氧羰基)—吡咯烷—3—酮的合成 在上式及以下各式中，Boc代表叔丁氧羰基。將29g(0.186mol)制備例1中制得的化合物溶解在200ml氯仿中，將形成的溶液置于1升的燒瓶中。然后，向其中加入45g(1.1mol當(dāng)量)二叔丁氧羰基二碳酸酯，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物17小時。濃縮反應(yīng)溶液，殘余物用250ml絕對乙醇稀釋。在加熱回流下將形成的溶液加到乙醇鈉溶液中，后者是將6g金屬鈉(Na)片加到220ml絕對乙醇中制得的。反應(yīng)在加熱回流下再繼續(xù)進(jìn)行1小時。減壓濃縮反應(yīng)溶液，殘余物用水稀釋，再用二氯甲烷洗滌。分出有機(jī)層，水層用1NHCl調(diào)節(jié)pH至4，用乙酸乙酯萃取。萃取液用無水硫酸鎂干燥，過濾。濃縮濾液，得到化學(xué)計量的標(biāo)題化合物粗品。
1H NMR(CDCl3，ppm)δ4.5-3.5(5H，m)，1.5(9H，s)MS(FAB，m/e)211(M＋H)制備例34—氨基甲基—1—(N—叔丁氧羰基)吡咯烷—3—醇鹽酸鹽的合成 將3g(14mmol)制備例2中制得的化合物溶解在357ml絕對乙醇和7ml氯仿的混合物中，將形成的溶液置于燒瓶中。然后向其中加入催化量的氧化鉑(PtO2)。減壓除去反應(yīng)瓶中的空氣后，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物17小時，同時從充滿氫氣的氣球向其中噴入氫氣。過濾反應(yīng)溶液，濃縮濾液，得到化學(xué)計量的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，ppm)δ8.0(2H，bs)，3.5-2.0(7H，m)，3.3(2H，s)，1.38(9H，s)MS(FAB，m/e)217(M＋H)制備例44—(N—叔丁氧羰基)氨基甲基—1—(N—叔丁氧羰基)吡咯烷—3—醇的制備 方法A將20g(0.094mol)制備例3制得的化合物溶解在456ml二噁烷和268ml蒸餾水的混合物中，用1N氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)此溶液到pH9。然后，向其中加入30.9g(1.5mol當(dāng)量)二叔丁氧羰基二碳酸酯，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，減壓濃縮。用二氯甲烷稀釋殘余物。向反應(yīng)溶液中加入水后，分出有機(jī)層，調(diào)節(jié)水層pH至4，用二氯甲烷萃取。將萃取液與上述分出的有機(jī)層合并，合并后的溶液用無水硫酸鎂干燥，濃縮。殘余物經(jīng)柱層析純化，得到17g(收率57％)標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)δ4.95(1H，m)，4.1(1H，m)，3.5(2H，m)，3.3-3.0(4H，m)，2.1(1H，m)，1.45(18H，s)MS(FAB，m/e)317(M＋H)方法B將10g(0.047mol)制備例2中制得的化合物置于1L燒瓶中，然后加入500ml干燥四氫呋喃溶解。用冰—氯化鈉浴將此溶液冷卻至—3℃，然后20分鐘內(nèi)向其中分批加入3.8g(0.094mol)鋰鋁氫(LAH)。加完后，在冰浴下攪拌反應(yīng)混合物1小時。當(dāng)反應(yīng)完成后，向反應(yīng)混合物中小心地相繼加入4ml水、4ml 15％氫氧化鈉水溶液和12ml水。在室溫下，劇烈攪拌整個混合物3小時，加入10g無水硫酸鎂。攪拌該混合物，然后過濾，濃縮濾液，得到化學(xué)計量的產(chǎn)物。形成的產(chǎn)物用200ml二噁烷—水(體積比2∶1)稀釋，室溫下向其中加入12.3g(0.056mol)二叔丁氧羰基二碳酸酯。室溫攪拌反應(yīng)溶液1小時完成反應(yīng)，濃縮。再次用乙酸乙酯稀釋殘余物，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾。濃縮濾液，殘余物用柱層析純化，洗脫液為已烷—乙酸乙酯(體積比2∶1)，得到8.2g(收率55％)標(biāo)題化合物。方法C將210g(1mol)制備例2中制得的化合物溶解在4升甲醇中，將此溶液置于裝有溫度計的6L反應(yīng)器中。用干冰—丙酮浴冷卻，使反應(yīng)器內(nèi)溫為10℃。1.5小時內(nèi)向其中分批加入76g(2mol)硼氫化鈉(NaBH4)，同時保持容器內(nèi)溫為10—13℃。加入完畢后，再在相同溫度下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，使所有的酮還原為醇。然后，10分鐘內(nèi)向其中加入243g(1mol)氯化鉆水合物。反應(yīng)結(jié)束后，將形成的固體復(fù)合物溶解在4升氨水中，用8升水稀釋該溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，過濾。濃縮濾液，與1.5升二噁烷和0.5升蒸餾水的混合物混合。向其中加入212g二叔丁氧羰基二碳酸酯，在室溫下攪拌整個混合物2小時。反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮反應(yīng)混合物，再用二氯甲烷稀釋，用水洗，用無水硫酸鎂干燥，過濾。濃縮濾液，用硅酸柱層析純化(洗脫液已烷—乙酸乙酯，2∶1V/V)，得到202g(收率64％)標(biāo)題化合物。方法D將10g(0.047mol)制備例2中制得的化合物置于1L燒瓶中，加入500ml甲醇溶解。用冰浴冷卻該溶液，在20分鐘內(nèi)向其中分批加入3.6g(0.094mol)硼氫化鈉。再攪拌反應(yīng)混合物30分鐘以完成反應(yīng)，減壓濃縮，用乙酸乙酯稀釋，用水洗，用無水硫酸鎂干燥，過濾。濃縮濾液，得到其中酮基被還原為醇的化合物。將10.1g(0.047mol)生成的醇化合物溶解在200ml干燥的四氫呋喃中，用冰—鹽浴將此溶液冷卻至—5℃。在20分鐘內(nèi)向其中加入2.6g(0.066mol)鋰鋁氫。在相同溫度下再攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，以完成反應(yīng)，向其中依次加入2.6ml水、2.6ml 15％氫氧化鈉和7.8ml水。在室溫下攪拌該混合物1小時。加入6g無水硫酸鎂后，再攪拌此混合物30分鐘，過濾。濃縮濾液，得到產(chǎn)物。該產(chǎn)物用200ml二噁烷—水(2∶1 V/V)稀釋，向其中分批加入12.3g(0.056mmol)二叔丁氧羰基二碳酸酯。攪拌該混合物30分鐘以完成反應(yīng)，然后濃縮，用乙酸乙酯稀釋，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾。濃縮濾液，殘余物用柱層析純化，得到12.3g(收率83％)標(biāo)題化合物。制備例54—(N—叔丁氧羰基)氨基甲基—1—(N—叔丁氧羰基)吡咯烷—3—酮的合成 將14g(0.044mol)制備例4中制得的化合物溶解在64ml二甲基亞砜中，并加入18.5ml(3mol當(dāng)量)三乙胺。冰浴冷卻該混合物。當(dāng)反應(yīng)燒瓶的壁開始凝固時，向其中分批加入12.7g(1.8mol當(dāng)量)吡啶—三氧化硫(Py—SO3)氧化劑。加完后，去除冰浴，在室溫攪拌反應(yīng)溶液3小時，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。萃取物用無水硫酸鎂干燥，濃縮，得到化學(xué)計量的標(biāo)題化合物粗品。1H NMR(CDCl3，ppm)δ4.95(1H，bs)，4.15-2.7(6H，m)，2.8(1H，br)，1.45(9H，s)，1.40(9H，s)MS(FAB，m/e)315(M＋H)制備例61—(N—叔丁氧羰基)—4—(N—叔丁氧羰基)氨基甲基—吡咯烷—3—酮肟的制備 將300mg制備例5中制得的化合物溶解在6ml 95％乙醇和3ml四氫呋喃(THF)的混合物中，將此溶液置于30ml反應(yīng)器中。向其中加入232mg(3.5mol當(dāng)量)的鹽酸羥胺(NH2OH·HCl)，再加入溶解在1.5ml蒸餾水中的281mg(3.5mol當(dāng)量)碳酸氫鈉。油浴中于40℃攪拌反應(yīng)混合物40分鐘，以完成反應(yīng)，冷卻并減壓濃縮。用二氯甲烷稀釋殘余物，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾。濃縮濾液，殘余物進(jìn)行硅酸柱層析，用已烷—乙酸乙酯(1∶1/V/V)洗脫，得到230mg(收率73％)標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)δ9.70(1H，bs)，5.05(1，bs)，4.2(2H，br)，3.83(1H，m)，3.5-3.2(3H，m)，3.0(1H，m)，1.42(18H，s)MS(FAB，m/e)330(M＋H)制備例71—(N—叔丁氧羰基)—4—(N—叔丁氧羰基)氨基甲基—吡咯烷—3—酮—芐基肟的制備 向15ml二氯甲烷中加入659mg制備例6制得的化合物、193mg四正丁基銨溴化物和855mg溴化芐，再加入5ml 15％氫氧化鈉溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。分離有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，過濾。減壓蒸餾濾液，殘余物用玻璃柱層析純化，得到776mg(收率92％)標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.38(5H，m)，5.13(2H，s)， 4.92(1H，m)，4.13(2H，m)，3.76(1H，m)，3.41(1H，m)，3.25(2H m)，3.02(1H，m)，1.50(9H，s)，1.49(9H，s)MS(FAB，m/e)420(M＋H)制備例8—17下面表1中所列的胺化合物除了用相應(yīng)的具有表1中所示R2結(jié)構(gòu)的芐基溴衍生物代替芐基溴外，按制備例7相同的步驟制備。
表1制備例8-17 制備18合成4—氨基甲基—吡咯烷—3—酮—芐基肟二鹽酸鹽 將20ml甲醇冷卻到5℃，然后往其中緩慢加入10ml乙酰氯。攪拌該混合物30分鐘，然后往其中加入溶于10ml甲醇的制備例7制備的990mg化合物。該反應(yīng)混合物室溫攪拌50分鐘，減壓濃縮。殘余物用乙酸乙酯洗滌，干燥后得到648mg(產(chǎn)率94％)呈黃色固體的標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ10.0(1H，m)，8.35(2H，m)，7.40(5H，m)，5.18(2H，s)，4.00(2H，m)，3.69(1H，m)，3.40(2H，m)，3.12(2H，s)Ms(FAB，m/e)220(M＋H)制備例19—28下面表2中所列的化合物按制備例18的相同步驟，由制備列8—17制備的化合物制得
表2制備例19-28 制備例29合成1—(N—叔丁氧羰基)—4—(N—叔丁氧羰基)氨基甲基—吡咯烷—3—酮叔丁基肟 將300mg制備例5制備的化合物溶于6ml 95％乙醇和3ml四氫呋喃的混合物中，然后將該溶液加入30ml反應(yīng)容器中。往其中加入487mg(3.5摩爾當(dāng)量)鄰—叔丁基羥基胺鹽酸鹽，然后再加入溶于1.5ml蒸餾水的281mg(3.5摩爾當(dāng)量)的碳酸氫鈉。所得反應(yīng)混合物在油浴中于40℃攪拌40分鐘以完成該反應(yīng)，然后冷卻，減壓濃縮，用二氯甲烷稀釋，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，于無水硫酸鎂上干燥，然后過濾。濃縮濾液，殘余物進(jìn)行硅膠柱層析，用已烷—乙酸乙酯(1∶1體積)洗脫，得285mg(產(chǎn)率80％)標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)δ5.10(1H，bs)，4.05(2H，s)，3.71(1H，dd)，3.43(1H，br)，3.2(2H，m)，3.0(1H，m)，1.42(18H，s)，1.30(9H，s)MS(FAB，m/e)386(M＋H)制備例30合成1—(N—叔丁氧羰基)—4—(N—叔丁氧羰基)氨基甲基—吡咯烷—3—酮3—丁炔基肟 A.含成3—丁炔基羥基胺將0.35g(5mmol)3—丁炔醇，0.86g(5.25mmole)N—羥基鄰苯二甲酰亞胺和1.44g(5.5mmole)三苯基膦溶于15ml無水四氫呋喃，然后30分鐘內(nèi)往其中加入1.05g(6mmole)偶氮二羧酸二乙酯。該混合物于室溫攪拌10分鐘，然后減壓蒸餾以除去溶劑。往殘余物中加入50ml乙酸乙酯—已烷(1∶1V/V)。濾去沉淀出的固體，濃縮濾液。殘余物用柱層析(已烷—乙酸乙酯9∶1 V/V)純化。得到的白色固體
+＝216]溶于12ml二氯甲烷，往其中滴加用4ml甲醇稀釋的0.25g(5mmole)水合肼。濾掉沉淀的固體，于低溫減壓濃縮濾液，得0.2g(產(chǎn)率93％)標(biāo)題化合物1H NMR(CDCl3，ppm)δ9.5(2H，br)，4，5(2H，t)，2.8(2H，m)，2.4(2H，m)，2.05(1H，s)MS(FAB，m/e)86(M＋H)+B.合成標(biāo)題化合物將0.45g(1.43mmole)制備例5制得的化合物和0.2g(2.35m-mole)3—丁炔基羥基胺溶于5ml甲醇并于60℃反應(yīng)12小時。減壓濃縮反應(yīng)液，殘余物進(jìn)行柱層析(乙酸乙酯—已烷1∶4，V/V)，得0.59g(化學(xué)計算量)的標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)δ5.0(1H，m)，4.15(2H，t)，4.5(2H，s)，3.75(1H，m)，3.6-3.2(3H，m)，3.0(1H.m)，
2.5(2H，m)，2.0(1H，s)，1.45(18H，s)FAB MS(POS)382(M＋H)+制備例31—36下面表3中所列胺化合物除用相應(yīng)醇衍生物(其帶有下面表3中所代表的R2基團(tuán))代替3—丁炔醇外，按制備例30的同樣步驟制備。
表3制備例31-36 制備例37合成1—(N—叔丁氧羰基)—4—(N—叔丁氧羰基)氨基甲基—吡咯烷—3—酮炔丙基肟 將659mg制備例6制備的化合物，193mg溴化四正丁基銨和855mg炔丙基溴加到15ml二氯甲烷中，往其中加入5ml 15％氫氧化鈉水溶液。所得混合物在室溫攪拌30分鐘。分出有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，然后過濾。減壓蒸餾濾液，殘余物用玻璃柱層析純化，得776mg(產(chǎn)率92％)標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)δ4.92(1H，m)，4.13(2H，m)，3.76(1H，m)，3.41(1H，m)，3.25(2H，m)，3.02(1H，m)，1.50(9H，s)，1.49(9H，s)Ms(FAB，m/e)368(M＋H)制備例38—40下面表4中所列胺化合物除用相應(yīng)烷基衍生物(其帶有表4中所示的R2基團(tuán))代替3—丁炔醇外，按制備例37的同樣步驟制備。
表4制備例38和39
制備例40合成4—氨基甲基—吡咯烷—3—酮叔丁基肟二鹽酸鹽 將5ml甲醇冷卻到0℃，往其中緩慢加入3ml乙酰氯。該混合物攪拌10分鐘，往其中加入溶于10ml甲醇的制備例29制備的640mg化合物。反應(yīng)混合物于室溫攪拌20分鐘，然后減壓濃縮。過濾殘余物用乙醚洗滌，然后干燥，得390mg(產(chǎn)率91％)呈白色固體的標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ10.0-9.6(2H，bsX2)，8.20(3H，br)，3.90(2H，dd)，3.61(1H，bs)，3.40(2H，bs)，3.12(2H，bs)，1.25(9H，s)Ms(FAB，m/e)186(M＋H)制備例41—50表5所列的制備例41—50的化合物按制備例40的相同步驟，由制備例30—40制備的化合物來制備。
表5制備例41—50 制備例51合成4—(N—叔丁氧羰基)氨基甲基—1—(N—叔丁氧羰基)吡咯烷—3—酮O—甲基肟 將制備例5制備的260mg(8.28×10-4mole)化合物溶于5ml95％乙醇和2.5ml四氫呋喃的混合物中，然后將該溶液加到反應(yīng)容器中。隨后往其中加入256mg(3.7mole當(dāng)量)甲氧基胺鹽酸鹽和溶于2.5ml蒸餾水的碳酸氫鈉。反應(yīng)混合物在油浴中于40℃攪拌1小時，減壓濃縮，按順序用氯化銨水溶液和氯化鈉水溶液洗滌，于無水硫酸鎂上干燥，然后過濾。濃縮濾液得250mg(產(chǎn)率88％)標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)δ4.98(1H，bs)，3.81(3H，s)，3.75-2.80(7H，m)，1.40(18H，s)MS(FAB，m/e)344(M＋H)制備例52—53表6所列化合物除用苯氧胺鹽酸鹽或乙氧胺鹽酸鹽代替甲氧胺鹽酸鹽外，按制備例51的同樣步驟制備。 表6制備例52—53
制備例54合成4—氨基甲基—吡咯烷—3—酮O—甲基肟二三氟乙酸鹽將5ml三氟乙酸加到250mg制備例51制備的化合物中，該混合物在室溫攪拌20分鐘。減壓濃縮反應(yīng)混合物，溶于最少量的乙腈中，然后用乙醚固化，得220mg(產(chǎn)率84％)純的標(biāo)題化合物。1H NMR(CD3OD，ppm)δ4.1(2H，s)，3.96(3H，s)，3.83(1H，dd)，3.7-3.2(6H，m)MS(FAB，m/e)144(M＋H)制備例55—57制備例55—57的相應(yīng)化合物是按制備例54的相同步驟，分別由制備例6，52和53制備的化合物制備的。
表7制備例55-57<
>實施例1合成7—(4—氨基甲基—3—芐氧亞氨基—吡咯烷—1—基)—1—環(huán)丙基—6—氟—1，4—二氫—4—氧代—1，8—二氮雜萘—3—羧酸
將622mg 7—氯—1—環(huán)丙基—6—氟—1，4—二氫—4—氧代—1，8—二氮雜萘—3—羧酸和643mg制備例18制備的化合物物懸浮于15ml乙腈中。該懸浮液在冰浴下冷卻，然后往其中緩慢加入1.0ml 1，8—二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳—7—烯(DBU)。反應(yīng)混合物于室溫攪拌1.5小時，加15ml水后，進(jìn)行濃縮。過濾濃縮的懸浮液。濾出的固體產(chǎn)物用水和乙醇洗滌，得584mg(產(chǎn)率57％)標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ8.59(1H，s)，8.03(1H，d)，7.40(5H，m)，5.14(2H，s)，4.75(2H，s)，4.18(1H，m)，3.94(1H，m)，3.83(1H，m)，3.35(2H，m)，3.05(1H，m)，2.81(1H，m)，2.73(1H，m)，1.25-1.05(4H，m)MS(FAB，m/e)466(M＋H)實施例2—11按實施例1的相同步驟，用實施例1的相同起始物與制備例19—28制備的每個化合物反應(yīng)，制得表8所列的各個化合物。
表8實施例2—11 表8(續(xù)) 實施例12合成7—(4—氨基甲基—3—芐氧基亞氨基—吡咯烷—1—基)—1—環(huán)丙基—6—氟—1，4—二氫—4—氧代喹啉—3—羧酸 將530mg 1—環(huán)丙基—6，7—二氟—1，4—二氫—4—氧代喹啉—3—羧酸和584mg制備例8制備的化合物懸浮于15ml乙腈中。該懸浮液在冰浴下冷卻，然后向其中緩慢加入913mg 1，8—二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳—7—烯(DBU)。該反應(yīng)混合物在80℃攪拌2小時，加入15ml水后，再進(jìn)行濃縮。過濾濃縮的懸浮液。濾出的固體產(chǎn)物用水和乙醇洗滌，得到631mg(產(chǎn)率68％)標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ8.60(1H，s)，7.92(1H，d)，7.38(5H，m)，5.10(2H，5)，4.87(2H，s)，4.10(1H，m)，3.94(1H，m)，3.86(1H，m)，3.37(2H，m)，3.02(1H，m)，2.38(1H，m)，2.73(1H，m)，1.25-1.05(4H，m)MS(FAB，m/e)465(M＋H)實施例13—22按實施例12的相同步驟，將實施例12的相同起始物與制備例19—28制備的各個化合物反應(yīng)，得到表9所列的各個化合物。
表9實施例13-22
表9(續(xù)) 實施例23合成7—(4—氨基甲基—3—芐氧亞氨基—吡咯烷—1—基)—1—環(huán)丙基—6，8—二氟—1，4—二氫—4—氧代—喹啉—3—羧酸 將566mg 1—環(huán)丙基—6，7，8—三氟—1，4—二氫—4—氧代—喹啉—3—羧酸和584mg制備例8制備的化合物懸浮在15ml乙腈中。該懸浮液在冰浴中冷卻，然后往其中緩慢加入913mg 1，8—二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳—7—烯(DBU)。反應(yīng)混合物在80℃攪拌2小時，加入10ml水后，進(jìn)行濃縮。過濾濃縮的懸浮液。濾出的固體產(chǎn)物用水和乙醇洗滌，得704mg(產(chǎn)率73％)標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ8.64(1H，s)，7.99(1H，d)，7.41(5H，m)，5.10(2H，s)，4.73(2H，s)，4.18(1H，m)，3.92(1H，m)，3.86(1H，m)，3.37(2H，m)，3.02(1H，m)，2.83(1H，m)，2.73(1H，m)，1.25-1.05(4H，m)MS(FAB，m/e)483(M＋H)實施例24—33按實施例23的相同步驟，將實施例23的同樣起始物與制備例19—28制得的各個化合物反應(yīng)，制得表10所列的各個化合物。
表10(續(xù)) 實施例34合成7—(4—氨基甲基—3—芐氧亞氨基—吡咯烷—1—基)—8—氯—1—環(huán)丙基—6—氟—1，4—二氫—4—氧代—喹啉—3—羧酸 將598mg 8—氯—1—環(huán)丙基—6，7—二氟—1，4—二氫—4—氧代—喹啉—3—羧酸和584mg制備例8制備的化合物懸浮在15ml乙腈中。然后往其中緩慢加入913mg 1，8—二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳—7—烯(DBU)。反應(yīng)混合物在80℃攪拌3小時，加入15ml水后，進(jìn)行濃縮。過濾濃縮的懸浮液。濾出的固體產(chǎn)物用水和乙醚洗滌，得510mg(產(chǎn)率52％)標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ8.78(1H，s)，7.91(1H，d)，7.41(5H，m)，5.16(2H，s)，4.74(2H，s)，4.16(1H，m)，3.90(1H，m)，3.85(1H，m)，3.35(2H，m)，3.02(1H，m)，2.82(1H，m)，2.75(1H，m)，1.30-1.10(4H，m)MS(FAB，m/e)499(M＋H)實施例35—44按實施例34的相同步驟，將實施例34的同樣起始物與制備例19—28制得的各個化合物反應(yīng)，制得表11所列的各個化合物。
表11實施例35-44
表11(續(xù)) 實施例45合成7—(4—氨基甲基—3—芐氧亞氨基—吡咯烷—1—基)—1—環(huán)丙基—6—氟—8—甲氧基—1，4—二氫—4—氧代—喹啉—3—羧酸 將590mg 1—環(huán)丙基—6，7—二氟—8—甲氧基—1，4—二氫—4—氧代—喹啉—3—羧酸和584mg制備例8制備的化合物懸浮在15ml乙腈中。然后往其中緩慢加入913mg 1，8—二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳—7—烯(DBU)。反應(yīng)混合物在80℃攪拌2小時，加入15ml水后，在室溫攪拌30分鐘，然后過濾。濾出的固體產(chǎn)物用水和乙醚洗滌，得465mg(產(chǎn)率47％)標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ8.61(1H，s)，7.99(1H，d)，7.40(5H，m)，5.15(2H，s)，4.74(2H，s)，4.17(1H，m)，3.95(1H，m)，3.83(1H，m)，3.60(3H，s)，3.35(2H，m)，3.02(1H，m)，2.80(1H，m)，2.71(1H，m)，1.30-1.10(4H，m)MS(FAB，m/e)495(M＋H)實施例46—55按實施例45的相同步驟，將實施例45的同樣起始物與制備例19—28制得的各個化合物反應(yīng)，制得表12所列的各個化合物。
表12實施例46—55
表12(續(xù)) 實施例56合成5—氨基—7—(4—氨基甲基—3—芐氧亞氨基—吡咯烷—1—基)—1—環(huán)丙基—6，8—二氟—1，4—二氫—4—氧代—喹啉—3—羧酸 將448mg 5—氨基—1—環(huán)丙基—6，7，8—三氟—1，4—二氫—4—氧代—喹啉—3—羧酸和438mg制備例8制備的化合物懸浮在15ml乙腈中。然后往其中緩慢加入685mg 1，8—二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳—7—烯(DBU)。反應(yīng)混合物在80℃攪拌6小時，往其中加入10ml水。過濾該的懸浮液。濾出的固體產(chǎn)物用水、乙腈和乙醚洗滌，得395mg(產(chǎn)率53％)標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ8.62(1H，s)，7.92(1H，d)，7.40(5H，m)，6.10(2H，bs)，5.13(2H，s)，4.73(2H，s)，4.15(1H，m)，3.95(1H，m)，3.82(1H，m)，3.35(2H，m)，3.01(1H，m)，2.80(1H，m)，2.73(1H，m)，1.25-1.05(4H，m)MS(FAB，m/e)498(M＋H)實施例57—66按實施例56的相同步驟，將實施例56的同樣起始物與制備例19—28制得的各個化合物反應(yīng)，制得表10表13所列的各個化合物。
表13實施例57—66
表13(續(xù)) 實施例67合成7—(4—氨基甲基—3—芐氧亞氨基—吡咯烷—1—基)—1—(2，4—二氟苯基)—6—氟—1，4—二氫—4—氧代—1，8—二氮雜萘—3—羧酸 將806mg 7—氯—1—(2，4—二氟苯基)—6—氟—1，4—二氫—4—氧代—1，8—二氮雜萘—3—羧酸和438mg制備例8制備的化合物懸浮在15ml乙腈中。然后往其中緩慢加入913mg 1，8—二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳—7—烯(DBU)。反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時，加入15ml水后，再攪拌30分鐘，過濾。濾出的固體產(chǎn)物用水和乙腈洗滌，得524mg(產(chǎn)率65％)標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ8.82(1H，s)，8.21(1H，d)，7.85(1H，m)，7.56(1H，m)，7.40(6H，m)，5.16(2H，s)，4.76(2H，s)，4.18(1H，m)，3.94(1H，m)，3.81(1H，m)，3.34(2H，m)，3.04(1H，m)，2.82(1H，m)，2.73(1H，m)，1.30-1.00(4H，m)MS(FAB，m/e)538(M＋H)實施例68—77按實施例67的相同步驟，將實施例67的同樣起始物與制備例19—28制得的各個化合物反應(yīng)，制得表10表14所列的各個化合物。
表14實施例68—77
表14(續(xù)) 實施例78合成7—(4—氨基甲基—3—芐氧亞氨基—吡咯烷—1—基)—1—乙基—6，8—二氟—1，4—二氫—4—氧代—喹啉—3—羧酸 將353mg 1—乙基—6，7，8—三氟—1，4—二氫—4—氧代—喹啉—3—羧酸和380mg制備例8制備的化合物懸浮在15ml乙腈中。然后往其中緩慢加入593mg 1，8—二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳—7—烯(DBU)。反應(yīng)混合物在80℃攪拌2.5小時，加入15ml水后，再于冷水浴下攪拌30分鐘，過濾。濾出的固體產(chǎn)物用水、乙腈和乙醚洗滌，得391mg(產(chǎn)率64％)標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ8.8(1H，s)，7.8(1H，d)，7.40(5H，m)，5.10(2H，s)，4.6(2H，q)，4.4(2H，dd)，4.0(1H，m)，3.7(1H，m)，3.1(1H，m)，2.8(2H，ddd)，1.46(3H，t)Ms(FAB，m/e)471(M＋H)實施例79—88按實施例78的相同步驟，將實施例78的同樣起始物與制備例19—28制得的各個化合物反應(yīng)，制得表15所列的各個化合物。
表15實施例79—88
表15(續(xù)) 實施例89合成7—(4—氨基甲基—3—叔丁氧亞氨基—吡咯烷—1—基)—1—環(huán)丙基—6—氟—1，4—二氫—4—氧代—1，8—二氮雜萘—3—羧酸 將141mg(0.5mmole)7—氯—1—環(huán)丙基—6—氟—4—氧代—1，4—二氫[1，8]二氮雜萘—3—羧酸和143mg(0.55mmole)4—氨基甲基—吡咯烷—3—酮叔丁基肟鹽酸鹽完全懸浮在于2.5ml乙腈中。然后往其中緩慢滴加230mg(1.5mmole)1，8—二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳—7—烯。室溫攪拌該混合物30分鐘，加入1ml水后，再劇烈攪拌10分鐘，然后過濾。濾出的固體產(chǎn)物按順序用乙腈—水(4∶1，V/V，2ml)，乙腈(2ml×2)和乙醚洗滌，干燥后得到132mg(產(chǎn)率61％)標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ8.6(1H，s)，8.1(1H，d)，4.6(2H，s)，4.2(1H，dd)，3.9(1H，dd)，3.7(1H，m)，3.1(1H，dd)，2.9-2.7(2H，ddd)，1.3(9H，s)，1.2(2H，m)，1.1(2H，m)FAB MS(POS)432[M＋H]+實施例90合成7—(3—氨基甲基—4—叔丁氧亞氨基—吡咯烷—1—基)—1—環(huán)丙基—6，8—二氟—4—氧代—1，4—二氫喹啉—3—羧酸 將141mg(0.5mmole)1—環(huán)丙基—6，7，8—三氟—4—氧代—1，4—二氫喹啉—3—羧酸和143mg(0.55mole)3—氨基乙基—4—叔丁氧亞氨基吡咯烷鹽酸鹽按實施例89的同樣方式在加熱下回流2.5小時，然后冷卻到室溫。然后分出所得產(chǎn)物并用制備性HPLC純化，得151mg(產(chǎn)率67％)標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ8.8(1H，s)，7.8(1H，d)，4.3(2H，s)，4.3(1H，m)，3.9(1H，m)，3.8(1H，m)，2.9(1H，m)，2.8-2.7(2H，m)，1.3(9H，s)，1.15(4H，s)FAB MS(POS)[M＋H]+＝449實施例91合成8—氯—1—環(huán)丙基—6—氟—[7—氨基甲基—4—叔丁氧亞氨基吡咯烷—1—基]—4—氧代—1，4—二氫喹啉—3—羧酸 150mg(0.5mmole)8—氯—1—環(huán)丙基—6，7—二氟—4—氧代—1，4—二氫喹啉—3—羧酸按實施例90的同樣方式進(jìn)行反應(yīng)。然后濃縮反應(yīng)溶液，殘余物用制備性HPLC純化，得148mg(產(chǎn)率64％)標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ8.7(1H，s)，7.9(1H，d)，4.4(2H，s)，4.3(1H，m)，3.8(1H，m)，3.7(1H，m)，3.0(1H，m)，2.9-2.7(2H，m)，1.3(9H，s)，1.2-0.9(4H，m)FAB MS(POS)[M＋H]+＝465實施例92合成7—(3—氨基甲基—4—叔丁氧亞氨基吡咯烷—1—基)—1—環(huán)丙基—6—氟—4—氧代—1，4—二氫喹啉—3—羧酸 將132mg(0.5mmole)1—環(huán)丙基—6，7—二氟—4—氧代—1，4—二氫喹啉—3—羧酸按實施例89的同樣方式在加熱下回流3.5小時。然后所得殘余物進(jìn)行制備性HPLC，得到129mg(產(chǎn)率60％)標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ8.6(1H，s)，7.8(1H，d)，7.2(1H，d)，4.4(2H，s)，3.9(1H，m)，3.8(1H，m)，3.7(1H，m)，3.0(1H，m)，2.9-2.7(2H，m)，1.4(9H，s)，1.3-1.1(4H，m)FAB MS(POS)[M＋H]+＝431實施例93合成5—氨基—7—(3—氨基甲基—4—叔丁氧亞氨基吡咯烷—1—基)—1—環(huán)丙基—4—氧代—1，4—二氫喹啉—3—羧酸 將148mg(0.5mmole)5—氨基—1—環(huán)丙基—6，7，8—三氟—4—氧代—1，4—二氫喹啉—3—羧酸按實施例89的同樣方式在加熱下回流8小時。然后所得殘余物進(jìn)行制備性HPLC，得到151mg(產(chǎn)率65％)標(biāo)題化合物1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ8.6(1H，s)，7.5(2H，br)，4.3(2H，s)，4.0-3.8 (3H，m)，3.2(1H，m)，2.8-
2.6(2H，m)，1.3(9H，s)，1.1(4H，m)FAB MS(POS)[M＋H]+＝464實施例94合成7—(3—氨基甲基—4—叔丁氧亞氨基吡咯烷—1—基)—1—環(huán)丙基—6—氟—8—甲氧基—4—氧代—1，4—二氫喹啉—3—羧酸 將148mg(0.5mmole)1—環(huán)丙基—6，7—二氟—8—甲氧基—4—氧代—1，4—二氫喹啉—3—羧酸按實施例89的同樣方式在加熱下回流10小時。然后所得殘余物進(jìn)行制備性HPLC，得到92mg(產(chǎn)率40％)標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ8.9(1H，s)，7.8(1H，d)，4.5(2H，s)，4.3(1H，m)，4.1(1H，m)，3.9(1H，m)，3.0(1H，m)，2.8-2.7(2H，m)，2.7(3H，s)，1.3(9H，s)，1.25(2H，m)，0.9(2H，s)FAB MS(POS)[M＋H]+＝461實施例95合成7—(3—氨基甲基—4—叔丁氨亞氨基吡咯烷—1—基)—1—(2，4—二氟苯基)—6—氟—4—氧代—1，4—二氫—1，8—二氮雜萘—3—羧酸 將168mg(0.5mmole)6，7—二氟—1—(2，4—二氟苯基)—4—氧代—1，4—二氫[1，8]二氮雜萘—3—羧酸和143mg(0.55mmole)3—氨基甲基—4—叔丁氧亞氨基吡咯烷鹽酸鹽懸浮在3ml無水乙腈中。然后往其中加入230mg(1.5mmole)1，8—二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳—7—烯。室溫攪拌該混合物15分鐘，然后按實施例89的同樣方式處理，得到203mg(產(chǎn)率81％)標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ8.9(1H，s)，8.1(1H，d)，7.8(1H，m)，7.6(1H，dd)，7.3(1H，dd)，4.3(2H，s)，4.0(1H，m)，3.9(1H，m)，3.0(1H，m)，2.8-2.6(2H，m)，1.3(9H，s)FAB MS(POS)[M＋H]+＝504實施例96合成7—(3—氨基甲基—4—叔丁氧亞氨基吡咯烷—1—基)—6，8—二氟—1—乙基—4—氧代—1，4—二氫喹啉—3—羧酸 將136mg(0.5mmole)1—乙基—6，7，8—三氟—4—氧代—1，4—二氫喹啉—3—羧酸按實施例89的同樣方式在加熱下回流5小時。然后所得殘余物進(jìn)行制備性HPLC，得到170mg(產(chǎn)率78％)標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6，ppm) δ8.8(1H，s)，7.8(1H，d)，4.5(2H，q)，4.4(2H，s)，4.2(1H，m)，3.9(1H，m)，3.1(1H，m)，2.9-2.7(2H，m)，1.45(3H，t)，1.3(9H，s)FAB MS(POS)[M＋H]+＝437實施例97—176按實施例89—96的相同步驟處理制備例41—50制備的胺化合物，得到NMR和MS數(shù)據(jù)列于表16—23中的各個化合物97—176。
表16實施例97—106
表16(續(xù))
表17實施例107—116
表17(續(xù))
表18實施例117—126
表18(續(xù))
表19實施例127—136
表19(續(xù))
表20實施例137—146
表20(續(xù))
表21實施例147—156
表21(續(xù))
表22實施例157—166
表22(續(xù))
表23實施例167—176
表23(續(xù)) 實施例177合成7—(4—氨基—3—甲氧亞氨基—吡咯烷—1—基)—1—環(huán)丙基—6，8—二氟—4—氧代—1，4—二氫喹啉—3—羧酸 將2.83g(10mmole)1—環(huán)丙基—6，7，8—三氟—4—氧代—1，4—二氫喹啉—3—羧酸和4.27g(11.5mmole)4—氨基甲基—吡咯烷—3—酮O—甲基肟三氟乙酸鹽加到23ml無水乙腈中。然后往其中加入4.60g(30mmole)1，8—二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳—7—烯，加熱回流該混合物1.5小時，然后冷卻至室溫。往反應(yīng)液中加15ml蒸餾水。分出沉淀的固體產(chǎn)物，干燥后得2.24g(產(chǎn)率55％)標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ8.6(1H，s)，7.75(1H，d)，4.35(2H，s)，4.1-3.9(2H，m)，3.8(3H，s)，3.7(1H，m)，3.35(1H，m)，2.9-2.6(2H，m)，1.25(2H，d)，0.95(2H，s)FAB MS(POS)[M＋H]＝407實施例178合成7—(4—氨基甲基—3—甲氧亞氨基吡咯烷—1—基)—8—氯—1—環(huán)丙基—6—氟—4—氧代—1，4—二氫喹啉—3—羧酸 將141mg(0.5mmole)1—環(huán)丙基—8—氯—6，7—二氟—4—氧代—1，4—二氫喹啉—3—羧酸和205mg(0.55mmole)4—氨基甲基吡咯烷—3—酮O—甲基肟三氟乙酸鹽按實施例177的相同方式反應(yīng)1小時。然后濃縮反應(yīng)液，殘余物用制備性HPLC純化，得到88mg(產(chǎn)率42％)標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ8.7(1H，s)，7.85(1H，d)，4.4(1H，m)，3.75(3H，s)，3.7(3H，m)，3.4(2H，m)，3.0-2.7(2H，m)，1.25(2H，d)，1.0(2H，s)FAB MS(POS)[M＋H]＝423實施例179合成7—(4—氨基甲基—3—甲氧亞氨基吡咯烷—1—基)—1—環(huán)丙基—6—氟—4—氧代—1，4—二氫喹啉—3—羧酸 將132mg(0.5mmole)1—環(huán)丙基—6，7—二氟—4—氧代—1，4—二氫喹啉—3—羧酸和205mg(0.55mmole)4—氨基甲基吡咯烷—3—酮O—甲基肟三氟乙酸鹽按實施例177的相同方式反應(yīng)3小時。然后濃縮反應(yīng)液，殘余物用制備性HPLC純化，得到73mg(產(chǎn)率37％)標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ8.6(1H，s)，7.85(1H，d)，7.2(1H，d)，4.4(2H，d)，3.9(1H，m)，3.85(3H，s)，3.8-3.65(2H，m)，3.0(1H，m)，2.9-2.7(2H，m)，1.3(2H，m)，1.1(2H，m)FAB MS(POS)[M＋H]＝389實施例180合成7—(4—氨基甲基—3—甲氧亞氨基吡咯烷—1—基)—1—環(huán)丙基—6—氟—4—氧代—1，4—二氫[1，8]二氮雜萘—3—羧酸
將141mg(0.5mmole)1—環(huán)丙基—7—氯—6—氟—4—氧代—1，4—二氫[1，8]二氮雜萘—3—羧酸和205mg(0.5mmole)4—氨基甲基吡咯烷—3—酮O—甲基肟三氟乙酸鹽按實施例177的相同方式反應(yīng)0.5小時。得到167mg(產(chǎn)率85％)標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ8.6(1H，s)，8.05(1H，d)，4.55(2H，s)，4.3(1H，m)，3.85(3H，s，1H，m)，3.7(1H，m)，3.1-3.0(2H，m)，1.2-1.0(4H，m)實施例181FAB MS(POS)[M＋H]＝390合成7—(4—氨基甲基—3—甲氧亞氨基吡咯烷—1—基)—1—(2，4—二氟苯基)—6—氟—4—氧代—1，4—二氫[1，8]二氮雜萘—3—羧酸 將177mg(0.5mmole)1—(2，4—二氟苯基)—7—氯—6—氟—4—氧代—1，4—二氫[1，8]二氮雜萘—3—羧酸和205mg(0.55mmole)4—氨基甲基吡咯烷—3—酮O—甲基肟三氟乙酸鹽按實施例177的相同方式反應(yīng)0.5小時。得到59mg(產(chǎn)率25％)標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ8.85(1H，s)，8.05(1H，d)，7.75(1H，dd)，7.6(1H，dd)，7.35(1H，dd)，4.3(2H，m)，3.8(3H，s，1H，m)，3.6(1H，m)，3.0(1H，m)，2.7(2H，m)FAB MS(POS)[M＋H]＝462實施例182合成1—環(huán)丙基—5—氨基—6，8—二氟—7—(4—氨基甲基—3—甲氧亞氨基吡咯烷—1—基)—4—氧代—1，4—二氫喹啉—3—羧酸 將148mg(0.5mmole)1—環(huán)丙基—5—氨基—6，7，8—三氟—4—氧代—1，4—二氫喹啉—3—羧酸和205mg(0.55mmole)4—氨基甲基吡咯烷—3—酮O—甲基肟三氟乙酸鹽按實施例177的相同方式反應(yīng)4小時。然后濃縮反應(yīng)液，殘余物用制備性HPLC純化，得到84mg(產(chǎn)率40％)標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ8.49(1H，s)，7.28(2H，bs)，4.3(2H，s)，3.9(2H，m)，3.8(3H，s)，3.7(1H，m)，2.6-2.8(3H，m)，1.05(4H，m)FAB MS(POS)[M＋H]+＝422實施例183—202按實施例177—182的相同步驟處理制備例40和55—57制得的化合物，得到NMR和MS數(shù)據(jù)列于表24中的各個化合物183—202
表24實施例183—202
表24(續(xù))
表24(續(xù)) 生物實施例1體外抗菌活性試驗本發(fā)明化合物的抗菌活性是通過測定它所對標(biāo)準(zhǔn)菌株，臨床分離的菌株和對一些抗菌劑的耐受菌株的最小抑制濃度(MIC，mg/ml)來測定的。在該試驗中，已知抗菌化合物，氧氟沙星和環(huán)丙氧氟沙星用作對照藥。最小抑制濃度可如下測定按兩倍稀釋法稀釋本發(fā)明試驗化合物，將稀釋的試驗化合物分散在Mueller-Hinton瓊脂培養(yǎng)基中，然后將具有107CFU/ml的5μml標(biāo)準(zhǔn)菌株接種到該培養(yǎng)基中，然后于37℃培養(yǎng)18小時。測量結(jié)果列于下面表25中。
表25試驗化合物的最小抑制濃度(μg/ml)
表25(續(xù))
表25(續(xù)) 注OFLX＝氧氟沙星CFLX＝環(huán)丙氧氟沙星生物實施例2藥動學(xué)試驗本發(fā)明化合物的藥動性質(zhì)參數(shù)是用體重約230±10g的SD大鼠(雄性)測定的。具體講，本發(fā)明試驗化合物以20mg/kg體重的劑量通過股靜脈給藥于試驗大鼠。然后在給予試驗化合物后一定時間間隔從股靜脈收集血液，然后通過瓊脂井法(Agar Well Method)分析以測定試驗化合物的血濃度，由該血濃度計算藥動學(xué)參數(shù)，半衰期(T1/2)和AUC(曲線下面積)。所得結(jié)果列于表26。
表26藥動參數(shù)
注CFLX＝環(huán)丙氧氟沙星IV＝靜脈PO＝口服T1/2＝生物半衰期Cmax＝最大血濃度Tmax＝給予試驗化合物后顯示最大血濃度的時間F＝生物利用度生物實施例3急性口服毒性試驗為測定實施例1和34制備的化合物的急性口服毒性，將含各種濃度的這兩個化合物的試驗溶液以10ml/kg體重的量口服給ICR雄性小鼠。給藥7天后，觀察試驗小鼠的致死率和狀況，并由此計算LD50值(mg/kg)。所得結(jié)果列于表27中。
表27毒性
雖然以相當(dāng)具體程度的優(yōu)選形式描述了本發(fā)明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)明白這種優(yōu)選形式的披露僅是一種舉例方式，在不違背本發(fā)明精神和范圍下可對其構(gòu)成、結(jié)合和各個部分編排有許多改動。
權(quán)利要求
1.下式(I)代表的喹啉(二氮雜萘)羧酸衍生物和其藥用無毒鹽，其生理可水解酯，溶劑化物和異構(gòu)體 其中R代表氫、甲基或氨基；Q代表C—H，C—F、C—Cl、C—OH、C—CH3、C—OC—H3或N；R1代表環(huán)丙基、乙基、或被一個或多個氟原子取代的苯基；R2代表下面a)到e)中的一種a)氫、直鏈或支鏈C1—4烷基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、C3—6炔基，2—鹵代乙基，甲氧基甲基，甲氧羰基甲基，芳基或烯丙基，b)下式(1)基團(tuán)， 其中X代表氫，2，3或4—氟，氰基，硝基，甲氧基，C1—4烷基，或2，4—二氟，c)下式(2)基團(tuán)， d)下式(3)的雜芳基甲基， (3) e)下式(4)基團(tuán)， 其中n為0或1，m為0、1或2，及X代表亞甲基，O或N，和R3和R4相互獨立地代表氫或C1—3烷基，或R3和R4和與它們相連的氮原子一起形成環(huán)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Q代表C—H，C—F，C—Cl，C—OMe或N，R代表氫或氨基，R1代表環(huán)丙基或2，4—二氟苯基，R2代表氫，甲基，異丙基，叔丁基，苯基，高炔丙基，2—氟乙基，芐基，2—氟芐基，2—甲基芐基或2—甲氧芐基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中Q代表C—H，C—F，C—Cl或N，R代表氫或氨基，R1代表環(huán)丙基和R2代表甲基，叔丁基，高炔丙基，2—氟乙基，芐基，2—氟芐基或2—甲氧芐基。
4.權(quán)利要求1—3中任一項的化合物，其中R3和R4為氫。
5.制備式(I)喹啉(二氮雜萘)羧酸衍生物和其藥用無毒鹽，其生理可水解酯，溶劑化物和異構(gòu)體的方法， 其中R代表氫、甲基或氨基；Q代表C—H，C—F、C—Cl、C—OH、C—CH3、C—O—CH3或N；R1代表環(huán)丙基、乙基、或被一個或多個氟原子取代的苯基；R2代表下面a)到e)中的一種a)氫、直鏈或支鏈C1—4烷基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、C3—6炔基，2—鹵代乙基，甲氧基甲基，甲氧羰基甲基，芳基或烯丙基，b)下式(1)基團(tuán)， 其中X代表氫，2，3或4—氟，氰基，硝基，甲氧基，C1—4烷基，或2，4—二氟，c)下式(2)基團(tuán)， d)下式(3)的雜芳基甲基， (3) e)下式(4)基團(tuán)， 其中n為0或1，m為0、1或2，及X代表亞甲基、O或N，和R3和R4相互獨立地代表氫或C1—3烷基，或R3和R4和與它們相連的氮原子一起形成環(huán)。其特征在于在溶劑中于酸接受體存在下，將式II化合物，其Q、R和R1如上定義，X代表鹵素 與式(III)化合物反應(yīng)，其中R2，R3和R4如上定義
6.權(quán)利要求5的方法，其中式(III)化合物使用與鹽酸，氫溴酸或三氟乙酸的鹽的形式。
7.權(quán)利要求5的方法，其中式(III)化合物相對式(II)化合物使用等摩爾量至10倍摩爾量。
8.權(quán)利要求5的方法，其中所述溶劑選自乙腈，二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，吡啶，N—甲基吡咯烷酮，六甲基磷酰胺，乙醇和其與水的混合物。
9.權(quán)利要求5的方法，其中所述酸接受體選自如下無機(jī)堿碳酸氫鈉和碳酸鉀；和如下有機(jī)堿三乙胺，二異丙基乙胺，吡啶，N，N—二甲基苯胺，N，N—二甲基氨基吡啶，1，8—二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳—7—烯和1，4—二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷。
10.權(quán)利要求5的方法，其中反應(yīng)是在室溫至200℃進(jìn)行。
11.制備式(I)喹啉(二氮雜萘)羧酸衍生物，其藥用無毒鹽，其生理可水解酯，溶劑化合物和異構(gòu)體的方法， 其中R代表氫、甲基或氨基；Q代表C—H，C—F、C—Cl、C—OH、C—CH3、C—O—CH3或N；R1代表環(huán)丙基、乙基、或被一個或多個氟原子取代的苯基；R2代表下面a)到e)中的一種a)氫、直鏈或支鏈C1—4烷基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、C3—6炔基，2—鹵代乙基，甲氧基甲基，甲氧羰基甲基，芳基或烯丙基，b)下式(1)基團(tuán)， 其中X代表氫，2，3或4—氟，氰基，硝基，甲氧基，C1—4烷基，或2，4—二氟，c)下式(2)基團(tuán)， d)下式(3)的雜芳基甲基， (3) e)下式(4)基團(tuán)， 其中n為0或1，m為0、1或2，及X代表亞甲基，O或N，和R3和R4相互獨立地代表氫或C1—3烷基，或R3和R4和與它們相連的氮原子一起形成環(huán)，其特征在于在堿存在下，將式(II)化合物， 其中Q，R和R1如上定義，X代表鹵素，與式(III)化合物反應(yīng)，其中R2如上定義，P為氨基保護(hù)基， 然后從所得化合物中除去氨基保護(hù)基P。
12.權(quán)利要求11的方法，其中氨基保護(hù)基為甲?；?，乙酰基，三氟乙酰基，苯甲?；瑢Α趸郊柞；瑢Α妆交酋；?，甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基，芐氧羰基，對—甲氧基芐氧羰基，三氯乙氧羰基，芐基，對—甲氧基芐基，三苯甲基或四氫呋喃基。
13.含權(quán)利要求1定義的式(I)化合物作為活性成份和藥用載體的抗菌組合物。
14.權(quán)利要求13的組合物，包括單位劑量形式的1—100mg式(I)化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有優(yōu)良菌活性的新喹諾酮化合物。更具體講，本發(fā)明涉及式(I)的新的喹啉(二氮雜萘)羧酸衍生物，其在喹諾酮核7位上有4-氨基甲基-3-肟吡咯烷取代基，其與已知對革蘭氏陽性菌株弱活性的喹諾酮抗菌藥物相比，其具有優(yōu)越的抗菌活性和廣譜抗菌活性及更好的藥動學(xué)性質(zhì)。式中各基團(tuán)定義見說明書。
文檔編號C07D471/04GK1114959SQ95107008
公開日1996年1月17日 申請日期1995年6月15日 優(yōu)先權(quán)日1994年6月16日
發(fā)明者洪昌容, 金永寬, 蔣在赫, 金世祜, 崔勛, 南斗鉉, 郭珍煥, 鄭里那, 吳正仁, 金武镕 申請人:Lg化學(xué)株式會社