專(zhuān)利名稱(chēng)：作為2-取代-3-羧基碳雜青霉烯抗菌素前體的新穎的4-取代氮雜環(huán)丁酮及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的式Ⅰ和式Ⅱ的4-取代氮雜環(huán)丁酮
其中R1、R2、R3、R4和R5在后面定義，在通過(guò)所示的以酸性作為媒介的閉環(huán)反應(yīng)中形成碳雜青霉烯(carbapenem)Ⅲ和碳雜頭孢烯(carbacepenem)Ⅳ(R1-R5的定義如下)中用作中間產(chǎn)物。
文獻(xiàn)中揭示了許多含有下列基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)(及編號(hào)式)的碳雜青霉烯衍生物用作抗菌藥物。
已知2-取代碳雜青霉烯是有效的抗菌劑。例如，T.H.Salzmann等在“β-內(nèi)酰胺抗生素近期的化學(xué)進(jìn)展”，P.H.Bentley及R.South-gate編輯，Royal Society of Chemistry，1989第171-189頁(yè)揭示了2-烷基-3-羧基碳雜青霉烯具有抗菌活性(其中烷基在其中作了定義)
R.B.Sykes等在“Antibiotic Inhibitors of Bacterial Cell Wall Bcosynthesis(抗生素抑劑細(xì)菌細(xì)胞壁的生物合成”，D.J.Tipper編輯Pergamen Press，1987第184-188頁(yè)闡述了2-取代-3羧基青霉烯具有抗菌活性，
其中S-烷基在其中作了定義。
美國(guó)專(zhuān)利第4，707，547號(hào)揭示了2-氨基取代的3-羧基碳雜青霉烯具有抗微生物活性，
(其中胺作了定義)。在碳雜青霉烯環(huán)的2-位上通過(guò)和碳、硫或氮相連接的取代基的2-取代-3-羧基碳雜青霉烯都具有有效的抗菌活性。
制備碳雜青霉烯核的一般方法是有限的，美國(guó)專(zhuān)利第4，350，631號(hào)揭示了使α-二偶氮-β-酮酯經(jīng)乙酸銠催化而得到閉環(huán)制得2-氧基-3-羧基碳雜青霉烯的核。該產(chǎn)物是制備其它2-取代-3-羧基碳雜青霉烯的關(guān)鍵中間產(chǎn)物。
在歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)第83301073.9號(hào)(Beecham)中可發(fā)現(xiàn)合成碳雜青霉烯核的另一種一般方法。從該闡述中可知通過(guò)下面所示的分子內(nèi)的Wittig反應(yīng)的特定實(shí)例(2-硫代嘧啶基-3-羧基碳雜青霉烯)可合成得到碳雜青霉烯。如歐洲專(zhuān)利第89102859.9號(hào)(Fujisawa)所示，該分子內(nèi)Wittig反應(yīng)方法也可用來(lái)制備2-烷基取代-3-羧基碳雜青霉烯。
H.Wasserman等在Tetrahedron Letters，第25卷，第37473750頁(yè)(1984)中報(bào)道了一種制備前述美國(guó)專(zhuān)利第4，350，631號(hào)中所闡述的碳雜青霉烯(Carbapenem)和碳雜頭孢烯(carba-cephem)的方法。在該闡述中通過(guò)用活化分子篩脫水使二酮酯閉環(huán)化而形成3-羥基碳雜青霉烯。該中間產(chǎn)物中的羥基必須在一個(gè)還原步驟中除去以形成β-酮酯碳雜青霉烯，這在Merck專(zhuān)利中進(jìn)行了揭示。Wasserman等的說(shuō)明書(shū)沒(méi)有提出用通式Ⅰ或Ⅱ化合物(其中R3是除氧基外的官能基團(tuán))的制備。另外，Wasserman等的說(shuō)明書(shū)
也沒(méi)提出式Ⅰ和Ⅱ化合物直接轉(zhuǎn)化成環(huán)化加合物Ⅲ和Ⅳ。
本發(fā)明目的有兩個(gè)，第一個(gè)目的在于通過(guò)新的和普通化學(xué)方法而提供出式Ⅰ和Ⅱ的4-取代氮雜環(huán)丁酮的新家系。第二個(gè)目的在于說(shuō)明應(yīng)用化合物Ⅰ和Ⅱ作為前體并經(jīng)進(jìn)一步酸傳遞環(huán)合而成依次為式Ⅲ和Ⅳ的碳雜青霉烯和碳雜頭孢烯。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)式Ⅰ和Ⅱ依次是通過(guò)酸傳遞閉環(huán)反應(yīng)而合成碳雜青霉烯Ⅲ的前體及碳雜頭孢烯Ⅳ前體。
在上述式Ⅰ-Ⅳ中R1是氫、羧基(低級(jí))烷基或被護(hù)的羥基(低級(jí))烷基。合適的羥基(低級(jí))烷基取代基可包括具有羥基的直鏈或支鏈低級(jí)烷基，如羥基亞甲基、2-羥乙基、羥丙基、1-羥乙基。合適的被保護(hù)的羥基(低級(jí))烷基表示在前述的羥基(低級(jí))烷基中其中羥基被常規(guī)的羥基保護(hù)基團(tuán)所保護(hù)。較好的保護(hù)基團(tuán)為諸如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基的三取代甲硅烷基;諸如低級(jí)脂族酰氧基，較好地為烯丙基氧基羰氧基或較好為芐氧羰氧基或4-硝基芐氧羰氧基的芳烷基氧羰氧基的醚氧基。其它的R1合適例子可在美國(guó)專(zhuān)利第4，921，852號(hào)中所發(fā)現(xiàn)。
R2是氫或前面所揭示的其它碳雜青霉烯衍生物的取代基。更特定的是，R2可為氫或如美國(guó)專(zhuān)利第4，350，631號(hào)所揭示的非氫的1-取代基。較好的非氫R2取代基包括(C1-C6)烷基，最好為甲基、苯基及苯基(C1-C6)烷基。非氫R2取代基可為α-或β-構(gòu)型，在本發(fā)明中它包括單個(gè)α和β異構(gòu)體及它們的混合物。最好的1-取代化合物具有β-構(gòu)型，特別好的為β-甲基取代基;
R3為氫，任何適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，疊氮基，通過(guò)硫、氮、氧、磷和碳原子連接的有機(jī)基團(tuán)，如F、Cl、Br、I、OCOCH3、OCOCF3、OP(O)-(OPh)、OSO2CH3、OSO2Ph、CN、NO2(但不只局限于這些);
R3也可為式S(O)iRa，其中i為0、1、2，Ra是通過(guò)碳原子連接至硫原子上的有機(jī)基團(tuán)?；鶊F(tuán)Ra可為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、芳基、芳雜基、芳基(C1-C6)烷基、芳雜基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷酰基、芳基羰基、芳雜基羰基、雜環(huán)基、雜環(huán)基(C1-C6)烷基、稠雜環(huán)基、稠雜環(huán)基(C1-C6)烷基、稠芳雜基、稠芳雜基(C1-C6)烷基、季銨芳雜基、季銨芳雜基(C1-C6)烷基、季胺雜環(huán)基、季胺雜環(huán)基(C1-C6)烷基、季胺稠雜環(huán)基、季胺稠雜環(huán)基(C1-C6)烷基、季胺稠芳雜基、季胺化的稠芳雜基(C1-C6)烷基、季胺化的雜環(huán)基(C1-C6)硫代烷基，這些基團(tuán)的任一個(gè)都能被任意取代。合適的是，上述的雜環(huán)基、稠雜環(huán)基、芳雜基及稠芳雜基部分中的雜原子是選自1-4個(gè)氧、氮或硫原子，雜環(huán)、稠雜環(huán)、芳雜基及稠芳雜基部分的每個(gè)環(huán)包括有直至7個(gè)原子，較好的是5或6個(gè)原子。在上述的季胺芳雜基、季胺芳雜基(C1-C6)烷基、季胺雜環(huán)基、季胺雜環(huán)基(C1-C6)烷基、季胺稠雜環(huán)、季胺稠雜環(huán)(C1-C6)烷基、季胺稠芳雜基、季胺稠芳雜基(C1-C6)烷基和季胺雜環(huán)基(C1-C6)硫代烷基部分中的雜原子是選自1-4個(gè)氧、氮或硫原子并必須至少含有1個(gè)氮原子且上述部分的每個(gè)環(huán)中包括5或6個(gè)原子。
基團(tuán)Ra的任意取代基包括C1-C6烷基、氨基、(C1-C6)烷酰氨基、單-、二-和三-(C1-C6)烷氨基、羥基、(C1-C6)烷氧基、巰基、(C1-C6)烷基硫代、芳雜基硫代、稠芳雜基硫代、芳基硫代、雜環(huán)基硫代、稠雜環(huán)基硫代、氨磺?；?、氨甲?；?、脒基、胍基、硝基、氟、氯、溴、羧基及其鹽或酯、(C1-C6)烷酰氧基、芳基羰基、芳雜環(huán)羰基、雜環(huán)基羰基、稠雜環(huán)基羰基。
合適的是，Ra是(C1-C6)烷基，如甲基、乙基或異丙基，它可任意地被氨基、(C1-C6)烷酰氨基、羧基、單-和二-烷氨基、羥基、脒基或(C1-C6)烷氧基所取代。較好地，R6為被C1-C6烷酰基氨基所取代的乙基，例如R6為乙酰氨乙基。
合適的是，Ra是(C2-C6)鏈烯基，特別是可任意取代的乙烯基，其中取代基是選自前面所述的取代基。較好的是C1-C6烷?；被⑷缫阴０被?，包括單-和雙-C1-C6烷基氨甲?；陌奔柞；?lèi)，如苯基氨甲?；蚇H2CO-，羧基(其中羧基已被酯化成烷酯，如其甲酯或諸如4-硝基芐酯的其芳烷酯，或羧基成鹽，為其鈉鹽或鉀鹽)。
合適的是，Ra是諸如苯基的芳基;芳烷基，其中芳基部分是苯基，烷基部分有1-6個(gè)碳原子，例如芐基或苯乙基。特別的是，Ra是任意取代的芳烷基，其中C1-C6烷基部分的取代基如上所定義，苯環(huán)上的任意取代由一個(gè)或多個(gè)下列取代基所組成包括氨基、C1-C6烷?；被?和雙-烷氨基、羥基、脒基或C1-C6烷氧基、氨磺?；?、氨甲酰基、硝基、氯、氟、溴、羧基及其鹽和酯。上述所列出的合適例子是
合適的是，Ra是如-CH2-CH2C(O)CH3或-CH2C(O)CH2CH3的C1-C6烷酰基，它可任意被C1-C6烷?；被Ⅳ然捌潲}和酯、二烷氨基、羥基、脒基、氨磺?；?、氨甲?；?、氟、氯、溴所取代。上述列出的合適例子是包括
合適的是，Ra是芳雜基(其中雜原子或雜環(huán)中的雜原子選自1-4個(gè)氧、氮或硫原子)，如吡啶基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、三唑基;諸如
或
的芳雜基(C1-C6)烷基，其中烷基部分可按如上所述的任意取代，芳雜基部分可任意地用上述取代基取代。合適的例子是
合適的是，Ra是稠芳雜基，其中雜原子或芳雜環(huán)的雜原子選自1-4個(gè)氧、氮或硫原子，它可被如上所述的取代基任意取代。較好的例子是[3.3.0]和[3.4.0]稠雙-環(huán)芳雜基環(huán)體系，一般如下所示
合適的是，Ra是季胺化的稠芳雜基，其中芳雜環(huán)的雜原子選自1-4氮原子并如上所述任意地取代。較好的例子是[3.3.0]、[3.4.0]、[4.3.0]和[4.4.0]季胺稠芳雜環(huán)，任意地可被酸性取代基取代。下面列出合適的實(shí)例
季胺芳雜基(C1-C6)烷基的另一個(gè)合適例子如下所示
其中芳雜基部分
的定義在美國(guó)專(zhuān)利第4，952，397號(hào)中所揭示。
季胺化的雜環(huán)基(C1-C6)烷基的其它合適例子是季胺化雜環(huán)基(C1-C6)硫代烷基，如
其中芳雜環(huán)
的定義及烷基Rd的定義在美國(guó)專(zhuān)利第4，880，922號(hào)中所揭示。
合適的是，Ra是雜環(huán)基，其中雜原子或在雜環(huán)基中的雜原子選自1-4氧、氮或硫原子。另外，上述雜環(huán)基部分可用一個(gè)或多個(gè)下述取代基所任意取代。上述列出的較好實(shí)施例是下式取代的吡咯烷基
其中Re和Rf的定義可在美國(guó)專(zhuān)利第4，921，852號(hào)、第4，963，543號(hào)、第4，463，544號(hào)及第4，740，507號(hào)中可知;取代的脯氨酸衍生物
其中Rh在美國(guó)專(zhuān)利第4，888，344號(hào)中作了定義或是吡咯烷基取代基，較好為
其中Rg是氫、叔丁基二甲基甲硅烷基或其它合適的三取代甲硅烷基、-CO2CH2-(4-硝基苯基)、-CO2CH2CH＝CH2;
R3也可為OH或ORa，其中Ra的定義同上;
R3也可為通過(guò)氮原子連接的有機(jī)殘基。合適的取代基可為-NC，NCO，-NHCN，NRhRi，其中Rh和Ri各自選自氫;取代的或未取代的有1-8個(gè)碳原子的烷基和環(huán)烷基，芳基，芳烷基、如苯基(C1-C4)烷基及雜環(huán)基，雜環(huán)基(C1-C4)烷基，芳雜基及芳雜基(C1-C4)烷基，其中雜原子系選自氧、氮和硫，以及Rh和Ri相連的環(huán)基團(tuán);在環(huán)或鏈中的取代基或在Rh，Ri上的取代基或由其中(Rh，Ri)連接形成的環(huán)殘基上的取代基系選自由氨基、單-、雙-和三(C1-C6)烷氨基、羥基、羧基、烷氧基、氯、氟、溴、硝基、-SO2NH2、苯基、芐基和烷氧基羰基及羧酰氨基所組成的組。
與上述-NRhRi相應(yīng)的是美國(guó)專(zhuān)利第4，707，547 3-4頁(yè)所含特定代表實(shí)施例所揭示的內(nèi)容。其它合適的取代基是羥氨基、肼基及所顯示的-N(Rh)ORi、N(Rh)NRhRi的亞氨基
(其中Rh和Ri的定義如上)，式
酰氨基(其中Rh和Ri的定義同上);式
代表的基團(tuán)，其中Rk代表氫，取代的或未取代的(C1-C3)烷基＊(在本說(shuō)明書(shū)中，標(biāo)有星號(hào)的基團(tuán)可被上述定義Rh和Ri的取代基所取代)，(C2-C6)烯基＊，(C2-C6)炔基＊，雜環(huán)基＊和芳雜基＊，其中雜原子選自1-4個(gè)氧、氮或硫，環(huán)部分有5或6個(gè)原子的環(huán)，由式
代表的基團(tuán)，其中Rh和Ri的定義同上，Re為氧或硫;由式
所代表的基團(tuán)，其中Rk的定義同上;式RaS(O)iNH-的基團(tuán)(其中i＝0，1，2，Ra的定義同上);式
所代表的基團(tuán)(其中Rh和Ri的定義同上)。
上述式
的酰氨基基團(tuán)的代表性例子是甲酰氨基、乙酰氨基、異丁酰氨基、芐氧基羰氨基、1-氨基環(huán)己基羰基氨基、2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-亞乙基乙酰氨基、2-(2-氨基-4-噻唑)-2-亞乙基乙酰氨基、4-溴苯甲酰氨基、煙酰氨基、3-苯基-5-甲基異噁唑-4-基-羰氨基、吡咯烷酮、琥珀酰亞氨基及馬來(lái)酰亞氨基。
上述的式
的酰氨基代表性例子是
上述的式
的酰氨基基團(tuán)的代表性例子是
上述式
的酰氨基基團(tuán)的代表性例子是
上述的式RaS(O)iNH-基團(tuán)的代表例子是
上述的式
的基團(tuán)的代表例子是二甲基磷酰氨基、二乙基磷酰氨基、二異丙基磷酰氨基、二苯基磷酰氨基、二芐基磷酰氨基。
上述的式
基團(tuán)的代表例子是
上述的式
的代表例子是
上述式
的代表例子是
上述式-N(Rh)ORi基團(tuán)的代表實(shí)例是-NHOH，-N(CH3)OH，-N(CH3)OCH3，-N(CH2H3)OH，N-(CH2CH3)OCH3，-N(CH3)OCH2CO2H，-N(CH3)OCH2CO2CH2C6H5，-N(CH3)OC6H5，-N(CH3)
-N(CH3)
-N(CH2CH-CH2)OCH3
上述列出的式-N(Rh)NRhRi基團(tuán)的代表例子是-NH-NH2，-N(CH3)-NH2，-N(CH3)-NHCH3，-NHN(CH3)2，-N(CH3)N(CH3)2，-NHNHCO2CH2C6H5，-NHNHC6H5，-NHNHCH2C6H5，
R3也可為通過(guò)碳原子所連接的有機(jī)殘基。合適的是，該有機(jī)殘基可通過(guò)二價(jià)、三價(jià)或四價(jià)碳進(jìn)行連接。
合適的二價(jià)碳可為腈-C≡N或炔類(lèi)-C≡C-Ra其中Ra的定義同上。三價(jià)碳可為亞氨基
，碳基，
，硫代羰基
，烯類(lèi)
其中Ra，Rh和Ri的定義同上。四價(jià)碳可為
-CH2F，-CH2Cl，-CH2Br，-CH2I，-CH2OCOH3，-C(O)NRhRi，-CHRkNRiRh，-CHRkN(Rh)ORi，-CHRkN(Rk)NRhRi，-CHF2，-CHCl2，-CH(Cl)CO2H，-CHRkN(Rk)C(O)NRhRi，-CHRkC(NORk)C(O)NRhRi，-CHRkNHSO2Rk，-CHRkNHP(O)(ORi)ORh，-CHRkP(O)(ORh)(ORi)其中Ra、Rh、Ri和Rk的定義同上。
二價(jià)碳的代表例子是-CN，-C≡C-H，-C≡C-CH3，-C≡C-CH2OH-C≡C-C6H5，-C≡C-CH2NHCO2-C(CH3)3
三價(jià)碳的例子為-CH-N-CH3，
，
R3也可為通過(guò)磷原子連接的有機(jī)殘基。這類(lèi)合適的基團(tuán)可由
所代表，其中Rh和Ri的定義同上。
每個(gè)的代表性例子是-P(O)(OCH3)2，P(O)(OCH2CH3)2，-P(O)(OCH(CH3)2)2，-P(O)(OH)2，-P(O)(OCH2C6H5)2，-P(O)(O-4-乙酰氨苯基)2，
R4是氫或易于除去的酰胺氮的保護(hù)基團(tuán)，如(但不局限于這些)，三取代甲硅烷基，較好的基團(tuán)為三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基及叔丁基二苯甲硅烷基;
R5是氫或易于除去的合適的羧基保護(hù)基團(tuán)。較好的例子是諸如甲基、乙基、正丙基、叔丁基的直鏈或支鏈低級(jí)烷基;諸如2，2，2-三氯乙基的低級(jí)鹵代烷基;諸如甲氧基甲基、乙氧基甲基，低級(jí)脂族烷氧基甲基，諸如脂族乙酰氧基甲基、異丁酰氧基甲基或戊酰氧基甲基的酰氧基甲基;諸如1-甲氧基羰氧基乙基、1-乙氧基羰氧基乙基的1-(低級(jí)烷氧基)羰氧基乙基，諸如芐基、對(duì)-甲氧基芐基、鄰-硝基芐基或?qū)?硝基芐基的芳烷基;二苯甲基;2-苯并[C]呋喃酮基，諸如三甲基甲硅烷基或叔-丁基二甲基甲硅烷基或2-三甲基甲硅烷基乙基的甲硅烷基;諸如烯丙基、2-氯-2-丙烯基、2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基或2-肉桂基的烯丙型基團(tuán);
X選自氧、硫或與氧水解成等價(jià)的基團(tuán)。與氧水解等價(jià)的合適基團(tuán)為亞胺，X＝NR6，其中R6＝H，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基的直鏈或支鏈(C1-C6)低級(jí)烷基，諸如叔丁基二甲基甲硅烷基的三烷基甲硅烷基;一種肟，X＝NR7，其中R7為OH，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基的直鏈或支鏈低級(jí)烷氧基;諸如三甲基甲硅烷氧基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基、苯基二甲基甲硅烷氧基或苯基二叔丁基甲硅烷氧基的甲硅烷氧基。
與上述闡述相應(yīng)的是，X代表腙，其中X＝N-NR8R9，R8和R9各自選自氫、低級(jí)烷基(C1-C6)、芐基、苯基、CO2R5(其中R5的定義同上)，或者R8和R9與氮原子一起形成有5或6個(gè)原子的環(huán)烷基。下面是代表N-NR8R9的例子N-NH2，NNHCH3，NNHCH2CH3，NNHCH(CH3)2，NN(CH3)2，NN(CH2CH3)2，NN[CH(CH3)2]2，N-1吡咯烷基，N-1-哌啶基，N-4-嗎啉基，N-NH(C6H5)，N-N(CH3)C2H5，N-N(C6H5)2，N-NH(CH2C6H5)，N-N(CH2C6H5)2，N-NH(CO2-叔丁基)，N-NH(CO2-4-硝基芐基)，N-NH(CO2CH2C6H5)，N-N(CO2CH2C6H5)2，N-N(叔丁基二甲基甲硅烷基)2;
在諸如四氫呋喃或二氯甲烷的溶液中，在-70-50℃溫度范圍，較好地在0-40℃最佳溫度范圍下用諸如鹽酸的合適酸和/或四氯化鈦來(lái)處理新穎的4-烷基取代氮雜環(huán)丁酮Ⅰ和Ⅱ來(lái)的制得本發(fā)明的碳雜青霉烯Ⅲ和碳雜頭孢烯Ⅳ，試劑間的接觸時(shí)間視所用的氮雜環(huán)丁酮類(lèi)型而定，常在1-240分鐘范圍內(nèi)。
根據(jù)下列反應(yīng)式可制得本發(fā)明的新穎4-烷基氮雜環(huán)丁酮Ⅰ和Ⅱ。
在反應(yīng)流程式1的步驟1中，使用文獻(xiàn)方法制得的式Ⅴ的醛與磷酸陰離子Ⅵ接觸以形成相應(yīng)鏈衍生的加合物Ⅶ，其中R1、R2、R4和R5的定義同上，R11是烷基或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基或叔丁基;諸如芐基或二苯甲基的苯基取代烷基;任意被如甲基、乙基和丙基的1-3個(gè)碳原子基團(tuán)取代的苯基，如芐基或二甲苯基。R12是諸如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基的取代甲硅烷基;如乙酰、丙?；牡图?jí)脂族酰基或如芐羰基或4-硝基芐羰基的芳烷基羰基的?；10是諸如鋰、鈉或鉀的金屬離子。R11和R12的較好基團(tuán)是甲基和叔丁基二甲基甲硅烷基。
用Nakamura在Tetrahedron Letters，22卷，第663-666頁(yè)(1981)中的條件作為全部轉(zhuǎn)換的代表性條件使反應(yīng)流程Ⅰ中的醛Ⅴ和膦酸酯陰離子Ⅵ進(jìn)行反應(yīng)。
在反應(yīng)流程Ⅰ的步驟2中，于合適的溶劑中，如(但不局限于此)，在四氫呋喃、二乙醚、二甲氧乙烷、二噁烷、甲苯，帶有四氫呋喃的二氯甲烷較好，使乙烯醚加合物Ⅶ用適當(dāng)?shù)柠u代源處理，如甲(但不局限于用這些)溴、N-溴代琥珀酰亞胺、碘、N-碘代琥珀酰亞胺，較好地用帶有溴的N-氯代琥珀酰亞胺。對(duì)于1當(dāng)量乙烯醚Ⅶ較好地用1.1當(dāng)量鹵代源的過(guò)量鹵代劑。反應(yīng)濃度常保持在0.2摩爾范圍內(nèi)以限制試劑Ⅶ。
在-70℃-40℃溫度范圍內(nèi)，最適當(dāng)在-70-0℃溫度范圍內(nèi)，用適當(dāng)?shù)柠u代源于合適的溶劑中處理乙烯醚取代的氮雜環(huán)丁酮Ⅶ。試劑的接觸時(shí)間常為1-120分鐘，在5-10分鐘時(shí)可產(chǎn)生所需的產(chǎn)物。
經(jīng)采用常規(guī)現(xiàn)有技術(shù)的順序，包括過(guò)濾、洗滌、色譜層析之類(lèi)后處理而使反應(yīng)產(chǎn)物Ⅷ(其中R1、R2、R4、R5的定義同上)進(jìn)行分離。鹵代產(chǎn)物Ⅷ的得率為60-95%。所得反應(yīng)產(chǎn)品Ⅷ，其中R1、R2、R4、R5似以前定義，HAl＝F、Br及I在反應(yīng)式Ⅰ步驟3中，酮酯Ⅷ中的鹵素被合適的親核基團(tuán)R3所取代。在適當(dāng)?shù)娜軇┖蜏囟确秶鷥?nèi)，使Ⅷ與R3-H類(lèi)的共軛堿接觸而形成產(chǎn)物酮酯Ⅸ。在適當(dāng)?shù)臒o(wú)水溶液中，如(但不限于此)在四氫呋喃、二甲氧基乙烷、乙腈、二甲基甲酰胺中，用適當(dāng)?shù)膲A，如(但不限于此)，用鋰、鈉或鉀二(三甲基甲硅烷基酰胺)、氫氧化鈉、氫化鈉、三乙胺、二異丙基乙胺、1，8-二偶氮二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、如甲基鋰或丁基鋰的烷基鋁在-70-20℃溫度范圍下處理R3-H而形成R3-H的共軛堿。
然后使鹵代酮酯Ⅷ與制得的R3-H的共軛堿進(jìn)行反應(yīng)。上述過(guò)程可按所述的順序進(jìn)行或者使適當(dāng)?shù)膲A與R3-H及鹵代酮酯Ⅷ進(jìn)行反應(yīng)。
相當(dāng)于試劑Ⅷ，可用過(guò)量R3-H試劑的共軛堿，一般的比例為1.1-1。對(duì)于限制使用試劑Ⅷ，反應(yīng)溶度常為0.2-1.0摩爾。步驟3所述的全部過(guò)程是該技術(shù)領(lǐng)域人員公知的常規(guī)反應(yīng)類(lèi)型。該反應(yīng)類(lèi)型的代表性總結(jié)在N.DeKimpe和R.Verhe于“The Chemistry of α-Haloketones，α-Haloaldehyds和α-Haloimines，”S.Patai和Z.Rappaport編輯.，John Wiley & Sons 1988，第1-368頁(yè)中可被發(fā)現(xiàn)。用現(xiàn)有技術(shù)中的常規(guī)技術(shù)包括稀酸洗滌、稀釋、過(guò)濾、水洗滌、色譜層析、結(jié)晶之類(lèi)使反應(yīng)流程Ⅰ中的步驟3的產(chǎn)物Ⅸ分離出來(lái)。產(chǎn)物得率為20-95%范圍。產(chǎn)物Ⅸ中，R1-5的定義如上。
在式Ⅸ中，R1和R4各自選自上述列出的基團(tuán)，較好的是R1為1-(叔丁基二甲基)甲硅烷氧基乙基、1-(三甲基甲硅烷氧基乙基)、1-(烯丙氧基羰基氧基)乙基、1-(芐氧基羰基氧基)乙基或1-(4-硝基芐氧基羰基氧基)乙基，R4為叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基或三乙基甲硅烷基。通過(guò)許多常規(guī)的方法，如對(duì)于堿式甲硅烷基基團(tuán)進(jìn)行酸水解，對(duì)于堿式羧酸鹽的保護(hù)基團(tuán)的另兩種基團(tuán)進(jìn)行催化還原反應(yīng)。
在反應(yīng)流程Ⅰ的步驟4中，R1較好為1-(叔丁基二甲基)甲硅烷氧基乙基，R4較好為叔丁基二甲基甲硅烷基的酮酯Ⅸ，通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)過(guò)程，即使酮酯Ⅸ與氟化氫在乙腈-水溶劑中進(jìn)行反應(yīng)從而依次水解成1-羥乙基及N-H。下面列出R.F.Newton等，Tetrahedron Letters(1979)第41，3981-3982頁(yè)的綜述方法。從該步驟中得到40-90%產(chǎn)物Ⅹ，然后用包括采用諸如碳酸氫鈉稀溶液的弱堿進(jìn)行中和，萃取，用水洗滌，色譜層析及結(jié)晶的常規(guī)分離技術(shù)進(jìn)行分離。重要的是應(yīng)當(dāng)注意到在一些情況中根據(jù)式Ⅸ中R1和R4的性質(zhì)，反應(yīng)流程Ⅰ，步驟4中的酸去保護(hù)可能不是必需的，因而，酮酯Ⅸ適于閉環(huán)，這在反應(yīng)流程Ⅰ的步驟5中進(jìn)行討論。
在反應(yīng)流程Ⅰ的步驟5中，在-100-40℃溫度下于合適的溶劑中使Ⅹ化合物與適當(dāng)?shù)乃岱磻?yīng)。當(dāng)可采用任何合適的溫度時(shí)，較好地可用-20-30℃溫度以消除不需要的副反應(yīng)。
可用于步驟5的合適酸為水溶液或非水溶液，它包括-四氯化鈦-三氯化鈦-異丙氧化鈦-帶有通式TiAy(OR13)x的堿式酸鈦鹽，其中R13是有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基;諸如芐基的苯基取代烷基。A為氟或氯，x和y為0，1，2，3和4，但x和y必須等于4。
-鹽酸-氫溴酸-氫碘酸-硫酸-硝酸
-三氟乙酸-帶有通式SnAx(OR13)y的堿式甲錫烷基酸，其中A、R13、x和y的定義同上。
-三氯化鐵-四氯化鋯-三氟化硼-氫氟硼酸-氯化鋅、溴化鋅-鹵化鎂、包括氯化鎂、溴化鎂和碘化鎂。
-具有通式AlAa(R14)b的堿式酸鋁，其中A為氯或氟;R14是甲基、乙基或丙基;a和b的值為0-3范圍內(nèi)，但a加b必須等于3。
在“Modern synthetic Reactions”，H.House，W.A.Ben-jamin，Inc.，Menlo Park，CA 1972，.中所揭示的其它強(qiáng)酸也可被合適的使用。
所使用的合適溶劑及混合溶劑可為無(wú)水或至少部分水溶液。一些合適的溶劑及混合溶劑為-四氫呋喃(THF)及TMF/水-二甲氧基乙烷(DME)及DME/水-二乙醚、二異丙醚-二噁烷-丙酮及丙酮/水-乙腈及乙腈/水-甲醇及甲醇/水-乙醇及乙醇/水-丙醇及異丙醇-苯及甲苯
-N，N-二甲基甲酰胺-N，N-二甲基乙酰胺-N-甲基吡咯烷酮-乙酸及乙酸/水-三氟乙酸-二氯甲烷-氯仿-1，2-二氯乙烷-四氯化碳-乙酸乙酯溶劑的用量為能有效地溶解酮酯X的量。一般地說(shuō)，在以酸為媒介的閉環(huán)反應(yīng)以形成式Ⅲ的化合物中使用X溶液的范圍為0.05-2.0摩爾，較好的濃度為0.15-0.5摩爾。
在-100-40℃溫度范圍，較好地在-20-0℃下，在0.02小時(shí)-1小時(shí)內(nèi)，較好在0.15小時(shí)下于氬氣氛或氮?dú)夥盏亩栊詺鈮合率狗磻?yīng)流程Ⅰ，步驟5中的酮酯X與1.1-5當(dāng)量，較好為3當(dāng)量合適的進(jìn)行反應(yīng)。
在加入1-5當(dāng)量弱堿后(其堿性為pH＝8-10，如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀)，接著將溫度調(diào)至0-20℃，然后用現(xiàn)有技術(shù)中常規(guī)的技術(shù)，包括洗滌、結(jié)晶和/或色譜層析從而分離出反應(yīng)產(chǎn)物Ⅲ。純化產(chǎn)物Ⅲ的得率范圍為40-80%。
在所需的通式Ⅲ的碳雜青霉烯形成后，用諸如加溶劑分解法。化學(xué)還原或氫化的常規(guī)方法可任意地除去這些中間產(chǎn)物中的羧基保護(hù)基團(tuán)R5。當(dāng)使用諸如對(duì)-硝基芐基、芐基或二苯甲基作為保護(hù)基團(tuán)時(shí)，可在諸如二噁烷-水-乙醇，四氫呋喃-二乙醚緩沖液、四氫呋喃-磷酸氫二鉀-異丙醇之類(lèi)的合適溶劑中，在1-4個(gè)大氣壓的氫氣下，有諸如在炭上的鈀、氫氧化鈀、氧化鈀之類(lèi)的氫化催化劑存在下，于20-40℃溫度下或反應(yīng)0.2-4小時(shí)下而除去這類(lèi)保護(hù)基團(tuán)。諸如2，2，2-三氯乙基可通過(guò)溫和鋅還原反應(yīng)除去。通過(guò)使用包括鈀化合物及三苯基膦的混合物的催化劑，在諸如四氫呋喃、二氯甲烷或二乙醚中的合適的非質(zhì)子傳遞溶劑中可除去烯丙基保護(hù)基團(tuán)。相似的是，通過(guò)該技術(shù)領(lǐng)域已知的方法可除去其它常規(guī)的羧基保護(hù)基團(tuán)。
這樣，在步驟6中，根據(jù)將通式Ⅲ的碳雜青霉烯酯的酯基團(tuán)的性質(zhì)及化學(xué)反應(yīng)性進(jìn)行去封閉以形成通式Ⅺ的碳雜青霉烯，其中R2和R3的定義同上。步驟6中的產(chǎn)物分離方法與所用的去封閉方法不同。但在該轉(zhuǎn)化形成中所用的所有方法之后都是包括色譜層析和凍干的常規(guī)技術(shù)。
通常分離的碳雜青霉烯Ⅺ是堿金屬鹽，其中R15是鋰離子、鈉離子或鉀離子或?yàn)樗苄詢(xún)尚噪x子，從而根據(jù)R3取代基的性質(zhì)，R15代表陰離子組份的內(nèi)鹽配對(duì)物。
R5為諸如乙酰氧基甲基，新戊酰氧基甲基、甲氧基甲基等的生理學(xué)上可在體內(nèi)水解的酯的式Ⅲ化合物可直接用于縮主而不必進(jìn)行去封閉，因這類(lèi)酯在體內(nèi)的生理?xiàng)l件下可水解。
反應(yīng)流程Ⅰ的變體使其它方法也可制得酮酯Ⅸ，這些制備如反應(yīng)流程2所示
在反應(yīng)流程2的步驟1中，以六甲基磷三酰胺為媒介使氮雜環(huán)丁酮醛Ⅴ與式Ⅻ的三氯乙酸酯進(jìn)行縮合(其中R5的定義同上)，從而產(chǎn)生了式ⅩⅢ的羥基二氯酯，其中R1、R2、R4和R5的定義同上。用于該步驟中的反應(yīng)條件與J.Villieras等，Bull Chem Soc France 898頁(yè)(1971)中所述相似的轉(zhuǎn)化的條件相似。
在反應(yīng)流程式2步驟2中，使式ⅩⅢ的羥基二氯酯與合適的堿在合適的溶劑中接觸從而制得式ⅩⅣ的α-氯-α，β-環(huán)氧酯。適于形成α-氯-α，β環(huán)氧酯ⅩⅣ的堿包括(但不局限于)二(三甲基甲硅烷基酰胺)鋰、鈉或鉀，氫化鈉，二異丙基氨化鋰，哌啶鋰及叔丁基氧化鉀，合適的溶劑包括四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二乙醚、二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯及二氯甲烷。相應(yīng)于ⅩⅢ，過(guò)量堿的比例依次為1.1-2.0∶1較好。反應(yīng)濃度常保持在0.2-1.0摩爾的范圍內(nèi)以限制反應(yīng)試劑ⅩⅢ。在-20-20℃的溫度下進(jìn)行從ⅩⅢ至ⅩⅣ的轉(zhuǎn)化，堿與ⅩⅢ的接觸時(shí)間根據(jù)所用的堿常為0.1至12小時(shí)。
經(jīng)過(guò)一系列步驟，首先用諸如乙酸或磷酸二氫鉀的1M水溶液的稍過(guò)量弱酸猝滅反應(yīng)，接著用該領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)，包括過(guò)濾、洗滌，結(jié)晶，色譜層析等使反應(yīng)產(chǎn)物ⅩⅣ得以分離。
在反應(yīng)流程式2，步驟3中，在適當(dāng)?shù)娜軇┲屑皽囟确秶掠肦3-H的親核共軛堿(其中R3的定義同上)使式ⅩⅣα-氯-α，β-環(huán)氧酯打開(kāi)。在諸如四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二乙醚、乙腈、甲苯、二噁烷或二甲基甲酰胺的合適的無(wú)水溶劑中，用合適的堿，如(但不局限于這些)二(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰，鈉或鉀，氫化鈉，氫氧化鈉，叔丁氧鉀、三乙胺，二異丙基乙胺，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-十一碳-7-烯(DBU)，如甲基正丁基-或仲丁基鋰，甲基溴化鎂或乙基溴化鎂來(lái)處理R3-H從而形式R3-H的共軛堿。形成共軛堿的合適溫度根據(jù)R3-H種類(lèi)為-70-20℃的范圍內(nèi)。
然后讓?duì)?氯-α，β-環(huán)氧酯ⅩⅣ與R3-H共軛堿接觸。上述步驟3的方法可按順序進(jìn)行或可替換的是讓合適堿與R3-H共軛物及α-氯-α，β-環(huán)氧酯ⅩⅣ進(jìn)行接觸。另一種同樣有效的替換方法是如上所述先形成R3-H的共軛堿，然后用該領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)分離并純化該共軛堿，在配對(duì)堿與步驟3中的α-氯-α，β-環(huán)氧酯ⅩⅣ接觸前先形成和分離出共軛堿的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于使產(chǎn)物分離及純化階段中的副產(chǎn)物更少些。
在反應(yīng)流程式2的步驟3中，相應(yīng)于ⅩⅣ使用1.1-2.0∶1范圍的過(guò)量的R3-H共軛堿。反應(yīng)濃度常保持在0.2-1.0摩爾以限制反應(yīng)試劑ⅩⅣ。反應(yīng)溫度根據(jù)R3-H共軛堿的親核性常在-20-50℃。該類(lèi)反應(yīng)最好在氮?dú)饣驓宓亩栊詺夥罩羞M(jìn)行。
步驟3的產(chǎn)物Ⅸ用反應(yīng)流程式1中Ⅸ合成所注明的相似方法進(jìn)行分離。
ⅩⅣ的另一種替換合成系從反應(yīng)流程2步驟4開(kāi)始。用K.Takai等，Bull Chem Soc Japan 53卷，1698(1980)所述的方法，在鋅及二乙基氯化鋁存在下于四氫呋喃溶劑中使醛與三氯乙酸酯Ⅶ進(jìn)行接觸以形成α-氯代丙烯酸酯ⅩⅤ，其中R1、R2、R4和R5的定義同上。該方法的得率范圍根據(jù)R2、R4和R5的性質(zhì)及然后的包括稀釋、洗滌、色譜層析和/或結(jié)晶的常規(guī)技術(shù)為40-85%。
在反應(yīng)流程2的步驟5中，α-氯丙烯酸酯ⅩⅤ被環(huán)氧化成α-氯-β-環(huán)氧酯ⅩⅣ。許多可用的環(huán)氧化劑和反應(yīng)條件在這里是有用的。W.-Adam等在Tetrahedron Letters 31卷331-4(1990)的方法用二甲基二環(huán)氧乙烷以使與化合物ⅩⅤ中相似的缺電子雙鏈環(huán)氧化。另外，M.Ashwell等在Tetrahedron 46卷，第21號(hào)7429-7442頁(yè)(1990)可有效地轉(zhuǎn)化成為少電子的雙鍵，諸如使ⅩⅤ轉(zhuǎn)化成ⅩⅣ。接著用常規(guī)技術(shù)進(jìn)行分離和純化，產(chǎn)物ⅩⅣ的得率視R2、R4和R5的性質(zhì)而定，但常在45-85%范圍內(nèi)。
反應(yīng)流程式3揭示了合成式ⅪⅨ烷基取代的α-酮酯，再環(huán)化成通式ⅩⅩⅢ的2-烷基取代的碳雜青霉烯的新穎的策略。
反應(yīng)流程3
在反應(yīng)流程3的步驟1中，醛Ⅴ與適當(dāng)?shù)腤ittig反應(yīng)試劑ⅩⅣ或ⅩⅦ進(jìn)行接觸以形成烯加合物ⅩⅧ。用于該步驟中的Wittig方法是將醛官能團(tuán)轉(zhuǎn)化成式ⅩⅧ代表的烯烴加合物的普通技術(shù)。H.O.House在“Modern Synthetic Reactions”W.A.Benjamin，Inc.Menlo Park，CA，1972，682-709頁(yè)中揭示了用Wittig反應(yīng)試劑ⅩⅣ或ⅩⅦ的配比及一般方法。
反應(yīng)流程式3中未顯示的烯烴加成物ⅩⅧ的另一種制備方法是通過(guò)醛Ⅴ與式CHCl2CO2R5的二氯乙酸酯進(jìn)行堿催化反應(yīng)(其中R5的定義同上)。A.Takeda等Bull Chem Soc Japan 43卷，2997(1977)的方法如下在式ⅩⅥ-ⅩⅧ中，R1、R2、R4和R11的定義同上。R16是任何合適的吸電子基團(tuán)，如(但不局限于)-CO2R5，-C(Rh)＝NRi，-C(O)Ra，-C(S)Ra，-C(O)NRhRi，-C(S)NRhRi，-F，-Cl，-Br，CF3，-CCl3，-SO2Ra，-SORa，-P(O)(ORi)(ORh)，-P(O)(NRiRh)2，-NO2，-CN，-NC，-SO2NRhRi其中R5、Rh、Ri和Ra的定義同上;
R17是氫，適當(dāng)取代的甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基，有1-5個(gè)碳原子的取代或非取代的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基;苯基取代的烷基，如芐基、苯基，這類(lèi)烷基或苯基可任意地被氨基、(C1-C4)烷氨基、羥基、(C1-C3)烷氧基、巰基、(C1-C3)烷基硫代、氨磺酰基、氨甲酰基、硝基、氟、氯、溴、羧基及其鹽和酯所取代;或是敘述R16的合適的吸電子基團(tuán)。
也有其它替換的Wittig方法，它們與在步驟1中醛Ⅴ轉(zhuǎn)化成烯烴ⅩⅧ同樣成功。Knoevenagel反應(yīng)可用作共軛堿形成通式R16-CHRk-R17的化合物的底物，其中Rk的定義同上，在這些應(yīng)用中R16和R17都是吸電子官能團(tuán)，Jones在Organic Reactions第15卷，204-599頁(yè)(1967)中綜述的方法闡述了上述的轉(zhuǎn)換。
在化合物ⅩⅧ中，雙鍵的幾何構(gòu)型可為E或Z;
在反應(yīng)流程式3的步驟2中，使鋰加合物ⅩⅨ(其中R5的定義同上)與ⅩⅧ接觸以形成1，4-加成產(chǎn)物ⅩⅩ。在相似體系中的1，4-加成共軛物中使用鋰加合物ⅩⅨ是現(xiàn)有技術(shù)中常見(jiàn)的，在J.L.Herrmann等，Tetrahedron Letters第28號(hào)，2599-2602頁(yè)(1973)中揭示了代表性的實(shí)例。用引用文獻(xiàn)中普通技術(shù)而使步驟2中的產(chǎn)物分離及純化，產(chǎn)物的得率視R16和R17的性質(zhì)為60-95%。
在反應(yīng)流程式3的步驟3中，在二硫縮酮ⅩⅩ中的叔丁基二甲基甲硅烷基R4可通過(guò)該領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)方法，即在乙酸-四氫呋喃溶劑中使ⅩⅩ與叔丁基氟化銨接觸而水解成相應(yīng)的N-H官能團(tuán)。根據(jù)Guchckonda等，J.Med.Chem30卷，871-880頁(yè)(1987)的方法使產(chǎn)物分離和純化，產(chǎn)物的得率范圍為70-95%。在反應(yīng)流程式1/步驟4中討論了將ⅩⅩ轉(zhuǎn)化成ⅩⅪ的另一種方法。
在反應(yīng)流程式3，步驟4中，使化合物ⅩⅪ的二硫縮酮ⅩⅪ在丙酮/水溶劑系統(tǒng)中用N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)水解成ⅪⅨ。該類(lèi)水解在該領(lǐng)域中是常見(jiàn)的，該過(guò)程在E.J.Corey等，J.，Org，Chem第36卷，第23號(hào)，3553-60頁(yè)(1971)中例舉出來(lái)。用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)而使產(chǎn)物進(jìn)行分離和純化，產(chǎn)物ⅪⅨ的得率范圍為80-90%。
在反應(yīng)流程式的步驟5中，在合適的溶劑及溫度范圍下使酮酯ⅩⅫ與合適的酸接觸以環(huán)化并形成碳雜青霉烯產(chǎn)物ⅩⅩⅢ，其中R2、R5、R16、R17和酸的定義同上。步驟5中的方法與反應(yīng)流程式1的步驟5中所揭示的相似。
在步驟6中，根據(jù)其酯基團(tuán)的性質(zhì)及化學(xué)反應(yīng)性而使通式ⅩⅩⅢ去封閉以形成通式ⅩⅩⅣ的碳雜青霉烯，其中R2、R15-R17的定義同上。產(chǎn)物的分離方法視所用的去封閉方法的不同而不同。但接著用于該轉(zhuǎn)化的所有方法之后進(jìn)行該領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)分離，包括色譜層析和凍干。
一般分離碳雜青霉烯ⅩⅩⅣ為堿金屬鹽，其中R15為鋰、鈉或鉀離子。
與反應(yīng)流程1、2和3不同的制備通式Ⅰ的4-烷基氮雜環(huán)丁酮的另一種方法如反應(yīng)流程4所示。
在反應(yīng)流程式4的步驟1中，使通式Ⅴ的醛與相應(yīng)的二硫縮酮酯ⅩⅩⅤ的堿金屬鹽接觸，經(jīng)溫和酸猝滅后形成羥基加合物ⅩⅩⅥ，其中R1、R2、R4、R5的定義同上，n＝1或2。實(shí)際的轉(zhuǎn)化是現(xiàn)有技術(shù)常規(guī)的醇醛縮合的代表，使羥基二硫代縮酮產(chǎn)物ⅩⅩⅥ的非對(duì)映異構(gòu)體可用常規(guī)技術(shù)進(jìn)行分離，根據(jù)R2和R5的性質(zhì)及n值，產(chǎn)物ⅩⅩⅥ的得率常為50-85%。
在反應(yīng)流程式4的步驟2中，化合物ⅩⅩⅥ的羥基被官能團(tuán)化成如化合物ⅩⅩⅦ中所示的諸如其甲苯磺酸酯(OTS)的相應(yīng)離去基團(tuán)(其中R1、R2、R4、R5和n的定義同上)。在-70-20℃，較好地在-20-0℃溫度范圍內(nèi)于合適的溶劑中，如在四氫呋喃、二噁烷、二氯甲烷或二乙醚中使羥基化合物ⅩⅩⅥ與合適的強(qiáng)堿，如(但不限于)正丁基鋰或甲基鋰在諸如氬的惰性氣氛中接觸，然后將該中間產(chǎn)物烷氧化物與甲苯基磺酰氯(TsCl)接觸而產(chǎn)生從甲苯磺酸酯衍生出來(lái)的產(chǎn)物ⅩⅩⅦ。產(chǎn)物ⅩⅩⅦ的得率范圍根據(jù)R2、R5的性質(zhì)及n的值為40-90%。
在反應(yīng)流程式4的式3中，用N-溴代琥珀酰亞胺/丙酮/H2O系統(tǒng)而使化合物ⅩⅩⅦ的二硫縮酮官能團(tuán)水解以形成酮酯ⅩⅩⅧ，其中R1、R2、R4、R5的定義同上。反應(yīng)流程式4的步驟3的全部轉(zhuǎn)化與反應(yīng)流程式3的步驟4中所述的相似。在本轉(zhuǎn)化中，產(chǎn)物ⅩⅩⅧ的得率為55-90%。
在反應(yīng)流程式4的步驟4中，用合適的R3-H種類(lèi)的親核共軛堿代替對(duì)甲苯磺酸酯的離去基團(tuán)以形成通式Ⅰ的酮酯，其中R1-R5的定義同上。反應(yīng)流程式4的步驟4存在的全部轉(zhuǎn)化與反應(yīng)流程式1的步驟3中所述的細(xì)節(jié)均相似。根據(jù)R3-H的親核共軛堿的性質(zhì)，通式Ⅰ產(chǎn)物的得率范圍為20-90%。
在反應(yīng)流程式5中扼要地探討了式ⅩⅩⅩⅢ的綜合方法，其中R1、R3、R4、R5和X的定義同上，R19是H或CH3，化合物ⅩⅩⅩⅢ與通式Ⅰ的化合物相似，不同點(diǎn)僅在于與通式Ⅰ中的R2相比，R19有更特定的定義。
在反應(yīng)流程式5的步驟1中，在諸如四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二乙醚、甲苯、二噁烷、二甲基甲酰胺的合適溶劑中，使式ⅩⅩⅨ的取代氮雜環(huán)丁酮與在乙腈上的酯堿金屬共軛堿ⅩⅩⅩ接觸，其中R18為鋰、鈉、鉀或鎂。使式ⅩⅩⅩⅣ酯與合適的堿，如二(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰、鈉或鉀、二異丙基酰胺鋰、氫化鈉或氫化鉀;諸如甲基鋰、正丁基鋰、仲丁基鋰的烷基鋰;諸如甲基溴化鎂和乙基溴化鎂的烷基鹵化鎂;甲氧化鈉、叔丁氧化鉀進(jìn)行接觸而形成共軛堿ⅩⅩⅩ。所需堿的量可視相應(yīng)的化合物ⅩⅩⅩⅣ中的性質(zhì)而定。較好的是當(dāng)X＝N-OH時(shí)，相應(yīng)于ⅩⅩⅩⅣ需2當(dāng)量堿。共軛堿ⅩⅩⅩ的產(chǎn)生是在諸如四氫呋喃、二乙醚或二甲基甲酰胺的合適的無(wú)水溶劑中于-70-0℃溫度范圍下于諸如氬的惰性氣氛下進(jìn)行。
相應(yīng)于氮雜環(huán)丁酮ⅩⅩⅨ，較好地過(guò)量反應(yīng)試劑ⅩⅩⅩ的比率范圍為1.0-3.01。反應(yīng)濃度常保持在0.2-1.5摩爾以限制反應(yīng)試劑ⅩⅩⅨ，反應(yīng)試劑ⅩⅩⅨ和ⅩⅩⅩ的總反應(yīng)時(shí)間可不同，但一般在0.25-4小時(shí)范圍內(nèi)。用該領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)，包括稀酸中和，稀釋?zhuān)芤合礈?，色譜層析和/或結(jié)晶從而使反應(yīng)產(chǎn)物ⅩⅩⅪ分離。
在反應(yīng)流程式5的步驟2中，式ⅩⅩⅪ的羥基化合物被脫氫成式ⅩⅪⅨ的烯烴，其中R1、R3-R5、R19和X的定義同上。最后在諸如四氫呋喃、二甲氧基乙烷、乙腈、二氯甲烷或二甲基甲酰胺的合適溶劑中，于-30-50℃的反應(yīng)溫度范圍內(nèi)進(jìn)行脫水。仲醇R19＝H及叔醇(R19＝CH3)，即以ⅩⅩⅪ表示，它們的脫水可在種種酸的存在下，如在五氧化磷、氯化鋅、碘化鎂、三氟化硼醚合物或無(wú)機(jī)酸水溶液的存在下，使如通式Ⅰ代表的仲醇(R19＝H)和叔醇(R19)＝CH3)脫水。該技術(shù)是該技術(shù)領(lǐng)域常用的，在J.March于“Advanced Organic Chemistry”John Wiley和Sons，New York 1985，901-906頁(yè)所述的更易于理解。
產(chǎn)物ⅩⅪⅨ的分離和純化是常規(guī)技術(shù)，如使產(chǎn)物與無(wú)機(jī)酸水溶液接觸從而使存在于產(chǎn)物ⅩⅪⅨ中的肟(X＝NOH)水解成相應(yīng)的α-酮酯官能團(tuán)，用諸如乙酸乙酯的有機(jī)溶劑稀釋?zhuān)盟礈欤?jīng)色譜層析和/或結(jié)晶。分離所得的產(chǎn)物ⅩⅪⅨ是E和Z幾何異構(gòu)體的混合物，其比例視脫氫步驟中所用的酸及R19和R3而定。
在反應(yīng)流程式5的步驟3中，用合適的反應(yīng)條件使ⅩⅪⅨ的共軛雙鍵還原。飽和烷基氮雜環(huán)丁酮產(chǎn)物ⅩⅩⅩⅢ可以是帶有R19和R3碳原子上的任何可能的非對(duì)映異構(gòu)體的混合物(R1、R3、R5和R19的定義同上)。許多合適的反應(yīng)條件是該領(lǐng)域中已知的，以使諸如將ⅩⅪⅨ的α，β-不飽和羰基化合物進(jìn)行還原，在T.Tsuda等，J.Org，Chem，第51卷537-540頁(yè)(1986)的例子中使用二異丁基氫化鋁方法，它是在六甲基磷酰三胺的存在下依賴(lài)甲基亞銅(I)催化劑的方法。另一種有用的方法是Y.D.Vankar等在Syrth Commun17卷，第2號(hào)，181-187頁(yè)(1987)所述的，它將碘化鈉/三甲基甲硅烷基氯混合物用作步驟3中的轉(zhuǎn)化。用上述方法的產(chǎn)物分離包括常規(guī)技術(shù)，如用溫和酸猝滅，稀釋?zhuān)盟礈?，色譜層析和/或結(jié)晶。
制備反應(yīng)流程式5中的通式ⅩⅩⅩⅢ的α-酮酯的另一種有用方法如反應(yīng)步驟4中所示。在該順序中，ⅩⅩⅪ的醇被直接還原成ⅩⅩⅩⅢ。使仲醇(ⅩⅩⅪ中的R19＝H)和叔醇(ⅩⅩⅨ中的R19＝CH3)還原是該領(lǐng)域的常見(jiàn)技術(shù)。在D.H.R.Barton等于J.Chem.Soc.Perkin Trans I，1574-78頁(yè)(1975)中例舉了還原仲醇的方法。另一方面，叔醇所要求的條件稍有不同用草酰氯、N-羥基哌啶-2-硫酮，在催化量的叔丁基硫醇存在下)，D.M.R.Barton等，J.Chem.Soc.，Chem.Commun，，774-5頁(yè)(1984)中的方法可作為ⅩⅩⅪ直接還原成ⅩⅩⅩⅢ的合適例子，在此條件下R19＝CH3較好。按常規(guī)技術(shù)使產(chǎn)物進(jìn)行分離。
制備通ⅩⅩⅩⅢ的α-酮酯的最直接方法如反應(yīng)流程式5的步驟5所示。在該一步方法中，在合適的溶劑及溫度范圍下使式ⅩⅩⅩⅤ的氮雜環(huán)丁酮與堿金屬共軛堿ⅩⅩⅩ接觸以形成產(chǎn)物ⅩⅩⅩⅢ，其中R1、R3-R5、R19和X的定義同上，R20可為任何合適的離去基團(tuán)，例如(但不局限于)I、Br、OSO2CH3、OSO2-4-甲苯基、OCOCH3、OCOCF3、OP(O)(OPh)2。相應(yīng)于氮雜環(huán)丁酮ⅩⅩⅩⅤ，較好的是用比率范圍為1.0-5.01的過(guò)量反應(yīng)試劑ⅩⅩⅩ。反應(yīng)濃度常保持在0.2-3摩爾以限制反應(yīng)試劑ⅩⅩⅩⅤ，反應(yīng)試劑ⅩⅩⅩⅤ和ⅩⅩⅩ的總接觸時(shí)間在0.25-4小時(shí)間。用于步驟5的取代反應(yīng)中的合適溶劑為四氫呋喃、二甲氧乙烷、二噁烷、二甲基甲酰胺及二甲亞砜。反應(yīng)溫度的范圍為-30-50℃。用常規(guī)方法分離純化產(chǎn)物ⅩⅩⅩⅢ，常規(guī)方法包括用溫和酸的水溶猝滅反應(yīng)，讓粗的反應(yīng)混合物和酸充分接觸而使肟水解成產(chǎn)物ⅩⅩⅩⅢ的α-酮酯，用諸如乙酸乙酯的有機(jī)溶劑稀釋?zhuān)盟礈?，色譜層析和/或結(jié)晶。
在式ⅩⅩⅩⅢ中，R1和R4各自選自上述所列出的基團(tuán)。較好的是R1為1-(叔丁基二甲基)甲硅烷氧乙基，R4是叔丁基二甲基甲硅烷基?？捎迷S多常規(guī)技術(shù)以除去這些類(lèi)型的保護(hù)基團(tuán)，但最有效的是根據(jù)R.Newton等在Tetrahedron Letters第41號(hào)3981-3982頁(yè)(1979)中所綜述的方法使用在乙腈-水溶劑中的氟化氫。以除去保護(hù)基團(tuán)。
在與反應(yīng)流程式1步驟5所述的相似方法中，使α-酮酯ⅩⅩⅩⅢ環(huán)合成碳雜青霉烯產(chǎn)物，其中R2等于上述所定義的R19。產(chǎn)物的分離和純化與反應(yīng)流程式1，步驟5中所述的常規(guī)技術(shù)相同。
反應(yīng)流程式6展示了制備式ⅪⅣ的碳雜青霉烯的方法。在反應(yīng)流程式6的步驟1中，使通式Ⅴ的醛在四氫呋喃溶劑中于0℃下與所得的甲氧基亞甲基三苯基磷烷內(nèi)鎓鹽用常規(guī)技術(shù)接觸以形成產(chǎn)物ⅩⅩⅩⅧ的兩種幾何異構(gòu)體。使反應(yīng)流程式6的步驟2中的乙烯醚ⅩⅩⅩⅧ，它在四氫呋喃溶劑中于25℃下用稀無(wú)機(jī)酸水解成相應(yīng)的醛ⅩⅩⅩⅨ，其中R1、R2和R4的定義同上。使一條碳鏈同源的方法是相似于J.Org.Chem.，40卷，1989頁(yè)(1975)中所述的常規(guī)技術(shù)。
反應(yīng)流程式6中的步驟是以醛ⅩⅩⅩⅨ為起始的，即步驟3-8中所有的實(shí)驗(yàn)參數(shù)，分離及純化條件與反應(yīng)流程式1中步驟1-6中所揭示的依次相似，其中R1-R20、X、酸等也同上所定義。
很明顯在式Ⅱ和Ⅳ范圍內(nèi)的特定產(chǎn)物可形成光學(xué)異構(gòu)體及其差構(gòu)向異構(gòu)體。
本發(fā)明也包括這類(lèi)光學(xué)異構(gòu)體及差向異構(gòu)體。例如，當(dāng)Ⅱ和Ⅳ中的6-取代基為1-(丁基二甲基)甲硅氧烷乙基時(shí)，這類(lèi)取代基可為R或S構(gòu)型，R構(gòu)型則較好。同樣，碳雜青霉烯核的構(gòu)型可為SR或5S及6R或6S，5R，6S是較好的構(gòu)型。
在前述合成碳雜青霉烯及碳雜頭孢烯抗菌素的流程反應(yīng)圖敘述中，應(yīng)當(dāng)明白在選擇準(zhǔn)確的反應(yīng)參數(shù)時(shí)是在一定可選擇的范圍內(nèi)的。通過(guò)詳細(xì)列出等當(dāng)量的溶劑系統(tǒng)、溫度范圍、保護(hù)基團(tuán)及所用反應(yīng)試劑的范圍而表明了其自由度及廣度。
通過(guò)下述實(shí)施例可進(jìn)一步明白本發(fā)明的化合物及其制備方法，但這些實(shí)施例不能限制本發(fā)明。
實(shí)施例11，3-二硫戊環(huán)-2-丙酸，β-[[1-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-4-氧基-2-[氮雜環(huán)丁基]甲基]甲酯，[2R-[2α(R＊和S＊)，3β(R＊)]]-將682mg1，3-二硫戊環(huán)-2-羧酸芐酯(Gazz.Chim.Ital.，120(3)，165-70，1990)溶于9.3ml四氫呋喃并在氬氣氛下冷至-78℃。向冷卻的混合物中滴加入二(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰(3.1ml的1M四氫呋喃溶液)。在-78℃下攪拌30分鐘后，將2-丁烯酸、4-[1-[(1，1-二甲乙基)二甲基甲硅烷基]-3-[1-[[(1，1-二甲乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-4-氧基-2-氮雜環(huán)丁烷基]-甲酯，[2R-[2α(E)，3β(R＊)]](1.14克)作為在4.6ml四氫呋喃中的溶液向內(nèi)滴加。1小時(shí)后，通過(guò)加入5ml10%乙酸而使反應(yīng)猝滅，用乙酸乙酯稀釋。分層后，有機(jī)層用水洗滌兩次用鹽水洗滌一次。用無(wú)水硫酸鎂干燥并過(guò)濾后，濃縮所得的溶液，粗制油經(jīng)在硅膠上的快速色譜層析用己烷中的15%乙酸乙酯洗脫，所得的化合物是非對(duì)映異構(gòu)體的混合物(1.4g，80%)。也可根據(jù)Tetrahedron lett 24卷3251-4頁(yè)(1983)所揭示的來(lái)制備該產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)主要異構(gòu)體d 7.33(br，s，5H)，5.18(ABq，2H)，4.1(m，1H)，3.65(s，3H)，3.52(m，1H)，3.4-3.2(m.4H)，2.9(m，1H)，2.8-2.7(m，2H)，2.33(dd，1H)，1.84(br t，1H)，1.48(t，1H)，1.1(d，3H)，0.92(s，9H)，0.85(s，9H)，0.2-0(4s，每個(gè)3H).少量異構(gòu)體d 7.32(br s，5H)，5.22(d，1H)，5.1(d，1H)，4.15(m，1H)，3.9(m，1H)，3.6(s，3H)，3.4-3.2(m，4H)，3.0-2.9(m，2H)，2.5(dd，1H)，2.35(dd，1H)，2.21(m，1H)，1.38(m，1H)，1.19(d，3H)，0.9(s，9H)，0.85(s，9H)，0.2-0(4s，每個(gè)3H)。
實(shí)施例22-氮雜環(huán)丁烷丁酸，3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-4-氧基-β-[2-(苯甲氧基)-羰基]-1，3-)二硫戊環(huán)-2-基)-甲酯，[2R-[2α(R＊和S＊)，3β(R＊)]]-將實(shí)施例1中制得的化合物(504mg)置于8.3ml二氯甲烷中，并在冰浴中冷卻，用冰醋酸(0.064ml)進(jìn)行處理，然后用四丁基氟化銨(1.1ml的1M四氫呋喃溶液)進(jìn)行處理。攪拌10分鐘后，移去冰浴，再讓混合物攪拌20分鐘。然后用二乙醚稀釋反應(yīng)物，接著用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次。用鹽水洗滌一次后，有機(jī)物用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮。所得的油再經(jīng)在硅膠上的快速色譜層析用在己烷中的30%乙酸乙酯洗脫。分離出兩種非對(duì)映異構(gòu)體。
少量異構(gòu)體95.8mg;主要異構(gòu)體;271mg;總得率366.8mg(87%)。1H NMR(CDCl3)d主要異構(gòu)體7.35(br m，sH)，5.95(br s，1H)，5.20(s，2H)，4.12(m，1H)，3.67(s/m，4H)，3.4-3.2(m，4H)，3.0(m，1H)，2.83(dd，1H)，2.65(m，1H)，2.35(dd，1H)，1.9(m，1H)，1.6(m，1H)，1.15(d，3H)，0.85(s，9H)，0.05(s，6H).
實(shí)施例3戊二酸，3-[[3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-4-氧基-2-氮雜環(huán)丁烷基]甲基]-[2R-[2α(R＊和S＊)，3(3(R＊)]]-將N-溴代琥珀酰亞胺(748mg)溶于10ml97.3丙酮H2O中并冷至-10℃，向該冷混合物中加入在100ml丙酮中的實(shí)施例2所述的二硫戊環(huán)(298mg)(在多于5分鐘時(shí)間內(nèi)加入)。讓水浴溫度溫持續(xù)并至10℃，在該溫度下攪拌30分鐘。然后反應(yīng)物用10%硫代硫酸鈉猝滅并攪拌至脫色?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂尣⒎謱?。有機(jī)層用1M碳酸氫鈉溶液洗滌一次，用鹽水洗滌一次，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。粗制的α-酮酯經(jīng)快速色譜層析用在己烷中的30%乙酸乙酯洗脫而純化以得到150mg(58%)的無(wú)色油狀產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)d 7.35(m，5H)，5.95(br s，1H)，5.35(d，少量異構(gòu)體)，5.30(s，2H)，5.14(d，少量異構(gòu)體)，4.1(m，1H)，3.75(m，1H)，3.63(s，少量異構(gòu)體)，3.6(s，3H)，3.57(m，1H)，2.88(dd，1H)，2.75(m，1H)，2.55(dd，1H)，2.05(m，1H)，1.76(m，1H)，1.15(d，3H)，0.86(s，少量異構(gòu)體)，0.84(s，9H)，0.05-0(3S，6H)。
實(shí)施例41-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-3-乙酸，6-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-7-氧基-2-[(苯基甲氧基)羰基]-，甲酯，[5R-[5α，6β(R＊)]]-將濃鹽酸(0.350ml，37%)加至4ml二氯甲烷中。當(dāng)在2ml二氯甲烷中的實(shí)施例3中所述的α-酮酯加入時(shí)，使該混合物迅速攪拌。攪拌20分鐘后，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)物并用1M碳酸氫鈉溶液猝滅。有機(jī)層用鹽水洗滌一次并用無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾及濃縮后，殘留物經(jīng)快速色譜層析用在己烷中的20%乙酸乙酯洗脫。得到純的碳雜青霉烯的量為78.4mg(35%)。
IR(cm-1)17801H NMR(CDCl3)d 7.46-7.25(m，5H)，5.26(ABq，2H)，4.2(m，2H)，3.85(d，1H)，3.7(s，3H)，3.6(d，1H)，3.15(m，1H)，2.95(m，1H)，1.15(d，3H)，0.96(s，9H)，0.09(s，6H)。
實(shí)施例5丙二酸，[2-[1-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-4-氧基-2-氮雜環(huán)丁烷基]亞乙基]-，二甲酯，[2R-[2α，3β(R＊)]]-用W.Lehnert，Tetrahedron Letters，54號(hào)4723-4724頁(yè)，1970中所述的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物。將四氯化鈦溶液(52ml的1M二氯甲烷溶液)在氬氣氛下加至100ml冰冷的無(wú)水四氫呋喃中。向所得的亮黃色淤漿中滴加入2-氮雜環(huán)丁烷乙醛、3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-4-氧基-1-(三乙基甲硅烷基)-[2R-[2α，3β(R＊)]]-(10g)(如EP 37081A1所述進(jìn)行制備)及丙二酸二甲酯(3g)要35ml無(wú)水THF中的混合物。當(dāng)加料完成后(10分鐘)，迅速滴加入吡啶(8.4ml)。20分鐘后，除去冰浴，讓混合物攪拌15小時(shí)。反應(yīng)物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)盟绮⒎謱?。有機(jī)層用水洗滌一次，用飽和碳酸氫鈉洗滌一次及鹽水洗滌一次。所得的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。所得的殘留物通過(guò)塞有硅膠60過(guò)濾，用在己烷中的20%乙酸乙酯洗脫而使所得的殘留物純化。得到的標(biāo)題化合物為褐色晶體，10g(77%)。
1H NMR(CDCl3)d 6.99(t，1H)，4.13(m，1H)，3.84(s，3H)，3.79(s，3H)，3.73(m，1H)，2.87(m，2H)，2.53-2.45(m，1H)，1.16(d，3H)，0.96(s，9H)，0.87(s，9H)，0.24(s，3H)，0.23(s，3H)，0.07(s，3H)，0.04(s，3H)。
實(shí)施例6丙二酸，[2-[1-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-4-氧基-2｜氮雜環(huán)丁烷基]-1-[2-[(苯甲氧基)羰基]-1，3-二硫戊環(huán)-2-基]乙基]-，二甲酯，[2R-[2α(R＊和S＊)，3β(R＊)]]-在氬氣氛下將1，3-二硫戊環(huán)-2-羧酸芐酯(106mg)溶于1.6ml無(wú)水四氫呋喃中并冷卻至-78℃。向該溶液中加入二三甲基甲硅烷基氨化鋰10.53ml，1M四氫呋喃溶液)。30分鐘后，滴加入在0.8ml無(wú)水四氫呋喃中的實(shí)施例5中制得的二酯(200mg)。加料完成后，使反應(yīng)攪拌15分鐘，然后用10%稀乙酸猝滅。混合物用乙醚/水稀釋并分層。有機(jī)層用水及鹽水各洗滌一次，并用硫酸鎂干燥。經(jīng)過(guò)濾并濃縮后使所得的殘留物經(jīng)在硅膠上的色譜層析用20%在己烷中的乙酸乙酯洗脫。所得的標(biāo)題化合物的總量為279mg(94%)。使非對(duì)映異構(gòu)體的混合物部分分離。
1H NMR(CDCl3)主要異構(gòu)體d 7.37(m，5H)，5.21(s，2H)，4.14(m，1H)，3.90(d，1H)，3.73(s，6H)，3.4-3.26(m，6H)，2.93(m，1H)，2.49(m，1H)，1.34(m，1H)，1.19(d，3H)，0.92(s，9H)，0.87(s，9H)，0.23(s，3H)，0.16(s，3H)，0.06(s，3H)，0.04(s，3H)，少量異構(gòu)體d 7.36(m，5H)，5.31(d，1H)，5.16(d，1H)，4.26(m，1H)，4.04(d，1H)，3.96(br，d 1H)，3.71(s，3H)，3.69(s，3H)，3.39-3.24(m，5H)，3.02(m，1H)，2.25(m，1H)，1.97(dd，1H)，1.28(d，3H)，0.95(s，9H)，0.89(s，9H)，0.26(s，3H)，0.16(s，3H)，0.08(s，3H)，0.05(s，3H)。
實(shí)施例71，3-二硫戊環(huán)-2-羧酸，2-[2-[1-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-4-氧基-2-氮雜環(huán)丁基]-1-羥乙基]苯甲酯，[2R-[2α(R＊或S＊)，3β(R＊)]]-在氬氣氛下使1.45克1，3-二硫戊環(huán)-2-羧酸芐酯(J.Org.Chem.，452-9，1978)在20ml無(wú)水四氫呋喃中冷卻至-78℃并用雙三甲基甲硅烷基氨化鋰(6.3ml，1.0M的四氫呋喃溶液)滴加處理。在-78℃下攪拌30分鐘后，滴加入醛(2-氮雜環(huán)丁烷乙醛)，3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-4-氧基]1-(三乙基甲硅烷基)-，[2R-[2α，3β(R＊)]]-)在10ml無(wú)水四氫呋喃中的物質(zhì)。加料后，讓反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。用10%乙酸水溶液使反應(yīng)在-78℃下猝滅并溫?zé)嶂潦覝?。反?yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并分層。有機(jī)層用水洗滌3次并用鹽水洗滌一次。用無(wú)水硫酸鎂干燥并過(guò)濾后，真空除去溶劑以得到結(jié)晶泥，使其用10%在己烷中的酸乙酯稀釋并在冰中冷卻。收集晶體并用10%在己烷中的乙酸乙酯然后用己烷淋洗。真空干燥得到2.04g(61%)白色晶體。該產(chǎn)物是相應(yīng)于標(biāo)題化合物的單個(gè)非對(duì)映體。
M.P.170-172℃1H NMR(CDCl3)d 7.38(br s，5H)，5.27(s，2H)，4.08-4.02(m，2H)，3.75(br d，1H)，3.16(t，2H)，2.90(d，1H)，2.68(m，3H)，2.02-2.05(m，2H)，1.83(br，q，2H)，1.22(d，3H)，0.94(s，9H)，0.89(s，9H)，0.21(s，3H)，0.20(s，3H)，0.08(s，3H)，0.07(s，3H).
實(shí)施例81，3-二硫戊環(huán)-2-羧酸，[2-[1-(乙酰氧基)-2-[1-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-4-氧基-2-氮雜環(huán)丁烷基乙基]-，苯甲酯，[2R-[2α，3β(R＊)]]-將實(shí)施例7中制得的醇(0.340g)溶于5ml吡啶中并用乙酸酐(1ml)處理。然后加入4-二甲基氨基吡啶(0.05g)，讓反應(yīng)在室溫下攪拌15小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)?0%鹽酸洗滌兩次，用鹽水洗滌一次。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。所得的殘留物經(jīng)在硅膠上的色譜層析用在己烷中的20%乙酸乙酯洗脫。分離得到的標(biāo)題化合物為0.348g(96%)的無(wú)色油。
實(shí)施例92-氮雜環(huán)丁烷丁酸，β(乙酰氨基)-1，-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-α，4-二氧基-，苯甲酯，[2R-[2α-3(3(R＊)]]-將N-溴代琥珀酰亞胺(0.714g)在9.8ml97.3丙酮水中的溶液冷卻至-10℃并用實(shí)施例8制得的二硫戊環(huán)(0.37克在3ml丙酮中)的溶液處理。然后讓反應(yīng)物溫?zé)嶂?℃，保持30分鐘。反應(yīng)物用10%亞硫酸鈉猝滅并用乙酸乙酯稀釋。分層后，有機(jī)層用1M碳酸氫鈉和鹽水各洗滌一次。用無(wú)水硫酸鎂干燥并過(guò)濾后，真空除去溶劑。所得的殘留物經(jīng)色譜層析用30%在己烷中的乙酸乙酯洗脫得到0.227g(70%)所需的α-酮酯的無(wú)色油。
1H NMR(CDCl3)d 7.36(m，5H)，5.4(br，d，1H)，5.29(ABq，2H)，5.21(ABq，少量異構(gòu)體)，4.95(m，少量異構(gòu)體)，4.29(少量異構(gòu)體)，4.1(m，1H)，3.74(m，1H)，3.6(m，少量異構(gòu)體)，2.83(m，1H)，2.7(m，少量異構(gòu)體)，2.18(m，1H)，2.09(s，3H)，1.94(s，少量異構(gòu)體)，1.88(m，1H)，1.1(d，3H)，0.9(s，9H)，0.84(s，9H)，0.1-0(4s每個(gè)3H).
實(shí)施例101，3-二硫戊環(huán)-2-羧酸，2-[2-[1-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-4-氧基-2-氮雜環(huán)丁烷基]-1-羥乙基]-，苯甲酯，[2R-[2α(R＊或S＊)，3β(R＊)]]-在氬氣氛下使1.37g1，3-二硫戊環(huán)-2-羧酸芐酯(Gazz.Chim，Ital.，120(3)，165-70，1990)在20ml無(wú)水四氫呋喃中的溶液冷至-78℃并用二(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(6.4ml的1M四氫呋喃溶液)處理。40分鐘后，迅速滴加入醛即2-氮雜環(huán)丁烷乙醛，3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-4-氧基-1-(三乙基甲硅烷基)，[2R-[2α，3β(R＊)]]-(2.0g)在10ml四氫呋喃中的物質(zhì)。在-78℃下攪拌35分鐘后，反應(yīng)物用5ml 10%乙酸猝滅，再除去冰浴，反應(yīng)混合物用水和乙酸乙酯稀釋并分層。有機(jī)層然用用鹽水洗滌一次。用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾。濃縮得到淺黃色油狀結(jié)晶，它在己烷中成漿并在冰中冷卻。收集得到1.29g(40%)標(biāo)題醇的單個(gè)非對(duì)映體的結(jié)晶。
MP＝133-136℃1H NMR(CDCl3)d 7.35(m，5H)，5.27(ABq，2H)，4.2-3.95(m，2H)，3.77(m，1H)，3.5-3.27(m，4H)，2.94(m，1H)，2.63(dd，1H)，2.08(m，1H)，1.62(t，1H)，1.20(d，3H)，0.93(s，9H)，0.88(s，9H)，0.21(s，3H)，0.20(s，3H)，0.08(s，3H)，0.06(s，3H)。
實(shí)施例111，3-二硫戊環(huán)-2-羧酸，2-[2-[1-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-4-氧基-2-氮雜環(huán)丁烷基]-1-[[(4-甲苯基)磺?；鵠氧基]乙基]-，苯甲酯，[2R-[2α，3β(R＊)]]-在氬氣氛下使實(shí)施例10所得的醇(1.29g)溶于12ml無(wú)水四氫呋喃中，并用24ml無(wú)水二乙醚稀釋。使混合物冷至-78℃，滴加入正丁基鋰(1.54ml，1.6M己烷溶液)進(jìn)行處理。幾分鐘后，一次加入固體對(duì)-甲苯磺酰氯(0.433g)。在-78℃下使反應(yīng)攪拌45分鐘，然后在30分鐘內(nèi)逐步溫?zé)嶂?℃。反應(yīng)用水猝滅并用乙酸乙酯稀釋。分層后，有機(jī)層用水和鹽水各自洗滌一次。用硫酸鎂干燥并過(guò)濾后，除去溶劑得到1.66g粗制甲苯磺酸酯的暗黃色油。
1H NMR(CDCl3)d 7.8(d，2H)，7.37(br s，5h)，7.3(d，2H)，5.26(d，1H)，5.2(d，1H)，5.07(d，1H)，4.24(m，1H)，3.9(m，1H)，3.4-3.15(m，4H)，2.9(m，1H)，2.42(s，3H)，2.33(m，1H)，1.9(m，1H)，1.26(d，3H)，0.91(s，9H)，0.88(s，9H)，0.18(s，3H)，0.10(s，3H)，0.06(s，3H)，0.01(s，3H)。
實(shí)施例122-氮雜環(huán)丁烷丁酸，1-[(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷基]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-β-[[(4-甲苯苯基)磺酰基]-氧基-α，4-二氧基-，苯甲酯，[2R-[2α，3β(R＊)]]-使N-溴代琥珀酰亞胺(1.52g)溶于19ml 973丙酮水中并冷卻至-5℃，在5分鐘內(nèi)將實(shí)施例11所制得的二硫戊環(huán)(0.831g)在7ml丙酮中的物質(zhì)滴加進(jìn)去。加料后，讓水浴溫?zé)嶂?0℃保持40分鐘。在10℃下用10%亞硫酸氫鈉使反應(yīng)猝滅并攪拌至橙色消失。用乙酸乙酯和水稀釋使其分層。有機(jī)層然后用1M碳酸氫鈉和鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥、過(guò)濾及濃縮后所得的殘留物經(jīng)在Biosil A上的色譜層析純化。得到幾乎無(wú)色油的標(biāo)題化合物0.239g(32%)，它是非對(duì)映體的混合物。
1H NMR(CDCl3)d 7.78(m，4H)，7.44-7.28(m，14H)，5.47(m，1H)，5.38(d，1H)，5.3(ABq，2H)，5.14(d，1H)，4.88(m，1H)，4.13(m，2H)，3.7(m，2H)，2.85(m，1H)，2.66(m，1H)，2.44(d，6H)，2.3(m，1H)，2.18(m，1H)，2.0-1.8(m，2H)，1.10(d，3H)，1.04(d，3H)，0.9(m，36H)，0.1-0(m，24H)。
實(shí)施例132-氮雜環(huán)丁烷丁酸，1-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-α，4-二氧基-β-[(苯甲基)硫代]-，苯甲酯，[2R-[2α(R＊和S＊)，3β(R＊)]]-在氬氣氛下使芐基硫醇(0.07ml)在4.2ml無(wú)水四氫呋喃中的溶液冷至0℃。向冰冷混合物中加入二(三甲基甲硅烷基)氨化鈉10.406ml的1M四氫呋喃溶液)。15分鐘后，滴加入實(shí)施例12中制得的對(duì)甲苯磺酸酯(0.238g)在2.8ml無(wú)水四氫呋喃中的溶液。攪拌20分鐘后，用水使反應(yīng)猝滅并用乙酸乙酯稀釋。有機(jī)層用鹽水洗滌并用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾并濃縮得到粗制產(chǎn)物的非對(duì)映體混合物。經(jīng)在硅膠上的色譜層析用在己烷中的20%乙酸乙酯洗脫而分批分離。所得的標(biāo)題化合物的總量為0.122g。
1H NMR(CDCl3)快異構(gòu)體d 7.47-7.22(m，10H)，5.35(ABq，2H)，4.05(m，1H)，3.77(dd，1H)，3.60(ABq，2H)，3.39(m，1H)，2.53(m，1H)，2.33(m，1H)，1.55(m，1H)，0.94(s，9H)，0.83(s，9H)，0.21-.02(4s，每個(gè)3H)慢異構(gòu)體d 7.45-7.16(m，10H)，5.4(d，1H)，5.27(d，1H)，4.18-3.96(m，2H)，3.8(m，1H)，3.57(d，1H)，3.43(d，1H)，2.79(m，1H)，2.5-1.99(m，2H)，1.08(d，3H)，0.95(s，9H)，0.87(s，9H)，0.25-0.04(4s，每個(gè)3H)。
實(shí)施例14乙酸，(二甲氧基氧膦基)羥苯甲酯用E.Nakamnra(Tet.Let.22卷，1981，663頁(yè))的操作過(guò)程制備標(biāo)題化合物，用催化的對(duì)-甲苯磺酸處理乙醛酸芐酯(4.9g)和二甲基亞磷酸酯在20ml苯中的物質(zhì)?；旌衔镉肈ean-Stark氣閥使混合物回流1小時(shí)30分鐘。冷卻后，濃縮反應(yīng)物，殘留物經(jīng)在硅膠上的色譜層析上用30%乙酸乙酯的己烷溶液至100%乙酸乙酯洗脫。所得的醇4.9g是淺黃色油。
1H NMR(CDCl3)d 7.45-7.30(m，5H)，5.3(ABq，2H)，4.65(br d 1H)，3.9-3.7(4s，br s，7H).
實(shí)施例15乙酸，(二甲氧基氧膦基)[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-，苯甲酯通過(guò)使3.66g實(shí)施例14中所述的醇溶于二甲基甲酰胺(13ml)中并加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2.21克)及咪唑(2.27g)而使實(shí)施例14中的醇進(jìn)行甲硅烷基化。在室溫下攪拌1小時(shí)30分鐘后，反應(yīng)物用二乙醚稀釋?zhuān)盟次宕?，用鹽水洗一次并用無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾并濃縮得到4.88克標(biāo)題化合物的近似無(wú)色的油。
1H NMR(CDCl3)d 7.45-7.3(m，5H)，5.25(ABq，2H)，4.67(d，1H)，3.81(d，3H)，3.77(d，3H)，0.91(s，9H)，0.09(s，3H)，0.085(s，3H)。
實(shí)施例16乙酸，(二甲氧基氧膦基)-羥基-，(4-硝基苯基)甲酯該標(biāo)題化合物用實(shí)施例14所述的方法進(jìn)行制備。使在25ml苯中的對(duì)-硝基芐基乙醛酸酯(4.32g)和二甲基亞磷酸酯(2.0ml)用作為催化的對(duì)-甲苯磺酸進(jìn)行處理。用Dean-Stark氣閥使混合物回流1小時(shí)30分鐘。冷卻后，真空除去溶劑。所得的結(jié)晶團(tuán)在乙酸乙酯中成漿并過(guò)濾，得到3.48g白色晶體。
1H NMR(CDCl3)d 8.30(d，2H)，7.73(d，2H)，5.42(ABq，2H)，4.91(d，1H)，3.75(2d，6H).
實(shí)施例17乙酸，(二甲氧基氧膦基)〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕-，(4-硝基苯基)甲酯使實(shí)施例16中制得的醇(3.48g)溶于12ml二甲基甲酰胺，用1.81g叔丁基二甲基甲硅烷基氯和1.86g咪唑進(jìn)行處理。在室溫下攪拌2小時(shí)后，反應(yīng)物用50%乙酸乙酯/二乙醚稀釋并用水洗滌五次，用飽和碳酸氫鈉和鹽水各洗滌一次。用硫酸鎂干燥和過(guò)濾后，真空除去溶劑以得到3.90g淡黃色結(jié)晶的甲硅烷基化的產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl2)d 8.23(d，2H)，7.59(d，2H)，5.35(ABq，2H)，4.71(d，1H)，3.84(d，3H)，3.61(d，3H)，0.91(s，9H)，0.11(s，3H)，0.09(s，3H).
實(shí)施例182-丁烯酸，4-1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-氧基〕，苯甲酯，〔2R-〔2α(E)，3β(R＊)〕〕-在氬氣氛下將在60ml無(wú)水四氫呋喃中的實(shí)施例15中制得的Horner-Emmors試劑冷卻至-40℃，并用二(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(0.311ml的1M四氫呋喃溶液)處理。5分鐘后，滴加入醛2-氮雜環(huán)丁烷乙醛，3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-氧基-1-(三乙基甲硅烷基)-，〔2R-〔2α，3β(R＊)〕〕-在0.4ml四氫呋喃中的物質(zhì)，讓冰浴逐步溫?zé)嶂?℃(30分鐘)。反應(yīng)物用Et2O稀釋并用水猝滅。有機(jī)相用水和鹽水各洗滌一次，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾及真空濃縮后，粗制殘留物經(jīng)硅膠用10%在己烷中的乙酸乙酯洗脫進(jìn)行過(guò)濾而純化。
得率160mg(95%)幾乎無(wú)色油狀物，E乙異構(gòu)體的混合物＝8218(從NMR中得知)
1H NMR(CDCl3)d 7.43-7.25(m，5H)，6.0(t，1H，少量Z異構(gòu)體)，5.45(t，1H)，5.2(s，2H)，4.1(m，1H)，3.7(m，1H)，3.0-3.1(m，1H)，2.8(m，1H)，2.58(m，1H)，1.14(d，3H)，1.09(d，3H，少量Z異構(gòu)體)，0.94(s，9H)，0.88(s，9H)，0.87(s，9H)，0.2(s，6H)0.06(s，12H).
實(shí)施例192-戊烯酸，4-〔1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕-2-氮雜環(huán)丁基〕-2-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕-，苯甲酯，〔2R-〔2α〔S＊-(E)，3β(R＊)〕〕-通過(guò)實(shí)施例18所述的方法使用替換的醛即2-氮雜環(huán)丁烷乙醛、1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕〔2R2α(R＊)，3β(R＊)〕〕-而制得標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)d 7.36(m，5H)，5.45(d，1H)，5.18(s，2H)，4.06(t，1H)，3.64(m，1H)，3.5(br s，1H)，2.88(dd，1H)，1.26(d，3H)，1.05(d，3H)，0.91(s，9H)，0.88(s，18H)，0.19-0.0(m，18H).
實(shí)施例202-戊稀酸，4-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-氧基-2-氮雜環(huán)丁基〕-2-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕-，(4-硝苯基)甲酯，〔2S-〔2α(S＊-E)，3β(S＊)〕〕-E/Z比率88∶12通過(guò)實(shí)施例18所述的方法用2-氮雜環(huán)戊烷乙醛作替代醛，1-〔〔1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕〔2R2α(R＊)，3β(R＊)〕〕及用實(shí)施例17所制得的Horner-Emmons反應(yīng)試劑而制得標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)E異構(gòu)體d 8.2(d，2H)，7.6(d，2H)，5.5(d，1H)，5.27(s，2H)，4.07(m，1H)，3.64(m，1H)，3.52(m，1H)，2.88(m，1H)，1.27(d，3H)，1.06(d，3H)，0.92(s，9H)，0.91(s，9H)，0.89(s，9H)，0.21(s，3H)，0.1(s，3H)0.09(s，3H)，0.87(s，3H)，0.07(s，3H)，0.06(s，3H)，Z異構(gòu)體d 8.2(d，2H)，7.49(d，2H)，6.07(d，1H)，5.28(q，2H)，4.09(m，1H)，3.56(m，1H)，3.18(m，1H)，2.93(dd，1H)，2.5(d，3H)，1.08(d，3H)，0.95(s，9H)，0.92(s，9H)，0.89(s，9H)，0.17(s，3H)，0.165(s，3H)，0.16(s，3H)，0.14(s，3H)，0.09(s，3H)，0.06(s，3H).
實(shí)施例212-氮雜環(huán)丁烷丁酸，β-溴代-1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-C-甲基-α，4-二氧基-，(4-硝苯基)甲酯，〔2S-〔2α〔S＊(R＊)及S＊(S＊)〕，3β(S＊)〕〕-在氬氣氛及冰浴中使實(shí)施例20中的甲硅烷基烯醇醚(38.1mg)溶于0.5ml無(wú)水四氫呋喃。向該溶液中滴加入溴(0.004ml)。攪拌15分鐘后，反應(yīng)物用10%硫代硫酸鈉猝滅并用乙酸乙酯稀釋。用鹽水洗滌一次后，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥并過(guò)濾。所得的濃縮后的殘留物經(jīng)硅膠上的快速色譜層析(20%在己烷中的乙酸乙酯)純化。純化的溴化物可定量地得到非對(duì)映體的混合物(4∶1)。
1H NMR(CDCl3)d 8.26(d，2H)，7.59(d，2H)，5，48-5.36-(ABq和d，3H)，5.05(d，少量異構(gòu)體)，4.12-4.02(m，1H)，3.67(t，1H)，3.43(m，1H)，2.87(m，少量異構(gòu)體)，2.58(m，1H)，1.25(d，3H)，1.18(d，3H)，1.08(d，少量異構(gòu)體)，0.98(s，少量異構(gòu)體)，0.91(s，9H)，0.89(s，9H)，0.88(s，少量異構(gòu)體，0.33，0.26，0.07(3s，少量異構(gòu)體)，0.21(s，3H)，0.13(s，3H)，0.1(s，3H)，0.06(s，3H).
實(shí)施例222-氮雜環(huán)丁烷丁酸，β-溴代-1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷基)氧基〕乙基〕-α，4-二氧基-，苯甲酯，〔2R-〔2α，3β(R＊)〕〕-通過(guò)實(shí)施例21所述的方法，用實(shí)施例18所得的甲硅烷基烯醇醚替代用于實(shí)施例21中的甲硅烷基烯醇醚而制得標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)d 7.40(m，5H)，5.35(ABq，2H)，4.95(dd，1H)，4.15(m，1H)，3.85(m，1H)，2.76(m，1H)，2.46(m，1H)，2.17(m，1H)，1.26(d，3H)，0.96(s，9H)，0.92(s，9H)，0.26(s，3H)，0.22(s，3H)，0.11(s，3H)，0.10(s，3H).
實(shí)施例232-氮雜環(huán)丁烷丁酸，β-溴代-1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基-二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基-C-甲基-α，4-二氧基-，苯甲酯，〔2S-〔2α〔S＊(R＊)和S＊(S＊)〕，3β(S＊)〕〕-通過(guò)實(shí)施例21所述的方法用實(shí)施例19中所制得的甲硅烷基稀醇醚代替實(shí)施例21中所用的而制得標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)d 7.4(m，5H)，5.45-5.26(m，3H)，5.02(d，少量異構(gòu)體)，4.08(m，1H和2H少量異構(gòu)體)，3.67(t，1H)，3.44(m，1H)，2.86(m，少量異構(gòu)體)，2.68-2.5(m，1H+1H少量異構(gòu)體)，0.97(s，少量異構(gòu)體)，0.9(s，9H)，0.89(s，9H)，0.88(s，少量異構(gòu)體)，0.31，0.24，0.09，0.07(s，少量異構(gòu)體)，0.2(s，3H)，0.12(s，3H)，0.09(s，3H)，0.06(s，3H).
實(shí)施例242-氮雜環(huán)丁烷丁酸，1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基-氧基〕乙基〕-C-甲基-α，4-二氧基-β-〔(苯基甲基)硫代〕-，苯甲酯，〔2S-〔2α〔S＊(R＊或S＊)〕，3β(S＊)〕〕-在氬氣氛下將實(shí)施例23所制得的溴化物(0.483g)溶于6.5ml無(wú)水四氫呋喃中并用芐基硫醇(0.1ml)處理。將三乙胺(0.12ml)加入混合物中，使反應(yīng)物在室溫下攪拌20分鐘。用乙酸乙酯稀釋并用飽和碳酸氫鈉猝滅后，有機(jī)層用水及鹽水各洗滌一次。經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮后所得的殘留物經(jīng)硅膠上的色譜層析用10%在己烷中的乙酸乙酯洗脫。分離得到兩種非對(duì)映體0.078g少量異構(gòu)體及0.365g大量異構(gòu)體?？偟寐?.443g(86%)。
IR(純凈物)1744cm-11H NMR(CDCl3)d 7.44-7.17(m，10H+少量異構(gòu)體)，5.32(s，2H)，5.28(s，少量異構(gòu)體)，4.23(d，少量異構(gòu)體)，4.14(m，1H)，4.09(m，1H)，3.83(d，1H)，3.59(d，1H)，3.36(d，1H)，2.66(m，1H)，2.45(m，1H)，1.15(d，3H)，1.03(d，3H)，0.93(s，9H)，0.89(s，9H)，0.21(s，3H)，0.16(s，3H)，0.08(s，3H)，0.05(s，3H).
實(shí)施例252-氮雜環(huán)丁烷丁酸，1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-C-甲基-α，4-二氧基-β-(苯基硫代)-，苯甲酯，〔2S-〔2α(S＊)，3β(S＊)〕〕-在氬氣氛下用二異丙基乙基胺10.092ml)處理實(shí)施例23中制得的化合物(220mg)及硫代苯酚(0.04ml)在3ml無(wú)水四氫呋喃中的溶液。30分鐘后反應(yīng)用飽和和碳酸氫鈉溶液猝滅并用乙酸乙酯稀釋。有機(jī)層依次用水及鹽水洗滌一次。用無(wú)水硫酸鎂干燥、過(guò)濾并濃縮后，殘留物經(jīng)在硅膠上的色譜層析，用10%在己烷中的EtoAc洗脫，得到190mg(83%)的非對(duì)映體的混合物。
IR(純凈物)1744cm-1
1H NMR(CDCl3)d 7.45-7.24(m，10H)，5.3(ABq，2H)，4.39(m，1H)，4.30(d，1H)，4.17(m，1H)，2.84(m，1H)，2.36(m，1H)，1.16(d，3H)，1.02(d，3H)，0.94(s，9H)，0.93(s，9H)，0.24(s，3H)，0.19(s，3H)，0.11(s，3H)，0.09(s，3H).
實(shí)施例262-氮雜環(huán)丁烷丁酸，β-(環(huán)戊基硫代)-1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-α，4-二氧基-，苯甲酯，〔2R-〔2α(R＊和C＊)，3β(R＊)〕〕-在0℃及氬氣氛下向?qū)嵤├?2中制得的溴化物(0.135g)在2ml無(wú)水四氫呋喃中的溶液內(nèi)加入環(huán)戊基硫醇(0.026ml)。向該混合物中滴加入二(三甲基甲硅烷基)氨化鈉(0.265ml，1M在四氫呋喃中的溶液)。15分鐘后，反應(yīng)用10%乙酸猝滅并用二乙醚稀釋。有機(jī)層用水和鹽水各洗滌一次。并用無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾和濃縮后，所得的殘留物進(jìn)行在硅膠上且用10%在己烷中的乙酸乙酯的色譜層析。所得的標(biāo)題化合物是非對(duì)映體的混合物，0.1098(78%)1H NMR(CDCl3)d 7.41(m，10H)，5.33(2ABq，4H)，4.14(m，2H)，3.99(m，1H)，3.91(m，1H)，3.85(m，1H)，3.50(m，1H)，2.88(m，1H)，2.81(m，1H)，2.77(m，1H)，2.67(m，1H)，2.26(m，1H)，2.12(m，1H)，2.0-1.3(m，18H)，1.12(d，3H)，1.08(d，3H)，0.96(s，9H)，0.95(s，9H)，0.88(s，9H)，0.84(s，9H).
實(shí)施例272-氮雜環(huán)丁烷丁酸，1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-α，4-二氧基-β-(2-嘧啶基硫代)-，苯甲酯，〔2R-〔2α(R＊和S＊)，3β(R＊)〕〕-用與實(shí)施例26所述的相似方法(其中用2-巰基嘧啶代替環(huán)戊基硫醇)而制得標(biāo)題化合物。
IR 1743cm-11H NMR(CDCl3)非對(duì)映體混合物d 8.38H-(少量，d，2H)，8.18(d，2H)，7.44-7.27(少量，m，10H)，6.99(少量，t，1H)，6.89(t，1H)，5.4(d，1H)，5.28(d，1H)，5.25(少量，ABq，2H)，5.18(少量，dd，1H)，4.85(dd，1H)，4.21(少量，m，1H)，4.1(m，1H)，3.8(m，1H)，3.63-(少量，m，1H)，3.02(少量，dd，1H)，2.94(dd，1H)，2.80(少量，m，1H)，2.3-2.04(m，2H)，1.89(少量，m，1H)，0.95(少量，s，9H)，0.93(s，9H)，0.85(少量，s，9H)，0.79(s，9H).
實(shí)施例282-氮雜環(huán)丁烷丁酸，1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基-β-〔(3-乙氧基-3-氧基丙基)硫代-C-甲基-α，4-二氧基-苯甲酯，〔2S-〔2α(S＊)，3β(S＊)〕〕-用與實(shí)施例24相似的方法(其中用3-巰基丙酸酯代替芐基硫醇)而制得標(biāo)題化合物。
IR(純凈物)1741cm-11H NMR(CDCl3)非對(duì)映體混合物d 7.4(m，5H)，5.4-5.25(m，2H)，4.22-3.98(m，5H)，3.3-2.3(m，6H)，1.25(m，6H)，0.95(s，9H)，0.89(s，9H).
實(shí)施例291，2-吡唑烷二羧酸，4-〔〔1-〔1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基)-4-氧基-2-氮雜環(huán)丁基〕乙基〕-3-〔(4-硝苯基)甲氧基〕-2，3-二氧基丙基〕硫代〕-，二〔(4-硝苯基)甲基〕酯，〔2S，2α〔S＊(R＊)和S＊(S＊)〕，3β(S＊)〕-通過(guò)實(shí)施例26中所述的方法，用實(shí)施例21所得的溴化物及1，2-吡唑烷二羧酸，4-巰基-，雙〔(4-硝苯基)甲〕酯而制得標(biāo)題化合物。
IR(純凈物)1738cm-11H NMR(CDCl3)非對(duì)映體混合物d 8.35H-8.1(m，6H)，7.65-7.40(m，6H)，5.45-5.15(m，6H)，4.4-2.55(m，10H)，1.35-0.85(m，24H).
實(shí)施例302-氮雜環(huán)丁烷丁酸，β-(2-苯并噁唑基硫代)-1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-C-甲基-α，4-二氧基-，(4-硝基苯基)甲酯，〔3S-〔2(S＊)，3α(S＊)〕〕-用實(shí)施例26中所述的方法將實(shí)施例21中制得的溴化物來(lái)代替實(shí)施例26中所用的，并用2-巰基苯并噁唑代替環(huán)戊基硫醇。
1H NMR(CDCl3)大量異構(gòu)體d 8.05(d，2H)，7.42(d，2H)，7.42(d，2H)，7.35(m，2H)，7.20(m，2H)，5.55(d，1H)，5.26(s，1H)，4.0(m，1H)，3.66(m，1H)，3.35(m，1H)，2.82(m，1H)，1.20(m，6H)，0.95(s，9H)，0.85(s，9H)，0.25-0(4s，每個(gè)3H).
實(shí)施例312-氮雜環(huán)丁基丁酸，1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-β-〔(2-羥乙基)硫代〕-C-甲基-α，4-二氧基-，(4-硝基苯基)甲酯，〔2S-〔2α〔β-R＊(或S＊)，C-S＊〕，3β(S＊)〕〕-通過(guò)實(shí)施例24所述的方法，用實(shí)施例21制得的溴化物替代實(shí)施例24中的溴化物，并用2-巰基乙醇代替環(huán)戊基硫醇。
1H NMR非對(duì)映體的混合物d 8.26(d，2H)，7.58(d，2H)，5.37(q，2H)，4.3-3.4(m，6H)，3.15-2.4(m，3H)，1.25(d，3H)，1.17(d，3H)，0.93(s，9H)，0.89(s，9H)，0.18(s，6H)，0.08(d，6H).
實(shí)施例32
1-氮雜雙環(huán)〔3，2，0〕庚-2-烯-2-羧酸，6-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-甲基-7-氧基-2-(苯甲基)硫代〕-，苯甲酯，〔4R-〔4α，5β，6β(R＊)〕〕-將實(shí)施例24中所得的α-酮酯(0.129g)溶于3ml乙腈中并用三乙胺三氟化氫(0.21ml)處理。1小時(shí)后，反應(yīng)通過(guò)倒入迅速攪拌的碳酸氫鈉-乙酸乙酯混合物中而猝滅。分離出有機(jī)層，用水和鹽水各洗滌一次。用硫酸鎂干燥，過(guò)濾后，真空除去溶劑得到0.102g粗制的N-M-β-內(nèi)酰胺。該材料可用于環(huán)合步驟而無(wú)需進(jìn)一步純化。
在氬氣氛下將粗制的N-Hβ-內(nèi)酰胺(0.102g)溶于1.3ml無(wú)水四氫呋喃中并用四氯化鈦(0.735ml，1M在二氯甲烷中的溶液)進(jìn)行處理。在室溫下攪拌1小時(shí)45分鐘后，將反應(yīng)混合物倒入迅速攪拌的飽和碳酸氫鈉-乙酸乙酯。然后使有機(jī)層用水洗滌一次，用鹽水洗滌兩次。用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮后所得的粗制殘留物經(jīng)在硅膠上的并用20%在己烷中的乙酸乙酯進(jìn)行色譜層析。所得的純碳雜青霉烯是白色結(jié)晶0.056g(56%)。
M.P.116-8℃1H NMR(CDCl3)d 7.47-7.28(m，10H)，5.28(ABq，2H)，4.20(m，1H)，4.18-4.04(m，3H)，3.30(m，1H)，3.19(m，1H)，1.23(2d，6H)，0.85(s，9H)，0.06(s，3H)，0.04(s，3H).
MS(FAB)537(M+)實(shí)施例331-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸，6-(1-羥乙基)-4-甲基-7-氧基-3-(苯基硫代)-，苯甲酯，〔4R-〔4α，5β，6β(R＊)〕〕-將實(shí)施例25中制得的α-酮酯(0.0837g)在0.6ml乙腈中的物質(zhì)加入4ml在乙腈中的10%氫氟酸。30分鐘后將反應(yīng)物倒入快速攪拌的乙酸乙酯-飽和碳酸氫鈉溶液中。再加入飽和碳酸氫鈉溶液直至原來(lái)霧狀的溶液變?yōu)槌吻鍨橹埂Ｓ袡C(jī)層用水洗滌一次，用鹽水洗滌一次并用無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾并濃縮后得到0.053g淺黃色油的粗制的去保護(hù)的產(chǎn)物。在氬氣氛下將粗產(chǎn)物溶于0.9ml無(wú)水四氫呋喃中并用四氯化鈦處理(0.624ml的1.0M在二氯甲烷中的溶液)。3小時(shí)后將反應(yīng)混合物倒入快速攪拌的乙酸乙酯-飽和碳酸氫鈉中。使混合物分層，有機(jī)層用鹽水洗滌兩次并用無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾并濃縮得到粗制的碳雜青霉稀，它經(jīng)硅膠色譜層析(40%在己烷中的乙酸乙酯)，得到白色晶體的標(biāo)題化合物(0.0143g)。
1H NMR(CDCl3)d 7.6-7.25(m，10H)，5.34(ABq，2H)，4.25-4.1(m，2H)，3.18(dd，1H)，3.06(m，1H)，1.29(d，3H)，0.96(d，3H).
實(shí)施例341-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸，3-(環(huán)戊基硫代)-6-(1-羥乙基)-7-氧基-，苯甲酯，〔5R-〔5α，6α(R＊)〕〕-用實(shí)施例33中所述的方法從實(shí)施例26中的α-酮酯而制得標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)d 7.51-7.15(m，5H)，4.2(m，2H)，3.5-3.0(m，4H)，2.2-1.4(m，8H)，1.35(d，3H).
實(shí)施例351-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸，3-(2-苯并噁唑基硫代)-6-(1-羥乙基)-4-甲基-7-氧基，(4-硝基苯基)甲酯，〔4R-〔4α，5β，6β(R＊)〕〕-用實(shí)施例33所述的方法而從實(shí)施例26中的α-酮酯中制得標(biāo)題化合物。
IR(純凈物)1773cm-11H NMR(CDCl3)d 8.25(d，2H)，7.65(d，2H)，7.40(m，2H)，7.15(m，2H)，5.55-5.30(ABq，2H)，4.46(m，1H)，4.30(m，1H)，4.00(m，1H)，3.40(m，1H)，1.35(d，3H)，1.15(d，3H).
實(shí)施例361，2-吡唑烷二羧酸，4-〔〔6-(1-羥基乙基)-4-甲基-2-〔(4-硝苯基)甲氧基〕羰基〕-7-氧基-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-3-基〕硫代〕-，二〔(4-硝苯基)甲基〕酯，〔4R-〔4α，5β，6β(R)〕〕-用實(shí)施例33中所述的方法從實(shí)施例29的α-酮酯中制得標(biāo)題化合物。
IR(純凈物)3500，1770cm-11H NMR(CDCl3)d 8.33-8.10(m，6H)，7.7-7.4(m，6H)，5.55-5.15(m，6H)，4.4-3.98(m，5H)，3.75-3.15(m，5H)，1.37(d，3H)，1.25(m，3H).
實(shí)施例371-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸，6-(1-羥乙基)-3-〔(2-羥乙基)硫代〕-4-甲基-7-氧基，(4-硝苯基)甲酯，〔4R-〔4α，5β，6β(R＊)〕〕-用實(shí)施例33中所述的方法從實(shí)施例31的α-酮酯中而制得標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)d 8.22(d，2H)，7.65(d，2H)，5.38(q，2H)，4.25(m，1H)，3.84(m，1H)，3.29(m，1H)，3.05(m，5H)，1.38(d，3H)，1.24(d，3H).
實(shí)施例382-氮雜環(huán)丁烷丁酸，1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-α，4-二氧基-β-〔(苯甲基)硫代〕-，苯甲酯，〔2R-〔2α(R＊和S＊)，3β(R＊)〕〕-在室溫下使實(shí)施例39所得的環(huán)氧化物(50mg)、芐基硫醇(0.05ml)用二乙基異丙基胺(0.05ml)在四氫呋喃(1.0ml)中的混合物攪拌22小時(shí)。經(jīng)過(guò)硅膠的制備型薄層層析用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)而使產(chǎn)物分離。薄層層析及300MHz的NMR皮譜表明產(chǎn)物有兩種與實(shí)施例13中所得的相同的非對(duì)映異構(gòu)體。
實(shí)施例39環(huán)氧乙烷羧酸，2-氯-3-〔1-〔1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-氧基-2-氮雜環(huán)丁基〕乙基〕-，(4-硝苯基)甲酯，〔3S-〔2(S＊)，3α(S＊)〕〕-在-78℃(氬氣氛下)將六甲基磷酰三胺(0.63ml)加至攪拌著的實(shí)施例5中所用的醛(1.39g)及三氯乙酸對(duì)硝基芐酯在10ml的四氫呋喃中的混合物內(nèi)。在此溫度下使反應(yīng)混合物攪拌1.25小時(shí)，用0.20ml乙酸在1.0ml四氫呋喃中的溶液猝滅反應(yīng)。反應(yīng)用實(shí)施例41所述的進(jìn)行，通過(guò)在硅膠上的色譜層析用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)的色譜層析純化得到的所需的環(huán)氧化物。
1H NMR(CDCl3)d 8.24(d，2H)，7.55(d，2H)，5.35(s，2H)，4.12(m，1H)，3.68(m，1H)，3.42(d，1H)，2.40(m，1H)，1.35(d，3H)，1.15(d，3H)，0.95(s，9H)，0.85(s，9H)，0.20-0(4s，每個(gè)3H).
實(shí)施例402-丁烯酸，2-氯-4-〔1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-氧基-2-氮雜環(huán)丁基〕-芐酯，〔3S(S＊)〕-除了讓反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜外，其它用實(shí)施例45所列出的相同方法來(lái)制備所需的烯烴。
1H NMR(CDCl3)d 7.40(s，5H)，7.07(t，1H)，5.30(d，2H)，4.05(m，1H)，3.70(m，1H)，2.95-2.80(寬m，2H)，2.55(m，1H)，1.17(d，3H)，0.97(s，9H)，0.88(s，9H)，0.28-0(4s，每個(gè)3H).
實(shí)施例412-氮雜環(huán)丁烷丁酸，α，α-二氯-1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-β-羥基-4-氧基-，苯甲酯〔3S-〔3α(S＊)〕〕-在水浴中將六甲基二硅疊氮化鋰(1.2ml的1.0M溶液)滴加至二氯乙酸芐酯(219mg)及實(shí)施例5中所用的醛于四氫呋喃(5ml)中的溶液內(nèi)。使混合物在冰浴下攪拌1.0小時(shí)，然后用0.12ml乙酸猝滅。將反應(yīng)混合物倒入0.5M磷酸二氫鉀中，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)至干燥。用己烷研磨殘留物得到二氯羥基化合物，通過(guò)過(guò)濾進(jìn)行收集。
1H NMR(CDCl3)d 7.38(s，5H)，5.31(d，2H)，4.26(m，1H)，4.06(m，1H)，3.73(m，1H)，2.88(d，1H)，2.71(t，1H)，2.18(m，1H)，1.79(m，1H)，1.22(d，3H)，0.95(s，9H)，0.88(s，9H)，0.23-0(4s，每個(gè)3H).
實(shí)施例42環(huán)氧乙烷羧酸，2-氯-3-〔〔1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-氧基-2-氮雜環(huán)丁基〕-甲基〕-，苯甲酯，〔3S-〔3α(S＊)〕〕-將實(shí)施例41所得的濾液蒸發(fā)至干，在硅膠上用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)進(jìn)行色譜層析得到環(huán)氧化產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)7.32(s，5H)，5.19(d，2H)，4.07(m，1H)，3.72(m，1H)，3.40(m，1H)，2.88(m，1H)，2.17(m，1H)，2.01(m，1H)，1.08(d，3H)，0.90(s，9H)，0.80(s，9H)，0.2-0(4s，每個(gè)3H).
實(shí)施例43環(huán)氧乙烷羧酸，2-氯-3-〔〔1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-氧基-2-氮雜環(huán)丁基〕甲基〕-，苯甲酯，〔3S-〔3α(S＊)〕〕-在0℃及(氬氣氛)下將六甲基二硅疊氮化鉀(0.60ml的1.0M四氫呋喃溶液)加至羥基-二氯化合物(302mg)(如實(shí)施例41所述而制得)在2.5ml四氫呋喃中的溶液。讓反應(yīng)混合物冷卻至-20℃并按實(shí)施例41所述的進(jìn)行。如上的產(chǎn)物如300MHz NMR光譜所示與實(shí)施例39的產(chǎn)物相同。
實(shí)施例44環(huán)氧乙烷羧酸，2-氯-3-〔〔1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-氧基-2-氮雜環(huán)丁烷基〕-甲基〕-，苯甲酯，〔3S-〔3α(S＊)〕〕-用M.Ashwell等在Tetrahedron 217429(1990)所述的方法將實(shí)施例40中所述的烯烴轉(zhuǎn)化成環(huán)氧化物。如300MHz NMR光譜所示，該化合物與實(shí)施例39中制得的物質(zhì)相同。
實(shí)施例452-氮雜環(huán)丁烷丁酸，α，α-二氯-1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基-C-甲基-β-羥基-4-氧基，苯甲酯，〔3S-〔2(S＊)，3α(S＊)〕〕-在0℃下將用于實(shí)施例19中的醛(545mg)及三氯乙酸芐酯(414mg)在5ml四氫呋喃中的溶液加至鋅(266mg)及二乙基氯化鋁(0.38ml 1.8M溶液)在10ml四氫呋喃的攪拌著的混合物中(氬氣氛)。在冰冷條件下再使混合物攪拌30分鐘，然后加入乙酸乙酯和吡啶(0.30ml)。所得的混合物用1.0N鹽酸、水和鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。蒸去溶劑后再進(jìn)行硅膠色譜層析，用15%乙酸乙酯己烷洗脫以得到412mg羥基二氯化合物。
1H NMR(CDCl3)d 7.38(s，5H)，5.31(d，2H)，4.59-4.56(dd，1H)，3.96(m，1H)，3.47(m，1H)，3.34(dd，1H)，2.93(d，OH)，2.57(m，1H)，1.27(d，3H)，1.14(d，3H)，0.97(s，9H)，0.87(s，9H)，0.26-0(4s，每個(gè)3H).
改用D2O，結(jié)果d 2.93處的雙峰消失，4.59-4.56處的峰成為寬的單峰。
實(shí)施例462-氮雜環(huán)丁烷丁酸，β-氰基-1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基-α，4-二氧基-，苯甲酯，〔2R-〔2α(R＊或S＊)，3β(R＊)〕〕-在氬氣氛及室溫下使實(shí)施例22所得的溴化物及18mg氰化鈉在1ml二甲基甲酰胺中的溶液進(jìn)行攪拌。用20ml乙酸乙酯稀釋溶液并用1N鹽酸、水及鹽水進(jìn)行洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥、過(guò)濾并真空濃縮成油狀物質(zhì)。在2000微米的硅膠板上，用己烷∶乙酸乙酯＝70∶30展開(kāi)進(jìn)行純化得到60mg所需的產(chǎn)物。
C.I.M.S.M+559NMR(CDCl3)d 0.8(s，9H)，0.9(s，9H)，1.1(d，3H)，2.4(m，1H)，2.9(m，1H)，3.5(m，1H)，3.8(m，1H)，5.25(s，2H)，7.35(s，5H).
實(shí)施例472-氮雜環(huán)丁烷丁酸，β-氰基-3-(1-羥乙基)-α，4-二氧基-，苯甲酯，〔2R-〔2α(R＊或S＊)，3β(R＊)〕〕-使實(shí)施例46的溴化物90mg在5ml 10%在乙腈中的HF中的溶液在室溫下攪拌30分鐘。溶液用30ml乙酸乙酯稀釋并用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥、過(guò)濾并真空濃縮得到47mg所需產(chǎn)物。
NMR(CDCl3)d 1.22(d，2H)，2.05(m，1H)，2.55(m，1H)，2.90(m，1H)，3.60(m，1H)，3.90(m，1H)，5.25(s，2H)，6.90(s，1H)，7.40(s，5H).
實(shí)施例482-氮雜環(huán)丁烷丁酸，1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-β-甲氧基-α，4-二氧基-，甲酯，〔2R-〔2α，3β(R＊)〕〕-，立體異構(gòu)體。
使215mg實(shí)施例22中所得的溴化物及40mg二異丙基乙胺在3ml甲醇中的混合物在室溫及氬氣氛下攪拌4小時(shí)。溶液用乙酸乙酯稀釋并依次用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉和鹽水進(jìn)行洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥、過(guò)濾并真空濃縮以得到油狀物。在硅膠柱層極上進(jìn)行純化，用己烷∶乙酸乙酯＝70∶30洗脫以得到99mg所需產(chǎn)物的白色固體。NMR表明非對(duì)映體的比率為4∶1。大量異構(gòu)體為3.50d和3.75d(CDCl3)處的甲氧基吸收。
實(shí)施例49〔2S-〔2α，4α〔R＊(或S＊)〔1S＊，1〔2R＊，3R＊)-3(S＊)〕〕〕〕〕-2〔(二甲氨基)羰基〕-4-〔〔1-〔1-〔-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-氧基-2-氮雜環(huán)丁基〕-乙基-3-〔(4-硝苯基)甲氧基〕-2，3-二氧基丙基〕硫代〕-1-吡咯烷羧酸(4-硝苯基)甲酯及〔2S-〔2α，4α〔S＊(或R＊)〔1S＊，1〔2R＊，3R＊，3(S＊)〕〕〕〕〕-2-〔(二甲氧基)羰基〕-4-〔〔1-〔1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-氧基-2-氮雜環(huán)丁基〕乙基〕-3-〔(4-硝苯基)甲氧基〕-2，3-二氧基丙基〕硫代-1-吡咯烷羧酸(4-硝苯基)甲酯。
在0℃及氬氣氛下用0.39ml三乙胺處理實(shí)施例23制得化合物(1.584g)在1.5ml無(wú)水三乙胺中的溶液，然后加入在5.5ml無(wú)水四氫呋喃中的(2S-順)-2-〔(二甲氨基)羰基〕-4-巰基-1-吡咯烷羧酸(4-硝苯基)甲酯(用M.Sunagana等在J.Antibiotica，XL Ⅲ519-32(1990)所述方法而制得)(1.000g)。30分鐘后反應(yīng)混合物過(guò)濾，濃縮濾液得到油狀物，將其在硅膠上進(jìn)行色譜層析，用70-80%在己烷中的乙酸乙酯洗脫，分離得兩種異構(gòu)體的白色固體。
少量異構(gòu)體301mg;大量異構(gòu)體(極性較小)576mg;異構(gòu)體混合物735mg;總得率1.612g(72.4%)。大量異構(gòu)體
IR(純凈物)1660cm-1，1718cm-1和1740cm-1計(jì)算值(C44H65N5O12Si2S)C，55.97;H，6.94;N，7.42;Si，5.95;S，3.40測(cè)定值C，55.63;H，6.95;N，7.15;Si，5.71;S，3.321H NMR(CDCl3)d 8.23(m，4H)，7.52(m，4H)，5.24(m，4H)，4.61(m，1H)，4.05(m，4H)，3.33(m，1H)，2.97(m，8H)，2.55(m，2H)，1.81(m，1H)，1.16(m，6H)，0.91(m，18H)，0.24(m，6H)，0.07(m，6H)實(shí)施例50〔2S-〔2α，4α〔R＊(或S＊)〔1S＊，1〔2R＊，3R＊，-3(S＊)〕〕〕〕〕-2-〔(二甲基氨基)羰基〕-4-〔〔1-〔1-〔3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-氧基-2-氮雜環(huán)丁基〕乙基〕-3-〔(4-硝苯基)甲氧基〕-2，3-二氧基丙基〕硫代〕-1-吡咯烷羧酸(4-硝苯基)甲酯在室溫及攪拌下用29滴三乙胺三氫氟化物處理實(shí)施例49制得的〔2S-〔2α，4α〔R＊(或S＊)〔1S＊，1〔2R＊，3R＊，-3(S＊)〕〕〕〕〕-2-〔(二甲氨基)羰基〕-4-〔〔1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-氧基-2-氮雜環(huán)丁基〕-乙基-3-〔(硝苯基)甲氧基〕-2，3-二氧基丙基〕硫代〕-1-吡咯烷羧酸(4-硝苯基)甲酯(444mg)在7.5ml乙腈中的溶液。反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉溶液猝滅并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和鹽水各洗滌一次并用無(wú)水硫酸鎂進(jìn)行干燥。過(guò)濾和濃縮后得到390mg(100%)的淺黃色油的產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)d 8.25(m，4H)，7.50(m，4H)，5.95(d，1H)，5.15(m，4H)，4.65(m，1H)，4.10(m，4H)，3.40(m，1H)，3.0(m，8H)，2.5(m，2H)，1.9(m，1H)，1.1(m，6H)，0.82(m，9H)，0.05(m，6H).
實(shí)施例51
〔4R-〔3(3S＊，5S＊)，4α，5β(R＊)〕〕-3-〔〔5-〔(二甲氨基)羰基〕-1-〔〔(4-硝苯基)甲氧基〕羰基〕-3-吡咯烷基〕硫代〕-6-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-甲基-7-氧基-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸(4-硝苯基)甲酯在室溫及氬氣氛下，將四氯化鈦(3.12ml的1.0M在二氯甲烷中的溶液)加至1.5ml無(wú)水四氫呋喃中。向該混合物中加入〔2S-〔2α，4α〔R＊(或S＊)-〔1S＊，1〔2R＊，3R＊，-3(S＊)〕〕〕〕〕-2-〔(二甲氨基)羰基〕-4-〔〔1-〔1-〔3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-氧基-2-氮雜環(huán)丁基〕乙基〕-3-〔(4-硝苯基)甲氧基〕-2，3-二氧基丙基〕硫代〕-1-吡咯烷羧酸(4-硝苯基)甲酯(0.329g)在2.5ml四氫呋喃中的混合物。30分鐘后使反應(yīng)混合物用冰冷卻的飽和碳酸氫鈉溶液及乙酸乙酯處理。水層用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌三次，用無(wú)水硫酸鈉和無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾并濃縮以得到粗制碳雜青霉烯，經(jīng)硅膠色譜層極(80%在己烷中的乙酸乙酯)純化，得到淺黃色油的標(biāo)題化合物(0.295g)77%。
計(jì)算值(C38H49N5O11SiS)C，56.21;H，6.08;N，8.63;Si，3.46;S3.95測(cè)定值C，55.66;H，6.02;N，8.03;Si，3.21;S，3.87IR(純凈物)1658cm-1，1711cm-1和1772cm-11H NMR(CDCl3)d 8.22(d，4H)，7.54(m，4H)，5.26(m，4H)，4.74(m，1H)，4.20(m，3H)，3.50(m，4H)，3.02(4s，6H)，2.72(m，1H)，1.95(m，1H)，1.25(m，6H)，0.87(s，9H)，0.07(m，6H).
實(shí)施例52〔4R-〔3βS＊，5S＊)，α，5β(R＊)〕〕-3-〔〔5-〔(二甲氨基)羰基〕-1-〔〔(4-硝苯基)甲氧基〕羰基〕-3-吡咯烷基〕硫代〕-6-(1-羥乙基)-4-甲基-7-氧基-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸(4-硝苯基)甲酯。
在氬氣氛及攪拌下用冰醋酸(0.29ml)，然后用四丁基氟化銨(1.7ml，1M的四氫呋喃溶液)處理實(shí)施例51中制得的化合物(276mg)在6.2ml無(wú)水四氫呋喃中的物質(zhì)19小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌一次，用鹽水洗滌兩次。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮。所得的油然后經(jīng)硅膠上的快速色譜層析用乙酸乙酯接著用10%在乙酸乙酯中的甲醇洗脫得到淺黃色固體的標(biāo)題化合物(100mg)42%。
1H NMR(CDCl3)d 8.22(m，4H)，7.55(m，4H)，5.29(m，4H)，4.75(m，1H)，4.16(m，3H)，3.50(m，4H)，3.02(4s，6H)，2.68(m，1H)，1.97(m，1H)，1.37(d，3H)，1.27(dd，4H)MS(FAB)698(M+H)實(shí)施例53磷酸，〔3-〔1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-氧基-2-氮雜環(huán)丁基丁-1-丙基〕-，二甲酯，〔2R-〔2α(E)，3β(R＊)〕〕在氬氣氛下向氫化鈉(0.038g)在2.2ml無(wú)水苯的漿中滴加入四甲基亞甲烷二膦酸酯在2.2ml的無(wú)水苯中的溶液。攪拌10分鐘后，滴加入2-氮雜環(huán)丁烷乙醛，3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-氧基-1-(三乙基甲硅烷基)-〔2R-〔2α，3β(R＊)〕〕-(10g)(EP 3708(A1所述的方法而制得)在2.2ml無(wú)水苯中的溶液。將所得混合物在室溫下攪拌45分鐘。然后用水猝滅反應(yīng)并用鹽水洗滌兩次，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。得到蠟狀淺黃色結(jié)晶的所需化合物0.549g(86%)1H NMR(CDCl3)d 6.75-6.55(m，1H)，5.8-5.6(dd，1H)，4.10(m，1H)，3.7(s，3H)，3.65(s，3H)，2.8-2.6(m，2H)，2.38(m，1H)，1.09(d，3H).
實(shí)施例541，3-二硫戊環(huán)-2-羧酸-2-〔2-(二甲氧基氧膦基)-1-〔〔1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基-4-氧基-2-氮雜環(huán)丁烷〕甲基〕乙基〕-，苯甲酯，〔2R-〔2α，3β(R＊〕〕-將1，3-二硫戊環(huán)-2-羧酸芐酯(2.15g)溶于10ml無(wú)水四氫呋喃中并在氬氣氛下冷卻至-78℃。向該混合物中滴加入8.96ml雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(1M的四氫呋喃溶液)。攪拌15分鐘后，滴加入實(shí)施例53制得的膦酸乙烯酯在11ml無(wú)水四氫呋喃中的溶液，在1個(gè)多小時(shí)內(nèi)讓所得的反應(yīng)混合物逐步從-78℃溫?zé)嶂?25℃。用10%乙酸猝滅反應(yīng)并用乙酸乙酯稀釋。有機(jī)層用水和鹽水洗滌一次。硫酸鎂干燥并過(guò)濾后，粗制產(chǎn)物用硅膠的色譜層析用50%乙酸乙酯/己烷洗脫以得到1.58(53%)所需產(chǎn)物，為幾乎無(wú)色的油。
1H NMR(CDCl3)d 7.35(m，5H)，5.2(ABq，2H)，4.2(m，1H)，3.9(m，1H)，3.7(2d，6H)，3.4-3.2(m，4H)，3.05(br s，1H)，2.65(m，1H)，2.2(m，1H)，2.0-1.6(m，3H)，1.07(d，3H).
實(shí)施例552-氮雜環(huán)丁基丁酸，β-〔(二甲氧基氧膦基)甲基〕-1〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-α，4-二氧基-，苯甲酯，〔2R-〔2α，3β(R＊)〕〕-向28ml3%水在丙酮中的混合物中加入1.67gN-溴代琥珀酰亞胺，使所得的混合物冷卻至-15℃。在9-10分鐘內(nèi)將實(shí)施例54中制得的二硫戊環(huán)化合物0.859g在14ml丙酮中的物質(zhì)滴加進(jìn)去。然后在30分鐘內(nèi)使反應(yīng)物溫?zé)嶂?5℃，反應(yīng)物用10%硫代硫酸鈉猝滅，然后用乙酸乙酯和水稀釋。有機(jī)層用1M碳酸氫鈉和鹽水各洗滌一次。經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥、過(guò)濾和濃縮后，粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速色譜層析用50%己烷/乙酸乙酯洗脫而純化，得到無(wú)色油的標(biāo)題化合物，經(jīng)冷凍儲(chǔ)藏它形成白色結(jié)晶。得率0.504g(65%)。
1H NMR(CDCl3)d 7.35(m，5H)，5.3(s，2H)，4.15(m，1H)，3.65-3.4(2d，m，8H)，2.8(m，1H)，2.4-2.2(m，1H)，2.0(m，1H)，1.8(m，2H)，1.15(d，3H).
實(shí)施例561-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸，3-〔(二甲氧基氧膦基)甲基〕-6-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-7-氧基-，苯甲酯，〔5R-〔5α，6α(R＊)〕〕-用0.650ml三乙胺三氫氟化物處理0.493g實(shí)施例55中制得的α-酮酯在12ml乙腈中的物質(zhì)并在室溫下攪拌30分鐘，將反應(yīng)物倒入快速攪拌著的乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液的混合物。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉、水和鹽水各洗滌一次。用無(wú)水硫酸鎂干燥并過(guò)濾后，濃縮溶液得到0.406g粗制的單甲硅烷化中間產(chǎn)物。
在氬氣氛下將粗制產(chǎn)物溶于5.4ml無(wú)水四氫呋喃中，向內(nèi)滴加入3ml四氯化鈦溶液(1M在二氯甲烷中)。10分鐘后將反應(yīng)混合物倒入迅速攪拌著的乙酸乙酯/飽和碳酸氫鈉溶液中。有機(jī)層用水、鹽水各洗滌一次，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾及濃縮后，粗制產(chǎn)物(0.389g)經(jīng)硅膠快速色譜層析用乙酸乙酯洗脫而純化得到0.218g(55%)所需產(chǎn)物。
IR cm-117801H NMR(CDCl3)d 7.42-7.23(m，5H)，5.23(br s 2H)，4.22-4.05(m，2H)，3.7(2d，6H)，3.5-2.9(m，5H)，1.2(d，3H)，0.8(s，9H)，0.05(s，6H).
權(quán)利要求
1.一種化合物，其特征在于它是式I化合物
R1是氫、羥基(低級(jí))烷基或被護(hù)的羥基(低級(jí))烷基；R2是選自氫和(C1～C6)烷基所組成的基團(tuán)；R3是氫，鹵素，疊氮基，硝基，氰基，包括選自O(shè)COCH3、OCOCF3、OSO2CH3、OSO2Ph、OP(O)(OPh)2部分的合適的離去基團(tuán)；式-S(O)iRa部分，其中i=0，1，2，Ra可為氫、(C1～6)烷基、(C3～7)環(huán)烷基、(C2～C6)鏈烯基、(C2～C6)炔基、芳基、芳雜基、芳基(C1～C6)烷?；⒎蓟驶?、芳雜基羰基、雜環(huán)基、雜環(huán)基、(C1～C6)烷基、稠雜環(huán)基(C1～C6)烷基、稠芳雜環(huán)基、稠芳雜環(huán)基(C1～C6)烷基、季銨化的芳雜基、季銨芳雜基(C1～C6)烷基、季胺雜環(huán)基、季胺雜環(huán)基(C1～C6)烷基、季胺稠雜環(huán)基(C1～C6)烷基、季胺雜環(huán)基(C1～C6)烷基、季胺稠芳雜基(C1～C6)硫代烷基，這些基團(tuán)的任一個(gè)都能被(C1～C6)烷基、氨基、(C1～C6)烷酰氨基、單-、二-和三-(C1～C6)烷氨基、羥基、C1～C6烷氧基、巰基、C1～C6烷基硫代、芳雜基硫代、稠芳雜基硫代、芳基硫代、雜環(huán)基硫代、稠雜環(huán)基硫代、氨磺?；奔柞；?、脒基、胍基、硝基、氟、氯、溴、羧基及其鹽或酯、C1～C6烷酰氧基、芳基羰基、芳雜環(huán)羰基、雜環(huán)基羰基、稠雜環(huán)基羰基所取代，上述的雜環(huán)基、稠雜環(huán)基、芳雜基及稠芳基部分中的雜原子是選自1～4個(gè)氧、氮或硫原子，雜環(huán)、稠雜環(huán)、芳雜基及稠芳雜基部分的每個(gè)環(huán)包括5或6個(gè)原子，上述的季胺芳雜基、季胺芳雜基(C1～C6)烷基、季胺雜環(huán)基、季胺雜環(huán)基(C1～C6)烷基、季胺稠雜環(huán)、季胺稠雜環(huán)(C1～C6)烷基、季胺稠芳雜基、季胺稠芳雜基(C1～C6)烷基和季胺雜環(huán)基(C1～C6)硫代烷基部分中的雜原子是選自1～4個(gè)氧、氮或硫原子并必須至少含有1個(gè)氮原子且上述部分的每個(gè)環(huán)中包括5或6個(gè)原子；式-ORa的部分，其中Ra的定義同上；式-NRhRi，-N(Rh)ORi，-N(Rh)NRhRi
-NHP(O)Rh(ORi)其中Rh和Ri各自選自氫；取代或未取代的C1～C4烷基及有1～6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，雜環(huán)基(C1～C4)烷基，其中雜原子選自1～4個(gè)氧、氮和硫原子或Rh和Ri結(jié)合在一起形成5和6個(gè)環(huán)原子的環(huán)，其中Rh和Ri或它們連接形成的環(huán)殘基可取代，其中的取代基選自由氨基、單-、雙-和三(C1～C3)烷氨基、羥基、羧基、烷氧基、-SO2NH2苯基、芐基和烷氧基羰基所組成的組；其中Rk代表氫，取代或未取代的(C1～C3)烷基，(C1～C6)烯基，(C1～C6)炔基，雜環(huán)基和芳雜基，其中雜原子是選自1～4個(gè)氧、氮或硫原子，環(huán)部分有5或6個(gè)環(huán)內(nèi)原子，其中Rk上的取代基選自氨基，單-、雙-和三(C1～C3)烷氨基、羥基、羧基、氟、SO2NH2，羧酰氨基及烷氧基羰基；下式的部分-P(O)(ORi)(ORh)，-P(O)(NRhRi)2，
-P(O)(ORk)(NRiC(O)Rh)其中Rh，Ri和Rk的定義同上；下式的部分
-CH2NRiRh，-CH2N(Rh)ORi，CH2N(Rk)NRhRi，-CH2-F，-CH2Cl，-CHF2，-CH2Br，-CH2l，-CH2OCOCH3，-CH2N(Ri)C(O)Ri，-CH2-N(Rk)C(0)NRhRi，-CH2-C(NORk)C(ONRhRi，-CH2NHSO2Rk，CH2NHP(0)(ORi)(ORh)，-CH2P(O)(ORi)(ORh)，-CH2P(0)(NRhRi)，-CHRkNRiRh，-CHRkN(Rh)ORi，-CHRkN(Rk)NRhRi，-CHF2，-CHCl2，-CHRkN(Rk)C(O)NRhRi，-CHRkC(NORk)C(O)NRhRi，-CHRkNHSO2Rk，-CHRkNHP(O)(ORi)-(ORh)，-CHRkP(O)(ORi)(ORh)其中，Ra，Rk，Ri和Rh的定義同上；R4是氫或是可被適當(dāng)除去的酰氨基氮的保護(hù)基團(tuán)；R5是氫或是可被適當(dāng)除去的羧的保護(hù)基團(tuán)；X是氧、硫，式NR6部分，其中R6為氫，直鏈或支鏈(C1～C6)低級(jí)烷基，式NR7的部分，其中R7為羥基，直鏈或支鏈(C1～C6)低級(jí)烷氧基或甲硅烷氧基，式N-NR8R9部分，其中R8和R9各自選自氫、低級(jí)烷基(C1～C6)、芐基、苯基、CO2R5(其中R5的定義同上)，或者R8和R9與氮原子連一起形成5或6個(gè)原子的環(huán)烷基。
2.一種化合物，其特征在于它為下式Ⅱ化合物
R1是氫、羥基(低級(jí))烷基或被護(hù)的羥基(低級(jí))烷基;R2是選自氫和(C1～C6)烷基所組成組的基團(tuán);R3是氫，鹵素，疊氮基，硝基，氰基，包括選自O(shè)COCH3、OCOCF3、OSO2CH3、OSO2Ph、OP(O)(OPh)2部分的合適的離去基團(tuán);式-S(O)iRa部分，其中i＝0，1，2，Ra可為氫、(C1～6)烷基、(C3～C7)環(huán)烷基、(C2～C6)鏈烯基、(C2～C6)炔基、芳基、芳雜基、芳基(C1～C6)烷?；?、芳基羰基、芳雜基羰基、雜環(huán)基、雜環(huán)基、(C1～C6)烷基、稠雜環(huán)基、稠雜環(huán)基(C1～C6)烷基、稠芳雜環(huán)基、稠芳雜環(huán)基(C1～C6)烷基、季銨芳雜基、季銨芳雜基(C1～C6)烷基、季胺雜環(huán)基、季胺雜環(huán)基(C1～C6)烷基、季胺稠雜環(huán)基、季胺稠雜環(huán)基(C1～C6)烷基、季胺稠芳雜基、季胺稠芳雜基(C1～C6)烷基、季胺雜環(huán)基(C1～C6)硫代烷基，這些基團(tuán)的任一個(gè)都能被(C1～C6)烷基、氨基、(C1～C6)烷酰基氨基、單-、二-和三-(C1～C6)烷氨基、羥基、C1～C6烷氧基、巰基、C1～C6烷基硫代、芳雜基硫代、稠芳雜基硫代、芳基硫代、雜環(huán)基硫代、稠雜環(huán)基硫代、氨磺?；奔柞；㈦呋?、胍基、硝基、氟、氯、溴、羧基及其鹽或酯、C1～C6烷酰氧基、芳基羰基、芳雜環(huán)羰基、雜環(huán)基羰基、稠雜環(huán)基羰基所取代，上述的雜環(huán)基、稠雜環(huán)基、芳雜基及稠芳雜基部分中的的雜原子是選自1～4個(gè)氧、氮或硫原子，雜環(huán)、稠雜環(huán)、芳雜基及稠芳雜基部分的每個(gè)環(huán)包括5或6個(gè)原子，上述的季胺芳雜基、季胺芳雜基(C1～C6)烷基、季胺雜環(huán)基、季胺雜環(huán)基(C1～C6)烷基、季胺稠雜環(huán)、季胺稠雜環(huán)(C1～C6)烷基、季胺稠芳雜基、季胺稠芳雜基(C1～C6)烷基和季胺雜環(huán)基(C1～C6)硫代烷基部分中的雜原子是選自1～4個(gè)氧、氮或硫原子并必須至少含有1個(gè)氮原子且上述部分的每個(gè)環(huán)中包括5或6個(gè)原子;式-ORa的部分，其中Ra的定義同上;式-NRhRi，-N(Rh)ORi，-N(Rh)NRhRi
-NHSO2Rk，-N≡C，-NCO，RhRiP(O)NH-
-NHP(O)Rh(ORi)其中Rh和Ri各自選自氫;取代或未取代的C1～C4烷基及有1～6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，雜環(huán)基(C1～C4)烷基，芳雜基及芳雜基(C1～C4)烷基，其中雜原子選自1～4個(gè)氧、氮和硫原子或Rh和Ri結(jié)合在一起形成5和6個(gè)環(huán)原子的環(huán)，其中Rh和Ri或它們連接形成的環(huán)殘基可被取代，其中的取代基選自由氨基、單-、雙-和三(C1～C3)烷氨基、羥基、羧基、烷氧基、-SO2NH2、苯基、芐基和烷氧基羰基所組成的組;其中Rk代表氫，取代或未取代的(C1～C3)烷基，(C1～C6)烯基，雜環(huán)基和芳雜基，其中雜原子選自1～4個(gè)氧、氮或硫，環(huán)部分有5或6個(gè)環(huán)內(nèi)原子，其中Rk上的取代基選自氨基，單-、雙-和三-(C1～C3)烷氨基，羥基，羧基，氟，SO2NH2，羧酰氨基及烷氧基羰基;下式部分-P(O)(ORi)(ORh)，-P(O)(NRhRi)2-P(O)(ORk)(NRiRh)，
-P(O)(ORk)(NRiC(O)Rh)其中Rh，Ri和Rk的定義同上;下式部分
-CH2NRiRh，-CH2N(Rh)ORi，CH2N(Rk)NRhRi，-CH2-F，-CH2Cl，-CHF2，-CH2Br，-CH2I，-CH2OCOCH3，-CH2N(Ri)C(O)-Ri，-CH2-N(Rk)C(O)NRhRi，-CH2-C(NORk)C(O)NRhRi，-CH2NHSO2RK，CH2NHP(O)(ORi)(ORh)，-CH2P(O)(ORi)-(ORh)，-CH2P(O)(NRhRi)，-CHRkNRiRh，-CHRkN(Rh)ORi，-CHRkN(Rk)NRhRi，-CHF2，-CHCl2，-CHRkN(Rk)C(O)NRhRi，-CHRkC(NORk)C(O)NRhRi，-CHRkNHSO2Rk，-CHRkNHP(O)-(ORi)-(ORh)，-CHRkP(O)(ORi)(ORh)其中，Ra，Rk，Ri和Rh的定義同上;R4是氫或是可被適當(dāng)除去的酰氨基氮的保護(hù)基團(tuán);R5是氫或是可被適當(dāng)除去的羧酸的保護(hù)基團(tuán);X是氧、硫，式NR6部分，其中R6為氫，直鏈或支鏈(C1～C6)低級(jí)烷基，式NR7的部分，其中R7為羥基，直鏈或支鏈(C1～C6)低級(jí)烷氧基或甲硅烷氧基，式N-NR8R9部分，其中R8和R9各自選自氫、低級(jí)烷基(C1～C6)、芐基、苯基、CO2R5(其中R5的定義同上)，或者R8和R9與氮原子一起形成有5或6個(gè)原子的環(huán)烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式Ⅰ化合物，
其特征在于其中R2是選自由氫和(C1～C6)烷基所構(gòu)成的組;R5是氫或可適當(dāng)除去的羧酸保護(hù)基團(tuán);R16是選自-CO2R5，-C(Rh)＝NRi，-C(O)Ra，-C(S)Ra，-C(O)-NRhRi，-C(S)NRhRi，-F，-Cl，-Br，-CF3，-CCl3，-SO2Ra，-SORa，-P(O)(ORi)(ORh)，-P(O)(NRiRh)2，-NO2，-CN，-NC，-SO2NRhRi其中R5、Rh、Ri和Ra的定義與權(quán)利要求1中的定義相同R17是氫，取代甲硅烷基，有1～5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的取代或未取代烷基;苯基取代烷基，這類(lèi)烷基和苯基可任意地被氨基，(C1～C4)烷氨基、羥基、(C1～C3)烷氧基、巰基、(C1～C3)烷基硫代、氨磺?；?、氨甲酰基、硝基、氟、氯、溴、羧酸及其鹽和酯所取代;或?yàn)镽16所引用的部分。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于它具有下式
其中R1是氫、羥基(低級(jí))烷基或被護(hù)的羥基(低級(jí))烷基;R2選自由氫和(C1～C6)烷基所組成的組;R4是氫或是可被適當(dāng)除去的酰胺中氮的保護(hù)基團(tuán);R5是氫或是可被適當(dāng)除去的羧酸的保護(hù)基團(tuán)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于其中R1是氫、羥基(低級(jí))烷基或保護(hù)的羥基(低級(jí))烷基，R2是氫或甲基;R3是氫，鹵素，疊氮基，硝基，氰基，包括選自O(shè)COCH3、OCOCF3、OSO2CH3、OSO2Ph、OP(O)(OPh)2部分的合適的離去基團(tuán);式-S(O)iRa部分，其中i＝0，1，2，Ra可為氫、(C1～C6)烷基、(C3～C7)環(huán)烷基、(C2～C6)鏈烯基、(C2～C6)炔基、芳基、芳雜基、芳基(C1～C6)烷?；?、芳基羰基、芳雜基羰基、雜環(huán)基、雜環(huán)基(C1～C6)烷基、稠雜環(huán)基、稠雜環(huán)基(C1～C6)烷基、稠芳雜基、稠芳雜環(huán)基(C1～C6)烷基、季銨芳雜基、季銨芳雜基(C1～C6)烷基、季胺雜環(huán)基、季胺雜環(huán)基(C1～C6)烷基、季胺稠雜環(huán)基、季胺稠雜環(huán)基(C1～C6)烷基、季胺稠芳雜基、季胺稠芳雜基(C1～C6)烷基、季胺雜環(huán)基(C1～C6)硫代烷基，這些基團(tuán)的任一個(gè)都能被(C1～C6)烷基、氨基、C1～C6烷酰氨基、單-、二-和三-(C1～C6)烷氨基、羥基、C1～C6烷氧基、巰基、C1～C6烷基硫代、芳雜基硫代、稠芳雜基硫代、芳基硫代、雜環(huán)基硫代、稠雜環(huán)基硫代、氨磺?；奔柞；?、脒基、胍基、硝基、氟、氯、溴、羧基及其鹽或酯、(C1～C6)烷酰氧基、芳基羰基、芳雜環(huán)羰基、雜環(huán)基羰基、稠雜環(huán)基羰基所取代，上述的雜環(huán)基、稠雜環(huán)基、芳雜基及稠芳雜基部分中的的雜原子是選自1～4個(gè)氧、氮或硫原子，雜環(huán)、稠雜環(huán)、芳雜基及稠芳雜基部分的每個(gè)環(huán)包括5或6個(gè)原子，上述的季胺芳雜基、季胺芳雜基(C1～C6)烷基、季胺雜環(huán)基、季胺雜環(huán)基(C1～C6)烷基、季胺稠雜環(huán)、季胺稠雜環(huán)(C1～C6)烷基、季胺稠芳雜基、季胺稠芳雜基(C1～C6)烷基和季胺環(huán)基(C1～C6)硫代烷基部分中的雜原子是選自1～4個(gè)氧、氮或硫原子并必須至少含有1個(gè)氮原子且上述部分的每個(gè)環(huán)中包括5或6個(gè)原子;式-ORa的部分，其中Ra的定義同上;式-NRnRi，-N(Rh)ORi，-N(Rh)NRhRi，
-NHSO2Rk，-N≡C，-NCO，RhRiP(O)NH-，
-NHP(O)Rh(ORi)其中Rh和Ri各自選自氫;取代或未取代的C1～C4烷基及有1～6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，雜環(huán)基(C1～C4)烷基，芳雜基及芳雜基(C1～C4)烷基，其中雜原子系選自1～4個(gè)氧、氮和硫原子或Rh和Ri結(jié)合在一起形成5和6個(gè)環(huán)原子的環(huán)，其中Rh和Ri或它們連接形成的環(huán)殘基可被取代，其中的取代基選自由氨基、單-、雙-和三(C1～C3)烷氨基、羥基、羧基、烷氧基、-SO2NH2、苯基、芐基和烷氧基羰基所組成的組;其中Rk代表氫，取代或未取代的(C1～C3)烷基，(C1～C6)烯基，雜環(huán)基和芳雜基，其中雜原子選自1～4個(gè)氧、氮或硫，環(huán)部分有5或6個(gè)環(huán)內(nèi)原子，其中Rk上的取代基選自氨基，單-、雙-和三-(C1～C3)烷氨基，羥基，羧基，氟，SO2NH2，羧酰氨基及烷氧基羰基;下式部分-P(O)(ORi)(ORh)，-P(O)(NRhRi)2-P(O)(ORk)(NRiRh)，
-P(O)(ORk)(NRiC(O)Rh)其中Rh，Ri和Rk的定義同上;下式部分
-CH2NRiRh，-CH2N(Rh)ORi，CH2N(Rk)NRhRi，-CH2-F，-CH2Cl，-CHF2，-CH2Br，-CH2I，-CH2OCOCH3，-CH2N(Ri)C(O)-Ri，-CH2-N(Rk)C(O)NRhRi，-CH2-C(NORk)C(O)NRhRi，-CH2NHSO2RK，CH2NHP(O)(ORi)(ORh)，-CH2P(O)(ORi)(ORh)，-CH2P(O)(NRhRi)，-CHRkNRiRh，-CHRkN(Rh)ORi，-CHRkN(Rk)NRhRi，-CHF2，-CHCl2，-CHRkN(Rk)C(O)NRhRi，-CHRkC(NORk)C(O)NRhRi，-CHRkNHSO2Rk，-CHRkNHP(O)-(ORi)-(ORh)，-CHRkP(O)(ORi)(ORh)其中，Ra，Rk，Ri和Rh的定義同上;R4是氫或是可被適當(dāng)除去的酰胺中氮的保護(hù)基團(tuán);R5是氫或是可被適當(dāng)除去的羧酸的保護(hù)基團(tuán);X是氧。
6.一種制備下式化合物的方法
其中R1、R2、R3、R4和R5的定義與權(quán)利要求1中相同，其特征在于該方法包括使下式化合物與合適的酸反應(yīng)，
其中R1-R5及X的定義與權(quán)利要求1中相同。
7.一種制備下式化合物的方法
其中R1，R2，R3和R5的定義與權(quán)利要求1中相同，其特征在于該方法包括使下式化合物與合適的酸反應(yīng)，
其中R1～R5和X的定義與權(quán)利要求1中的相同。
8.一種制備下式化合物的方法，
其中R1、R2、R3和R5的定義與權(quán)利要求1中相同，其特征在于該方法包括(a)使下式化合物
(其中R1、R2和R4的定義與權(quán)利要求1中的相同)與下式化合物接觸
(其中R5的定義同上;R10為諸如鋰、鈉或鉀的金屬離子;R11為烷基或支鏈烷基，苯基取代烷基，任意被1～3個(gè)碳原子烷基所取代的苯基;R12為取代甲硅烷基，酰基或芳烷基羰基)以得到下式物質(zhì)
(其中R1，R2，R4，R5和R12的定義同上);(b)使步驟a所得的化合物與合適的鹵素源反應(yīng)以得到下式化合物
(其中R1，R2，R4和R5的定義同上);(c)使步驟b所得的化合物與反應(yīng)試劑R3-H接觸(其中R3的定義同上)以得到下式化合物
(其中R1，R2，R4和R5的定義同上);(d)使步驟c的化合物與合適的酸接觸得到下式化合物
(其中R1，R2，R3和R5的定義同上);(e)使步驟d所得的化合物與合適的酸反應(yīng)得到下式化合物
其中R1，R2，R3和R5的定義同上。
9.一種制備下式化合物的方法，
(其中R1，R2，R3和R5的定義與權(quán)利要求1中的相同)，其特征在于該方法包括;(a)使下式化合物
(其中R1，R2和R4的定義同上)與式Cl3CO2R5接觸(其中R5的定義同上)得到下式化合物
其中R1，R2，R4和R5的定義同上;(b)使步驟a的化合物與合適的堿反應(yīng)以得到下式化合物
(其中R1，R2，R4和R5的定義同上);(c)使步驟b的化合物與反應(yīng)試劑R3H接觸，(其中R3的定義同上)以得到下式化合物
其中R1，R2，R3，R4和R5的定義同上;(d)使步驟c的化合物與合適的酸接觸得到下式化合物
其中R1，R2，R3和R5的定義同上;
10.一種制備下式化合物的方法，
(其中R2，R5，R16和R17的定義與權(quán)利要求3中的相同)，其特征在于該方法包括(a)使下式化合物
(其中R1，R2，和R4的定義同上)與式
(其中R11的定義與權(quán)利要求8的相同)進(jìn)行接觸以得到下式化合物，
(其中R1，R2，R4R16和R17的定義同上);(b)使步驟a的化合物與下式化合物接觸，
(其中R5的定義同上)以得到下式化合物
其中R1，R2，R4，R5，R16和R17的定義同上;(c)使步驟b的化合物與合適的酸反應(yīng)以得到下式化合物
其中R1，R2，R5，R16和R17的定義同上;(d)使步驟c的化合物與合適的水解反應(yīng)試劑接觸以得到下式化合物
其中R1，R2，R5，R16和R17的定義同上。
全文摘要
本發(fā)明涉及下式I和II的新的4-取代氮雜環(huán)丁酮
文檔編號(hào)C07D477/04GK1065061SQ9210187
公開(kāi)日1992年10月7日 申請(qǐng)日期1992年3月18日 優(yōu)先權(quán)日1991年3月20日
發(fā)明者格里格·布賴(lài)恩·費(fèi)吉爾森, 威廉·V·科蘭, 卡爾·伯那德·齊格勒 申請(qǐng)人:美國(guó)氰胺公司