閉花木酮的o-(哌嗪基)乙基衍生物在制備抗紅細胞低下性貧血藥物中的應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及有機合成和藥物化學領域，具體涉及閉花木酮的O-(哌嗪基)乙基衍生物、制備方法及其在制備抗紅細胞低下性貧血藥物上的用途。本發(fā)明合成了一個新的閉花木酮的O-(哌嗪基)乙基衍生物，并公開了其制備方法。藥理學實驗表明，本發(fā)明的閉花木酮的O-(哌嗪基)乙基衍生物具有抗紅細胞低下性貧血的作用，具有開發(fā)抗紅細胞低下性貧血藥物的價值。
【專利說明】閉花木酮的〇-(脈嗪基）乙基衍生物在制備抗紅細胞低下 性貧血藥物中的應用

【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機合成和藥物化學領域，具體涉及閉花木酮的0-(哌嗪基）乙基衍 生物、制備方法及其用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 基于不同的臨床特點，貧血有不同的分類。如：按貧血進展速度分急、慢性貧血； 按骨髓紅系增生情況分增生性貧血（如溶血性貧血、缺鐵性貧血、巨幼細胞貧血等）和增生 低下性貧血（如再生障礙性貧血）。
[0003] 臨床上常從貧血發(fā)病機制和病因的分類：
[0004] 1.失血性貧血
[0005] 根據(jù)失血速度分急性和慢性，慢性失血性貧血往往合并缺鐵性貧血?？煞譃槌瞿?血性疾?。ㄈ缣匕l(fā)性血小板減少性紫癜、血友病和嚴重肝病等）所致和非出凝血性疾病 (如外傷、腫瘤、結(jié)核、支氣管擴張、消化性潰瘍、痔和婦科疾病等）所致兩類。
[0006] 2.紅細胞生成減少性貧血
[0007] 造血細胞、骨髓造血微環(huán)境和造血原料的異常影響紅細胞生成，可形成紅細胞生 成減少性貧血。
[0008] (1)造血微環(huán)境異常所致貧血
[0009] 造血微環(huán)境包括骨髓基質(zhì)，基質(zhì)細胞和細胞因子。
[0010] 1)骨髓基質(zhì)和基質(zhì)細胞受損所致貧血骨髓壞死、骨髓纖維化、骨髓硬化癥、大理石 病、各種髓外腫瘤性疾病的骨髓轉(zhuǎn)移以及各種感染或非感染性骨髓炎，均可因損傷骨髓基 質(zhì)和基質(zhì)細胞，造血微環(huán)境發(fā)生異常而影響血細胞生成。
[0011] 2)造血調(diào)節(jié)因子水平異常所致貧血干細胞因子（SCF)、白細胞介素（IL)、粒-單 系集落刺激因子（GM-CSF)、粒系集落刺激因子（G-CSF)、紅細胞生成素（EPO)、血小板生成 素（TPO)、血小板生長因子（TGF)、腫瘤壞死因子（TNF)和干擾素（IFN)等均具有正負調(diào)控 造血作用。腎功能不全、肝病和垂體或甲狀腺功能低下等時產(chǎn)生EPO不足；腫瘤性疾病或某 些病毒感染會誘導機體產(chǎn)生較多的造血負調(diào)控因子如TNF、IFN、炎癥因子等，均可導致慢性 病性貧血（ACD)。
[0012] (2)造血干祖細胞異常所致貧血
[0013] 1)再生障礙性貧血（AA)AA是一種骨髓造血功能衰竭癥，與原發(fā)和繼發(fā)的造血干 祖細胞損害有關。部分全血細胞減少癥的發(fā)病機制與B細胞產(chǎn)生抗骨髓細胞自身抗體，進 而破壞或抑制骨髓造血細胞有關。
[0014] 2)純紅細胞再生障礙貧血（PRCA)PRCA是指骨髓紅系造血干祖細胞受到 損害，進而引起貧血。依據(jù)病因，該病可分為先天性和后天性兩類。先天性PRCA即 Diamond-Blackfan綜合征，系遺傳所致；后天性PRCA包括原發(fā)、繼發(fā)兩類。有學者發(fā)現(xiàn)部 分原發(fā)性PRCA患者血清中有自身EPO或幼紅細胞抗體。繼發(fā)性PRCA主要有藥物相關型、 感染相關型（細菌和病毒，如微小病毒B19、肝炎病毒等）、自身免疫病相關型、淋巴細胞增殖 性疾病相關型（如胸腺瘤、淋巴瘤、漿細胞病和淋巴細胞白血病等）以及急性再生障礙危象 等。
[0015] 3)先天性紅細胞生成異常性貧血（CDA) CDA是一類遺傳性紅系干祖細胞良性克隆 異常所致的、以紅系無效造血和形態(tài)異常為特征的難治性貧血。根據(jù)遺傳方式，該病可分為 常染色體隱陛遺傳型和顯性遺傳型。
[0016] 4)造血系統(tǒng)惡性克隆性疾病這些疾病造血干祖細胞發(fā)生了質(zhì)的異常，包括骨髓增 生異常綜合征及各類造血系統(tǒng)腫瘤性疾病如白血病等。前者因為病態(tài)造血，高增生，高凋 亡，出現(xiàn)原位溶血；后者腫瘤性增生、低凋亡和低分化，造血調(diào)節(jié)也受到影響，從而使正常成 熟紅細胞減少而發(fā)生貧血。
[0017] (3)造血原料不足或利用障礙所致貧血
[0018] 造血原料是指造血細胞增殖、分化、代謝所必需的物質(zhì)，如蛋白質(zhì)、脂類、維生素 (葉酸、維生素 B12等）、微量元素（鐵、銅、鋅等）等。任一種造血原料不足或利用障礙都 可能導致紅細胞生成減少。
[0019] 1)葉酸或維生素 B12缺乏或利用障礙所致貧血由于各種生理或病理因素導致機體 葉酸或維生素 B12絕對或相對缺乏或利用障礙可引起的巨幼細胞貧血。
[0020] 2)缺鐵和鐵利用障礙性貧血這是臨床上最常見的貧血。缺鐵和鐵利用障礙影響血 紅素合成，有稱該類貧血為血紅素合成異常性貧血。該類貧血的紅細胞形態(tài)變小，中央淡染 區(qū)擴大，屬于小細胞低色素性貧血。
[0021] 3.溶血性貧血（HA)
[0022] 即紅細胞破壞過多性貧血。
[0023] 從天然產(chǎn)物中尋找化合物或先導化合物并進行結(jié)構(gòu)修飾獲得其衍生物，從而得到 高效低毒的潛在藥物最有重要價值。
[0024] 本發(fā)明涉及的化合物閉花木酮Cleistanone是一個2011年發(fā)表（Van Trinh Thi Thanh et al. , 2011. Cleistanone:A Triterpenoid from Cleistanthus indochinensis with a New Carbon Skeleton. Volume 2011，Issue 22,pages 4108 - 4111，August 2011) 的化合物，我們對化合物閉花木酮Cleistanone進行了結(jié)構(gòu)修飾，獲得了一個新的閉花木 酮的〇-(哌嗪基）乙基衍生物，并對其抗紅細胞低下性貧血活性進行了評價，其具有抗紅細 胞低下性貧血活性。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0025] 本發(fā)明公開了一個閉花木酮的0_(哌嗪基）乙基衍生物，其結(jié)構(gòu)為：
[0026]

【權(quán)利要求】
1. 一種具有式III所示結(jié)構(gòu)的閉花木酮的〇-(哌嗪基）乙基衍生物（III)及其藥學上 可接受的鹽在治療紅細胞低下性貧血藥物中的應用：
2. 如權(quán)利要求1所述的一種具有式III所示結(jié)構(gòu)的閉花木酮的0_(哌嗪基）乙基衍生 物（III)及其藥學上可接受的鹽在治療紅細胞低下性貧血藥物中的應用，其特征為：所述 紅細胞低下性貧血是由失血所引起的。
3. 如權(quán)利要求1所述的一種具有式III所示結(jié)構(gòu)的閉花木酮的0_(哌嗪基）乙基衍生 物（III)及其藥學上可接受的鹽在治療紅細胞低下性貧血藥物中的應用，其特征為：所述 紅細胞低下性貧血是由化學物質(zhì)所引起的紅細胞低下。
4. 如權(quán)利要求3所述的一種具有式III所示結(jié)構(gòu)的閉花木酮的0-(哌嗪基）乙基衍生 物（III)及其藥學上可接受的鹽在治療紅細胞低下性貧血藥物中的應用，其特征為：所述 化學物質(zhì)為苯，所述紅細胞低下性貧血是由苯所致的再生障礙性貧血。
5. 如權(quán)利要求3所述的一種具有式III所示結(jié)構(gòu)的閉花木酮的0-(哌嗪基）乙基衍生 物（III)及其藥學上可接受的鹽在治療紅細胞低下性貧血藥物中的應用，其特征為：所述 化學物質(zhì)為環(huán)磷酸胺，所述紅細胞低下性貧血是由環(huán)磷酸胺所致紅細胞下降。
【文檔編號】C07J63/00GK104288159SQ201410617833
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2014年11月5日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月5日
【發(fā)明者】皋林, 朱延通, 羅東君, 吳俊華 申請人:南京大學