一種制備2-羥基3,6-二氯苯甲酸的方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于有機(jī)合成【技術(shù)領(lǐng)域】，目的是提供一種制備2-羥基3,6-二氯苯甲酸的方法。本發(fā)明以市售的2,5-二氯苯酚和三氯甲烷為原料，用氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鉀等無(wú)機(jī)堿作堿，用水或醇或醇水混合溶劑作溶劑，通過(guò)Reimer-Tiemann反應(yīng)得到2-羥基3,6-二氯苯甲醛。得到的2-羥基3,6-二氯苯甲醛，以高錳酸鉀為氧化劑，在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，氧化得到2-羥基3,6-二氯苯甲酸。該方法反應(yīng)步驟少，只有兩步，反應(yīng)不需要高壓反應(yīng)釜，反應(yīng)條件易于實(shí)現(xiàn)，操作簡(jiǎn)單，成本低。
【專利說(shuō)明】—種制備2-羥基3, 6- 二氯苯甲酸的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，尤其為一種農(nóng)藥中間體的制備方法，具體涉及制備
2-羥基3，6- 二氯苯甲酸的方法。

【背景技術(shù)】
[0002]2-羥基3，6- 二氯苯甲酸(I)，又名3，6- 二氯水楊酸，英文名為3, 6-dichloro-2-hydroxybenzoic acid,結(jié)構(gòu)如式(I)所示，純品為白色針狀晶體，m.p.188?191°C，不溶于水，溶于堿及有機(jī)溶劑。是一種重要的農(nóng)藥中間體，可用于合成低毒、高效、高選擇性的旱田除草劑麥草畏。麥草畏屬安息香酸類除草劑，具有內(nèi)吸傳導(dǎo)作用，對(duì)一年生和多年生闊葉雜草有顯著防除效果，而對(duì)小麥、玉米、谷子、水稻等禾本科作物比較安全。由于其具在較好的性能，在國(guó)內(nèi)外應(yīng)用都比較廣泛，市場(chǎng)前景極其廣闊。
[0003](I)
[0004]目前，合成2-羥基3，6-二氯苯甲酸文獻(xiàn)并不多。1979年，Dong-Whee Kim報(bào)道了(US4161611,1979-07-17)由2-胺基3，6-二氯苯甲酸通過(guò)與亞硝酸鹽形成重氮鹽，然后酸性水解得到目標(biāo)產(chǎn)物，反應(yīng)式如下。這種方法由于其原料的昂貴很快被舍棄。
[0005]目前最主要的方法就是以2，5-二氯苯酚為原料，在堿性條件下通入二氧化碳，進(jìn)行加壓反應(yīng)，反應(yīng)式如下。
[0006]由二氧化碳加壓反應(yīng)得到的方法，如章小波等人報(bào)道了(《農(nóng)藥》，41 (11)，13-14，2002)將2，5-二氯苯酚與氫氧化鉀在甲苯溶劑中反應(yīng)先得到相應(yīng)的酚鉀鹽，然后在高壓反應(yīng)釜中與碳酸鉀混合后通入二氧化碳，然后在約100°C和5.5-6.0MPa的壓力下反應(yīng)得到2-羥基3，6-二氯苯甲酸，產(chǎn)率為69.8%。該方法需要比較高的壓力才能反應(yīng)，而且反應(yīng)還不完全。這種方法后來(lái)也有很多相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道了對(duì)其工藝稍稍改進(jìn)，如姜東軍等人(《浙江化工》，39 (12)，5-6，2008)將溫度提高到150°C，雖然產(chǎn)率提高到了87.9%，還是與前者存在一樣的缺點(diǎn)。劉錫玲等人報(bào)道了(CN102125035，2011-07-20)將2，5- 二氯苯酚制成相應(yīng)的酚鈉鹽后，在超臨界狀態(tài)下完成羧基化反應(yīng)得到2-羥基3，6- 二氯苯甲酸，產(chǎn)率為84.9%，它的反應(yīng)條件為120°C和7.5-8.0MPa。該方法雖然將產(chǎn)率提高了，但是依然要使用高壓反應(yīng)釜這樣的設(shè)備，而且反應(yīng)條件不容易達(dá)到，因?yàn)橐褂酶叩膲毫Α?br> [0007]孫國(guó)慶等人報(bào)道了(CN102838482，2012-12-26)將2，5-二氯苯酚與氫氧化鉀反應(yīng)先得到相應(yīng)的酚鉀鹽，然后將其在高壓反應(yīng)釜中減壓脫水，接著在高溫下與二氧化碳在一定的壓力反應(yīng)得到產(chǎn)品。該方法雖然稍稍降低了反應(yīng)的壓力，但是它需要比較高的溫度，所以還是存在需要在高溫下反應(yīng)和需要高壓反應(yīng)釜這樣的設(shè)備的缺點(diǎn)。
[0008]孫國(guó)慶等人還報(bào)道了(CN102838483，2012-12-26)將2，5-二氯苯酚先與濃硫酸反應(yīng)得到酚羥基對(duì)位上磺酸基的產(chǎn)物，然后經(jīng)過(guò)一系列反應(yīng)得到2-羥基3，6-二氯苯甲酸，反應(yīng)式如下。該方法雖然避免傳統(tǒng)方法使用高壓反應(yīng)釜，但是它反應(yīng)步驟長(zhǎng)，必然導(dǎo)致總產(chǎn)率低，而且其中還要使用格氏試劑或有機(jī)鋰試劑，使得反應(yīng)還是存在一定的缺點(diǎn)。
[0009]總之，上述所有方法，要么原料昂貴，使生產(chǎn)成本較高，要么反應(yīng)過(guò)程的特殊性，需要使用高壓設(shè)備及必須在很高的壓力下才能反應(yīng)，使得其工業(yè)化不易實(shí)現(xiàn)，要么反應(yīng)中使用特殊不穩(wěn)定試劑如有機(jī)鋰試劑，使工業(yè)化生產(chǎn)困難，要么反應(yīng)步驟過(guò)長(zhǎng)，使反應(yīng)總產(chǎn)率較低。而尋找一條行之有效的工業(yè)化容易實(shí)現(xiàn)的合成2-羥基3，6-二氯苯甲酸的方法成為各國(guó)化學(xué)工作者的研究熱點(diǎn)。
[0010]為解決上述文獻(xiàn)的合成中存在的缺點(diǎn)，本發(fā)明提供了一條比較新穎的合成途徑，反應(yīng)步驟少，不需要高壓反應(yīng)釜，反應(yīng)條件易于實(shí)現(xiàn)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]本發(fā)明的目的是提供一種制備結(jié)構(gòu)如式(I)所示的2-羥基3，6-二氯苯甲酸的方法。
[0012]( I )
[0013]本發(fā)明以市售的2，5_ 二氯苯酚和三氯甲烷(或三溴甲烷)等甲?；噭樵?，用氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鉀等無(wú)機(jī)堿作為堿，用水或醇或醇水混合溶劑作溶齊U，通過(guò)Reimer-Tiemann反應(yīng)得到2-輕基3，6- 二氯苯甲醒。得到的2-輕基3，6- 二氯苯甲醛，以高錳酸鉀等強(qiáng)氧化劑作為氧化劑，在相轉(zhuǎn)移催化劑(PTC)存在下，氧化得到2-羥基3，6_ 二氯苯甲酸。反應(yīng)過(guò)程方程式為:
[0014]本發(fā)明的具體步驟如下:
[0015](I)Reimer-Tiemann 反應(yīng):
[0016](a)將2，5- 二氯苯酚和無(wú)機(jī)堿與溶劑A加入到反應(yīng)器中，攪拌下，加熱到60?800C (優(yōu)選為65?70°C )并滴加甲?；噭?；滴加完畢后，保持在60?80°C下繼續(xù)攪拌反應(yīng)8?16小時(shí)。
[0017]優(yōu)選的，甲?；噭槿燃淄榛蛉寮淄?，滴加時(shí)間為30?60分鐘；無(wú)機(jī)堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鉀、碳酸鈉中的其中一種或任意兩種的混合物；溶劑A為水或醇，或者水與醇的混合物，醇為甲醇或乙醇。
[0018]2，5-二氯苯酚、無(wú)機(jī)堿、甲?；噭┑哪柋葹?:7?9:2.5?4 ;2，5_ 二氯苯酚與溶劑A的用量比為lmmol:0.8?2.5ml。
[0019](b)降至室溫后，酸化至pH = 1.5?2.5，用有機(jī)溶劑I萃取，除去有機(jī)溶劑I后的剩余物層析分離，得到2-羥基3，6- 二氯苯甲醛。
[0020]優(yōu)選的,用鹽酸將反應(yīng)液酸化至pH = 1.5?2.5,更優(yōu)選的,將反應(yīng)液調(diào)至pH =2。
[0021]優(yōu)選的，萃取用的有機(jī)溶劑I為甲基叔丁基醚，無(wú)水乙醚，四氫呋喃等，更優(yōu)選的，萃取用的有機(jī)溶劑為甲基叔丁基醚。
[0022]優(yōu)選的，采用柱層析分離產(chǎn)物，展開劑為體積比14?16:1的石油醚和乙酸乙酯，更優(yōu)選的，石油醚和乙酸乙酯的體積比為15:1。
[0023](2)氧化反應(yīng):
[0024](i)將上述得到的2-羥基3，6- 二氯苯甲醛、水、甲苯和相轉(zhuǎn)移催化劑加入到反應(yīng)器中，攪拌下，溫度保持在O?4°C，分2?4次加入氧化劑；然后自然升溫至室溫(10?300C，優(yōu)選為10?25V )，繼續(xù)攪拌反應(yīng)6?10小時(shí)；
[0025]優(yōu)選的，2-羥基3，6_ 二氯苯甲醛、相轉(zhuǎn)移催化劑和氧化劑的摩爾比為1:0.5?1:
2.5?4 ;2_羥基3，6-二氯苯甲酸與溶劑B的用量比為Immol:7?10ml。
[0026]相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基氯化銨(TBAC)、四丁基溴化銨(TBAB)、四丁基碘化銨(TBAI)，相轉(zhuǎn)移催化劑優(yōu)選四丁基碘化銨(TBAI)。氧化劑優(yōu)選為高錳酸鉀。
[0027](ii)淬滅反應(yīng)，用濃鹽酸酸化至pH = 1.5?2.5，分液，取有機(jī)相干燥并去除有機(jī)溶劑。
[0028]優(yōu)選的，步驟(2) (ii)產(chǎn)物用濃度為4?6mol/L氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液堿化后，用有機(jī)溶劑II洗滌去除雜質(zhì)，水相再用鹽酸酸化，取固體洗滌干燥。2-羥基3，6- 二氯苯甲醛與氫氧化鈉或氫氧化鉀的摩爾比為1:1?1.5 ;有機(jī)溶劑II為甲苯或甲基叔丁基醚，優(yōu)選為甲苯。
[0029]優(yōu)選的，步驟(2) (ii)中用亞硫酸氫鈉或亞硫酸氫鉀淬滅反應(yīng)。
[0030]該方法較為反應(yīng)步驟少，只有兩步；反應(yīng)不需要使用高壓反應(yīng)釜，反應(yīng)條件易于實(shí)現(xiàn)，操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)原料易得，成本低，總收率至少37%，可達(dá)到42%以上。

【具體實(shí)施方式】
[0031]下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步詳細(xì)描述，2-羥基3，6-二氯苯甲酸的制備方法如下:
[0032]實(shí)施例1 2-羥基3，6- 二氯苯甲醛的制備(I)
[0033]將10.5g(0.14mol)氫氧化鈣、11.5g(0.llmol)碳酸鈉、5.216g(0.032mol) 2，5_ 二氯苯酚和80毫升水加入到反應(yīng)器中，加熱使體系溫度維持在65-75°C之內(nèi)，在此溫度下，往反應(yīng)體系中慢慢滴加12g(0.1Omol)三氯甲烷，滴加速度要慢，在一個(gè)小時(shí)內(nèi)滴完。然后，在65-75°C下攪拌反應(yīng)過(guò)夜。降溫，反應(yīng)混合物用濃鹽酸酸化到pH為2，用甲基叔丁基醚萃取，除去溶劑后的剩余物用柱層析分離，展開劑為石油醚:乙酸乙酯=15:1，得到2-羥基3，6- 二氯苯甲醛3.85g,產(chǎn)率為63%，另外還可以得到副產(chǎn)物對(duì)位上醛基的產(chǎn)品4-羥基2，5-二氯苯甲醛1.83g。
[0034]1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.92—6.94 (d, J = 8 Hz, 1H)，7.50—7.54 (d, J = 8Hz, 1H)，10.38 (s, 1H) 12.43 (s, 1H)。
[0035]實(shí)施例2 2-羥基3，6- 二氯苯甲醛的制備(2)
[0036]將2，5- 二氯苯酚5.216g(0.032mol)溶解在15ml乙醇溶液中加入到反應(yīng)器中，往反應(yīng)體系中加入10.4g(0.26mol)氫氧化鈉的15ml的水溶液,加熱使體系溫度維持在65-75°C之內(nèi)，在此溫度下，往反應(yīng)體系中慢慢滴加12g(0.1Omol)三氯甲烷，滴加速度要慢，在一個(gè)小時(shí)內(nèi)滴完。然后，在65-75°C下攪拌反應(yīng)過(guò)夜。降溫，反應(yīng)混合物用濃鹽酸酸化到PH為2，用甲基叔丁基萃取，除去溶劑后的剩余物用柱層析分離，展開劑為石油醚:乙酸乙酯=15:1，得到2-羥基3，6-二氯苯甲醛3.36g,產(chǎn)率為55%，另外還可以得到副產(chǎn)物對(duì)位上醛基的產(chǎn)品4-羥基2，5- 二氯苯甲醛2.44g。
[0037]1H NMR分析結(jié)果同實(shí)施例1。
[0038]實(shí)施例3 2-羥基3，6- 二氯苯甲酸的制備(I)
[0039]冰水浴冷卻下，將3.4g (17.8mmol)實(shí)施例1或2所制備的2_羥基3，6_ 二氯苯甲醛、50ml水、10ml甲苯、0.5g四丁基碘化銨(1.36mmol)加入到反應(yīng)器中，將8.7g(55mmol)高錳酸鉀分三次在3小時(shí)內(nèi)加入到上述反應(yīng)體系中，反應(yīng)體系自然升溫到室溫，然后攪拌反應(yīng)8小時(shí)，加入5.2g(50mmol)亞硫酸氫鈉淬滅反應(yīng)，用濃鹽酸酸化至pH = 2，分液，取有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，除去溶劑得到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品用5ml摩爾濃度為4mol/L的氫氧化鈉溶液堿化后，混合溶液用有機(jī)溶劑如甲苯、甲基叔丁基醚等萃取除去雜質(zhì)，分液，得到的水相再用鹽酸酸化,即可析出固體,過(guò)濾取固體,水洗,干燥,得產(chǎn)品2.5g，產(chǎn)率68 %。
[0040] 1H NMR (400 MHz,CDCl3):53.90(s,lH),6.98-7.00(d,J = 8Hz, 1H)，7.43-7.45 (d, J = 8 Hz, 1H)，13.90 (s, 1H)。
【權(quán)利要求】
1.一種制備2-羥基3，6- 二氯苯甲酸的方法，其特征在于，包括下列步驟: (1)2, 5- 二氯苯酌.的 Reimer-Tiemann 反應(yīng): (a)2，5- 二氯苯酚、無(wú)機(jī)堿與溶劑A混合，升溫至60?80°C并滴加甲酰化試劑；滴加完畢繼續(xù)反應(yīng)10?16小時(shí)；溶劑A為水或醇，或者水與醇的混合物； (b)酸化至pH= 1.5?2.5，用有機(jī)溶劑I萃取，除去有機(jī)溶劑I后的剩余物層析分離，得到2-羥基3，6-二氯苯甲醛； (2)氧化反應(yīng): (i)2-羥基3，6- 二氯苯甲醛、相轉(zhuǎn)移催化劑與溶劑B混合，溫度保持在O?4°C，分2?4次、在2?4小時(shí)內(nèi)向反應(yīng)體系中加入氧化劑，在5?30°C下繼續(xù)反應(yīng)6?12小時(shí)； (ii)淬滅反應(yīng)，酸化至pH= 1.5?2.5,分液后取有機(jī)相干燥并去除溶劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-羥基3，6-二氯苯甲醛的制備方法，其特征在于:步驟(I)(a)中的甲酰基化試劑為三氯甲烷或三溴甲烷，滴加時(shí)間為30?60分鐘；無(wú)機(jī)堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鉀、碳酸鈉中的一種或兩種的混合物；所述的醇為甲醇或乙醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-羥基3，6-二氯苯甲醛的制備方法，其特征在于:步驟(I)(a)中的2，5-二氯苯酚、無(wú)機(jī)堿、甲?；噭┑哪柋葹?:7?9:2.5?4 ;2，5-二氯苯酚與溶劑A的用量比為lmmol:0.8?2.5ml。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-羥基3，6-二氯苯甲醛的制備方法，其特征在于，步驟(I)(b)中所述的層析為柱層析，并用體積比為14?16:1的石油醚和乙酸乙酯作為展開劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-羥基3，6-二氯苯甲醛的制備方法，其特征在于:步驟(I)(b)的有機(jī)溶劑I為甲基叔丁基醚。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-羥基3，6-二氯苯甲酸的制備方法，其特征在于:步驟(2)(i)中使用的氧化劑為高錳酸鉀；相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基氯化銨、四丁基溴化銨或四丁基碘化銨；溶劑B為水或甲苯，或者水和甲苯的混合液。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-羥基3，6-二氯苯甲酸的制備方法，其特征在于:步驟(2)(i)中2-羥基3，6-二氯苯甲醛、相轉(zhuǎn)移催化劑和氧化劑的摩爾比為1:0.6?1:2.5?4 ;2-羥基3，6-二氯苯甲酸與溶劑B的用量比為Immol:7?10ml。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-羥基3，6-二氯苯甲酸的制備方法，其特征在于，步驟(2)(ii)中用亞硫酸氫鈉或亞硫酸氫鉀淬滅反應(yīng)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-羥基3，6-二氯苯甲酸的制備方法，其特征在于，步驟(2)(ii)的產(chǎn)物用摩爾濃度為3?5M氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液堿化后，用有機(jī)溶劑II洗滌去除雜質(zhì)，水相再用摩爾濃度為10?12M鹽酸酸化，取固體洗滌干燥；有機(jī)溶劑II為甲苯或甲基叔丁基醚。
【文檔編號(hào)】C07C65/05GK104447301SQ201410617326
【公開日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2014年11月5日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月5日
【發(fā)明者】黃宏, 吳江濤, 李圓杏, 趙旭, 溫博 申請(qǐng)人:上海海洋大學(xué)