噁唑烷酮-腺苷型多靶點(diǎn)抗菌化合物及其制法和用途
【專利摘要】一類噁唑烷酮-腺苷型化合物，它們具有如下結(jié)構(gòu)通式：它們對(duì)多種病菌有較好的抑制和殺滅作用，且部分化合物比陽(yáng)性對(duì)照青霉素G，卡拉霉素，酮康唑和利奈唑胺有更高抑菌活性，可用于制備抗感染藥物，本發(fā)明公開了其制法及生物活性。
【專利說(shuō)明】噁唑烷酮-腺苷型多靶點(diǎn)抗菌化合物及其制法和用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一類噁唑烷酮-腺苷型多靶點(diǎn)抗菌化合物的制法以及它們?cè)谥苽淇?菌藥物中的應(yīng)用。 技術(shù)背景
[0002] 自從20世紀(jì)40年代青霉素應(yīng)用于臨床以來(lái)，抗生素挽救了無(wú)數(shù)人的生命，青霉 素也因此成為20世紀(jì)人類最偉大的發(fā)現(xiàn)之一，并開創(chuàng)了抗生素研究的新紀(jì)元，涌現(xiàn)了頭孢 菌素、氟喹諾酮、大環(huán)內(nèi)酯、氨基糖苷等多種類型的抗生素。然而由于抗生素的廣泛使用以 及濫用，細(xì)菌的耐藥問題日益突出，研究表明細(xì)菌耐藥性對(duì)臨床上使用的幾乎所有抗菌藥 物都構(gòu)成了威脅，如20世紀(jì)80年代末至90年代，革蘭氏陰性桿菌如肺炎克雷伯菌和大 腸埃希菌產(chǎn)生的超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs)，可水解包括氧亞氨基抗生素（頭孢他啶、 頭孢噻肟、氨曲南等）在內(nèi)的大多數(shù)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，從而獲得了對(duì)β-內(nèi)酰胺類 抗菌藥物的耐藥性。更嚴(yán)重的是產(chǎn)生ESBLs的菌株往往為多重耐藥株，對(duì)許多其他抗生 素也具有耐藥性。多藥耐藥菌的出現(xiàn)，特別是甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌（MRSA)、萬(wàn) 古霉素耐藥的腸球菌（VRE)、多藥耐藥的革蘭氏陰性菌（MDR-GNB)等，使人類健康面臨了 巨大的威脅，有數(shù)據(jù)表明，MRSA導(dǎo)致的死亡率比HIV的還要高。新型抗菌藥物在臨床上 應(yīng)用是緩解這一危機(jī)的有力手段，然而，目前抗菌藥物的研發(fā)正在呈萎縮態(tài)勢(shì)，20世紀(jì)90 年代有18家大型制藥公司致力于抗菌藥物的研究與開發(fā)，到2010年僅剩4家還在堅(jiān)持 (AstraZeneca,Novartis,GSK和Sanofi-Aventis)，遺憾的是其中的AstraZeneca也于 2013 年宣布中止抗菌藥物的研究與開發(fā)項(xiàng)目。新型抗菌藥物的需求與供給的矛盾因耐藥菌蔓延 而日益尖銳，對(duì)抗耐藥菌已成為臨床醫(yī)學(xué)上的一個(gè)重大和刻不容緩的世界性難題，如不采 取有效措施，我們將陷入重返"抗生素前時(shí)代"的危機(jī)。
[0003] 靶點(diǎn)突變是細(xì)菌對(duì)某種藥物產(chǎn)生耐藥性的主要途徑，單靶點(diǎn)突變的幾率是 10-7-10-9之間，這一發(fā)現(xiàn)表明，若某一藥物能作用于多個(gè)靶點(diǎn)，那么細(xì)菌需要同時(shí)在這幾 個(gè)靶點(diǎn)發(fā)生突變，才有可能通過(guò)靶點(diǎn)突變的途徑對(duì)這一藥物產(chǎn)生耐藥性，然而幾個(gè)靶點(diǎn)同 時(shí)突變的幾率幾乎為零，因此多靶點(diǎn)藥物是對(duì)抗耐藥菌有力的武器?；谶@一思路，本發(fā)明 在對(duì)靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)進(jìn)行深入分析的基礎(chǔ)上，考慮配體分子與靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的互補(bǔ)關(guān)系，借助計(jì)算機(jī) 輔助藥物設(shè)計(jì)的方法，設(shè)計(jì)并合成出了能同時(shí)作用于酪氨酰t-RNA合成酶（TyrRS)和核糖 體50S亞基的噁唑烷酮-腺苷型多靶點(diǎn)抗菌化合物，從兩條不同的途徑分別阻斷細(xì)菌生命 活動(dòng)中最關(guān)鍵的過(guò)程--蛋白質(zhì)的合成，從而對(duì)敏感菌和耐藥菌產(chǎn)生高效的抑制和殺滅作 用。目前尚無(wú)以TyrRS和核糖體50S亞基為靶點(diǎn)的雙靶點(diǎn)抗菌化合物出現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)表明，這 些結(jié)構(gòu)新穎的抗菌化合物不僅抗耐藥菌效果突出而且安全性好。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0005] -類噁唑烷酮-腺苷型多靶點(diǎn)抗菌化合物，它們具有如下結(jié)構(gòu)通式：
[0006]

【權(quán)利要求】
1. 一類噁唑烷酮-腺苷型多靶點(diǎn)抗菌化合物，它們具有如下結(jié)構(gòu)通式：
2. -種制備權(quán)利要求1所上述噁唑烷酮-腺苷型化合物的方法，其特征是它包括下列 步驟： 步驟1 :將芐氧羰基芳胺和0?)_ 丁酸縮水甘油酯加入到THF中，每g芐氧羰基芳胺用 THF 5-llmL，溶解后加入正丁基鋰，物質(zhì)的量之比：芐氧羰基芳胺：〇?)-丁酸縮水甘油酯： 正丁基鋰=1: (1-4) : (1-1. 5)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)3-8h，反應(yīng)完畢，濃縮，得〇?) -3-1^-5-羥甲 基-2-噁唑酮（II)，將化合物（II)溶于THF中，每g II用THF 8-16mL，待溶解后，加入濃度 為48%的HBr，物質(zhì)的量之比：II :HBr=l: (1. 2-5)，室溫反應(yīng)2-10h，反應(yīng)結(jié)束后，用飽和碳酸 氫鈉溶液中和，乙酸乙酯萃取3次，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水MgSO4干燥，濃縮，硅膠 柱層析，洗脫劑為石油醚-AcOEt，石油醚與AcOEt的體積比為20:1-8:1，得〇?)-3-1^-5-溴 甲基-2-噁唑酮（III); 步驟2:將溴甲基-2-噁唑酮（III)溶于THF中，每g III用THF 6-20mL， 待溶解后，加入R2-NH2，物質(zhì)的量之比：III: R2-NH2=I: (3-8)，反應(yīng)4-15h，濃縮，硅膠柱層析， 洗脫劑為石油醚-AcOEt，石油醚與AcOEt的體積比為18:1-5:1，得（5)-3-1^-5-(OV-R2)胺 甲基）-2-噁唑酮（IV); 步驟3 :將⑶-31-5- (OV-R2)胺甲基）-2-噁唑酮（IV)加入到DMF中，每g IV 用DMF 5-15mL，溶解后加入三乙胺和溴乙酸乙酯，物質(zhì)的量之比：IV:三乙胺：溴乙 酸乙酯=1: (1-3. 5) : (2-6)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)8-17h，反應(yīng)完畢，加入5倍DMF體積 的蒸餾水，用AcOEt萃取3次，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水MgSO4干燥，濃縮，得到 ⑶噁唑酮-5-基）甲基）胺基）乙酸乙酯（V)，將化合物（V)溶于 二氯甲烷中，每g V用二氯甲烷8-24mL，待溶解后，加入80%三氟乙酸，物質(zhì)的量之比：V: 三氟乙酸=1: (2-4)，室溫反應(yīng)6-24h，反應(yīng)結(jié)束后，在冰水浴冷卻下用飽和碳酸氫鈉溶液中 和，乙酸乙酯萃取3次，濃縮，硅膠柱層析，洗脫劑為石油醚-AcOEt，石油醚與AcOEt的體積 比為11:1-1:3,得⑶-2-OV-R2U (31-2-噁唑酮-5-基）甲基）胺基）乙酸（VI); 步驟4:將2-1?4-8-1?3-2'，3'-異丙叉腺苷（￥11)、？?113和鄰苯二甲酰亞胺加入到 無(wú)水THF中，每g VII用THF 10-25mL，溶解后滴入偶氮二甲酸二異丙酯（DIAD)，物質(zhì)的 量之比：VII:PPh3:鄰苯二甲酰亞胺：DIAD=1: (I. 5-2) : (I. 5-3) : (2-5)，滴加完畢于室 溫下反應(yīng)8-15h，反應(yīng)完畢，加入含5%-10%的無(wú)水肼的乙醇，物質(zhì)的量之比：V:無(wú)水肼 =1: (3-8)，回流30min，冷卻至室溫，過(guò)濾，用乙醇淋洗濾渣，濾液濃縮，硅膠柱層析，洗脫劑 為石油醚^(：(^。石油醚與4(3(^七的體積比為6:1-1:5，得白色固體2-1? 4-8-1?3-5'-氨甲 基-2'，3'-異丙叉腺苷（VIII); 步驟 5 :將 2-R4-8-R3-5'-氨甲基異丙叉腺苷（VIII)、（5) -2-OV-R2-#-((3-#-2-噁唑 酮-5-基）甲基）胺基）乙酸（VI)加入到甲苯中，每g VIII用甲苯7-26mL，待溶解后加入 TBTU和三乙胺，物質(zhì)的量之比為：VIII:IV:TBTU:三乙胺=1: (1. 1-1.8) : (1.5-2) : (2-6)，室 溫回流5-18h，反應(yīng)完畢后，濃縮，柱層析，洗脫劑為含0. 3%三乙胺的氯仿-甲醇，氯仿與甲 醇的體積比為88:1-60:1，得噁唑烷酮-異丙叉腺苷型化合物（IX); 步驟6 :將噁唑烷酮-異丙叉腺苷型化合物（IX)溶于二氯甲烷中，每g IX用二氯甲烷 10-25mL，待溶解后，加入80%三氟乙酸，物質(zhì)的量之比：IX:三氟乙酸=1: (2. 5-8)，室溫反應(yīng) 6-15h，完畢后，在冰水浴冷卻下用飽和碳酸氫鈉溶液中和，乙酸乙酯萃取3次，有機(jī)層用飽 和食鹽水洗滌，無(wú)水MgSO4干燥，濃縮，硅膠柱層析，洗脫劑為含0. 3%三乙胺的氯仿-甲醇， 氯仿與甲醇的體積比為70:1-40:1，得產(chǎn)物噁唑烷酮-腺苷型化合物（I); 其中所述的R1、R2、R3和R4的定義與上述的定義相同。
3. 權(quán)利要求1所述的一類噁唑烷酮_腺苷型化合物在制備抗菌藥物中的應(yīng)用，所述化 合物能同時(shí)作用于核糖體50S亞基和酪氨酰tRNA合成酶。
4. 權(quán)利要求1所述的一類噁唑烷酮-腺苷型化合物在制備抗感染藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】C07H1/00GK104327140SQ201410534171
【公開日】2015年2月4日 申請(qǐng)日期:2014年10月11日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月11日
【發(fā)明者】肖竹平, 魏偉, 曾曉彤, 張集蓉 申請(qǐng)人:吉首大學(xué)