一種25-羥基膽固醇的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種25-羥基膽固醇的合成方法，所述的合成方法為：以24-脫氫膽固醇衍生物為原料，在催化下與含羥基試劑在有機(jī)溶劑中通過(guò)加成反應(yīng)再經(jīng)水解后分離得到25-羥基膽固醇。本發(fā)明通過(guò)采用水、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、對(duì)甲基苯甲酸等含羥基試劑代替現(xiàn)有技術(shù)中常用的Cr試劑、Hg試劑、多氟代丙酮等劇毒試劑，原料簡(jiǎn)單易得、對(duì)環(huán)境影響小，操作和后處理方便，而且其反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)單、選擇性好、效率高、收率高，后處理簡(jiǎn)單，產(chǎn)品易分離，三廢少，易于產(chǎn)業(yè)化。
【專利說(shuō)明】—種25-羥基膽固醇的合成方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于中間體合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種25-羥基膽固醇的合成方法。

【背景技術(shù)】
[0002]25-羥基膽固醇為合成25-羥基維生素D3的重要原料，25-羥基維生素D3又名骨化二醇，是維生素D3的活性代謝物，具有更強(qiáng)的生理活性，并且不需要經(jīng)過(guò)肝臟的代謝。它不僅具有普通維生素D3所有的功能，還具有以下獨(dú)特功能:①某些人體或動(dòng)物由于肝臟功能紊亂，不能將維生素D3直接轉(zhuǎn)換為25-羥基維生素D3,即使攝取再多的維生素D3也不能吸收。因此25-羥基維生素D3作為一種活性物質(zhì)繞過(guò)肝臟轉(zhuǎn)化，直接供人或動(dòng)物吸收作用；②25-羥基維生素D3在動(dòng)物中使用，可以促進(jìn)禽類動(dòng)物的骨骼發(fā)育，促進(jìn)骨密度最大化，減少雛雞死亡率，減少骨質(zhì)疏松癥及籠養(yǎng)蛋雞疲勞癥，改善蛋殼質(zhì)量，減少蛋殼破損率，提高孵化率，延長(zhǎng)產(chǎn)蛋周期25-羥基維生素D3與維生素D3相比，吸收較少受腸道損傷的影響；同時(shí)，其在血漿中的含量是維生素D3營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的指示劑。
[0003]25-羥基膽固醇生產(chǎn)技術(shù)難度較大，但市場(chǎng)前景非常好，潛力大。在本發(fā)明之前，25-羥基膽固醇一般通過(guò)(a)萊輕化還原(Chin.Chem.Lett., 1992, 3, 409)、(b)過(guò)氧三氟丙酮羥基化(EP594229)或(c)三氧化鉻/乙酸酐羥基化反應(yīng)(J.Chem.Research (S),1999，708)等方法制備，反應(yīng)式如下:

【權(quán)利要求】
1.一種25-羥基膽固醇的合成方法，其特征在于將24-脫氫膽固醇衍生物、含羥基試劑加入有機(jī)溶劑中，在催化劑存在下于-40°C~150°C溫度下反應(yīng)I~40小時(shí)，反應(yīng)完全后用堿水解，反應(yīng)液再分離處理得到25-羥基膽固醇，所述的25-羥基膽固醇、24-脫氫膽固醇衍生物和含羥基試劑的結(jié)構(gòu)式分別如式(I)、式(II)、式(III)所示:
上述式(II)中的Rl和式(III)中的R2相同，為H或Cl~C12的?；?。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種25-羥基膽固醇的合成方法，其特征在于24-脫氫膽固醇衍生物、含羥基試劑、催化劑的物質(zhì)的量比為1:1~100:0.01~I。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種25-羥基膽固醇的合成方法，其特征在于所述的含羥基試劑為水、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、對(duì)甲基苯甲酸中的一種或幾種任意比例的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種25-羥基膽固醇的合成方法，其特征在于所述的催化劑為硫酸、磷酸、對(duì)甲苯磺酸、硫酸氫鈉、硫酸氫鉀、五氧化二磷、三氯化鋁、四氯化鈦、三氯化鐵、氯化鎳、氯化鈷、氯化鋅、氯化鎂、氯化鈣、三溴化鋁、三溴化鐵、溴化鋅、溴化鎂、碘化鎂、三氟甲磺酸鈧、三氟甲磺酸鑭、三氟甲磺酸鐿、三氟甲磺酸銥、三氟甲磺酸釹、三氟甲磺酸釤、三氟甲磺酸鋅、三氟甲磺酸鎵、三氟甲磺酸銅、三氟甲磺酸金、三氟甲磺酸銀或三氟甲磺酸銦中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種25-羥基膽固醇的合成方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、丁酮、環(huán)己酮中的一種或兩種以上任意比例的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種25-羥基膽固醇的合成方法，其特征在于所述的反應(yīng)溫度為50°C~80°C，反應(yīng)時(shí)間為5~8小時(shí)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種25-羥基膽固醇的合成方法，其特征在于所述的堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種25-羥基膽固醇的合成方法，其特征在于所述的水解溫度為50~80°C，時(shí)間為I~2小時(shí)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種25-羥基膽固醇的合成方法，其特征在于24-脫氫膽固醇衍生物、含羥基試劑、催化劑的物質(zhì)的量之比為1:5~10:0.01~0.1。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種25-羥基膽固醇的合成方法，其特征在于按照如下步驟進(jìn)行:在室溫下，將24-脫氫膽固醇衍生物溶解于有機(jī)溶劑中，加入含羥基試劑和催化劑，在-40°C~150°C溫度下攪拌反應(yīng)I~40小時(shí)，反應(yīng)完全后加水分層除去水相，有機(jī)相加入堿水溶液，保持體系PH為12，升溫至50°C~80°C，攪拌反應(yīng)I~2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后分液除去水相，有機(jī)相再水洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾、濃縮，得淡黃色粗品，再經(jīng)乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶得到25-羥基膽固醇。
【文檔編號(hào)】C07J9/00GK104130306SQ201410368802
【公開(kāi)日】2014年11月5日 申請(qǐng)日期:2014年7月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月30日
【發(fā)明者】金燦, 蘇為科, 王子強(qiáng), 劉建剛, 孫彬, 許文灝 申請(qǐng)人:浙江工業(yè)大學(xué), 浙江花園生物高科股份有限公司, 杭州下沙生物科技有限公司