制備含1,2,4-三氮唑的吡唑類席夫堿治療腫瘤的藥物的制作方法
【專利摘要】制備含1,2,4-三氮唑的吡唑類席夫堿治療腫瘤的藥物，其藥學(xué)上能接受的鹽：R1和R3各代表脂肪環(huán)基、芳香基或5-7元雜環(huán)基；R2代表烷基、烷氧基、C1~C6直連或支鏈的飽和或不飽和烴基、C3~C7環(huán)烷烴、芳香基或5-7元雜環(huán)基；芳香基是苯基、取代苯基、萘基或聯(lián)苯基；其中取代苯基含1-4個取代基，取自鹵素、C1~C6支鏈或支鏈烷烴、硝基、三氟甲氧基、腈基、羥甲基、三氟甲基或C1~C4烷氧基；5-7元雜環(huán)基含有1-3個選自氧、硫或氮的雜原子，被苯基合并，并含有一個或多個選自鹵素、C1~C6支鏈或支鏈烴基、硝基、氨基、三氟甲氧基、腈基、三氟甲基、C1~C4烷氧基和芳香基的取代基；鹵素為氟、氯、溴或碘。
【專利說明】制備含1, 2, 4-三氮唑的吡唑類席夫堿治療腫瘤的藥物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種含1，2，4-三氮唑的吡唑類席夫堿的藥物、其制備方法及其醫(yī)藥用途，特別是在制備用于治療或者預(yù)防腫瘤的藥物。
【背景技術(shù)】
[0002]當(dāng)今世界，雜環(huán)化合物在醫(yī)藥、農(nóng)藥的研究開發(fā)中占有十分重要的地位。無論是天然的還是人工合成的雜環(huán)化合物，在醫(yī)藥、農(nóng)藥中都起著舉足輕重的作用。其中，氮雜環(huán)是目前藥物研發(fā)的重要方向之一。近年來的研究表明，吡唑類氮雜環(huán)具有抗炎、抗心律失常、抗腫瘤靜、單胺氧化酶抑制劑、抗糖尿病和抗菌等多種藥理活性(ARKIV0C，2014，2:233-293 ；Eur.J.Med.Chem., 2013，69: 735-753)。Zhao 等人報(bào)道了一系列以 3-苯基-1-芳香甲基吡唑?yàn)楣羌艿难苌?，藥理活性測試結(jié)果顯示，這一系列吡唑衍生物通過促進(jìn)A549腫瘤細(xì)胞自噬或凋亡的機(jī)制來抑制腫瘤細(xì)胞的增殖(Bioorg.Med.Chem.,2009，17(5): 1957-1962 ；Bioorg.Med.Chem.Lett.2010，2，4766-4770)?；?D-QSAR的藥物設(shè)計(jì)原理，Vujasinovic等人設(shè)計(jì)并合成了一系列新穎的吡唑衍生物,研究發(fā)現(xiàn)所合成的化合物對A549和NCIH23兩種腫瘤細(xì)胞都有較強(qiáng)的抑制活性，活性最強(qiáng)化合物的 IC5tl 值為 1.54 μ M (Bioorg.Med.Chem.2012, 20, 2101-2110)。Zheng 等人合成了吡唑[1，5-α]吡嗪-4(5Η)_酮類衍生物，其對Α549和Η322均有一定程度的抑制活性，且呈劑量-時間依賴性，IC50分別在24.2-62.6 μ M和29.4-91.0 μ M之間，對Α549腫瘤細(xì)胞的抑制活性普遍強(qiáng)于Η322，在形態(tài)學(xué)上這些吡唑衍生物可以使得Α549和Η322腫瘤細(xì)胞變得皺縮、數(shù)量減少和碎裂成球狀(Bioorg.Med.Chem.Lett.2011, 21，3909-3913)。另外，1，2，4-三氮唑類 化合物也是一類具有多種生物活性的氮雜環(huán)，如抗細(xì)菌、抗病毒、抗真菌及抗腫瘤等。同時，由1，2，4-三氮唑衍生得到的席夫堿具有多種重要的藥理活性，亦受到廣泛關(guān)注(Chin.J.Chem., 2008，26(6): 1145-1149 ；Eur.J.Med.Chem., 2011，46(6): 2066-2074)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的是公開一種制備含1，2，4-三氮唑的吡唑類席夫堿治療腫瘤的藥物，及制備方法。
[0004]本發(fā)明將吡唑、1，2，4-三氮唑以及席夫堿這三種具有抗腫瘤活性的藥效團(tuán)骨架進(jìn)行拼合，設(shè)計(jì)并合成了一類全新結(jié)構(gòu)的含1，2，4-三氮唑的吡唑類席夫堿(I)。體外抗增殖測試顯示，本發(fā)明化合物對人肝癌細(xì)胞H印G2具有一定的抑制作用，為腫瘤疾病的防治提供了新的選擇。
[0005]本發(fā)明所述的含1，2，4-三氮唑的吡唑類席夫堿的結(jié)構(gòu)通式如下述通式(I)所示:
【權(quán)利要求】
1.制備含1，2，4-三氮唑的吡唑類席夫堿治療腫瘤的藥物，其特征在于: 一類由下述通式(I)表示的含1，2，4_三氮唑的吡唑類席夫堿或其藥學(xué)上能接受的鹽:
2.按權(quán)利要求1所述的制備含1，2，4-三氮唑的吡唑類席夫堿治療腫瘤的藥物，其特征在于:所述的化合物或其藥學(xué)上能接受的鹽，其中藥學(xué)上能接受的鹽為通式(I)化合物與下列酸形成的酸加成鹽:酒石酸、丙二酸、琥珀酸、鹽酸、硝酸、硫酸、富馬酸、磷酸、苯磺酸、氫溴酸或?qū)妆交撬帷?br> 3.按權(quán)利要求1所述的制備含1，2，4-三氮唑的吡唑類席夫堿治療腫瘤的藥物，其特征在于:所述通式(I)表示的化合物的藥學(xué)上能接受的溶劑合物，包括通式(I)表示的化合物與水、乙醇、乙醚、異丙醇或丙酮的溶劑合物。
4.按權(quán)利要求1所述的制備含1，2，4-三氮唑的吡唑類席夫堿治療腫瘤的藥物，其特征在于:所述的藥物組合物，其中含有有效量本化合物、其藥學(xué)上能接受的鹽或藥學(xué)上能接受的溶劑合物，劑型是片劑、散劑、丸劑、膠囊劑、栓劑、顆粒劑、混懸劑、口服液、注射劑藥學(xué)上的劑型；其中口服用藥片和膠囊含有傳統(tǒng)的賦形劑如:填充物、潤滑劑、分散劑、稀釋劑以及粘合劑。
5.按權(quán)利要求1或2或3所述的制備含1，2，4-三氮唑的吡唑類席夫堿治療腫瘤的藥物，其特征在于:所述的含1，2，4-三氮唑的吡唑類席夫堿、其藥學(xué)上能接受的鹽及其藥學(xué)上能接受的溶劑合物在制備治療或者預(yù)防腫瘤疾病方面的藥物。
【文檔編號】C07D405/14GK103980252SQ201410235208
【公開日】2014年8月13日 申請日期:2014年5月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月30日
【發(fā)明者】張磊, 王京, 姚其正 申請人:遵義醫(yī)學(xué)院