專利名稱：吡唑并吡啶類的制作方法
吡唑并吡啶類相關申請的交叉參考本申請根據(jù)35U. S. C. § 119要求2009年05月06日提交的標題為“吡唑并吡啶類”的美國臨時申請No. 61/175，897的優(yōu)先權，將該文獻的內容完整引入本文參考。
背景技術：
蛋白激酶構成一大家族在結構上相關的酶，它們負責控制細胞內的多種信號轉導過禾呈(參見 Hardie，G 禾口 Hanks，S. The Protein Kinase Facts Book，I and II，Academic Press，San Diego, CA :1995)。一般而言，蛋白激酶通過影響磷酰基從三磷酸核苷轉移至參與信號傳遞途徑的蛋白質受體而介導細胞內信號傳遞。這些磷酸化事件充當分子開關，其能夠調控或調節(jié)靶蛋白的生物功能。這些磷酸化事件最終是響應于多種細胞外與其他刺激而被激發(fā)的。這種刺激的實例包括環(huán)境與化學應激反應信號(例如休克、熱休克、紫外輻射、細菌內毒素和 H2O2)、細胞因子(例如白介素-I(IL-I)和腫瘤壞死因子α (TNF-a)和生長因子(例如粒細胞巨噬細胞-集落刺激因子(GM-CSF)和成纖維細胞生長因子(FGF))。細胞外刺激可以影響一種或多種細胞應答，涉及細胞生長、移行、分化、激素分泌、轉錄因子活化、肌肉收縮、糖代謝、蛋白質合成控制和細胞周期存活和調節(jié)。激酶根據(jù)它們所磷酸化的底物可以分類成家族(例如蛋白-酪氨酸、蛋白/絲氨酸/蘇氨酸、脂質等)。已經(jīng)鑒定了一般相當于這些激酶家族的每一種的序列基元(例如， 參見 Hanks，S. K.，Hunter, Τ.，F(xiàn)ASEB J. 1995，9，576-596 ；Knighton 等人，Science 1991， 253,407-414 ；Hiles 等人，Cell 1992，70，419-429 ；Kunz 等人，Cell 1993，73，585-596 ； Garcia-Bustos 等人，EMBO J 1994，13，2352-2361)。絲氨酸/蘇氨酸激酶、蛋白激酶C- θ (PKC- θ )是在T細胞和骨骼肌中選擇性表達的新的鈣不依賴性PKC亞家族成員。幾方面證據(jù)顯示rac-θ在T細胞活化中具有主要作用。在T細胞的抗原刺激時，rac-θ、而非其他PKC同種型快速從細胞質易位至T細胞與抗原呈遞細胞(APC)之間的細胞接觸部位，在那里它定位于稱作中心超分子活化簇(cSMAC) 的區(qū)域中的 T 細胞受體(TCR) (cSMAC) (Monks 等人，1997，Nature, 385 :83-86 ；Monks 等人， 1998，Nature, 395 :82-86)。已經(jīng)報道I3KC- θ選擇性活化轉錄因子AP-I和NF- κ B并且整合TCR和⑶觀共刺激信號，導致IL-2啟動子中的⑶觀響應元件(Q^8RE)活化(Baier-Bitterlich等人， 1996，Mol. Cell.Biol. ,16 :1842-1850 ；Coudronniere 等人，2000，PNAS，97 :3394-3399)。 PKC- θ在T細胞CD3/CD^共刺激中的特異性作用突出顯示在研究中，其中激酶-死亡 PKC- θ突變體或反義H(C- θ的表達以劑量依賴性方式抑制⑶共-刺激的NF- κ B 活化，但不會抑制TNF- α -刺激的NF- κ B活化。使用其他PKC同種型不會觀察到這一結果 (Lin 等人，2000，Mol. Cell. Biol. ,20 :2933-2940) 據(jù)報道 PKC-θ 與 SMAC 重組由其 N-末端調節(jié)結構域介導并且是T細胞活化所必需的，因為超表達的HiC- θ催化片段不會易位并且不能活化NF- κ B,而H(C- θ催化結構域-Lck膜結合結構域嵌合體能夠重建信號傳導 (Bi 等人，2001，Nat. Immunol.，2 :556-563)。
PKC- θ易位于SMAC顯示由大量PLC- y /DAG-獨立性機制介導，涉及Vav和 PI3-激酶(Villalki等人，2002，JCB 157 :253-263)，而I3KC-θ活化需要從幾種信號傳導成分中輸入，包括 Lck、ZAP-70、SLP-76、PLC-y、Vav 和 PI3-激酶(Liu 等人，2000，JBC, 275 :3606-3609 ；Herndon 等人，2001，J. Immunol.，166 :5654-5664 ；Dienz 等人，2002， J. Immunol.，169 :365-372 ；Bauer 等人，2001 JBC.，276 :31627-31634)。這些人 T 細胞中的生化研究從已經(jīng)證實這種酶在T細胞功能中起關鍵作用的HiC- θ敲除小鼠的研究平臺中得到。H(C- θ -/"小鼠是健康和能繁殖的、具有正常發(fā)育的免疫系統(tǒng)，但顯示顯著的成熟T 細胞活化缺陷(Sun等人，200，Nature, 404 =402-407)。對TCR和TCR/Q^8共刺激的增殖響應得到抑制(> 90% )，因為存在對抗原的體內響應。與人體T細胞研究一致，轉錄因子 AP-I和NF-κ B活化被消除，導致IL-2產(chǎn)生和IL-2R增量調節(jié)嚴重缺陷(Baier-Bitterlich 等人，1996,MBC, 16，1842 ；Lin 等人，2000，MCB，20，2933 ；Courdonniere, 2000,97, 3394)。近來，在H(C- θ -缺陷小鼠中的研究已經(jīng)顯示H(C- θ在自身免疫疾病的小鼠模型研發(fā)中的作用，包括多發(fā)性硬化(MS)、類風濕性關節(jié)炎(RA)和腸易激病(IBD) (Salek-Ardakani等人， 2006 ；Tan 等人，2006 ；Healy 等人，2006 ；Anderson 等人，2006)。在這些模型中，PKC- θ -缺陷小鼠顯示與自體反應的T細胞發(fā)育和效應子功能顯著缺陷相關的疾病嚴重性顯著性降低。除在T細胞活化中的作用外，據(jù)報道HiC- θ介導佛波醇酯-引起的存活信號， 它防止T細胞發(fā)生!^as-和UV-誘導的細胞凋亡(Villalba等人，2001，J. Immunol. 166 5955-5963 ；Berttolotto等人，2000，275 :37246-37250)。這種促存活作用是所關注的，因為人已經(jīng)對染色體10(10pl5)即與突變相關的區(qū)域進行了 I3KC-θ基因作圖，從而導致T細胞白血病和淋巴瘤(Erdel 等人，1995，Genomics 25 :295-297 ；Verma 等人，1987，J. Cancer Res. Clin. Oncol.，113 :192-196)。
toon] 體內rac-θ在對感染的免疫應答中的作用依賴于所遇到的病原體的類型。 PKC-θ缺陷小鼠引起正常Thl和細胞毒性T細胞-介導的對幾種病毒感染和原生動物寄生蟲碩大利什曼原蟲(Leishmania major)的應答并且有效清除這些感染(Marsland等人， 2004 ；Berg-Brown 等人，2004 ；Marsland 等人，2005 ；Giannoni 等人，2005)。然而，PKC- θ 缺陷小鼠不能代償正常Th2 T細胞對寄生蟲巴西鉤蟲(Nippostrongylus brasiliensis)和一些過敏原的應答(Marsland等人，2004 ;Salek-Ardakani等人，2004)并且不能清除單核細胞增生利斯特菌(Listeria monocytogenes)感染(Sakowicz-Burkiewicz 等人，2008)。 在一些情況中，顯然HiC- θ在T細胞活化中的要求可能被繞過并且這種情況可能涉及將來自先天性免疫系統(tǒng)或直接來自病原體相關分子模式(PAMPs)形式的病原體細胞的其他信號提供給T細胞(Marsland等人，2007)。 近來，在缺陷小鼠中的研究已經(jīng)顯示HiC-θ在自身免疫疾病小鼠模型中的作用，包括多發(fā)性硬化、風濕性關節(jié)炎和炎性腸病。在所有檢驗的情況中，rac-θ-缺陷小鼠顯示與新發(fā)現(xiàn)類型T細胞Thl7細胞發(fā)育顯著缺陷相關的疾病嚴重性顯著降低 (Salek-Ardakani 等人，2006 ；Tan 等人，2006 ；Healy 等人，2006 ；Anderson 等人，2006 ； Nagahama等人，2008)。I3KC-θ由此顯示是自身免疫環(huán)境中病原體自體反應的Thl7細胞發(fā)育中必需的。這些觀察結果支持如下觀念靶向HiC-θ提供靶向自身免疫T細胞應答方式，從而使得許多T細胞應答(例如對病毒感染)完整。
除在T細胞活化中的作用外，PKC-θ介導佛波醇酯引起的存活信號，它防止T 細胞的 Fas-和 UV-誘導的細胞凋亡(Villalba 等人，2001，J. Immunol. 166 :5955-5963 ； Berttolotto等人，2000，275 =37246-37250)。這種促存活是所關注的，因為已經(jīng)對第10條染色體進行了人I3KC-θ基因作圖(10ρ15)，即與導致T細胞白血病和淋巴瘤突變相關的區(qū)域(Erdel 等人，1995，Genomics 25 :295-297 ；Verma 等人，1987，J. Cancer Res. Clin. Oncol.，113 :192-196)。這些數(shù)據(jù)一起顯示I3KC-θ是炎癥疾病、免疫疾病、淋巴瘤和T細胞白血病的治療干預中的富有吸引力的靶標。因此，對研發(fā)用作蛋白激酶抑制劑的化合物存在需求。特別地，期望研發(fā)用作 PKC-θ抑制劑的化合物，特別是對目前可獲得的用于大部分涉及其活化的疾病的不足治療而言。發(fā)明概述本發(fā)明一般地提供用作激酶抑制劑的化合物。在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物由結構式I或IA表示
權利要求
1.結構式I或IA表示的化合物
2.權利要求1的化合物，其中結構式表示為式I。
3.權利要求1-3任一項的化合物，其中 R1各自獨立地是-H、鹵素或-Tl-Ql。
4.權利要求1-3任一項的化合物，其中Tl不存在或為Cl-IO脂族基團，其中Tl的至多三個亞甲基單元任選和獨立地被G替代，其中G是-0-、-N(R')-或-C(O) -；且Tl任選和獨立地被一個或多個Jn取代。
5.權利要求1-4任一項的化合物，其中Ql不存在或為具有0-3個獨立地選自0、Ν和S的雜原子的3-8元飽和、部分飽和或完全不飽和的單環(huán)，其中Ql任選和獨立地被一個或多個Jqi取代。
6.權利要求1-5任一項的化合物，其中 Jti各自獨立地是-OR"、-N (R~) 2或-CN。
7.權利要求1-6任一項的化合物，其中Jqi各自獨立地是Cl-IO烷基、-OR"、-N(R〃)2或?；?。
8.權利要求1-7任一項的化合物，其中R2 是-H、- (ClT2) nCN、- (ClT2) nC (0) N (R*) 2、- (CR++2) n0R*、- (CR++2) nN (R*) 2 或 Cl-3 脂族基團，其任選地被一個或多個鹵素取代。
9.權利要求1-8任一項的化合物，其中R3和R4各自獨立地是-H、Cl-IO脂族基團、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、 芳基或芳烷基，其中民和R4任選和獨立地被一個或多個選自下組的基團取代鹵素、-CN、-NO2、-N (R*) 2 和-OR* ；或R3和R4與它們所連接的碳一起形成C = O或具有0-3個獨立地選自0、N和S的雜原子的3-8元飽和、部分飽和或完全不飽和的單環(huán)，其中該環(huán)任選和獨立地被一個或多個選自下組的基團取代=0、= S、Cl-IO脂族基團、Cl-IO鹵代脂族基團、鹵素、-CN、-NOO2禾口 -OR*。
10.權利要求1-9任一項的化合物，其中R3和R4各自獨立地是-H、C1-10脂族基團、環(huán)烷基烷基，其中R3和R4任選和獨立地被一個或多個選自下組的基團取代鹵素、-CN、-NO2, -NOO2和-OR* ；或R3和R4與它們所連接的碳一起形成C = O或具有0-3個獨立地選自0、N和S的雜原子的3-8元飽和、部分飽和或完全不飽和的單環(huán)，其中該環(huán)任選和獨立地被一個或多個選自下組的基團取代C1-10脂族基團、C1-10鹵代脂族基團、鹵素、-CN、-NOO2和_0壙。
11.權利要求1-10任一項的化合物，其中Jn 是-OR"。
12.權利要求1-11任一項的化合物，其中R2 是-H、- (ClT2) nCN、-(CR++2)n0R*. - (CR++2) nN OO 2 或 C1-3 脂族基團，其任選地被一個或多個鹵素取代。
13.權利要求1-12任一項的化合物，其中R2 是-H、- (ClT2) nCN、-(CR++2)n0R*. - (CR++2) nN OO 2 或 C1-3 脂族基團，其任選地被一個或多個鹵素取代；且R3和R4與它們所連接的碳一起形成具有0-3個獨立地選自0、N和S的雜原子的3-8元飽和或部分飽和的單環(huán)，其中該環(huán)任選和獨立地被一個或多個選自下組的基團取代=0、 =S、Cl-IO脂族基團、Cl-IO鹵代脂族基團、鹵素、-CN、-NOO2和-OR*。
14.權利要求1-13任一項的化合物，其中R2 是-H、- (ClT2) nCN、-(CR++2)n0R*. - (CR++2) nN OO 2 或 C1-3 脂族基團，其任選地被一個或多個鹵素取代；且R3和R4與它們所連接的碳一起形成單環(huán)，其選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)戊基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、二氮雜環(huán)庚烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氧雜環(huán)丁烷基、咪唑啉基、噻唑烷基或噁唑烷基，其中該環(huán)任選和獨立地被一個或多個選自下組的基團取代 = 0、= S、C1-10脂族基團、Cl-IO鹵代脂族基團、鹵素、-CN、-N(l02 禾口 -0R*。
15.權利要求1-14任一項的化合物，其中R2 是-H、- (ClT2) nCN、-(CR++2)n0R*. - (CR++2) nN OO 2 或 C1-3 脂族基團，其任選地被一個或多個鹵素取代；且R3和R4與它們所連接的碳一起形成單環(huán)，其選自氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、二氮雜環(huán)庚烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氧雜環(huán)丁烷基、咪唑啉基、 噻唑烷基或噁唑烷基，其中該環(huán)任選和獨立地被一個或多個選自下組的基團取代=0、= S、Cl-IO脂族基團、Cl-IO鹵代脂族基團、鹵素、-CN、-NOO2和-OR*。
16.權利要求1-14任一項的化合物，其中R2 是-H、- (ClT2) nCN、-(CR++2)n0R*. - (CR++2) nN OO 2 或 C1-3 脂族基團，其任選地被一個或多個鹵素取代；且R3和R4與它們所連接的碳一起形成單環(huán)，其選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基或環(huán)戊基，其中該環(huán)任選和獨立地被一個或多個選自下組的基團取代=0、= S、C1-10脂族基團、Cl-IO 鹵代脂族基團、鹵素、-CN、-NOO2和-0R*。
17.權利要求1-14任一項的化合物，其中R2 是-H、- (ClT2) nCN、-(CR++2)n0R*. - (CR++2) nN OO 2 或 C1-3 脂族基團，其任選地被一個或多個鹵素取代；且R3和R4各自獨立地是-H、Cl-IO脂族基團、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、 芳基或芳烷基，其中民和R4任選和獨立地被一個或多個選自下組的基團取代鹵素、-CN、-NO2、-N (R*) 2 和-OR* ο
18.權利要求1-17任一項的化合物，其中 R5是-H、Cl、C1-4鹵代烷基或C1-4烷基；且 &是-!1或(1-4烷基。
19.權利要求1-18任一項的化合物，其中 &是-H、Cl、三氟甲基、甲基、乙基或環(huán)丙基；且 R6 是"Ho
20.權利要求1-18任一項的化合物，其中R5是三氟甲基；且 R6 是-H0
21.權利要求1的化合物，其中結構式表示為式IA。
22.權利要求1或21任一項的化合物，其中 R1各自獨立地是-H、鹵素或-Tl-Ql。
23.權利要求1或21-22任一項的化合物，其中Tl不存在或為C1-10脂族基團，其中Tl的至多三個亞甲基單元任選和獨立地被G替代，其中G是-0-、-N(R')-或-C(O) -；且Tl任選和獨立地被一個或多個Jn取代。
24.權利要求1或21-23任一項的化合物，其中Ql不存在或為具有0-3個獨立地選自0、N和S的雜原子的3-8元飽和、部分飽和或完全不飽和的單環(huán)，其中Ql任選和獨立地被一個或多個Jqi取代。
25.權利要求1或21-M任一項的化合物，其中 Jti各自獨立地是-OR"、-N (R~) 2或-CN。
26.權利要求1或21-25任一項的化合物，其中Jqi各自獨立地是C1-10烷基、-OR"、-N(R〃)2或?；?。
27.權利要求1或2H6任一項的化合物，其中 R5是-H、Cl、C1-4鹵代烷基或C1-4烷基；且 &是-!1或(1-4烷基。
28.權利要求1或21-27任一項的化合物，其中 &是-H、Cl、三氟甲基、甲基、乙基或環(huán)丙基；且 R6 是"Ho
29.權利要求1或21- 任一項的化合物，其中R5是三氟甲基；且 R6 是"Ho
30.權利要求1或21- 任一項的化合物，其中 環(huán)B是5-或6-元飽和碳環(huán)。
31.權利要求1或21-30任一項的化合物，其中R7各自獨立地是C1-10脂族基團、C1-10鹵代脂族基團、鹵素、-^巧002或-0妒；或兩個R7基團與它們所連接的碳一起形成C = 0。
32.權利要求1或21-31任一項的化合物，其中 A 是-C (R+)-。
33.權利要求1或21-32任一項的化合物，其中 Jn 是-OR"。
34.權利要求1或21-33任一項的化合物，其中Jqi各自獨立地是C1-10烷基、-OR"、-N(R〃)2或?；?。
35.權利要求1或21-M任一項的化合物，其中 環(huán)B是5-元飽和碳環(huán)。
36.由選自表1的結構式表示的化合物或其藥學上可接受的鹽。
37.組合物，該組合物包含權利要求1-36任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體、佐劑或媒介物。
38.治療或預防有此需要的受試者的蛋白激酶-介導的疾病的方法，該方法包括對該受試者給予有效量的權利要求1-37任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽或組合物。
39.權利要求38的方法，其中蛋白激酶-介導的疾病是PKC介導的疾病。
40.權利要求39的方法，其中I3KC-介導的疾病是PKCθ介導的疾病。
41.權利要求40的方法，其中PKC9介導的疾病是自身免疫疾病、炎性疾病或增殖性或過度增殖性疾病。
42.權利要求40的方法，其中PKCθ介導的疾病選自哮喘、銀屑病、關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、關節(jié)發(fā)炎、多發(fā)性硬化、糖尿病、炎性腸病、移植排斥、T-細胞白血病、淋巴瘤和狼瘡。
43.權利要求41的方法，其中PKCθ介導的疾病是自身免疫疾病。
44.權利要求41的方法，其中自身免疫疾病選自多發(fā)性硬化、類風濕性關節(jié)炎、腸易激病。
45.權利要求41的方法，其中自身免疫疾病是多發(fā)性硬化。
46.權利要求41的方法，其中自身免疫疾病是類風濕性關節(jié)炎。
47.權利要求41的方法，其中自身免疫疾病是腸易激病。
48.權利要求40的方法，其中PKCθ介導的疾病選自T-細胞白血病和淋巴瘤。
全文摘要
本發(fā)明涉及用作蛋白激酶抑制劑的化合物。本發(fā)明還提供了包含所述化合物的藥學上可接受的組合物和使用所述組合物治療各種疾病、病癥或障礙的方法。本發(fā)明還提供了本發(fā)明化合物的制備方法。
文檔編號A61K31/437GK102459259SQ201080026522
公開日2012年5月16日 申請日期2010年5月5日 優(yōu)先權日2009年5月6日
發(fā)明者J-M·希門尼斯, P·N·科利爾 申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司