專利名稱：：作為GABAα配體的吡唑并喹啉和吡唑并萘啶衍生物的制作方法作為GABAa配體的吡唑并喹啉和吡唑并萘啶衍生物本發(fā)明涉及雜環(huán)化合物、它們的制備方法、它們作為藥物的用途以及包含它們的藥物。第一方面，本發(fā)明涉及游離堿形式或酸加成鹽形式的式I化合物其中或者R3表示任選取代的芳基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)基；取代的烷基，并且m表示0、l、2或3;或者W表示氫，并且m表示2、3、4、5或6;并且R5表示氫或烷基；Y表示O或S;R1表示任選取代的芳基、任選取代的環(huán)烷基或任選取代的烷基；X'表示N、CR4;X2表示N、CR4;X3表示N、CR4;X4表示N、CR4;R4表示氫或不同于氫的取代基；R2表示氫或不同于氫的取代基；并且條件是X134中不多于2個表示氮。如果在式I化合物中存在至少一個不對稱碳原子，那么該化合物可以以旋光活性形式或旋光異構體混合物的形式存在，例如以外消旋混合物的形式存在。所有的旋光異構體以及它們的混合物、包括外消旋混合物是本發(fā)明的部分。式I化合物的酸加成鹽優(yōu)選是可藥用鹽。此類鹽是本領域已知的。本文所用的術語"可藥用鹽"指的是保持本發(fā)明化合物的生物學功效和性質并且不是生物學或其它方面不希望的鹽。在很多情況中，本發(fā)明化合物能夠通過氨基和/或羧基或類似基團的存在形成酸和/或堿鹽?？伤幱盟峒映甥}可以與無機酸和有機酸形成，例如乙酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽(camsylate)、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽(edisylate)、乙磺酸鹽(esylate)、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽(gluc印tate)、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、羥苯酰苯酸鹽(hibenzate)、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽(n即hthylate)、2-萘磺酸鹽(n即sylate)、煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、糖二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和三氟乙酸鹽。由無機酸形成的鹽可以衍生自包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。由有機酸形成的鹽可以衍生自包括例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。可藥用堿加成鹽可以與無機堿和有機堿形成。由無機堿形成的鹽可以衍生自包括例如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁等；特別優(yōu)選的是銨、鉀、鈉、鈣和鎂鹽。由有機堿形成的鹽可以衍生自包括例如伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺包括天然存在的取代的胺、環(huán)胺、堿性離子交換樹脂等，特別是例如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。本發(fā)明的可藥用鹽可以由母體化合物、堿性或酸性部分通過常規(guī)化學方法合成。通常，此類鹽可以通過將這些化合物的游離酸形式與化學計算量的適合的堿(例如Na、Ca、Mg或K氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等)反應制備或者通過將這些化合物的游離堿形式與化學計算量的適合的酸反應制備。此類反應典型地在水或有機溶劑或二者的混合物中進行。通常，非水介質例如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈是優(yōu)選可用的。另外的適合的鹽的列表可以在例如"Remington'sPharmaceuticalSciences(雷明頓藥物科學)"，第20片反，MackPublishingCompany,Easton，Pa.，(1985);禾口"HandbookofPharmaceuticalSaltsProperties,Selection,andUse(藥用鹽手冊性質、選擇和應用)"，Stahl和We麗th(Wiley-VCH，Weinheim，Germany,2002)中找至U。本發(fā)明包括所有的可藥用同位素標記的本發(fā)明化合物，例如式(I)化合物，其中一個或多個原子被具有相同原子數(shù)但具有與通常天然存在的原子質量或質量數(shù)不同的原子質量或質量數(shù)的原子代替。適合本發(fā)明化合物的同位素的實例包括氫同位素例如、和^，碳同位素例如"C、13C和"C，氯同位素例如36Cl，氟同位素例如，，碘同位素例如123I和1251，氮同位素例如13N和"N，氧同位素例如150、170和180，磷同位素例如32P和硫同位素例如35S。某些同位素標記的式(I)化合物例如那些摻入放射性同位素的化合物可用于藥物和/或底物組織分布研究。放射性同位素氚即3H和碳-14即14C特別用于該目的，這是由于它們摻入和檢測容易。用更重同位素例如氖即2H取代可能實現(xiàn)某些治療優(yōu)勢，其引起更大的代謝穩(wěn)定性，例如體內(nèi)半衰期增加或者劑量需要降低，并且因此在某些情況下可以是優(yōu)選的。用正電子發(fā)射同位素例如"C,F、"0和"N取代可以用于正電子發(fā)射斷層成像(PET)研究，以檢測底物受體的存在。同位素標記的式(I)化合物通?？梢酝ㄟ^本領域技術人員已知的常規(guī)技術或者通過類似于下文的實施例和制備方法中描述的方法制備，應用適合的同位素標記的試劑代替先前應用的未標記的試劑。應當進一步理解的是，如果多于一個取代基R4和/或R5存在，那么每個取代基可以獨立地選自可能的取代的列表，即一個R4可以是氫，其它取代基R4可以是氫或不是氫。以下通用定義可以應用于本說明書，除非另外說明鹵素表示氟、溴、氯或碘。芳基優(yōu)選是萘基或苯基，特別是苯基。雜環(huán)基表示包含至少一個雜原子的飽和的或部分飽和的環(huán)系。優(yōu)選雜環(huán)基包含3至11個環(huán)原子，其中1至3個環(huán)原子是雜原子。雜環(huán)可以作為單環(huán)系或作為二環(huán)系或三環(huán)系存在；優(yōu)選作為單環(huán)系或作為苯并稠環(huán)系存在。二環(huán)系或單環(huán)系可以通過將兩個或多個環(huán)通過橋原子例如氧、硫、氮或者通過橋連基團例如烷二基或烯二基進行稠合而形成。雜環(huán)可以被一個或多個選自下列的取代基取代氧代(=0)、鹵素、硝基、氰基、烷基、烷二基、烯二基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、卣素烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷基。雜芳基表示包含至少一個雜原子的芳族環(huán)系。優(yōu)選雜芳基包含3至11個環(huán)原子，其中1至3個環(huán)原子是雜原子。雜芳基可以作為單環(huán)系或者作為二環(huán)系或三環(huán)系存在；優(yōu)選作為單環(huán)系或作為苯并稠環(huán)系存在。二環(huán)系或三環(huán)系可以通過將兩個或多個環(huán)稠合形成。雜環(huán)可以被一個或多個選自以下的取代基取代氧代(=0)、鹵素、硝基、氰基、烷基、烷二基、烯二基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、卣素烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷基。雜環(huán)基和雜芳基的實例包括妣咯、妣咯啉、妣咯烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、三唑、三唑啉、三唑烷、四唑、呋喃、二氫呋喃、四氫呋喃、呋咱(噁二唑)、二氧戊環(huán)、噻吩、二氫噻吩、四氫噻吩、噁唑、噁唑啉、噁唑烷、異噁唑、異噁唑啉、異噁唑烷、噻唑、噻唑啉、噻唑烷、異噻唑、異噻唑啉、異噻唑烷、噻二唑、噻二唑啉、噻二唑烷、妣啶、哌啶、噠嗪、吡嗪、哌嗪、三嗪、妣喃、四氫吡喃、噻喃、四氫噻喃、噁嗪、噻嗪、二噁烯、嗎啉、嘌呤、蝶呤和相應的苯并稠合的雜環(huán)，例如吲哚、異吲哚、香豆素、苯并呋喃噌啉、異喹啉、噌啉。芳基烷基表示通過烷基例如甲基或乙基與分子鍵合的芳基，優(yōu)選苯乙基或節(jié)基，特別是芐基。類似地，環(huán)烷基烷基和雜環(huán)基表示通過烷基與分子鍵合的環(huán)烷基或者通過烷基與分子鍵合的雜環(huán)基。含碳基團、部分或分子包含1至8個、優(yōu)選1至6個、更優(yōu)選1至4個、最優(yōu)選1或2個碳原子。任何具有多于1個碳原子的非環(huán)含碳基團或部分是直鏈的或支鏈的。雜原子是非碳和氫的原子，優(yōu)選氮(N)、氧(0)或硫(S)。鹵素-取代的基團或部分例如被鹵素取代的烷基(鹵素烷基)可以是單、多或全鹵素取代的。在優(yōu)選的實施方案中，其是優(yōu)選的獨立地、共同地或以任何組合或亞組合，本發(fā)明涉及游離堿形式或酸加成鹽形式的式I化合物，其中取代基如下定義。RM尤選表示任選單、二、三或四取代的芳基、任選單、二、三或四取代的環(huán)烷基或者任選單、二、三或四取代的烷基；取代基獨立地選自鹵素、8)烷基、被鹵素取代的((V8)烷基、(C3—8)環(huán)烷基、(C3—8)環(huán)烷基((V8)烷基、(C3—8)環(huán)烷氧基、(C3—8)環(huán)烷氧基(C卜8)烷基、(c3—8)環(huán)烷基(cv8)烷氧基、(c3—8)環(huán)烷氧基(cv8)烷氧基、芳基、芳基(cv8)烷基、芳基氧基、芳基氧基(c卜8)烷基、芳基(cv8)烷氧基、芳基氧基(c卜8)烷氧基、氰基、硝基、羧基、氨基甲?；?、羥基、((V8)烷氧基、(c卜8)烷氧基(cv8)烷氧基、被鹵素取代的(c卜8)烷氧基、(cv8)烷氧基(c卜8)烷基、(c卜8)烷基硫代、(c卜8)烷基硫代(cv8)烷基、(c卜8)烷基亞磺?；?、(c卜8)烷基亞磺?；?C卜8)烷基、((V8)烷基磺?；?、((V8)烷基磺?；?(V8)烷基、氨基、(C卜8)烷基氨基、具有兩個相同的或不同的(C卜8)烷基的二(C卜8)烷基氨基、氨基((V8)烷基、(C卜8)烷基氨基(c卜8)烷基、在二(c卜8)烷基氨基中具有兩個相同的或不同的(cv8)烷基的二(cv8)烷基氨基(c卜8)烷基、氨基(c卜8)烷氧基、(c卜8)烷基氨基(cv8)烷氧基、具有兩個相同的或不同的(c卜8)烷基的二(cv8)烷基氨基(c卜8)烷氧基、嗎啉代(cv8)烷氧基、哌啶子基(cv8)烷氧基、吡咯烷子基(c卜8)烷氧基、氨基磺?；?、(cv8)烷基氨基磺?；?、具有兩個相同的或不同的(c卜8)烷基的二(cv8)烷基氨基磺?；⒓柞；?c卜8)烷基羰基、甲酰基氧基、(cv8)烷基羰基氧基、甲?；?c卜8)烷基、(cv8)烷基羰基(c卜8)烷基、甲?；?c卜8)烷氧基、(cv8)烷基羰基(c卜8)烷氧基、(c卜8)烷氧基羰基、(cv8)烷氧基羰基氧基、(cv8)烷氧基羰基(cv8)烷基、((V8)烷氧基羰基(C卜8)烷氧基和-CH=CHCH=CH-，最后提及的任選取代基與所述的芳基的兩個相鄰的環(huán)碳原子連接。W特別優(yōu)選表示未取代的或者單、二、三或四取代的芳基、未取代的或者單、二、三或四取代的(c3—8)環(huán)烷基或者未取代的、單、二、三或四取代的(c卜8)烷基，任選取代基獨立地選自鹵素、((V8)烷基、羥基、(c卜8)烷氧基、被鹵素取代的(c卜8)烷氧基、氨基(c卜8)烷氧基、(c卜8)烷基氨基(c卜8)烷氧基、具有兩個相同的或不同的(c卜8)烷基的二(cv8)烷基氨基(c卜8)烷氧基、嗎啉代(c卜8)烷氧基、哌啶子基(cv8)烷氧基、吡咯烷子基(cv8)烷氧基、氨基磺酰基、(c卜8)烷基氨基磺?；⒕哂袃蓚€相同的或不同的(c卜8)烷基的二(cv8)烷基氨基磺?；?、(c卜8)烷氧基羰基(cv8)。R1非常特別優(yōu)選表示被一個或兩個選自下列的取代基取代的苯基鹵素、氰基、c「c4烷氧基，例如氟、氯、氰基、甲氧基。R1進一步非常特別優(yōu)選表示未取代的((V8)烷基或未取代的(C3—8)環(huán)烷基。R2優(yōu)選選自氫、鹵素、(d—8)烷基、被鹵素取代的((V8)烷基、(C3—8)環(huán)烷基、(C3—8)環(huán)烷基(C卜8)烷基、(C3—8)環(huán)烷氧基、(C3—8)環(huán)烷氧基(Q—8)烷基、(C3—8)環(huán)烷基(C卜8)烷氧基、(c3—8)環(huán)烷氧基(c卜8)烷氧基、芳基、芳基(cv8)烷基、芳基氧基、芳基氧基(c卜8)烷基、芳基(c卜8)烷氧基、芳基氧基(c卜8)烷氧基、氰基、硝基、羧基、氨基甲?；⒘u基、(c卜8)烷氧基、((V8)烷氧基(c卜8)烷氧基、被鹵素取代的(cv8)烷氧基、(c卜8)烷氧基(c卜8)烷基、(cv8)烷基硫代、(c卜8)烷基硫代(c卜8)烷基、(cv8)烷基亞磺酰基、(c卜8)烷基亞磺?；?c卜8)烷基、(c卜8)烷基磺?；?、(cv8)烷基磺酰基(c卜8)烷基、氨基、(cv8)烷基氨基、具有兩個相同的或不同的(C卜8)烷基的二(C卜8)烷基氨基、氨基(C卜8)烷基、(C卜8)烷基氨基(C卜8)烷基、在二((V8)烷基氨基中具有兩個相同的或不同的((V8)烷基的二(c卜8)烷基氨基(cv8)烷基、氨基(c卜8)烷氧基、(c卜8)烷基氨基(c卜8)烷氧基、具有兩個相同的或不同的(c卜8)烷基的二(c卜8)烷基氨基(c卜8)烷氧基、氨基磺?；?、(c卜8)烷基氨基磺酰基、具有兩個相同的或不同的(c卜8)烷基的二(cv8)烷基氨基磺?；⒓柞；?、(c卜8)烷基羰基、甲?；趸?、(cv8)烷基羰基氧基、甲酰基(c卜8)烷基、(cv8)烷基羰基(c卜8)烷基、甲?；?c卜8)烷氧基、(cv8)烷基羰基(c卜8)烷氧基、(c卜8)烷氧基羰基、(cv8)烷氧基羰基氧基、(cv8)烷氧基羰基(cv8)烷基和(c卜8)烷氧基羰基(c卜8)烷氧基。f特別優(yōu)選表示氫或4)烷基。f非常特別優(yōu)選表示氫。R3優(yōu)選表示芳基或(C3_C8)環(huán)烷基或具有3至8個環(huán)原子的雜環(huán)基或具有3至8個環(huán)原子的雜芳基或(C「C8)烷基；其中所述的芳基、(C3_C8)環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基是未取代的、單取代的、二取代的或四取代的，任選取代基獨立地選自鹵素、(Q—8)烷基、被鹵素取代的((V8)烷基、(C3—8)環(huán)烷基、(c3—8)環(huán)烷基(cv8)烷基、(c3—8)環(huán)烷氧基、(c3—8)環(huán)烷氧基(cv8)烷基、(c3—8)環(huán)烷基((V8)烷氧基、(c3—8)環(huán)烷氧基(cv8)烷氧基、芳基、芳基(c卜8)烷基、芳基氧基、芳基氧基((V8)烷基、芳基(c卜8)烷氧基、芳基氧基(c卜8)烷氧基、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基、羥基、((V8)烷氧基、(c卜8)烷氧基(cv8)烷氧基、被鹵素取代的(cv8)烷氧基、(c卜8)烷氧基((V8)烷基、(c卜8)烷基硫代、(c卜8)烷基硫代(cv8)烷基、(c卜8)烷基亞磺酰基、(c卜8)烷基亞磺酰基(c卜8)烷基、(cv8)烷基磺酰基、(cv8)烷基磺?；?cv8)烷基、氨基、(c卜8)烷基氨基、具有兩個相同的或不同的(c卜8)烷基的二(c卜8)烷基氨基、氨基(cv8)烷基、(c卜8)烷基氨基((V8)烷基、在二(c卜8)烷基氨基中具有兩個相同的或不同的(c卜8)烷基的二(cv8)烷基氨基(c卜8)烷基、氨基(c卜8)烷氧基、(c卜8)烷基氨基(cv8)烷氧基、具有兩個相同的或不同的(c卜8)烷基的二(cv8)烷基氨基(cv8)烷氧基、甲酰基、(c卜8)烷基羰基、甲?；趸?、((V8)烷基羰基氧基、甲?；?c卜8)烷基、(c卜8)烷基羰基(cv8)烷基、甲?；?cv8)烷氧基、((V8)烷基羰基(c卜8)烷氧基、(cv8)烷氧基羰基、(cv8)烷氧基羰基氧基、(c卜8)烷氧基羰基((V8)烷基、((V8)烷氧基羰基(C卜8)烷氧基、-0CH20-、-C(=0)0CH2-、-CH20C(=O)-和-CH=CHCH=CH-，最后提及的4個任選取代基在每種情況中與所述的基團的兩個相鄰的環(huán)碳原子連接，并且其中所述的(C卜8)烷基是單取代的或二取代的，所述(C卜8)烷基上的任選取代基獨立地選自鹵素、氰基、氧代、(C卜8)烷氧基、((V8)烷氧基((V8)烷氧基、(C卜8)烷基硫代、((V8)烷基亞磺?；?、(c卜8)烷基磺?；?、(c卜8)烷基羰基氧基、(c卜8)烷氧基羰基和(c卜8)烷氧基羰基氧基。R3特別優(yōu)選表示芳基或(C3_C8)環(huán)烷基或者具有5或6個環(huán)原子的雜芳基或者具有5或6個環(huán)原子的雜環(huán)基，在芳基上，其是未取代的或者單、二、三或四取代，所述基團上的任選取代基獨立地選自鹵素、氰基、((V8)烷基、被鹵素取代的((V8)烷基、硝基、(C卜8)烷氧基、被鹵素取代的(C卜8)烷氧基、((V8)烷基硫代、甲酰基氧基、(C卜8)烷基羰基氧基；在(C3_C8)環(huán)烷基上，其是未取代的或者單、二、三或四取代，所述基團上的任選取代基獨立地選自鹵素、氰基、((V8)烷基、被鹵素取代的((V8)烷基、硝基、(C卜8)烷氧基、被鹵素取代的(C卜8)烷氧基、((V8)烷基硫代、甲?；趸?、((V8)烷基羰基氧基；在雜芳基上，其是未取代的或者單、二、三或四取代，所述基團上的任選取代基獨立地選自鹵素、氰基、(c卜8)烷基、被鹵素取代的(cv8)烷基、硝基、(c卜8)烷氧基、被鹵素取代的(C卜8)烷氧基、((V8)烷基硫代、甲酰基氧基、((V8)烷基羰基氧基；并且其中雜環(huán)基包含1至3個氮原子或者0至2個氮原子和1個氧原子；在雜環(huán)基上，其是未取代的或者單、二、三或四取代，所述基團上的任選取代基獨立地選自鹵素、氰基、(C卜8)烷基、被鹵素取代的((V8)烷基、硝基、(C卜8)烷氧基、被鹵素取代的(C卜8)烷氧基、((V8)烷基硫代、甲?；趸?、((V8)烷基羰基氧基；并且其中雜環(huán)基包含1至3個氮原子或者0至2個氮原子和1個氧原子。R、CHRS)m-進一步優(yōu)選表示乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、新戊基、異戊基、正己基、異己基、仲己基。每個W獨立地并且優(yōu)選選自氫、鹵素、(C卜8)烷基、被鹵素取代的(C卜8)烷基、(C3—8)環(huán)烷基、(C3—8)環(huán)烷基((V8)烷基、(C3—8)環(huán)烷氧基、(C3—8)環(huán)烷氧基((V8)烷基、(C3—8)環(huán)烷基((V8)烷氧基、(C3—8)環(huán)烷氧基((V8)烷氧基、芳基、芳基(C卜8)烷基、芳基氧基、芳基氧基((V8)烷基、芳基(c卜8)烷氧基、芳基氧基(c卜8)烷氧基、氰基、硝基、羧基、氨基甲?；⒘u基、(C卜8)烷氧基、(C卜8)烷氧基((V8)烷氧基、被鹵素取代的((V8)烷氧基、((V8)烷氧基(C卜8)烷基、((V8)烷基硫代、(C卜8)烷基硫代(C卜8)烷基、(C卜8)烷基亞磺?；?、(C卜8)烷基亞磺?；?c卜8)烷基、(cv8)烷基磺?；?cv8)烷基磺?；?cv8)烷基、氨基、(c卜8)烷基氨基、具有兩個相同的或不同的(c卜8)烷基的二(c卜8)烷基氨基、氨基(cv8)烷基、(c卜8)烷基氨基(c卜8)烷基、在二(c卜8)烷基氨基中具有兩個相同的或不同的(cv8)烷基的二(cv8)烷基氨基(c卜8)烷基、氨基、(cv8)烷氧基、(cv8)烷基氨基(cv8)烷氧基、具有兩個相同的或不同的(c卜8)烷基的二(cv8)烷基氨基(c卜8)烷氧基、氨基磺?；?、(c卜8)烷基氨基磺?；⒕哂袃蓚€相同的或不同的(c卜8)烷基的二(c卜8)烷基氨基磺?；⒓柞；?、(c卜8)烷基羰基、甲?；趸?(V8)烷基羰基氧基、甲?；?cv8)烷基、(c卜8)烷基羰基(c卜8)烷基、甲?；?c卜8)烷氧基、(cv8)烷基羰基(c卜8)烷氧基、(cv8)烷氧基羰基、(cv8)烷氧基羰基氧基、((V8)烷氧基羰基(cv8)烷基和(c卜8)烷氧基羰基(c卜8)烷氧基或雜芳基。每個RM蟲立地并且特別優(yōu)選選自氫、鹵素、氰基、((V8)烷基、被鹵素取代的((V8)烷基、((V8)烷氧基、氨基、(c卜8)烷基氨基和具有兩個相同的或不同的(cv8)烷基的二8)烷基氨基；每個R4進一步獨立地并且特別優(yōu)選選自咪唑、吡唑、三唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪，每個任選被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、氰基、(C卜8)烷基、被鹵素取代的(Ch)院基。每個W獨立地并且非常特別優(yōu)選選自氫、氟、氯、氰基、(C卜4)烷基、被氟取代的(Ch)院基。R5優(yōu)選表示氫或(C卜4)烷基。RS特別優(yōu)選表示氫或甲基。Y優(yōu)選表示0。如果RS是以上定義的不是氫的取代基，那么m優(yōu)選表示0、1或2。如果R3是以上定義的不是氫的取代基，那么m特別優(yōu)選表示1。每個X1至X4優(yōu)選表示CR4。在有利的實施方案中，本發(fā)明涉及式IA化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中取代基如式I化合物中定義的。在進一步有利的實施方案中，本發(fā)明涉及式IB化合物其中取代基如式I化合物中定義的。在進一步有利的實施方案中，R1表示鄰位和/或對位或對位被取代的苯基。在特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及下文實施例中提及的一種或多于一種游離堿形式或酸加成鹽形式的式I化合物。在進一步的方面，本發(fā)明涉及制備式I化合物以及它們的鹽的方法，該方法包括以下步驟A)將式II化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中取代基如式I中定義的并且L表示離去基團，例如鹵素，與式III化合物反應(m)，其中取代基如式I中定義的，該反應任選在堿例如氫化物的存在下；任選在一種或多種稀釋劑的存在下進行；R1B)將式IV化合物N一N、其中取代基如式I中定義的，與P0C13反應然后與式III化合物反應<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中取代基如式I中定義的，該反應任選在堿例如氫化物的存在下；任選在一種或多種稀釋劑的存在下進行；并且任選隨后將產(chǎn)生的式I化合物進行還原、氧化或官能化反應和/或隨后將任選存在的保護基裂解，并且任選隨后回收如此可獲得的游離堿形式或酸加成鹽形式的式I化合物。該反應可以根據(jù)常規(guī)方法、例如實施例中描述的方法實現(xiàn)。反應混合物的處理和因此可獲得的化合物的純化可以根據(jù)已知方法進行。酸加成鹽可以由游離堿通過已知方法制備，反之亦然。式I化合物還可以通過進一步的常規(guī)方法、例如實施例中描述的方法制備，該方法是本發(fā)明進一步的方面。式II、III和IV的原料是已知的或者可以根據(jù)常規(guī)方法從已知化合物開始制備，例如實施例中描述的。式I化合物及其可藥用酸加成鹽在下文某些地方指的是"本發(fā)明的活性劑"，當在體外和動物中進行試驗時，其顯示出有價值的藥理學性質，并且因此在藥物中用作活性成分。本發(fā)明的活性劑作為GABA-A受體的選擇性配體具有很好的療效，在多種受體亞型中顯示出預期的GABA-A受體調節(jié)活性，另外其可能具有令人感興趣的藥物動力學性質，例如改善的口服生物利用度或增強的代謝穩(wěn)定性。主要抑制神經(jīng)遞質的受體Y_氨基丁酸(GABA)被分為兩個主要類型GABA-A受體，其是配體門控離子通道超家族的成員；和GABA-B受體，其是G_蛋白偶聯(lián)受體超家族的成員。從編碼單個GABA-A受體亞單位的cDNA的首次克隆開始，已知哺乳動物亞單位的數(shù)量已經(jīng)增至包括至少6個a亞單位、三個P亞單位、三個Y亞單位、三個P亞單位、一個S亞單位、一個e亞單位、一個Ji亞單位和一個(P亞單位。當通過將cDNA短暫轉染至細胞中進行表達時，除了P亞單位(其形成同多亞基受體通道，先前被稱為GABA-C受體)，已經(jīng)表明a和13亞單位或者a、|3和Y亞單位的五聚集合構成了形成完全功能GABA-A受體的最小需要。功能受體亞型的集合(確實存在)包括al!32Y2、a2|32Y2或a2P3Y2(a2P2/3Y2)、a3e2/3Y2禾Pa5P2y2。S、e、ji和Cp亞單位在GABA-A受體群中僅存在在較小的范圍內(nèi)。包含al亞單位的亞型集合存在于腦的很多區(qū)域并且被認為在大鼠中涉及超過40%GABA-A受體。分別包含a2或a3亞單位的亞型集合在大鼠中被認為涉及約25%或17%GABA-A受體。包含a5亞單位的亞型集合主要在海馬和皮層中表達。所有已知GABA-A受體的特征性質是存在多種調節(jié)位點。苯并二氮雜萆(BZD)結合位點是這些調節(jié)位點中最值得研究的，并且通過該位點抗焦慮藥物例如地西泮和咪達唑侖以及催眠藥例如唑吡旦和阿吡旦發(fā)揮它們的作用。相信在a2132/3Y2禾Pa2132/3Y2亞型處的用作BZD激動劑的活性劑具有預期的抗焦慮性質。a1-選擇性GABA-A受體調節(jié)劑唑吡旦和阿吡旦在臨床上用作催眠藥，這表明與已知的抗焦慮藥相關的鎮(zhèn)靜作用(作用在BZD結合位點)通過包含a1亞單位的GABA-A受體介導。相信在a5P2Y2受體亞型的BZD位點處具有抑制活性的化合物具有記憶改善作用。GABA-A受體調節(jié)劑在功能分析中顯示GABA-誘導的信號的正向調節(jié)作用。該調節(jié)可以在體外例如在表達于哺乳動物細胞系的重組GABA-A受體中例如通過測定GABA-A受體誘導的跨膜電壓的改變來確定(當應用電壓敏感染料和熒光檢測系統(tǒng)時)(Adkins，C.E.，Pillai，G.V.，Kerby，J.，Bonnert，T.P.，Haldon，C.，Mcker鍾，R.M.，Go證lez，J.E.，0ades，K.，Whiting，P.J.&Simpson,P.B.[2001].alpha4beta3deltaGABA—Arec印torscharacterizedbyfluorescenceresonanceenergytransfer-derivedmeasurementsofmembranepotential(通過膜電位的熒光共振能量轉移衍生的測量表征的a4P3yGABA-A受體).J.Biol.Chem.，276，38934-38939)。在該分析中，調節(jié)劑化合物預先以不同濃度(范圍為0.lnM至10iiM)應用于表達GABA-A受體的細胞中并且加入電壓敏感染料，然后或者同時將亞最大濃度的GABA(范圍為0.1至10iiM)應用于細胞中。熒光信號與GABA-A受體通道開放度有關。其使應用函數(shù)方法定量調節(jié)劑誘導的作用成為可能。通過表達不同GABA-A受體亞單位組合，可以試驗調節(jié)劑在不同GABA-A受體變體中的不同作用。其它功能分析包括表達不同受體變體的非洲爪蟾或哺乳動物細胞的電生理記錄。另外，可以應用離子流檢測以在功能方面研究異種表達體系中的GABA-A受體?；衔锱cGABA-A受體的親和性可以在放射性配體結合試驗中應用包含放射性元素的參考配體例如氚化的氟馬西尼和表達GABA-A受體的完整的細胞或細胞的膜制備物進行測量。本發(fā)明的GABA-A受體調節(jié)劑的活性和選擇性可以例如在體外如下測量將轉染的表達GABA-A受體a1、a2或a3亞單位以及GABA-A受體的P和Y亞單位的真核細胞系與電壓敏感的染料一起培養(yǎng)，并且在熒光讀板器上記錄加入激動劑(典型的是GABA)或調節(jié)劑的作用。GABA-A受體通道的開放并且隨后的陰離子通過其流動改變了轉染細胞的跨膜電壓，引起電壓敏感染料的熒光信號的改變。在本發(fā)明的活性劑的存在下，加入至轉染的表達GABA-A受體的a1、a2或a3亞單位的細胞中的亞最大濃度的GABA(例如EC2。或EC5。)與不加入本發(fā)明的活性劑獲得的熒光信號相比引起至少50%、優(yōu)選至少80%、理想的至少100%熒光信號增加。在該分析中，本發(fā)明的活性劑調節(jié)GABA-誘導的響應的濃度為約0.1至約10，000nM。在體內(nèi)，GABA-A受體調節(jié)劑可以在多種動作或生物化學分析中進行試驗，包括例如評價抗焦慮樣性質的試驗，例如應激誘導的過熱試驗、明_暗盒分析、懲罰飲水(或Vogel-沖突)試驗、高架十字迷宮試驗或恐懼增強驚嚇響應試驗，或者評價鎮(zhèn)靜或運動損傷性質的試驗，例如旋轉杠分析、責難試驗、初步觀察試驗或水平和垂直運動試驗。由于它們的GABA-A受體調節(jié)活性，本發(fā)明的活性劑可以用于治療或預防多種失能的精神病學、精神或神經(jīng)狀態(tài)，例如神經(jīng)系統(tǒng)病癥、障礙或疾病，所述的病癥、障礙或疾病可以完全或部分通過GABA-A受體調節(jié)或介導。此類病癥、障礙或疾病包括焦慮癥例如具有或不具有廣場恐怖癥的驚恐癥、不具有驚恐癥史的廣場恐怖癥、動物或其它特別的恐怖癥包括社交恐怖、社交焦慮癥、焦慮、強迫癥、應激障礙包括創(chuàng)傷后和急性應激障礙或廣泛性或物質誘導的焦慮癥；神經(jīng)癥；發(fā)作；癲癇，特別是部分性發(fā)作、簡單、復雜或部分性發(fā)作(發(fā)展為繼發(fā)性全面性發(fā)作或全面性發(fā)作)[失神(典型或非典型)、肌陣攣性、陣攣性、強直性、強直性_陣攣性或無張力性發(fā)作];驚厥；偏頭痛；情感障礙，包括抑郁或雙相性精神障礙，例如單次發(fā)作或循環(huán)重癥抑郁障礙、重癥抑郁、情緒惡劣、精神抑郁癥、抑郁障礙NOS、I型雙相性精神障礙或II型雙相性精神障礙或循環(huán)性情緒障礙；精神病性精神障礙包括精神分裂癥；由腦局部缺血引起的神經(jīng)變性；急性、外傷性或慢性神經(jīng)系統(tǒng)變性過程，例如帕金森病、唐氏綜合征、老年性癡呆、認知障礙、阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮側索硬化、多發(fā)性硬化或脆性X染色體綜合征；注意力障礙，例如注意缺陷多動癥；圖雷特綜合征；言語障礙，包括口吃；晝夜節(jié)律障礙，例如在受時差或輪班工作影響的個體中；疼痛或傷害感覺；癢；嘔吐，包括急性、延遲的或預期嘔吐，例如化療或放射性誘導的嘔吐、暈動病或術后惡心或嘔吐；飲食障礙，包括神經(jīng)性厭食或神經(jīng)性貪食；經(jīng)前期綜合征；肌痙攣或痙攣狀態(tài)，例如在截癱患者中；聽力障礙，例如耳鳴或年齡相關的聽力損傷；尿失禁；或物質相關障礙，包括物質濫用或依賴，包括物質例如醇、戒斷障礙。本發(fā)明的活性劑還可以用于增強認知，例如在患有癡呆病癥、例如阿爾茨海默病的患者中；作為麻醉或次要操作例如內(nèi)窺鏡檢查法包括胃內(nèi)窺鏡檢查法的先前用藥；或者在分析中作為放射性配體或正電子發(fā)射斷層成像(PET)配體，用于檢測能夠原位與GABA-A受體結合的化合物。對于以上提及的適應證，適合的劑量將取決于例如所用的化合物、宿主、施用方式以及病癥、障礙或疾病的性質和嚴重程度而不同。但是，通常在動物中，以日劑量為約O.1至約100、優(yōu)選約1至約50mg/kg動物體重可以獲得滿意的結果。在較大的哺乳動物例如人中，指定的日劑量范圍為約10至約2000、優(yōu)選約10至約200mg本發(fā)明的活性劑是最佳施用，例如以每天至多4次的分劑量或以緩釋的形式施用。本發(fā)明的活性劑可以通過任何常規(guī)途徑施用，特別是經(jīng)腸、優(yōu)選口服、例如以片劑或膠囊劑的形式施用，或者非腸道、例如以可注射溶液劑或混懸劑的形式施用。根據(jù)前述，在進一步的方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明的活性劑，其用作藥物，例如用于治療或預防可以由GABA-A受體調節(jié)或介導的病癥、障礙或疾病。在進一步的方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明的活性劑作為藥物中的活性成分在例如用于治療或預防可以由GABA-A受體調節(jié)或介導的病癥、障礙或疾病中的用途。在進一步的方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，該藥物組合物包含作為活性成分的本發(fā)明的活性劑以及至少一種藥用載體或稀釋劑。此類組合物可以用常規(guī)方法制備。單位劑型包含例如約1至約1000、優(yōu)選約1至約500mg本發(fā)明的活性劑。本發(fā)明的活性劑可以單獨施用或者與其它有效用于例如治療或預防以上提及的病癥、障礙或疾病的藥物組合施用。此類藥物組合可以是單位劑型形式，其中每個單位劑量將包含預定量的兩種組分，其與至少一種藥用載體或稀釋劑混合。可選擇的是，該組合可以是分別包含兩種組分的包裝品的形式，例如適于同時或分別施用兩種活性劑的包裝或分散裝置，其中這些活性劑分別排列。在進一步的方面，本發(fā)明涉及此類藥物組合。在進一步的方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明的活性劑在制備用于治療或預防可以由GABA-A受體調節(jié)或介導的病癥、障礙或疾病的藥物中的用途。在進一步的方面，本發(fā)明涉及在需要該治療的個體中治療或預防可以由GABA-A受體調節(jié)或介導的病癥、障礙或疾病的方法，該方法包括給該個體施用治療有效量的本發(fā)明的活性劑。以下實施例說明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明。實施例艦i吾AcOHDCMDMSOESMSEtOAcEtOHhHPLC1X-MSmin腿rtTFAUPLC乙酸二氯甲烷二甲亞砜電噴霧電離質譜乙酸乙酯乙醇小時高壓液相色譜液相色譜和質譜分鐘核磁共振光譜三氟乙酸超高效液相色譜HPLC條件(%=體積百分比)方法A(R、=保留時間A)UPLCWatersAcquity;柱AcquityUPLCBEHC181.7iim;2.1X50mm;梯度5至100%乙腈(0.1%TFA)/水(0.1%TFA)，2分鐘/100%乙腈(0.1%TFA)，0.5分鐘；流速0.6mL/分鐘；35°C。方法B(R^二保留時間B)Agilent1100系列，LC-MS;柱AgilentZorbaxSB-C18;1.8iim;3X30mm;梯度A水+0.05%TFA/B乙月青+0.05%TFA;從70A:30B至OA:IOOB，3.25分鐘/OA:IOOB，0.75分鐘/從OA:100B至70A:30B，0.25分鐘；流速0.7mL/分鐘；35。C。方法C(Rtc=保留時間C)Agilent1100系列，LC-MS;柱WatersAtlantisdC18;3.5iim;4.6X100mm;梯度A水+0.05%AcOH/B乙腈+O.05%AcOH;從95A:5B至OA:100B，8分鐘/0A:IOOB，2分鐘/從OA:100B至95A:5B，1分鐘；流速1.5mL/分鐘；35。C。方法D(Rt。二保留時間D)Agilent1100系列，LC—MS;柱WatersSunFireC18;3.5iim;4.6X50mm;梯度A水+0.05%AcOH/B乙腈+0.05%AcOH;從95A:5B至OA:100B，4分鐘/0A:100B，2分鐘/從OA:100B至95A:5B，1分鐘；流速1.5mL/分鐘；35。C。方法E(RtE=保留時間E)Agilent1100系列HPLC;柱NucleosilC18HD(4X70mm，3iim);流速1.0mL/分鐘；T=35°C;p=50bar;注射3iiL;UV-檢測器215nm;梯度A水+0.05%TFA/B乙腈+0.05%TFA;從80A:20B至100B達6分鐘，100B達1.5分鐘，從100B至80A:20B達16方法F(RtF=保留時間F)Agilent1100系列LC泵；Agilent1100系列DAD;Agilent1100系列ColOven;CTCPAL自動進樣器；WatersZQ2000MS;柱WatersXTerraC182.5iim;3X30mm;50。C;流動相A水95%+乙腈5%+甲酸0.2%/B乙腈100%+甲酸0.2%;注射體積5yL;流速600iiL/分鐘；梯度5-95%B達3.5分鐘；MS參數(shù)100-900Da;ESI+cone17V。方法G(Rte二保留時間G)Agilent1100系列LC泵；Agilent1100系列DAD;Agilent1100系列ColOven;CTCPAL自動進樣器；WatersZQ2000MS;柱WatersXTerraC182.5iim;3X30mm;50。C;流動相A水95%+乙腈5%+甲酸0.2%/B乙腈100%+甲酸0.2%;注射體積5yL;流速600iiL/分鐘；梯度1-95%B達3.5分鐘;MS參數(shù)100_900Da;ESI+cone17V。方法H(RtH=保留時間H)Agilent1100系列LC泵；Agilent1100系列DAD;Agilent1100系列ColOven;CTCPAL自動進樣器；WatersZQ2000MS;柱WatersXTerraC182.5iim;3X30mm;50。C;流動相A水95%+乙腈5%+甲酸0.2%/B乙腈100%+甲酸0.2%;注射體積5yL;流速600iiL/分鐘；梯度10-95%B達1.5分鐘;MS參數(shù)100_900Da;ESI+cone27V。實施例1:2-(4-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-節(jié)基氧基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉2-苯基氨基亞甲基-丙二酸二乙酯將2-(乙氧基亞甲基)-丙二酸二乙酯(50mmol)和苯胺(50mmol)在燒瓶中混合。將燒瓶密封，并且將混合物在微波反應器中加熱至15(TC，攪拌15分鐘，然后冷卻至室溫。將粗油狀物通過快速色譜純化(環(huán)己烷/EtOAc90:IO)，得到標題化合物，為黃色粘稠油狀物形式。4-羥基-喹啉-3_甲酸乙酯將2-[(E)-苯基亞氨基甲基]-丙二酸二乙酯(48mmol)和60mLDowthermA在燒瓶中混合。將燒瓶密封，并且將混合物在微波反應器中加熱至250°C，攪拌1小時，然后冷卻至室溫并且用乙醚稀釋。將沉淀產(chǎn)物過濾，用乙醚洗滌并且在5(TC下真空干燥，得到標題化合物，為白色固體形式。4-氯-喹啉-3-甲酸乙酯將4-羥基-喹啉-3-甲酸乙酯(2.53mmo1)禾P4.5mLP0C13在燒瓶中混合。將燒瓶密封，并且將混合物加熱至135t:，攪拌30分鐘，然后冷卻至室溫并且傾倒至水中。將混合物攪拌10分鐘，然后用冰浴冷卻，用Na0H水溶液堿化至pH11-12并且用DCM萃取(3次)。將合并的有機級分干燥(硫酸鈉)，過濾并且蒸發(fā)。將殘留物通過快速色譜純化(環(huán)己烷/Et0Ac60:40)，得到標題化合物，為淡黃色固體形式。2-(4-甲氧基-苯基)-l，2-二氫-妣唑并[4，3-c]喹啉-3-酮在lmLEt0H中加入4-氯-喹啉-3-甲酸乙酯(1.00,1)、(4-甲氧基苯基)-肼(1.05,1)禾P350iiL三乙胺。將混合物在密封的燒瓶中在微波反應器中在15(TC下攪拌10分鐘，然后在120°C下攪拌10分鐘。然后，進一步加入(4-甲氧基苯基)-肼(0.5mmo1)。將混合物在相同的條件下在15(TC下攪拌10分鐘，然后緩慢冷卻至室溫。將沉淀的固體過濾，用Et0H和乙醚洗滌并且真空干燥，得到標題化合物，為黃色固體形式。將2-(4_甲氧基-苯基)-2，5-二氫-妣唑并[4，3-c]喹啉_3_酮(20.6,1)溶于P0Cl3(30mL)中并且轉移至三個密封的反應容器中。將每份溶液在油浴中在ll(TC下攪17拌2.5小時，然后冷卻至室溫。然后，將所有三種反應混合物傾倒至500mL冰/水中，產(chǎn)生黃色懸浮液。10分鐘后，用4N氫氧化鈉將溶液的pH調節(jié)至7-8，產(chǎn)生白色懸浮液，將其過濾。將固體用水洗滌并且真空干燥，得到3-氯-2-(4-甲氧基-苯基)-211-吡唑并[4，3-c]喹啉，將其用于下一步而無需進一步純化。[ESIMS[M+H]+=310.0;HPLCRtB=1.325分鐘]。2-(4_甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-節(jié)基氧基)-2H-吡唑并[4，3_c]喹啉在微波反應容器中，將3-氯-2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉(0.65mmo1)、4-三氟苯甲醇(0.97mmol，1.5當量)和0.5MKHMDS溶液(0.97mmol，1.5當量)溶于THF(4mL)中。將燒瓶密封并且將混合物在微波反應器中加熱至IO(TC。90分鐘后，將混合物冷卻至室溫并且將溶劑真空除去。將殘留物通過快速色譜純化(0-100%EtOAc/己烷)，得到標題化合物，為白色固體形式。[ESMS[M+H]+=450.2;HPLCRtB=2.984分鐘,H-NMR(CDCl3，600MHz)3.89(s，3H)，5.69(s，2H)，7.03(d，2H)，7.48(d，2H)，7.59(t，1H)，7.64(d，2H)，7.67-7.69(m，3H)，8.05(d，1H)8.50(d，1H)，9.12(s，1H)]。實施例2至124:表1的化合物可以用類似于實施例1中描述的方法獲得。表1實施例化合物ESMS[M+H]+HPLC12-(4-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基_節(jié)基氧基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉450.2RtB=1.43923-乙氧基-2-苯基-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉290.2RtB=1.12532-苯基-3-丙氧基-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉304.2RtB=1.2243-丁氧基-2-苯基-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉318.2RtB=1.308實施例化合物ESMS[M+H]+HPLC52-(4-甲氧基苯基)-3-丙氧基-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉334.2RtB=1.21518<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>表2:本發(fā)明的活性劑作為GABA-Aa2和/或a1受體調節(jié)劑的活性如上所述進行試驗(熒光測定轉染的表達al或2亞單位以及13和Y亞單位的真核細胞系)。該化合物在3M和GABA的亞最大濃度(EC2。)測定。值表示為"％調節(jié)"，指的是與無本發(fā)明的活性劑獲得的熒光信號相比熒光信號增加的百分比。<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>權利要求游離堿形式或酸加成鹽形式的式I化合物其中或者R3表示任選取代的芳基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)基；取代的烷基，并且m表示0、1、2或3；或者R3表示氫，并且m表示2、3、4、5或6；并且R5表示氫或烷基；Y表示O或S；R1表示任選取代的芳基、任選取代的環(huán)烷基或任選取代的烷基；X1表示N、CR4；X2表示N、CR4；X3表示N、CR4；X4表示N、CR4；R4表示氫或不同于氫的取代基；R2表示氫或不同于氫的取代基；并且條件是X1-X4中不多于2個表示氮。FPA00001029858600011.tif2.權利要求1的式I化合物，其中R3表示芳基或(C3_C8)環(huán)烷基或具有3至8個環(huán)原子的雜環(huán)基或具有3至8個環(huán)原子的雜芳基或(C「Cs)烷基；其中所述的芳基、(c3-c8)環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基是未取代的、單取代的、二取代的或四取代的，任選取代基獨立地選自鹵素、((V8)烷基、被鹵素取代的((V8)烷基、(C3—8)環(huán)烷基、(C3—8)環(huán)烷基((V8)烷基、(C3—8)環(huán)烷氧基、(C3—8)環(huán)烷氧基(C卜8)烷基、(C3—8)環(huán)烷基((V8)烷氧基、((V8)環(huán)烷氧基(C卜8)烷氧基、芳基、芳基(C卜8)烷基、芳基氧基、芳基氧基(C卜8)烷基、芳基(c卜8)烷氧基、芳基氧基(cv8)烷氧基、氰基、硝基、羧基、氨基甲?；?、羥基、(Q—8)烷氧基、(d—8)烷氧基(c卜8)烷氧基、被鹵素取代的(c卜8)烷氧基、(cv8)烷氧基(cv8)烷基、((V8)烷基硫代、(cv8)烷基硫代(cv8)烷基、(cv8)烷基亞磺?；?c卜8)烷基亞磺酰基(cv8)烷基、(c卜8)烷基磺?；?cv8)烷基磺?；?c卜8)烷基、氨基、(cv8)烷基氨基、具有兩個相同的或不同的(c卜8)烷基的二(cv8)烷基氨基、氨基(cv8)烷基、(cv8)烷基氨基(cv8)烷基、在二(c卜8)烷基氨基中具有兩個相同的或不同的(c卜8)烷基的二(cv8)烷基氨基(cv8)烷基、氨基(C卜8)烷氧基、((V8)烷基氨基(C卜8)烷氧基、具有兩個相同的或不同的(C卜8)烷基的二((V8)烷基氨基(c卜8)烷氧基、甲?；?、(c卜8)烷基羰基、甲?；趸?、(cv8)烷基羰基氧基、甲?；?Q—8)烷基、(c卜8)烷基羰基(c卜8)烷基、甲?；?c卜8)烷氧基、(cv8)烷基羰基(c卜8)烷氧基、(cv8)烷氧基羰基、(cv8)烷氧基羰基氧基、(c卜8)烷氧基羰基(c卜8)烷基、((V8)烷氧基羰基((V8)烷氧基、-0CH20-、-C(=0)0CH2-、-CH20C(=O)-禾口-CH=CHCH=CH-，最后提及的4個任選取代基在每種情況中與所述的基團的兩個相鄰的環(huán)碳原子連接，并且其中所述的(C卜8)烷基是單取代的或二取代的，所述(C卜8)烷基上的任選取代基獨立地選自鹵素、氰基、氧代、((V8)烷氧基、((V8)烷氧基(C卜8)烷氧基、(C卜8)烷基硫代、(Q—8)烷基亞磺?；?、(c卜8)烷基磺?；?、(cv8)烷基羰基氧基、(c卜8)烷氧基羰基和(c卜8)烷氧基羰基氧基，并且Rs表示氫或((V4)烷基，并且如果R3是以上定義的不是氫的取代基，那么m表示0、1或2;或者R、CHRS)m-表示乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、新戊基、異戊基、正己基、異己基、仲己基，并且R1表示任選單、二、三或四取代的芳基、任選單、二、三或四取代的環(huán)烷基或者任選單、二、三或四取代的烷基；取代基獨立地選自鹵素、((V8)烷基、被鹵素取代的((V8)烷基、(C3—8)環(huán)烷基、(C3—8)環(huán)烷基(C卜8)烷基、(C3—8)環(huán)烷氧基、(C3—8)環(huán)烷氧基((V8)烷基、(C3—8)環(huán)烷基(c卜8)烷氧基、(cv8)環(huán)烷氧基(c卜8)烷氧基、芳基、芳基(c卜8)烷基、芳基氧基、芳基氧基(C卜8)烷基、芳基(Q—8)烷氧基、芳基氧基(C卜8)烷氧基、氰基、硝基、羧基、氨基甲?；?、羥基、((V8)烷氧基、(c卜8)烷氧基(cv8)烷氧基、被鹵素取代的(cv8)烷氧基、(c卜8)烷氧基((V8)烷基、(C卜8)烷基硫代、(C卜8)烷基硫代((V8)烷基、(C卜8)烷基亞磺?；?、(C卜8)烷基亞磺?；?c卜8)烷基、(cv8)烷基磺?；?、(cv8)烷基磺?；?cv8)烷基、氨基、(c卜8)烷基氨基、具有兩個相同的或不同的(c卜8)烷基的二(c卜8)烷基氨基、氨基(cv8)烷基、(c卜8)烷基氨基((V8)烷基、在二(c卜8)烷基氨基中具有兩個相同的或不同的(c卜8)烷基的二(cv8)烷基氨基(c卜8)烷基、氨基(c卜8)烷氧基、(c卜8)烷基氨基(cv8)烷氧基、具有兩個相同的或不同的(C卜8)烷基的二(C卜8)烷基氨基(C卜8)烷氧基、嗎啉代((V8)烷氧基、哌啶子基(Q—8)烷氧基、吡咯烷子基(c卜8)烷氧基、氨基磺酰基、(cv8)烷基氨基磺?；?、具有兩個相同的或不同的(c卜8)烷基的二(cv8)烷基氨基磺?；?、甲?；?、(c卜8)烷基羰基、甲?；趸?、(cv8)烷基羰基氧基、甲?；?c卜8)烷基、(cv8)烷基羰基(c卜8)烷基、甲?；?c卜8)烷氧基、(cv8)烷基羰基(c卜8)烷氧基、(c卜8)烷氧基羰基、(cv8)烷氧基羰基氧基、(cv8)烷氧基羰基(cv8)烷基、((V8)烷氧基羰基(C卜8)烷氧基和-CH=CHCH=CH-，最后提及的任選取代基與所述的芳基的兩個相鄰的環(huán)碳原子連接；R2選自氫、鹵素、(C卜8)烷基、被鹵素取代的(C卜8)烷基、(C3—8)環(huán)烷基、(C3—8)環(huán)烷基((V8)烷基、(C3—8)環(huán)烷氧基、(C3—8)環(huán)烷氧基(C卜8)烷基、(C3—8)環(huán)烷基((V8)烷氧基、(C3—8)環(huán)烷氧基(c卜8)烷氧基、芳基、芳基(c卜8)烷基、芳基氧基、芳基氧基(cv8)烷基、芳基(cv8)烷氧基、芳基氧基((V8)烷氧基、氰基、硝基、羧基、氨基甲?；?、羥基、(c卜8)烷氧基、(cv8)烷氧基(c卜8)烷氧基、被鹵素取代的(cv8)烷氧基、(c卜8)烷氧基(c卜8)烷基、(cv8)烷基硫代、((V8)烷基硫代(c卜8)烷基、(cv8)烷基亞磺?；?、(c卜8)烷基亞磺酰基(cv8)烷基、(c卜8)烷基磺?；?、(c卜8)烷基磺?；?cv8)烷基、氨基、(c卜8)烷基氨基、具有兩個相同的或不同的((V8)烷基的二(C卜8)烷基氨基、氨基(C卜8)烷基、(C卜8)烷基氨基((V8)烷基、在二((V8)烷基氨基中具有兩個相同的或不同的(c卜8)烷基的二(c卜8)烷基氨基(cv8)烷基、氨基(cv8)烷氧基、((V8)烷基氨基(c卜8)烷氧基、具有兩個相同的或不同的(c卜8)烷基的二(cv8)烷基氨基(c卜8)烷氧基、氨基磺?；?、(c卜8)烷基氨基磺?；?、具有兩個相同的或不同的(c卜8)烷基的二(c卜8)烷基氨基磺酰基、甲?；?cv8)烷基羰基、甲?；趸?、(c卜8)烷基羰基氧基、甲?；?(V8)烷基、(cv8)烷基羰基(cv8)烷基、甲?；?cv8)烷氧基、(cv8)烷基羰基8)烷氧基、(d—8)烷氧基羰基、(c卜8)烷氧基羰基氧基、(cv8)烷氧基羰基(c卜8)烷基和(cv8)烷氧基羰基(c卜8)烷氧基；每個W獨立地選自氫、鹵素、(cv8)烷基、被鹵素取代的(c卜8)烷基、(c3—8)環(huán)烷基、(c3—8)環(huán)烷基(C卜8)烷基、(C3—8)環(huán)烷氧基、(C3—8)環(huán)烷氧基8)烷基、(C3—8)環(huán)烷基(C卜8)烷氧基、(c3—8)環(huán)烷氧基(c卜8)烷氧基、芳基、芳基(cv8)烷基、芳基氧基、芳基氧基(c卜8)烷基、芳基(c卜8)烷氧基、芳基氧基(c卜8)烷氧基、氰基、硝基、羧基、氨基甲?；⒘u基、(c卜8)烷氧基、((V8)烷氧基(c卜8)烷氧基、被鹵素取代的(cv8)烷氧基、(c卜8)烷氧基(c卜8)烷基、(cv8)烷基硫代、(c卜8)烷基硫代(c卜8)烷基、(cv8)烷基亞磺?；?c卜8)烷基亞磺?；?c卜8)烷基、(c卜8)烷基磺酰基、(cv8)烷基磺?；?c卜8)烷基、氨基、(cv8)烷基氨基、具有兩個相同的或不同的(c卜8)烷基的二(c卜8)烷基氨基、氨基(c卜8)烷基、(c卜8)烷基氨基(c卜8)烷基、在二((V8)烷基氨基中具有兩個相同的或不同的(cv8)烷基的二(c卜8)烷基氨基(cv8)烷基、氨基、((V8)烷氧基、(c卜8)烷基氨基(c卜8)烷氧基、具有兩個相同的或不同的(c卜8)烷基的二(c卜8)烷基氨基(c卜8)烷氧基、氨基磺?；?、(c卜8)烷基氨基磺?；?、具有兩個相同的或不同的(c卜8)烷基的二(cv8)烷基氨基磺?；⒓柞；?c卜8)烷基羰基、甲?；趸?、(cv8)烷基羰基氧基、甲?；?c卜8)烷基、(cv8)烷基羰基(c卜8)烷基、甲?；?c卜8)烷氧基、(cv8)烷基羰基(c卜8)烷氧基、(c卜8)烷氧基羰基、(cv8)烷氧基羰基氧基、(cv8)烷氧基羰基(cv8)烷基和(c卜8)烷氧基羰基(c卜8)烷氧基或雜芳基；3.制備權利要求1或2中定義的游離堿形式或酸加成鹽形式的式I化合物的方法，該方法包括以下步驟A)將式II化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中取代基如權利要求1的式I中定義的并且L表示離去基團，例如鹵素、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯，與式III化合物反應Y表示0。R(ni》其中取代基如權利要求1的式I中定義的，該反應任選在堿例如氫化物的存在下；任選在一種或多種稀釋劑的存在下進行；或者B)將式IV化合物其中取代基如權利要求1的式I中定義的，該反應任選在堿例如氫化物的存在下；任選在一種或多種稀釋劑的存在下進行；并且任選隨后將產(chǎn)生的式I化合物進行還原、氧化或官能化反應和/或隨后將任選存在的保護基裂解，并且任選隨后回收如此可獲得的游離堿形式或酸加成鹽形式的式I化合物。4.權利要求1中定義的游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物，其用作藥物。5.權利要求1中定義的游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物作為藥物中的活性成分的用途。6.權利要求1中定義的游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物在制備用于治療、預防可以由GABA-A受體調節(jié)或介導的病癥、疾病或障礙或延遲其進程的藥物中的用途。7.治療、預防可以由GABA-A受體調節(jié)或介導的病癥、疾病或障礙或延遲其進程的方法，該方法包括給需要的個體施用治療有效量的權利要求1中定義的游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物。8.藥物組合物，該藥物組合物包含權利要求1中定義的游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物作為活性成分，以及藥用載體或稀釋劑。9.組合，該組合包含治療有效量的權利要求l中定義的游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物以及第二種藥物，它們同時或依次施用。(IV)其中取代基如式I中定義的，與P0C13反應然后與式III化合物反應全文摘要本發(fā)明涉及游離堿形式或酸加成鹽形式的式(I)化合物，其中取代基如說明書中定義的；本發(fā)明還涉及其制備方法、其作為藥物的用途以及包含該化合物的藥物。文檔編號A61P25/28GK101784547SQ200880103643公開日2010年7月21日申請日期2008年8月12日優(yōu)先權日2007年8月14日發(fā)明者J·諾祖拉克,K·胡爾特,M·廷特爾諾特-布洛萊伊,S·安特曼申請人:諾瓦提斯公司