8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法,以鄰羥基苯乙酮為起始原料,先與硝酸進行硝化,生成2-羥基-3-硝基苯乙酮與2-羥基-5-硝基苯乙酮的混合物,用無機堿成鹽進行分離提純,再用酸進行水解得到2-羥基-3-硝基苯乙酮(A-2);2-羥基-3-硝基苯乙酮(A-2)與氰基甲酸乙酯進行環(huán)合反應(yīng),生成8-硝基-2-氰基-4-羰基苯并吡喃(A-3),最后與疊氮化鈉作用生成8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃(A-6)。避免使用使用危險、污染大的三氯氧磷及強烈刺激性氣味的氨氣,生產(chǎn)更加安全環(huán)保,同時也減少了廢氣的產(chǎn)生,縮短了合成路線,簡化了操作,降低了生產(chǎn)成本,產(chǎn)品純度較高。
【專利說明】8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法,屬于化學(xué)制藥【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]普侖司特(pranlukast),為日本小野公司首創(chuàng)的口服LTRAs,1995年3月獲日本厚生省批準(zhǔn),同年6月在日本首次上市用于治療哮喘,商品名Onon。1996年在歐洲和美國注冊。普侖司特(pranlukast)為九十年代中期上市的新型抗哮喘藥,是目前國際上廣泛注重的三個白三烯受體拮抗劑(LTRAs)之一。普侖司特有一個重要的中間體:8_氨基-2-四氮唑基-4-羰基-苯并吡喃,由8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基-苯并吡喃還原而成。
[0003]該產(chǎn)品現(xiàn)有的報道工藝路線(J.M.C,1988,31 (I), 84-91)比較長,反應(yīng)繁瑣,原子利用率較低,不僅浪費了大量的能耗,還產(chǎn)生了很多副產(chǎn)物。[0004]
【發(fā)明內(nèi)容】
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)存在的不足,提供一種8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法,旨在簡化操作,降低成本,提高反應(yīng)的收率,易于實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
[0005]本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn):
8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法,以鄰羥基苯乙酮為起始原料,先與硝酸進行硝化,生成2-羥基-3-硝基苯乙酮與2-羥基-5-硝基苯乙酮的混合物,接著用無機堿成鹽進行分離提純,再用酸進行水解得到2-羥基-3-硝基苯乙酮(A-2);2-羥基-3-硝基苯乙酮(A-2)與氰基甲酸乙酯進行環(huán)合反應(yīng),生成8-硝基-2-氰基-4-羰基苯并吡喃(A-3),最后與疊氮化鈉作用生成8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并批喃(A-6)。
[0006]進一步的,上述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法,包括以下步驟:
1)在反應(yīng)器中加入鄰羥基苯乙酮、乙酸和有機溶劑,攪拌下滴加硝酸,滴加完攪拌反應(yīng),反應(yīng)完畢后加水停止反應(yīng),然后分層,有機層濃縮得到2-羥基-3-硝基苯乙酮和2-羥基-5-硝基苯乙酮的混合物;
2)向步驟I)得到的2-羥基-3-硝基苯乙酮和2-羥基-5-硝基苯乙酮的混合物中加入有機溶劑升溫溶解,再加入無機堿進行反應(yīng),反應(yīng)結(jié)束,降溫抽濾,得到2-羥基-3-硝基苯乙酮和2-羥基-5-硝基苯乙酮的混合無機鹽;
3)向步驟2)得到的2-羥基-3-硝基苯乙酮和2-羥基-5-硝基苯乙酮的混合無機鹽中加入甲醇和水,滴加酸進行反應(yīng),反應(yīng)結(jié)束,降至室溫抽濾,得到2-羥基-3-硝基苯乙酮;
4)向步驟3)得到的2-羥基-3-硝基苯乙酮中加入甲苯和氰基甲酸乙酯,滴加甲醇鈉進行反應(yīng),反應(yīng)結(jié)束后,滴加強酸進行反應(yīng),反應(yīng)結(jié)束后,真空回收甲苯,再降至室溫加水,抽濾得到8-硝基-2-氰基-4-擬基苯并批喃;
5)向步驟4)得到的8-硝基-2-氰基-4-羰基苯并吡喃中加入有機溶劑和催化劑,再加入疊氮化鈉進行反應(yīng),反應(yīng)結(jié)束,先加水,再滴加鹽酸,鹽酸滴加結(jié)束,降至室溫抽濾,得到8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃。
[0007]更進一步的,上述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法,步驟I)中鄰羥基苯乙酮與硝酸的摩爾比=1: (1.1~1.5),所述有機溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿。
[0008]更進一步的,上述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法,步驟I)中所述滴加硝酸的溫度為20~40°C,攪拌反應(yīng)溫度為20~40°C,反應(yīng)時間為3~8小時。
[0009]更進一步的,上述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法,步驟I)中所述硝酸為63%濃硝酸。
[0010]更進一步的,上述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法,步驟2)中所述有機溶劑為甲苯、苯、甲基環(huán)己烷或者二甲苯,無機堿為碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或者氫氧化鉀。
[0011]更進一步的,上述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法,步驟2)中加入無機堿的溫度為40~80°C,反應(yīng)的溫度為40~80°C,反應(yīng)時間為1.5~5小時,抽濾溫度為10~50°C。
[0012]更進一步的,上述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法,步驟3)中所述滴加酸為鹽酸、磷酸或乙酸,滴加酸的溫度為40~70°C,反應(yīng)的溫度為40~80°C,反應(yīng)時間為I~3小時。
[0013]更進一步的,上述 的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法,步驟4)中2-羥基-3-硝基苯乙酮:氰基甲酸甲酯:甲醇鈉摩爾比=1:(1.1~1.3): (1.2~1.5),滴加甲醇鈉的溫度為40~80°C,反應(yīng)的溫度為40~80°C,反應(yīng)時間為6~14小時。
[0014]更進一步的,上述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法,步驟4)中所述滴加強酸為鹽酸、硫酸或硝酸,反應(yīng)的溫度為O~20°C,反應(yīng)時間為0.5~2小時。
[0015]再進一步的,上述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法,步驟5)中所述有機溶劑為甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺或者二甲基亞砜,催化劑為氯化銨、氯化鋅、三氯化鐵或者吡啶鹽酸鹽。
[0016]再進一步的,上述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法,步驟5)中加入催化劑的溫度為O~20°C,反應(yīng)的溫度為30~80°C,反應(yīng)時間為4~10小時。
[0017]本發(fā)明技術(shù)方案突出的實質(zhì)性特點和顯著的進步主要體現(xiàn)在:
本發(fā)明方法簡化了操作工藝,由原來的6個反應(yīng)單元減少至3個反應(yīng)單元,工藝路線明顯縮短,提高了原子利用率,減少了副產(chǎn)物;避免使用比較危險、高污染的三氯氧磷和刺激性很大的氨氣,既降低了安全風(fēng)險,又提高了收率,產(chǎn)品純度達99.2%;在簡化反應(yīng)步驟的同時,也大大降低了生產(chǎn)能耗,減少了污染,在能耗、環(huán)保、生產(chǎn)成本等方面具有明顯的優(yōu)勢。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0018]下面結(jié)合附圖對本發(fā)明技術(shù)方案作進一步說明:
圖1:本發(fā)明的合成示意圖。
【具體實施方式】[0019]本發(fā)明8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法,如圖1所示,以鄰羥基苯乙酮為起始原料,先與硝酸進行硝化,生成2-羥基-3-硝基苯乙酮與2-羥基-5-硝基苯乙酮的混合物,緊接著用無機堿成鹽進行分離提純,再用酸進行水解得到2-羥基-3-硝基苯乙酮(A-2) ;2-羥基-3-硝基苯乙酮(A-2)與氰基甲酸乙酯進行環(huán)合反應(yīng),生成8-硝基-2-氰基-4-羰基苯并吡喃(A-3),最后與疊氮化鈉作用生成8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃(A-6);具體工藝步驟為:
1)在反應(yīng)器中加入鄰羥基苯乙酮、乙酸和有機溶劑,攪拌下滴加63%濃硝酸,滴加完攪拌反應(yīng),反應(yīng)完畢后加水停止反應(yīng),然后分層,有機層濃縮得到2-羥基-3-硝基苯乙酮和2-羥基-5-硝基苯乙酮的混合物;
2)向步驟I)得到的2-羥基-3-硝基苯乙酮和2-羥基-5-硝基苯乙酮的混合物中加入有機溶劑升溫溶解,再加入無機堿進行反應(yīng),反應(yīng)結(jié)束,降溫抽濾,得到2-羥基-3-硝基苯乙酮和2-羥基-5-硝基苯乙酮的混合無機鹽;
3)向步驟2)得到的2-羥基-3-硝基苯乙酮和2-羥基-5-硝基苯乙酮的混合無機鹽中加入甲醇和水,滴加酸進行反應(yīng),反應(yīng)結(jié)束,降至室溫抽濾,得到2-羥基-3-硝基苯乙酮;
4)向步驟3)得到的2-羥基-3-硝基-苯乙酮中加入甲苯和氰基甲酸乙酯,滴加甲醇鈉進行反應(yīng),反應(yīng)結(jié)束后,滴加強酸進行反應(yīng),反應(yīng)結(jié)束后,真空回收甲苯,再降至室溫加水,抽濾得到8-硝基-2-氰基-4-擬基苯并批喃;
5)向步驟4)得到的8-硝基-2-氰基-4-羰基苯并吡喃中加入有機溶劑和催化劑,再加入疊氮化鈉進行反應(yīng),反應(yīng)結(jié)束,先加水,再滴加鹽酸,鹽酸滴加結(jié)束,降至室溫抽濾,得到8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃。
[0020]實施例1
在四口瓶中,依次加入鄰羥基苯乙酮:175g、乙酸:183g和二氯甲烷:800mL,攪拌下升溫到40度,慢慢滴加63%濃硝酸:165g,控制溫度在40度,滴加時間為4_6小時,滴加結(jié)束,40度保溫4-6小時,反應(yīng)結(jié)束加水:500g攪拌30分鐘,萃取分層,有機層濃縮得粗品200g。
[0021]在四口瓶中加入上述粗品:200g,甲苯:900g,升溫至60-70度加入碳酸鈉:165g,在70-80度反應(yīng)2-4小時,降溫至30-50度,過濾,濾餅烘干后加入到四口瓶中,加入甲醇:100gjjC:800g,升溫至50-60度,慢慢滴加乙酸:150g,滴完在60-70度攪拌2小時,降至室溫過濾,濾餅晾干得A-2:80g。
[0022]在反應(yīng)瓶中加入A-2:80g,甲苯:350g,氰基甲酸乙酯:50g,在40_50度下開始滴加30%甲醇鈉甲醇溶液:240g,滴加時間約為2小時,滴加結(jié)束后,50-60度下保溫10小時。保溫結(jié)束后,降溫到5-15度,滴加濃硫酸:50g,滴加完畢后,5-15度保溫攪拌I小時,保溫結(jié)束后,減壓蒸出甲苯。待甲苯完全蒸干后,降溫到30度,加水:300g,過濾,固體用水洗滌,晾干得A-3:75g。
[0023]在反應(yīng)瓶中投入:A-3:75g,N,N_ 二甲基甲酰胺:300g,降溫至5—10度,攪拌下加入吡啶鹽酸鹽:50g,疊氮化鈉:30g,升溫至50度,保溫6小時,反應(yīng)完全后加入水:300g,滴加鹽酸:1000g,滴加期間溫度低于30度,滴加完畢,保溫2-4小時,過濾,濾餅烘干得成品:75g。[0024]實施例2
在四口瓶中,依次加入鄰羥基苯乙酮:175g、乙酸:183g和二氯乙烷:800mL,攪拌下升溫到39度,慢慢滴加63%濃硝酸:168g,控制溫度在39度,滴加時間為6小時,滴加結(jié)束,40度保溫4-6小時,反應(yīng)結(jié)束加水:500g攪拌30分鐘,萃取分層,有機層濃縮得粗品201g。
[0025]在四口瓶中加入上述粗品:201g,二甲苯:900g,升溫至60度加入碳酸鉀:195g,在75度反應(yīng)3小時,降溫至30-50度,過濾,濾餅烘干后加入到四口瓶中,加入甲醇:100gjK:800g,升溫至50-60度,慢慢滴加30%鹽酸:140g,滴完在60-70度攪拌2小時,降至室溫過濾,濾餅晾干得A-2:81g。
[0026]在反應(yīng)瓶中加入A-2:81g,甲苯:350g,氰基甲酸乙酯:50g,在45度開始滴加30%甲醇鈉甲醇溶液:240g,滴加時間約為2小時,滴加結(jié)束后,55-65度下保溫10小時。保溫結(jié)束后,降溫到5-15度,滴加鹽酸:80g,滴加完畢后,5-15度保溫攪拌I小時,保溫結(jié)束后,減壓蒸出甲苯。待甲苯完全蒸干后,降溫到30度,加水300g,過濾,固體用水洗滌,晾干得A-3:76g0
[0027]在反應(yīng)瓶中投入:A-3:76g,甲醇:300g,降溫至5—10度,攪拌下加入氯化鋅:65g,疊氮化鈉:30g,升溫至65度,保溫8小時,反應(yīng)完全后加入水:300g,滴加鹽酸:1000g,滴加期間溫度低于30度,滴加完畢,保溫2-4小時,過濾,濾餅烘干得成品:76g。 [0028]實施例3
在四口瓶中,依次加入鄰羥基苯乙酮:175g、乙酸:183g和二氯甲烷:800mL,攪拌下升溫到38度,慢慢滴加63%濃硝酸:165g,控制溫度在38-40度,滴加時間為5小時,滴加結(jié)束,40度保溫6小時,反應(yīng)結(jié)束加水:500g攪拌30分鐘,萃取分層,有機層濃縮得粗品200g。
[0029]在四口瓶中加入上述粗品:200g,甲基環(huán)己烷:900g,升溫至60_70度加入氫氧化鈉:60g,在70-80度反應(yīng)2-4小時,降溫至30-50度,過濾,濾餅烘干后加入到四口瓶中,加入甲醇:100g,水:800g,升溫至50-60度,慢慢滴加50%磷酸:105g,滴完在60-70度攪拌I小時,降至室溫過濾,濾餅晾干得A-2:80g。
[0030]在反應(yīng)瓶中加入A-2:80g,甲苯:350g,氰基甲酸乙酯:50g,在50度下開始滴加30%甲醇鈉甲醇溶液:240g,滴加時間約為1.5小時,滴加結(jié)束后,55-65度下保溫9小時。保溫結(jié)束后,降溫到5-15度,滴加濃硝酸:65g,滴加完畢后,5-15度保溫攪拌I小時,保溫結(jié)束后,減壓蒸出甲苯。待甲苯完全蒸干后,降溫到30度,加水300g,過濾,固體用水洗滌,晾干得A-3:76g。
[0031]在反應(yīng)瓶中投入:A-3:76g,乙醇:300g,降溫至5—8度,攪拌下加入氯化銨:60g,疊氮化鈉:30g,升溫至60度,保溫7小時,反應(yīng)完全后加入水:300g,滴加鹽酸:1000g,滴加期間溫度低于30度,滴加完畢,保溫2-4小時,過濾,濾餅烘干得成品:76g。
[0032]實施例4
在四口瓶中,依次加入鄰羥基苯乙酮:175g、乙酸:183g和氯仿:800mL,攪拌下升溫到38-40度,慢慢滴加63%濃硝酸:165g,控制溫度在38-40度,滴加時間為6小時,滴加結(jié)束,40度保溫4-6小時,反應(yīng)結(jié)束加水:500g攪拌30分鐘,萃取分層,有機層濃縮得粗品202g。
[0033]在四口瓶中加入上述粗品:202g,甲苯:900g,升溫至60-70度加入氫氧化鉀:80g,在70-80度反應(yīng)2-4小時,降溫至30-50度,過濾,濾餅烘干后加入到四口瓶中,加入甲醇:100gjjC:800g,升溫至50-60度,慢慢滴加乙酸:160g,滴完在60-70度攪拌2小時,降至室溫過濾,濾餅晾干得A-2:80g。
[0034]在反應(yīng)瓶中加入A-2:80g,甲苯:350g,氰基甲酸乙酯:50g,在40_45度下開始滴加30%甲醇鈉甲醇溶液:240g,滴加時間約為I小時,滴加結(jié)束后,60-70度下保溫11小時。保溫結(jié)束后,降溫到5-15度,滴加濃硫酸:52g,滴加完畢后,5-15度保溫攪拌I小時,保溫結(jié)束后,減壓蒸出甲苯。待甲苯完全蒸干后,降至室溫,加水300g,過濾,固體用水洗滌,晾干得 A-3:76g。
[0035]在反應(yīng)瓶中投入:A-3:76g,二甲基亞砜:300g,降溫至5—10度,攪拌下加入吡啶鹽酸鹽:52g,疊氮化鈉:30g,升溫至50—55度,保溫6_7小時,反應(yīng)完全后加入水:300g,滴加鹽酸:1000g,滴加期間溫度低于30度,滴加完畢,保溫2-4小時,過濾,濾餅烘干得成品:76g。
[0036]本發(fā)明方法簡化了操作工藝,由原來的6個反應(yīng)單元減少至3個反應(yīng)單元,工藝路線明顯縮短,提高了原子利用率,減少了副產(chǎn)物;避免使用比較危險、高污染的三氯氧磷和刺激性很大的氨氣,既降低了安全風(fēng)險,又提高了收率,產(chǎn)品純度達99.2% ;在簡化反應(yīng)步驟的同時,也大大降低了生產(chǎn)能耗,減少了污染,在能耗、環(huán)保、生產(chǎn)成本等方面具有明顯的優(yōu)勢。
[0037]需要理 解到的是:以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式,對于本【技術(shù)領(lǐng)域】的普通技術(shù)人員來說,在不脫離本發(fā)明原理的前提下,還可以作出若干改進和潤飾,這些改進和潤飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護范圍。
【權(quán)利要求】
1.8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法,其特征在于:以鄰羥基苯乙酮為起始原料,先與硝酸進行硝化,生成2-羥基-3-硝基苯乙酮與2-羥基-5-硝基苯乙酮的混合物,用無機堿成鹽進行分離提純,再用酸進行水解得到2-羥基-3-硝基苯乙酮(A-2) ;2-羥基-3-硝基苯乙酮(A-2)與氰基甲酸乙酯進行環(huán)合反應(yīng),生成8-硝基-2-氰基-4-羰基苯并吡喃(A-3),最后與疊氮化鈉作用生成8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃(A-6)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法,其特征在于包括以下步驟: 1)在反應(yīng)器中加入鄰羥基苯乙酮、乙酸和有機溶劑,攪拌下滴加硝酸,滴加完攪拌反應(yīng),反應(yīng)完畢后加水停止反應(yīng),然后分層,有機層濃縮得到2-羥基-3-硝基苯乙酮和2-羥基-5-硝基苯乙酮的混合物; 2)向步驟1)得到的2-羥基-3-硝基苯乙酮和2-羥基-5-硝基苯乙酮的混合物中加入有機溶劑升溫溶解,再加入無機堿進行反應(yīng),反應(yīng)結(jié)束,降溫抽濾,得到2-羥基-3-硝基苯乙酮和2-羥基-5-硝基苯乙酮的混合無機鹽; 3)向步驟2)得到的2-羥基-3-硝基苯乙酮和2-羥基-5-硝基苯乙酮的混合無機鹽中加入甲醇和水,滴加酸進行反應(yīng),反應(yīng)結(jié)束,降至室溫抽濾,得到2-羥基-3-硝基苯乙酮; 4)向步驟3)得到的2-羥基-3-硝基苯乙酮中加入甲苯和氰基甲酸乙酯,滴加甲醇鈉進行反應(yīng),反應(yīng)結(jié)束后,滴加強酸進行反應(yīng),反應(yīng)結(jié)束后,真空回收甲苯,再降至室溫加水,抽濾得到8-硝基-2-氰基-4-擬基苯并批喃; 5)向步驟4)得到的8-硝基-2-氰基-4-羰基苯并吡喃中加入有機溶劑和催化劑,再加入疊氮化鈉進行反應(yīng),反應(yīng)結(jié)束,先加水,再滴加鹽酸,鹽酸滴加結(jié)束,降至室溫抽濾,得到8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法,其特征在于:步驟1)中,鄰羥基苯乙酮與硝酸的摩爾比=1: (1.1~1.5),所述有機溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法,其特征在于:步驟1)中,所述滴加硝酸的溫度為20~40°C,攪拌反應(yīng)溫度為20~40°C,反應(yīng)時間為3~8小時。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法,其特征在于:步驟1)中,所述硝酸為63%濃硝酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法,其特征在于:步驟2)中,所述有機溶劑為甲苯、苯、甲基環(huán)己烷或者二甲苯,無機堿為碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或者氫氧化鉀。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法,其特征在于:步驟2)中,加入無機堿的溫度為40~80°C,反應(yīng)的溫度為40~80°C,反應(yīng)時間為1.5~5小時,抽濾溫度為10~50°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法,其特征在于:步驟3)中,所述酸為鹽酸、磷酸或乙酸,滴加酸的溫度為40~70°C,反應(yīng)的溫度為40~80°C,反應(yīng)時間為1~3小時。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法,其特征在于:步驟4)中,2-羥基-3-硝基苯乙酮:氰基甲酸甲酯:甲醇鈉摩爾比=1:(1.1~1.3):(1.2~1.5),滴加甲醇鈉的溫度為40~80°C,反應(yīng)的溫度為40~80°C,反應(yīng)時間為6~14小時。
10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法,其特征在于:步驟4)中,所述強酸為鹽酸、硫酸或硝酸,反應(yīng)的溫度為O~20°C,反應(yīng)時間為0.5~2小時。
11.根據(jù)權(quán)利要求2所述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法,其特征在于:步驟5)中,所述有機溶劑為甲醇、乙醇、N, N-二甲基甲酰胺或者二甲基亞砜,催化劑為氯化銨、氯化鋅、三氯化鐵或者吡啶鹽酸鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求2所述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法,其特征在于:步驟5)中,加入催化劑 的溫度為O~20°C,反應(yīng)的溫度為30~80°C,反應(yīng)時間為4~10小時。
【文檔編號】C07D405/04GK103980257SQ201410229357
【公開日】2014年8月13日 申請日期:2014年5月28日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月28日
【發(fā)明者】余志強, 曾淼, 徐劍鋒, 蔣長生 申請人:蘇州開元民生科技股份有限公司