3位雙胺β-咔啉堿類化合物、其制法和其藥物組合物與用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了3位位二胺連接的雙β-咔啉堿類化合物、其制法和其藥物組合物與用途。具體而言，所述的雙β-咔啉堿類化合物及其可藥用鹽如通式I所述，這類雙β-咔啉堿類化合物的制備是通過(guò)兩分子的β-咔啉-3-甲醛和一分子的二胺NH2(CH2)nNH2、先進(jìn)行縮合反應(yīng)，再進(jìn)行氫化反應(yīng)制備的。本發(fā)明還公開了一種藥物組合物，包括有效劑量的式I所示雙β-咔啉堿類化合物和藥效學(xué)上可接受的載體，以及這類雙β-咔啉堿類化合在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，包括黑色素瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、腎癌、肝癌、口腔表皮癌、宮頸癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌。
【專利說(shuō)明】3位雙胺β -咔啉堿類化合物、其制法和其藥物組合物與用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及一類3位雙胺β -咔啉堿類化合物及其可藥用鹽，其制備方法，還有這類化合物的藥物組合物，及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用；屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。

【背景技術(shù)】
[0002]Jiang等(2002)報(bào)道了通過(guò)I位亞甲基橋連接的雙_3，4_ 二氫-β -咔啉和雙-β -咔啉化合物的設(shè)計(jì)和合成，發(fā)現(xiàn)這類雙β -咔啉堿對(duì)L1210細(xì)胞系具有細(xì)胞毒性。
[0003]Cook等(2005，2010)報(bào)道了 6位炔基橋連接的雙β -咔啉的合成方法，隨后證實(shí)該類雙β-咔啉堿對(duì)苯并二氮受體(Bz)和Y-氨基丁酸(GABA)受體具有良好的親和力。
[0004]Winckler等(2010)設(shè)計(jì)了 2位亞甲基橋連接和9位亞甲基橋連接的雙_3，4_ 二氫-β -咔啉和雙-β -咔啉化合物并證實(shí)這類化合物具有較好的乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶抑制活性。
[0005]Zheng等(2011)根據(jù)Winckler等的合成方法,合成了 9位亞甲基橋連接且11C標(biāo)記的雙_3，4- 二氫-β -咔啉和雙-β -咔啉化合物，發(fā)現(xiàn)這類雙β -咔啉化合物可作為正電放射斷層攝影術(shù)的新型顯像劑而用于阿爾茨海默病(AD)病人體內(nèi)乙酰膽堿酯酶的成像，但是沒(méi)有披露這類化合物在抗腫瘤方面的作用。
[0006]

【權(quán)利要求】
1.如通式I所示的雙β-咔啉堿類化合物及其可藥用鹽，
n選自2-14的整數(shù)； k, I獨(dú)立的選自0-12的整數(shù)； i，j獨(dú)立的選自0-12的整數(shù)； R11和R12獨(dú)立的選自氫、取代或非取代的C1-10直鏈或支鏈烷基、羥基、取代或非取代的C1-10直鏈或支鏈烷氧基、巰基、取代或非取代的C1-10直鏈或支鏈烷硫基、C1-10烷氧C1-10烷基、氨基、取代或非取代的C1-10直鏈或支鏈烷氨基、其中包括單烷氨基和雙烷氨基、醛基、取代或非取代的Cl-?ο直鏈或支鏈烷?；?、羧基、取代或非取代的C1-10直鏈或支鏈烷基-酯基、取代或非取代的Cl-?ο直鏈或支鏈烷酰氧基、取代或非取代的C1-10直鏈或支鏈烷酰胺基、氨基甲?；2-10的烯烴、鹵素、硝基、氰基、取代或非取代的六元芳基、取代或非取代的含有1-4個(gè)選自N，O或S的雜原子的六元雜芳基； R91和R92獨(dú)立的選自氫、取代或非取代的C1-10直鏈或支鏈烷基、羥基、取代或非取代的C1-10直鏈或支鏈烷氧基、巰基、取代或非取代的C1-10直鏈或支鏈烷硫基、C1-10烷氧C1-10烷基、醛基、取代或非取代的C1-10直鏈或支鏈烷酰基、羧基、取代或非取代的C1-10直鏈或支鏈烷基-酯基、取代或非取代的Cl-?ο直鏈或支鏈烷酰氧基、取代或非取代的C1-10直鏈或支鏈烷酰胺基、氨基甲?；2-10的烯烴、鹵素、硝基、氰基、取代或非取代的六元芳基、取代或非取代的含有1-4個(gè)選自N，O或S的雜原子的六元雜芳基； 取代或非取代的五-六元芳基上的取代基選自:羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、鹵素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧C1-6烷基、_CO_C I _6 烷基、_C00_C I _6 烷基、-O-CO-CI _6 烷基； 取代或非取代的含有1-4個(gè)選自N, O或S的雜原子的五-六兀雜芳基上的取代基選自:羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲?；?、鹵素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6燒氛基、C1-6 燒氧 C1-6 烷基、-CO-C1-6 烷基、-COO-C1-6 烷基、-O-CO-C1-6 烷基； 取代或非取代的Cl-?ο直鏈或支鏈烷基上的取代基選自:羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氛基甲酸基、鹵素、硝基、氰1基、C1-6烷氧基、C1-6燒氛基、-C0-C1-6烷基、-C00-C1-6燒基、-O-CO-CI _6 烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其可藥用鹽，其特征在于， 所述的六元芳基選自
所述的含有1-4個(gè)選自N，O或S的雜原子的六元雜環(huán)基選自:
3.根據(jù)權(quán)利要求1中的化合物及其可藥用鹽，其特征在于，所述化合物選自如通式Il所示:
η選自3-8的整數(shù)； R91和R92獨(dú)立的選自取代或非取代的Cl-1O直鏈或支鏈烷基； 取代或非取代的Cl-1O直鏈或支鏈烷基上的取代基選自:羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲?；?、鹵素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、—CO-Cl-4 烷基、—COO-Cl-4 烷基、—O-CO-Cl-4 烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1中的化合物及其可藥用鹽，其特征在于，所述化合物選自如通式12所示:
η選自3-8的整數(shù)； K，I獨(dú)立的選自1-8的整數(shù)； R91,和R92,獨(dú)立的選自羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲?；?、鹵素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、-CO-C1-4烷基、-COO-C1-4烷基、—O-CO-Cl-4 烷基D
12。
5.根據(jù)權(quán)利要求1中的化合物及其可藥用鹽，其特征在于，所述化合物選自如通式13所示:
n選自3-8的整數(shù)； R11和R12獨(dú)立的選自取代或非取代的Cl-1O直鏈或支鏈烷基； 取代或非取代的C1-10直鏈或支鏈烷基上的取代基選自:羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲?；?、鹵素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、—CO-Cl-4 烷基、—COO-Cl-4 烷基、—O-CO-Cl-4 烷基； R91和R92獨(dú)立的選自取代或非取代的C1-10直鏈或支鏈烷基； 取代或非取代的C1-10直鏈或支鏈烷基上的取代基選自:羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、鹵素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、—CO-Cl-4 烷基、—COO-Cl-4 烷基、—O-CO-Cl-4 烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1中的化合物及其可藥用鹽，其特征在于，所述化合物選自如通式14所示:
η選自3-8的整數(shù)； K，I獨(dú)立的選自1-8的整數(shù)； R11和R12獨(dú)立的選自取代或非取代的C1-10直鏈或支鏈烷基； 取代或非取代的C1-10直鏈或支鏈烷基上的取代基選自:羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲?；Ⅺu素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、—CO-Cl-4 烷基、—COO-Cl-4 烷基、—O-CO-Cl-4 烷基； R91,和R92,獨(dú)立的選自羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、鹵素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、-CO-C1-4烷基、-COO-C1-4烷基、—O-CO-Cl-4 烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1中的化合物及其可藥用鹽，其特征在于，所述化合物選自如通式15所示:
η選自3-8的整數(shù)； i，j獨(dú)立的選自0-6的整數(shù)； R91和R92獨(dú)立的選自取代或非取代的C1-10直鏈或支鏈烷基； 取代或非取代的C1-10直鏈或支鏈烷基上的取代基選自:羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、鹵素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、—CO-Cl-4 烷基、—COO-Cl-4 烷基、—O-CO-Cl-4 烷基； R11,和R12,獨(dú)立的選自羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲?；?、鹵素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、-CO-C1-4烷基、-COO-C1-4烷基、—O-CO-Cl-4 烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1中的化合物及其可藥用鹽，其特征在于，所述化合物選自如通式16所示:
η選自3-8的整數(shù)； K，I獨(dú)立的選自1-8的整數(shù)； i，j獨(dú)立的選自0-6的整數(shù)； R91,和R92,獨(dú)立的選自羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、鹵素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、-CO-C1-4烷基、-COO-C1-4烷基、-O-CO-C1-4 烷基； R11,和R12,獨(dú)立的選自羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、鹵素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、-CO-C1-4烷基、-COO-C1-4烷基、—O-CO-Cl-4 烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1中的化合物及其可藥用鹽，其特征在于，所述化合物選自如通式17所示:
η選自3-8的整數(shù)； i，j獨(dú)立的選自0-6的整數(shù)； R91和R92獨(dú)立的選自取代或非取代的C1-10直鏈或支鏈烷基； 取代或非取代的C1-10直鏈或支鏈烷基上的取代基選自:羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、鹵素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、—CO-Cl-4 烷基、—COO-Cl-4 烷基、—O-CO-Cl-4 烷基； R11,和R12,獨(dú)立的選自羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲?；?、鹵素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、-CO-C1-4烷基、-COO-C1-4烷基、—O-CO-Cl-4 烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1中的化合物及其可藥用鹽，其特征在于，所述化合物選自如通式18所示:
n選自3-8的整數(shù)； K，I獨(dú)立的選自1-8的整數(shù)； i，j獨(dú)立的選自0-6的整數(shù)； R91,和R92,獨(dú)立的選自羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲?；?、鹵素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、-CO-C1-4烷基、-COO-C1-4烷基、-O-CO-C1-4 烷基； R11,和R12,獨(dú)立的選自羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲?；Ⅺu素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、-CO-C1-4烷基、-COO-C1-4烷基、—O-CO-Cl-4 烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物及其生理上可接受的鹽，其特征在于，所述化合物選自如下群組:



12.一種藥物組合物，其特征在于，包括有效劑量的權(quán)利要求1 - 11中任一項(xiàng)的化合物和藥效學(xué)上可接受的載體。
13.權(quán)利要求1- 11中任一項(xiàng)的化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的應(yīng)用，其特征在于，所述的腫瘤選自黑色素瘤、口腔表皮癌、食道癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、腎癌、肝癌、宮頸癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、膀胱癌。
15.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)化合物及其可藥用鹽的制備方法，其特征在于，包括如下步驟:
其中Rn、R12、R91、R92、1、j、K、l、n的定義和權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的定義相同； 式I所不的β -咔啉-3-甲醒、式2所不的β -咔啉-3-甲醒和二胺NH2 (CH2)ηΝΗ2、先進(jìn)行縮合反應(yīng)，再進(jìn)行氫化反應(yīng)，制備式I所示的化合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的制備方法，其特征在于，所述的縮合反應(yīng)試劑選自無(wú)水甲醇，所述的氫化反應(yīng)試劑選自NaBH4。
17.根據(jù)權(quán)利要求15的制備方法，其特征在于，反應(yīng)產(chǎn)物的純化采用硅膠柱層析純化，流動(dòng)相依次用二氯甲烷/氨水=100:0.8、二氯甲烷/甲醇/氨水=100:1:0.8、二氯甲烷/甲醇/氨水=50:1:0.8洗脫。
【文檔編號(hào)】C07D519/00GK104177377SQ201310189080
【公開日】2014年12月3日 申請(qǐng)日期:2013年5月20日 優(yōu)先權(quán)日:2013年5月20日
【發(fā)明者】王子厚, 武嘉林, 郭亮, 范文璽, 尚靖, 馬芹, 劉利, 周凡 申請(qǐng)人:新疆華世丹藥物研究有限責(zé)任公司