專利名稱：取代的雜環(huán)稠合的γ-咔啉固體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及特定取代的雜環(huán)稠合的Y-咔啉的甲苯磺酸加成鹽晶體、制備和使用 此類晶體的方法。
背景技術(shù)：
取代的雜環(huán)稠合的Y -咔啉和它們的藥學(xué)上可接受的鹽由式IJ中所示的母核結(jié)構(gòu)表示
權(quán)利要求
1.甲苯磺酸加成鹽晶體形式的4-((6bR，IOaS) -3-甲基-2，3，6b，9，10，IOa-六 氫-IH-吡啶并[3 ‘ ,4 ‘ :4，5]吡咯并[l，2，3-de]喹喔啉-8(7H)_基)-1- -氟苯 基)-1-丁酮。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的鹽晶體，其中所述的鹽晶體不含或基本上不含任何其它形式。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2中任意一項(xiàng)的鹽晶體，其中所述的鹽晶體為非溶劑化物和非水合 物結(jié)晶形式。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)的鹽晶體，其中所述的鹽晶體顯示包含至少兩個(gè)選自 以下的2- θ值的X-射線粉末衍射圖位置(°2Θ)D-間距(A)相對(duì)強(qiáng)度(％)5.6815.543100.012.117.30326.016.045.52022.317.035.20266.818.164.88221.619.004.66820.821.674.09715.722.553.94023.923.483.78618.924.303.66023.5
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)的鹽晶體，其中所述的鹽晶體顯示基本上如下所述的 X-射線粉末衍射圖位置(°2Θ)D-間距(A)相對(duì)強(qiáng)度(％)5.6815.543100.012.117.30326.016.045.52022.317.035.20266.818.164.88221.619.004.66820.821.674.09715.722.553.94023.923.483.78618.924.303.660 _23^5_
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)的鹽晶體，其中所述的鹽晶體顯示基本上如表4或圖 7中所述的X-射線粉末衍射圖。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)的鹽晶體，其中所述的鹽晶體顯示基本上如圖7Α或 7Β中所示的X-射線粉末衍射圖。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)的鹽晶體，其中所述的鹽晶體顯示基本上如圖8中所示的差示掃描量熱法(DSC)圖譜。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)的鹽晶體，其中所述的鹽晶體顯示基本上如圖8中所 示的熱重分析圖。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任意一項(xiàng)的鹽晶體，其中所述的鹽晶體顯示基本上如表1中所 述的傅里葉轉(zhuǎn)換紅外光譜譜帶圖。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任意一項(xiàng)的鹽晶體，其中所述的鹽晶體顯示基本上如表5或 圖9或10中所述的X-射線粉末衍射圖。
12.制備根據(jù)權(quán)利要求1-11中任意一項(xiàng)的鹽晶體的方法，該方法包括以下步驟a)使4-((6bR，10aS)-3-甲基-2，3，6b，9，10，IOa-六氫-IH-吡啶并[3'，4' 4,5]吡 咯并[l，2，3-de]喹喔啉-8 (7H)_基)-1-(4-氟苯基)-1-丁酮游離堿與對(duì)甲苯磺酸反應(yīng)； 或b)將4-((6bR，10aS)-3-甲基-2，3，6b，9，10，IOa-六氫-IH-吡啶并[3'，4' 4,5]吡 咯并[l，2，3-de]喹喔啉-8 (7H)_基)-1-(4-氟苯基)-1-丁酮溶于溶劑中；和c)任選地冷卻所述的反應(yīng)混合物，例如，冷卻至0°-250C。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述的溶劑選自Cy醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸正丙 酯、乙腈、四氫呋喃、丁酮、庚烷、己烷、水、甲苯及其混合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求12或13的方法，其中所述的溶劑為2-丙醇。
15.藥物組合物，其包含作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1-11中任意一項(xiàng)的鹽晶體以及 藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任意一項(xiàng)的鹽晶體，其用作藥物。
17.用于預(yù)防或治療選自下列的病癥的方法肥胖、厭食癥、貪食癥、抑郁癥、焦慮、精 神病、精神分裂癥、偏頭痛、強(qiáng)迫癥、性功能障礙、抑郁、精神分裂癥、偏頭痛、注意缺陷障礙、 注意力缺陷多動(dòng)癥、強(qiáng)迫癥、睡眠障礙、與頭部疼痛有關(guān)的疾患、社交恐懼癥、胃腸道病癥如 胃腸道運(yùn)動(dòng)功能障礙，所述方法包括向有其需要的患者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求 1-11中任意一項(xiàng)的鹽晶體、根據(jù)權(quán)利要求15的藥物組合物或根據(jù)權(quán)利要求12-14的方法形 成的鹽晶體。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中所述的病癥為睡眠障礙或精神病。
19.根據(jù)實(shí)施例1-5的方法中的任一方法制備的本發(fā)明的鹽晶體。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任意一項(xiàng)的鹽晶體、根據(jù)權(quán)利要求15的藥物組合物或根據(jù)權(quán) 利要求12-14的方法形成的鹽晶體在制備預(yù)防或治療病癥的藥物中的用途，所述病癥選自 肥胖、厭食癥、貪食癥、抑郁癥、焦慮、精神病、精神分裂癥、偏頭痛、強(qiáng)迫癥、性功能障礙、抑 郁、精神分裂癥、偏頭痛、注意缺陷障礙、注意力缺陷多動(dòng)癥、強(qiáng)迫癥、睡眠障礙、與頭部疼痛 有關(guān)的疾患、社交恐懼癥、胃腸道病癥如胃腸道運(yùn)動(dòng)功能障礙。
全文摘要
本發(fā)明涉及特定取代的雜環(huán)稠合的γ-咔啉的甲苯磺酸加成鹽晶體、制備和使用所述晶體的方法。
文檔編號(hào)A61K31/55GK102046175SQ200980108387
公開日2011年5月4日 申請(qǐng)日期2009年3月12日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月12日
發(fā)明者J·托麥?zhǔn)? L·P·文諾格勒 申請(qǐng)人:細(xì)胞內(nèi)治療公司