專利名稱：吡啶-2-基衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及式⑴的S1P1/EDG1受體激動劑及其在藥物組合物制備中作為活性 成份的用途。本發(fā)明亦涉及相關方面，其包括制備該化合物的方法、含有式⑴化合物 的藥物組合物、及其單獨或與其它活性化合物或治療組合作為改善血管功能的化合物及 作為免疫調節(jié)劑的用途。
背景技術：
人類免疫系統(tǒng)用來保護人體以對抗可引起感染或疾病的外來微生物及物質。復 雜的調節(jié)機制可確保免疫應答靶向對抗入侵物質或有機體而并非對抗宿主。于某些情形 下，該控制機制未經調節(jié)且可產生自身免疫應答。若不控制炎性應答則可造成嚴重的器 官、細胞、組織或關節(jié)損傷。使用目前的治療，通常會抑制整個免疫系統(tǒng)且亦會嚴重 危害身體對感染的反應能力。屬于此類的典型藥物包括硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰 胺、環(huán)孢素或胺甲蝶呤。當在長期治療中使用可減輕炎癥并抑制該免疫應答的腎上腺皮 質類固醇時，其可引起副作用。盡管非類固醇類抗炎藥(NSAID)可減輕疼痛及炎癥， 然而其呈現出相當大的副作用。替代治療包括使用可激活或阻斷細胞因子信號轉導的藥 劑。具有免疫調節(jié)特性、不會危害免疫應答且具有減輕的副作用的口服活性化合物 會顯著改良目前對非受控炎性疾病的治療。在器官移植領域，必須抑制宿主的免疫應答以防止器官排斥反應。即使在器官 移植接受者服用免疫抑制藥物時，其亦會經歷某一排斥反應。排斥反應最常發(fā)生在器 官移植后的前幾周，但移植后數月或甚至數年內亦可出現排斥反應發(fā)作。通常使用多 達三或四種藥物的組合來提供最大程度的保護抑制排斥反應，同時使副作用降至最小。 目前用于治療移植器官排斥反應的標準藥物在T-型或B-型白血球激活中會干擾各個 細胞內通路。該種藥物的實例為干擾細胞因子釋放或信號轉導的環(huán)孢素、達克珠單抗 (daclizumab)、巴利昔單抗(basiliximab)、依維莫司(everolimus)或FK506 ；抑制核苷酸 合成的硫唑嘌呤或來氟米特(leflunomide)；或15-脫氧精胍菌素(一種白細胞分化的抑制 劑)。廣譜免疫抑制療法的有益效果可體現出其效果；然而，該藥物產生的全身免疫 抑制可降低免疫系統(tǒng)對感染及惡性腫瘤的防御。此外，標準免疫抑制藥物通常以高劑量 使用且可能造成或加速器官損傷。

發(fā)明內容
本發(fā)明提供式⑴的新穎化合物，其為G蛋白偶合受體S1P1/EDG1的激動劑且 具有強力且持久免疫調節(jié)效果，此效果通過減少循環(huán)及浸潤T-及B-淋巴細胞的數目而 達成，此并不影響其成熟、記憶或擴增。由S1P1/EDG1激動引起的循環(huán)T-/B-淋巴細 胞的減少(以及可能觀察到的涉及S1P1/EDG1激活的內皮細胞層功能的改良)使該種化合物可用于治療非受控炎性疾病且可用于改良血管功能。本發(fā)明化合物可單獨使用或與抑制T-細胞激活的標準藥物組合使用以提供一種 與標準免疫抑制療法相比具有降低的感染傾向的新穎免疫調節(jié)療法。此外，本發(fā)明化合 物可與減少劑量的傳統(tǒng)免疫抑制療法組合使用，以一方面提供有效免疫調節(jié)活性，同時 另一方面減少與較高劑量標準免疫抑制藥物相關的終末器官損傷。與S1P1/EDG1激活有 關的經改良內皮細胞層功能的觀察結果提供化合物改良血管功能的額外益處。人類S1P1/EDG1受體的核苷酸序列及胺基酸序列已為本領域技術人員所習 知且公布于(例如)Hla, T.及 Maciag, T.J.Biol Chem.265 (1990)，9308-9313 ； W091/15583 (1991 年 10 月 17 日公開)；WO 99/46277 (1999 年 9 月 16 日公開)中。式 ⑴化合物的效力及功效可使用GTP Y S分析測定EC5tl值及通過測量口服施用后大鼠體內 循環(huán)淋巴細胞分別來評價(參見實例)。i)本發(fā)明涉及式⑴的吡啶化合物，
權利要求
1. 一種式⑴化合物，
2.如權利要求1的化合物，其中A代表
3.如權利要求1的化合物，其中A代表其中該星號表示連接至式⑴的該吡啶基團的鍵結； 或其鹽。
4.如權利要求1至3中任一項的化合物，其中R1代表甲基或甲氧基，R2代表氫，且 R3代表C2_4-烷基或CV3-烷氧基；或其鹽。
5.如權利要求1至3中任一項的化合物，其中R1代表C2_4-烷基或CV3-烷氧基，R2 代表氫，且R3代表甲基；或其鹽。
6.如權利要求1至3中任一項的化合物，其中R1代表甲基，R2代表C4-烷基，且R3 代表氫；或其鹽。
7.如權利要求1至6中任一項的化合物，其中R4、R5及R7中至少一個代表非氫基 團；或其鹽。
8.如權利要求1至6中任一項的化合物，其中R4代表甲氧基，且R5及R7代表氫； 或其鹽。
9.如權利要求1至6中任一項的化合物，其中R4代表氫，R5代表CV3-烷基或甲氧 基，且R7代表甲基或氯；或其鹽。
10.如權利要求1至9中任一項的化合物，其中R6代表-CH2-(CH2)n_CONR61R62、1-(3-羧基-氮雜環(huán)丁基)-3_丙?；?-(2_羧基-吡咯啶基)-3_丙?；?、1-(3_羧 基-吡咯啶基)-3-丙酰基、二 _(羥基-CV2-烷基)-CV2-烷氧基、2，3-二羥基-丙氧 基、-OCH2-(CH2)n_NR61R62、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸)-l-基]-乙氧基、2_[(氮雜環(huán) 丁烷-3-甲酸CV5-烷基酯)-1-基h乙氧基、2-[(吡咯啶-3-甲酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-甲酸C H-烷基酯)-1_ 基]-乙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62、 3_[(氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸)-1_基]-2_羥基丙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸CV5-烷 基酯)-1_基]-2-羥基丙氧基、2-羥基-3-[(批咯啶-3-甲酸)-1_基h丙氧基、2-羥 基-3-[(卩比咯啶-3-甲酸CV5-烷基酯)-1_基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯啶-2-甲 酸)-1_基]_丙氧基、2-羥基-3-[(批咯啶-2-甲酸CV5-烷基酯)-1_基]_丙氧基 或-OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR64 ；或其鹽。
11.如權利要求1至9中任一項的化合物，其中R6代表2，3-二羥基-丙氧基 或-OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR64 ；或其鹽。
12.如權利要求1的化合物，其選自由下列組成的群N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(6-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁 二 唑-3-基|-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(4-異丁基-6-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁 二 唑-3-基|-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；·2-羥基-N-((R)-2-羥基-3-{4-[5-(6-異丁基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-[l，2，4] 噁二唑-3-基|-2，6- 二甲基-苯氧基}-丙基)_乙酰胺；·2-羥基-N-((S)-2-羥基-3-{4-[5-(6-異丁基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-[l，2，4] 噁二唑-3-基|-2，6- 二甲基-苯氧基}-丙基)_乙酰胺；N-((S)_3-{2-乙基-4-[5-(6-異丁基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基|-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；(S)-3-{4-[5-(6-異丁基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2， 6-二甲基-苯氧基}"丙烷-1，2-二醇；(R) -3-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁 二 唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；(S)-3-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁 二 唑-3-基|-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁 二 唑-3-基|-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；·3-{2_乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲 基-苯基}·Ν-(2-羥基-乙基)-丙酰胺；及·3-(3-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁 二 唑-3-基]-6_甲基-苯基}-丙酰基胺基)_丙酸； 或該化合物的鹽。
13.如權利要求1的化合物，其選自由下列組成的群·2-{2_乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲 基-苯氧基乙基胺；·3-(2-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基|-6-甲基-苯氧基}-乙氨基)-丙酸；Ν-(2-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁 二 唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-乙基)-2-羥基-乙酰胺；·2-{2_乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲 基-苯氧基}■丙烷-1，3-二醇；(S)-l-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁 二 唑-3-基|-6-甲基-苯氧基}-3_ (2-羥基-乙氨基)_丙-2-醇；乙磺酸((S)-3-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基|-6-甲基-苯氧基}-2_羥基-丙基)_酰胺；3-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁 二 唑-3-基|-6-甲基-苯氧基丨-2-羥基-丙基胺基)_丙酸；(S)-3-(2-乙基-4-{5-[6-(l-乙基-丙基)-4_ 甲基-吡啶-2-基]-[1，2，4]噁二 唑-3-基}-6_甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇；N-[(S)-3-(2-乙基-4-{5-[6-(l-乙基-丙基)-4-甲基-吡啶-2-基]-[l，2，4]噁 二唑-3-基}"6-甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2_羥基-乙酰胺；(3)-3-(2-乙基-4-{5-[6-(1-乙基-丙基)-4-甲氧基-吡啶-2-基]-[1，2，4]噁二 唑-3-基}-6_甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇；(3)-3-(2-氯-4-{5-[6-(1-乙基-丙基)-4-甲氧基-吡啶-2-基]-[1，2，4]噁二 唑-3-基}-6_甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇；N-[(S)_3-(2-乙基-4-{5-[6-(l-乙基-丙基)-4_ 甲氧基-吡啶-2-基]-[1，2，4] 噁二唑-3-基}-6_甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2_羥基-乙酰胺；N-[(S)-3-(4-{5-[6-(l-乙基-丙基)-4_ 甲氧基-吡啶-2-基]-[1，2，4]噁二 唑-3-基}-2，6- 二甲基-苯氧基)-2_羥基-丙基]-2_羥基-乙酰胺；N-[(S)-3-(2-氯-4-{5-[6-(l-乙基-丙基)-4-甲氧基-吡啶-2-基]-[l，2，4]噁 二唑-3-基}-6_甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基|-2-羥基-乙酰胺；N-[(S)-3-(4-{5-[6-(l-乙基-丙基)-4_ 甲氧基-吡啶-2-基]-[1，2，4]噁二 唑-3-基}-2_甲氧基-6-甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2_羥基-乙酰胺；及N-((2S)-3-{2-乙基-4-[3-(5-異丁基 _4_ 甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁 二 唑-5-基|-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； 或該化合物的鹽。
14.一種藥物組合物，其包含如權利要求1至13中任一項的化合物或其醫(yī)藥上可接受 的鹽、及醫(yī)藥上可接受的載體。
15.如權利要求1至13中任一項的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽或如權利要求14的 藥物組合物，其用作藥劑。
16.一種如權利要求1至13中任一項的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的用途，其為用 以制備用于預防或治療與激活的免疫系統(tǒng)有關的疾病或病癥的藥物組合物。
17.如權利要求16的用途，其用于預防或治療選自由下列組成的群的疾病或病癥 諸如腎、肝、心臟、肺、胰臟、角膜、及皮膚等移植器官的排斥反應；由干細胞移植引 起的移植物抗宿主疾病；自身免疫綜合癥，包括類風濕性關節(jié)炎、多發(fā)性硬化、諸如克 隆氏病及潰瘍性結腸炎等炎性腸疾病、牛皮癬、牛皮癬性關節(jié)炎、諸如橋本氏甲狀腺炎 等甲狀腺炎、葡萄膜視網膜炎；諸如鼻炎、結膜炎、皮炎等特應性疾??；哮喘；I型糖 尿病；感染后自身免疫疾病，包括風濕熱及感染后腎小球腎炎；實體癌癥及腫瘤轉移。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的吡啶衍生物，式(I)其中A、R1、R2、R3、R4、R5、R6及R7如說明書中所述；其制備及其作為醫(yī)藥活性化合物的用途。所述化合物尤其可發(fā)揮作為免疫調節(jié)劑的功用。
文檔編號A61K31/4245GK102015695SQ200980108360
公開日2011年4月13日 申請日期2009年2月25日 優(yōu)先權日2008年3月7日
發(fā)明者克勞斯·米勒, 塞利亞·萊斯高普, 奧利弗·內勒, 比特·施泰納, 馬丁·博利, 鮑里斯·馬泰斯 申請人:?？铺厝R茵藥品有限公司