2-羥基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸消旋物的拆分方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種2-羥基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸消旋物的拆分方法，該方法是將外消旋酸與光學(xué)堿反應(yīng)，隨后分離出酸和堿的非對(duì)映體鹽，該方法包括使用L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽和R-(+)-α-苯乙胺作為光學(xué)活性堿。本發(fā)明使用高效、廉價(jià)的拆分試劑，高產(chǎn)率獲得了高純度的目標(biāo)化合物，且在工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模時(shí)重現(xiàn)性好，工業(yè)化應(yīng)用前景廣闊。
【專利說(shuō)明】2-羥基-3-甲氧基-3, 3-二苯基丙酸消旋物的拆分方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物中間體拆分【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及安立生坦中間體2-羥基-3-甲氧 基-3, 3-二苯基丙酸消旋物的拆分方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 安立生坦為一種選擇性內(nèi)皮素受體A(ETAR)拮抗劑，其化學(xué)名為 (+) - (2S) -2- [ (4, 6二甲基嘧啶-2-基）氧]-3-甲氧基3, 3-二苯基丙酸，該藥是繼波生坦、 西他生坦的又一治療肺動(dòng)脈用藥，目前合成該藥多數(shù)經(jīng)過(guò)2-羥基-3-甲氧基-3, 3-二苯基 丙酸消旋物中間體，該中間體經(jīng)拆分得到（S)-2-羥基-3-甲氧基-3, 3-二苯基丙酸單體， 而后將該單體與4, 6-二甲基-2-甲磺?；奏し磻?yīng)得到安立生坦。
[0003] CN1129571C專利中描述了以（s)-l- (4-氯苯基）乙胺為光學(xué)活性堿拆分2-羥 基-3-甲氧基-3, 3-二苯基丙酸消旋物，該專利描述，經(jīng)拆分后的化合物其化學(xué)純度達(dá) 99. 8%，光學(xué)純度大于99. 95% ;在W09611914專利中描述了以S-4-硝基苯乙胺（實(shí)施例11) 拆分上述消旋物制備（S) -2-羥基-3-甲氧基-3, 3-二苯基丙酸，拆分后其單體的光學(xué)純度 為100% ;但上述兩種拆分試劑均價(jià)格昂貴，并不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0004] 在W02011004402專利中還提到以S-2, 4-二氯苯乙胺拆分2-羥基-3-甲氧 基-3, 3-二苯基丙酸消旋物，雖然拆分后化學(xué)純度達(dá)99. 9%，光學(xué)純度達(dá)99. 4%，但該拆分試 劑昂貴，且拆分結(jié)果均限于實(shí)驗(yàn)室規(guī)模，并沒(méi)有經(jīng)過(guò)工業(yè)放大證實(shí)；在該篇專利中還提到以 S-3-甲氧基苯乙胺拆分上述消旋物，但拆分效果較差，光學(xué)純度僅有98. 3%，且僅限于實(shí)驗(yàn) 室規(guī)模。因此，尋找一種高效廉價(jià)的拆分試劑以及可工業(yè)化的拆分方法顯得尤為重要。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明使用高效、廉價(jià)的拆分試劑，旨在提供一種工業(yè)化應(yīng)用前景好的2-羥 基-3-甲氧基-3, 3-二苯基丙酸消旋物的拆分方法，該方法在成本大大降低的情況下，所得 產(chǎn)品純度更高。
[0006] 本發(fā)明是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：將外消旋酸與光學(xué)活性堿反應(yīng)，隨后分離開(kāi) 酸和堿的非對(duì)映體鹽，該方法包括使用L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽和R- (+) - α -苯乙胺作為光學(xué) 活性堿。
[0007] 本發(fā)明提供的拆分方法，是利用價(jià)格低廉的拆分試劑運(yùn)用組合拆分達(dá)到化學(xué)純度 和光學(xué)純度分別大于99. 8%和99. 9%的（S) -2-羥基-3-甲氧基-3, 3-二苯基丙酸單體，該 組合拆分方法重現(xiàn)性強(qiáng)，易于工業(yè)化實(shí)施。
[0008] 本發(fā)明涉及的拆分的工藝流程如下：
[0009]

【權(quán)利要求】
1. 一種2-羥基-3-甲氧基-3, 3-二苯基丙酸消旋物的拆分方法，其特征在于：將外消 旋酸與光學(xué)活性堿反應(yīng)，隨后分離開(kāi)酸和堿的非對(duì)映體鹽。
2. 如權(quán)利要求1所述的拆分方法，其特征在于，所述光學(xué)活性堿選自L-脯氨酸甲酯鹽 酸鹽和R- (+) - ct _苯乙胺。
3. 如權(quán)利要求2所述的拆分方法，其特征在于，首先將外消旋2-羥基-3-甲氧 基-3, 3-二苯基丙酸與L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽反應(yīng)析出（R，S)_非對(duì)映異構(gòu)體復(fù)合鹽； 棄出固體后的濾液經(jīng)鹽酸酸化、甲基叔丁基醚提取、正庚烷析晶；再將所得中間體與 R- (+) - α -苯乙胺反應(yīng)拆分既得（S) -2-羥基-3-甲氧基-3, 3-二苯基丙酸（R) - (+) - α -苯 乙胺鹽。
4. 如權(quán)利要求2所述的拆分方法，其特征在于，拆分順序?yàn)橄葘⑼庀?-羥 基-3-甲氧基-3, 3-二苯基丙酸與L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽拆分，而后經(jīng)光學(xué)活性堿 R-(+) - α -苯乙胺拆分。
5. 如權(quán)利要求4所述的拆分方法，其特征在于，拆分所用溶劑為甲醇和甲基叔丁基醚 的混合物。
6. 如權(quán)利要求3所述的拆分方法，其特征在于，所述外消旋2-羥基-3-甲氧基-3, 3-二 苯基丙酸與所述L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽的摩爾比為1:0. 5?1.5,所述中間體與所述 R-(+)-a -苯乙胺的摩爾比為1:0. 80?2. 0。
7. 如權(quán)利要求3所述的拆分方法，其特征在于，所述外消旋2-羥基-3-甲氧基-3, 3-二 苯基丙酸與所述L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽的摩爾比為1:1.0?1. 1，所述中間體與所述 R-(+)-a-苯乙胺的摩爾比為1:0.85?1.0。
8. 如權(quán)利要求3所述的拆分方法，其特征在于，所述中間體與所述R-(+)_a-苯乙胺的 摩爾比為1:0. 9。
9. 如權(quán)利要求3所述的拆分方法，其特征在于，所述中間體與R-⑴-a-苯乙胺反應(yīng)的 溫度控制在10?30°C的條件下。
【文檔編號(hào)】C07C59/64GK104098462SQ201310126346
【公開(kāi)日】2014年10月15日 申請(qǐng)日期:2013年4月12日 優(yōu)先權(quán)日:2013年4月12日
【發(fā)明者】潘必高, 戚郜飛, 趙軍軍 申請(qǐng)人:江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司, 江蘇豪森醫(yī)藥集團(tuán)連云港宏創(chuàng)醫(yī)藥有限公司