專利名稱：一種2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-)氧基]-3-腈基-3,3-二苯基丙酸光學(xué)異構(gòu)體及其制備、方法 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種光學(xué)純化合物、制備方法及其醫(yī)藥用途，具體地說是一種2-[ (4，6- 二甲基嘧啶-2-)氧基]-3-腈基-3，3- 二苯基丙酸光學(xué)異構(gòu)體及其制備方法和醫(yī)藥用途。
背景技術(shù)：
內(nèi)皮素(endothelin, ET)是1988年由Yanagisawa等發(fā)現(xiàn)的由21個氨基酸組成的多肽，屬于角蜂毒素(sarafotoxin)家族,具有很強(qiáng)的縮血管作用。目前已證實(shí)內(nèi)皮素有ET-1、ET-2、ET-3三種。哺乳動物主要有兩種ET受體ETA和ETB，為G蛋白偶聯(lián)受體，內(nèi)皮素通過其發(fā)揮生理作用。ETa受體絕大多數(shù)分布于血管平滑肌細(xì)胞，與ET-I選擇性結(jié)合，起到收縮血管和細(xì)胞增生作用；ETb受體是非選擇性的，與三種ET異構(gòu)肽的親和力相同，它主要分布于內(nèi)皮細(xì)胞，通過誘導(dǎo)一氧化氮(NO)的釋放起到血管舒張作用，但也有一小部分ETb受體存在于某些平滑肌細(xì)胞，起到血管收縮作用。ET具有廣泛的生物學(xué)活性，使之與多種疾病如高血壓、充血性心力衰竭、腎衰、肺動脈高壓、轉(zhuǎn)移性前列腺癌、腦血管痙攣等有關(guān)。阻斷內(nèi)皮素的產(chǎn)生或拮抗其與受體的結(jié)合，可以用于治療上述疾病。研究認(rèn)為，內(nèi)皮素受體拮抗劑將會成為臨床上用于治療高血壓、心衰、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腫瘤、糖尿病、腎病及腎衰、哮喘等疾病的新型藥物。2007年6月15日，美國FDA批準(zhǔn)了 Gilead Science公司的肺動脈高壓的治療藥物安貝生坦ambrisentan(商品名為Letairis)。Ambrisentan是一種用于治療肺動脈高壓(PAH)的高選擇性內(nèi)皮素ETa受體拮抗劑，屬于β-二苯基丙酸類，可強(qiáng)效抑制內(nèi)皮素所致血管收縮。申請人:已通過對安貝生坦的結(jié)構(gòu)改造，獲得了系列安貝生坦類似物，通過體外篩選，得到一個拮抗活性最強(qiáng)的化合物2-[(4，6_ 二甲基嘧啶-2-)氧基]-3-腈基-3，3- 二苯基丙酸，幾乎與安貝生坦相當(dāng)，可參見中國專利201110043855. 9 (申請?zhí)?，及文獻(xiàn)(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2011,21 :3894-3897)。Melvin, JR.在專利TO 2009017777 A2中報道了安貝生坦代謝物的相關(guān)研究，研究表明，安貝生坦的3位甲氧基在體內(nèi)極易被代謝，成為低活性的3位羥基取代的安貝生坦，從而減短了安貝生坦在體內(nèi)的作用時間。與安貝生坦的3位甲氧基相比，我們的目標(biāo)化合物2- [ (4，6- 二甲基嘧P ~2~)氧基]-3-臆基-3, 3- 二苯基丙酸的3位是臆基，在體內(nèi)不易被代謝，從而可能延長藥物作用時間。因2-[(4，6_ 二甲基嘧啶-2-)氧基]-3-腈基-3，3-二苯基丙酸結(jié)構(gòu)中含有一個手性中心，而且上市藥物安貝生坦為S構(gòu)型的單一光學(xué)異構(gòu)體，故而我們對其進(jìn)行拆分制備了它的兩個光學(xué)異構(gòu)體，并對其兩個光學(xué)異構(gòu)體作了藥理活性研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，S型光學(xué)異構(gòu)體的內(nèi)皮素拮抗活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于R型光學(xué)異構(gòu)體，與安貝生坦有相當(dāng)?shù)乃幮Х磻?yīng)，綜合前述的該化合物3位腈基比安貝生坦3位甲氧基的優(yōu)點(diǎn)，未來有可能成為優(yōu)于安貝生坦的內(nèi)皮素拮抗劑。

發(fā)明內(nèi)容
申請人:將2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-)氧基]-3-腈基-3，3-二苯基丙酸的外消旋體進(jìn)行拆分分離，得到其S型(式I)和R型(式II)光學(xué)異構(gòu)體，并分別對其活性進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)S型光學(xué)異構(gòu)體的內(nèi)皮素拮抗活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于R型光學(xué)異構(gòu)體。本發(fā)明旨在提供一種2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-)氧基]-3-腈基-3，3-二苯基丙酸S型光學(xué)異構(gòu)體以提高藥效、減少用藥劑量、降低不良反應(yīng)發(fā)生率。所要解決的技術(shù)問題是S型和R型兩種光學(xué)異構(gòu)體的拆分以及藥效學(xué)驗證。
權(quán)利要求
1.ー種2_[ (4，6- ニ甲基啼唳~2~)氧基]-3-臆基-3，3- ニ苯基丙酸光學(xué)異構(gòu)體，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如式I所示
2.權(quán)利要求I所述光學(xué)異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
3.權(quán)利要求I所述的光學(xué)異構(gòu)體的制備方法，是其外消旋體的拆分方法，包括成鹽、分離和純化，其特征在干所述的成鹽是外消旋體與光學(xué)純有機(jī)堿類化合物在有機(jī)溶劑中反應(yīng)生鹽沉淀而拆分，分尚得到S_2_[(4,6-ニ甲基卩密唳-2-)氧基]-3-腈基-3, 3-ニ苯基丙酸鹽沉淀或其溶液，經(jīng)純化后得到S_2_[ (4,6- ニ甲基喃唳~2~)氧基]-3-臆基-3, 3- ニ苯基丙酸光學(xué)異構(gòu)體。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，所述的光學(xué)純有機(jī)堿類化合物優(yōu)選(S)-(-)-a-苯こ胺、(S)-(-)-l-(4-氯苯基)こ胺、(S)-(-)-1-(4-溴苯基)こ胺。
5.權(quán)利要求I或2所述的光學(xué)異構(gòu)體作為內(nèi)皮素受體拮抗劑的應(yīng)用。
6.權(quán)利要求I或2所述的光學(xué)異構(gòu)體用于生產(chǎn)治療存在內(nèi)皮素水平升高的疾病的藥物的應(yīng)用。
7.權(quán)利要求I或2所述的光學(xué)異構(gòu)體用于生產(chǎn)治療由內(nèi)皮素導(dǎo)致其產(chǎn)生和或發(fā)展的疾病的藥物的應(yīng)用。
8.權(quán)利要求I或2所述的光學(xué)異構(gòu)體用于治療慢性心カ衰竭、再狹窄、高血壓、肺動脈高壓、急性/慢性腎衰、腦局部缺血、哮喘、良性前列腺增生和前列腺癌的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求I或2所述的光學(xué)異構(gòu)體與一或多種選自腎素-血管緊張素抑制劑系統(tǒng)的活性成分如腎素抑制劑、血管緊張素II拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、混合的ACE/中型內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑、P阻斷劑、利尿剤、鈣通道阻斷劑和VEGF阻斷物質(zhì)的組合。
10.ー種ロ服、腸道外或腹膜內(nèi)應(yīng)用的藥劑和常規(guī)藥學(xué)賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種光學(xué)純化合物、制備方法及其醫(yī)藥用途，具體地說是一種2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-)氧基]-3-腈基-3，3-二苯基丙酸光學(xué)異構(gòu)體及其制備方法和醫(yī)藥用途。
文檔編號A61P9/04GK102627613SQ20121004454
公開日2012年8月8日 申請日期2012年2月27日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月27日
發(fā)明者夏俊, 孫宏斌, 宋建飛, 張秀玲, 王秋娟 申請人:中國藥科大學(xué)