專(zhuān)利名稱：一種卡培他濱制備工藝中的中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種卡培他濱制備工藝中的中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
卡培他濱是一種可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成5-FU的抗代謝氟嘧啶脫氧核苷氨基甲酸酯類(lèi)藥物，由羅氏公司研制，商品名稱為希羅達(dá)，能夠抑制細(xì)胞分裂和干擾RNA和蛋白質(zhì)合成。適用于紫杉醇和包括有蒽環(huán)類(lèi)抗生素化療方案治療無(wú)效的晚期原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的進(jìn)一步治療。主要用于晚期原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，直腸癌、結(jié)腸癌和胃癌的治療?？ㄅ嗨麨I的制備，多采用核糖或木糖作為起始原料，以木糖為原料的制備工藝中，會(huì)生成中間體2'，3' -二-O-乙?；?5'-脫氧-5-氟胞苷。專(zhuān)利名稱為抗腫瘤藥物卡培他濱的合成方法、申請(qǐng)?zhí)枮?01010200255.4的中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利中，詳細(xì)闡述了卡培他濱的制備方法，其中，中間體2'，3' -二-O-乙?；?5'-脫氧-5-氟胞苷的合成工藝如下:
權(quán)利要求
1.一種卡培他濱制備工藝中的中間體的制備方法，所述中間體為W -二-O-乙?；?5'-脫氧-5-氟胞苷，其特征在于，所述制備方法的步驟如下:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的卡培他濱制備工藝中的中間體的制備方法，其特征在于，所述步驟a的工藝為:將化合物1、氯化劑和第一有機(jī)溶劑混合，攪拌至固體溶解，并向溶液中加入酸進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度為0-30°C，然后將溶液在20-50°C條件下濃縮至干，得到化合物2 ;向化合物2中加入乙腈，得到化合物2的備用溶液； 所述步驟b的工藝為:將5-氟胞嘧啶、HMDS、硫酸銨與乙腈混合，加熱回流5-6h，得到澄清的化合物3的備用溶液； 所述步驟c的工藝為:將步驟a得到的化合物2的備用溶液與步驟b得到的化合物3的備用溶液混合，滴加三氟甲磺酸后加熱至40-50°C，攪拌，然后將該溶液濃縮至干，得到粘稠物；加入第二有機(jī)溶劑溶解粘稠物后加入飽和碳酸氫鈉溶液，靜置分層；將分離出的有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，濃縮有機(jī)層；加入異丙醇，析出固體，得到化合物4。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的卡培他濱制備工藝中的中間體的制備方法，其特征在于，步驟a中，所述化合物1、氯化劑的摩爾比為1:1_10。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的卡培他濱制備工藝中的中間體的制備方法，其特征在于，所述氯化劑為乙酰氯、氯化亞砜和草酰氯中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的卡培他濱制備工藝中的中間體的制備方法，其特征在于，所述第一有機(jī)溶劑為甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷中的一種；所述第二有機(jī)溶劑是二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚中的一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的卡培他濱制備工藝中的中間體的制備方法，其特征在于，所述步驟a中，酸的加入方式為向溶液中加入氯化氫氣體或乙酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的卡培他濱制備工藝中的中間體的制備方法，其特征在于，所述步驟a中，酸與化合物I的摩爾比為1-3:1。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的卡培他濱制備工藝中的中間體的制備方法，其特征在于，步驟b中，所述5-氟胞嘧啶、HMDS、硫酸銨的摩爾比為50:60-500:1。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的卡培他濱制備工藝中的中間體的制備方法，其特征在于，步驟c中，所述三氟甲磺酸的加入量與化合物I的摩爾比為2-10:1。
10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的卡培他濱制備工藝中的中間體的制備方法，其特征在于，步驟C中，所述化合 物2的備用溶液與化合物3的備用溶液混合后，保持溶液溫度為0-10°C。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種卡培他濱制備工藝中的中間體的制備方法，所述中間體為2′,3′-二-O-乙酰基-5′-脫氧-5-氟胞苷，該中間體的制備工藝為將三乙酰核糖與氯化劑進(jìn)行取代反應(yīng)，合成的化合物與5-氟胞嘧啶反應(yīng)，得到該中間體產(chǎn)物。本發(fā)明提供的制備方法中，避免了重金屬化合物的引入，從而提高中間體以及卡培他濱的質(zhì)量，且該制備方法得到的中間體產(chǎn)物收率高。
文檔編號(hào)C07H19/067GK103159813SQ20131011415
公開(kāi)日2013年6月19日 申請(qǐng)日期2013年4月2日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月2日
發(fā)明者劉偉國(guó), 蘇江濤, 楊珍知 申請(qǐng)人:武漢邦倫醫(yī)藥科技有限公司