專利名稱：一種卡培他濱及其中間體的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工領域，具體涉及是抗癌藥物5’ -脫氧-5-氟-N-[(戊氧基) 羰基]胞啶(卡培他濱)及其重要中間體1，2，3_三乙酰基-5-脫氧-D-核糖的制備方法。
背景技術：
卡培他濱是由羅氏公司研制的5-氟尿嘧啶的前體藥物。1998年9月獲美國FDA 批準，臨床用于治療紫杉醇和多柔比星等藥物無效的晚期原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，2003年 4月以相同適應癥在日本上市。2001年FDA批準本品用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌。目前報 導的卡培他濱的主要合成方法有以下幾種方法一中國專利CN101012252A以肌苷為原料制備卡培他濱
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HO OHAcO OAc此制備方法需要以Raney Ni為催化劑加氫還原5_碘代_5_脫氧肌苷，工業(yè)化大 生產(chǎn)時此操作比較危險，5-碘代-5-脫氧肌斷鍵脫糖苷在強酸性陽離子樹脂中進行，成本 較高。此路線多為實驗室少量制法。方法二 以5’ _脫氧-5-氟尿苷為原料(陳越磊.卡培他濱類似物的合成及體內(nèi) 抗腫瘤活性。中國藥物化學雜志，2004，14 (5) 277-279)<formula>formula see original document page 4</formula>此制備方法的起始原料5’_脫氧-5-氟尿苷，價格昂貴且不易得，其中還用到了三 氯氧磷，毒性較大，且工業(yè)化生產(chǎn)時又一定的危險性。方法三以D-核糖為原料(Fei X，Wang JQ, Miller KD, et al. Sythesis of Xeloda asa novel potential PET radiotracer for imaging enzymes in cancers. Nucl MedBiol, 2004, 31(8) :1033_1041)
<formula>formula see original document page 4</formula>
此制備方法步驟較長，總收率較低，且用到的試劑碘化鈉較為貴重，總成本不經(jīng) 濟，不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。1,2,3-三乙?；?5-脫氧-D-核糖是合成核苷類藥物的重要中間體。目前該中 間體的合成方法是以D-核糖為原料經(jīng)碘化或溴化再氫化制備得到5-脫氧核糖，最后與醋 苷反應生成產(chǎn)物(Shimma N，Umeda I，Arasaki M. The design and synthesis of a newtumor-selectivefluoropyrimidine carbamate，capecitabine. Bioorg Med Chem，2000， 8(7) 1697-1706.)其操作繁雜，反應條件苛刻，用到的原料繁多，且靶碳氫化具有一定的 危險性，制備中間體的成本較高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開了一種適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)的抗腫瘤藥物卡培他濱及其中間體1， 2，3-三乙?；?5-脫氧-D-核糖的方法。本發(fā)明的制備方法包括以(5-氟-1，2-二氫-2-氧-4-嘧啶)氨基甲酸戊酯為 起始原料，經(jīng)三甲基氯硅烷活化后生成(5-氟-2-三甲基硅氧基-4-嘧啶)氨基甲酸戊酯， (5-氟-2-三甲基硅氧基-4-嘧啶)氨基甲酸戊酯與1，2， 3-三乙酰基-5-脫氧-D-核糖在 三氯化鋁的催化下生成2’，3’ - 二-氧-乙酰-5’ -脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞 嘧啶核苷，最后2’，3’ - 二-氧-乙酰-5’ -脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷 與氫氧化鈉反應得到目標產(chǎn)物卡培他濱。上述反應中，(5-氟-1，2-二氫-2-氧-4-嘧啶)氨基甲酸戊酯為原料與三甲基 氯硅烷活化反應優(yōu)選在下列溶劑中進行回流二氧六環(huán)、甲苯或苯?；厥杖軇┖笾苯酉乱?步反應，優(yōu)選以二氯甲烷或氯仿為溶劑加入1，2，3_三乙?；?5-脫氧-D-核糖，分批加入 無水氯化鋁反應過夜，調(diào)節(jié)PH8 9，優(yōu)選用碳酸氫鈉溶液，過濾后乙醇重結(jié)晶即得精制品。 其中(5-氟-1，2-二氫-2-氧-4-嘧啶)氨基甲酸戊酯與三甲基氯硅烷的摩爾比優(yōu)選為 1 1 1 2，更優(yōu)選1 1. 1。1，2，3-三乙酰基-5-脫氧-D-核糖與三氯化鋁的摩爾比 優(yōu)選為1 1 1 2. 5，更優(yōu)選1 2。2 ’，3 ’ - 二-氧-乙酰-5 ’ -脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷優(yōu)選在甲 醇中滴加氫氧化鈉溶液，回流至反應結(jié)束。其中氫氧化鈉溶液優(yōu)選lmol/L。2，3-二-氧-乙 酰-5-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷與氫氧化鈉的摩爾比優(yōu)選1 1 1 2。文獻報道的(5-氟-1，2-二氫-2-氧-4-嘧啶)氨基甲酸戊酯的硅醚化反應多使 用價格昂貴的六甲基二硅胺烷，本發(fā)明經(jīng)試驗發(fā)現(xiàn)，使用三甲基氯硅烷代替六甲基二硅胺 烷后，兩者制備的產(chǎn)品收率相當，而本申請的成本顯著降低。文獻報道1，2，3-三乙?；?5-脫氧-D-核糖的胺解反應是使用路易斯酸四氯化 錫。四氯化錫毒性大價格高，本發(fā)明試驗后發(fā)現(xiàn)，在反應中以三氯化鋁代替四氯化錫做催化 劑后，收率相當。本發(fā)明還公開了重要中間體1，2，3-三乙?；?5-脫氧-D-核糖的制備方法，包 括D-核糖經(jīng)丙酮叉保護，在三氟乙酸中用硼氫化鈉還原，水解得到1-氧-甲基-5-脫 氧-D-核糖，最后乙?；吹谩Ｉ鲜龇磻?，中間體2，3-氧-異亞丙基-1-氧-甲基-D-核糖的制備方法為以 D-核糖為原料在甲醇中在酸的催化下甲基化，然后加入丙酮，丙酮叉保護反應，常溫反應至 反應結(jié)束。中間體2，3-氧-異亞丙基-1-氧-甲基-5-脫氧-D-核糖的制備為D_核糖經(jīng) 丙酮叉保護生成2，3-氧-異亞丙基-1-氧-甲基-D-核糖，2，3-氧-異亞丙基-1-氧-甲 基-D-核糖在三氟乙酸中用硼氫化鈉還原，水解得到1-氧-甲基-5-脫氧-D-核糖，最后乙?；吹?。上述反應以三氟醋酸為溶劑，硼氫化鈉還原2，3_氧-異亞丙基-1-氧-甲 基-D-核糖，常溫反應至反應結(jié)束，其中2，3-氧-異亞丙基-1-氧-甲基-D-核糖與硼氫 化鈉的摩爾比為1 0. 5 1 3。優(yōu)選比例范圍為1 1 1 1.2。上述中間體1，2，3-三乙?；?5-脫氧-D-核糖的制備使用硼氫化鈉在三氟乙酸 中還原羥基減少了反應步驟，避免了較危險的靶碳氫化操作，成本大大降低。總收率達70 % 以上。較優(yōu)選的卡培他濱的反應式如下<formula>formula see original document page 6</formula>1本發(fā)明的制備方法各步反應條件溫和，后處理簡單，克服了原有工藝成本高，操作 繁瑣等缺點，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式實施例12，3-氧-異亞丙基-1-氧-甲基-D-核糖(3)的制備500ml三頸瓶加入D-核糖24. Og,甲醇200ml，濃鹽酸2ml，室溫攪拌反應24h，TLC 跟蹤至反應結(jié)束，加入IOOml丙酮，控制溫度在45°C左右，攪拌8h，分批加入碳酸氫鈉調(diào)PH 至中性，萃取，旋干得油狀物35. Og，收率91. 1%。實施例22，3-氧-異亞丙基-1-氧-甲基-5-脫氧-D-核糖(4)的制備
250ml三頸瓶中加入310. Og,三氟乙酸150ml，硼氫化鈉2g，室溫反應12h，減壓回收大部分溶劑后，加入水200ml，萃取，旋干得油狀物7g，收率90%。BP 74-76°C ；元素 分析(CHO)實測值(理論值，% ) =C 55. 15(55. 16)，H 8.09(8. 10)，0 36. 76(36. 74)； 1HNMR (500MHz, DMS0_d6)，δ :4· 92 (1Η, S, 1_Η)，4· 60 (1H, d, J = 6. 0Hz，2_H)，4· 41 (1H, dd, J = 6. 0Hz, 1. 0, 3-H)，4. 33 (1H, dq, J = 7. OHz, 1. 0，4_H)，3. 20 (3H, s, OMe)，1. 40-1. 31 (6H, s, C(Me)2, )，1. 25 (3H, d, J = 7. OHz, C-Me) ；m/z (EI) 173[M_1] +。實施例31,2,3-三乙?；?5-脫氧-D-核糖(5)的制備250ml三頸瓶中加入濃鹽酸80ml，乙酸酐50ml，中間體435g加熱回流5h，過濾，甲 醇/水重結(jié)晶后得白色晶體45g，收率86%。Mp :66-67°C。實施例42，，3，-二-氧-乙酰-5，-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷(8)的 制備IOOml三頸瓶中加入三甲基氯硅烷10ml，起始原料610g 二氧六環(huán)50ml，回流，反 應約6h，TLC檢測反應結(jié)束，減壓蒸干溶劑，攪拌下加入5和二氯甲烷50ml，冰浴分批加入 無水三氯化鋁2g，撤掉冰浴，于室溫反應過夜。攪拌下慢慢向反應瓶加水20ml，用飽和碳酸 氫鈉溶液調(diào)節(jié)PH至7-8，過濾，干燥后乙醇重結(jié)晶得14. 6g白色晶體，兩步收率80%。MP 50-510C ·元素分析(CHNFO)實測值(理論值，% ) =C 51. 50(51. 46)，H 6. 00(5. 91)，N 9. 45 (9. 48)，F(xiàn) 4. 25(4. 28), 0 28. 68(28. 87) ；1HNMR(500MHz, CDCl3), δ :0· 91-0. 93 (d，J = 6. 0Hz，3H)，1. 25-1. 55 (m, 6H)，1. 72-1. 75 (d, J = 6. 4Hz，3H)，2. 15(s，3H，CH3CO)，2. 18 (s， 3H, CH3CO)，4. 12-4. 19 (m, 2H)，4. 25-4. 29 (t, J = 6. 4Hz,2H)，5. 02-5. 035 (d, J = 5. 6Hz, 1H)，5· 29-5. 31 (d, J = 4. 8Hz, 1H)，5. 96(slH)，7· 40 (s, 1H)。m/z (EI) 442 [M_l] +。實施例5卡培他濱(1)的制備將IOg 8溶于50ml甲醇中，攪拌下滴加lmol/L的氫氧化鈉溶液30ml，回流反 應3h.減壓蒸去甲醇，加水50ml，二氯甲烷萃取，減壓蒸干，乙酸乙酯_丙酮重結(jié)晶得白 色固體6.8g，收率85%。MP:114-115°C。元素分析(CHNFO)實測值(理論值，
C 53. 50(53. 62)，H 6. 42(6. 47), N 7. 90(7. 82), F 5. 50(5. 30), 0 26. 88(26. 79) ；Ms 357. 3 [M-l]+ !1HNMR(500MHz，DMS0-d6)，δ :0· 88 0· 92 (t, J = 6. 8Hz, 3Η, CH2CH3)，1· 22 1.29[m，4H，(CH2) 2CH3]，1· 361 1. 41 (d, J = 6·0Ηζ，3Η，4 ' -CH3)，1· 65 1. 69 (t, J = 6. 8Hz, 2H, OCH2CH2), 3. 85 (s, 1H, 3 ‘ -H)，4· 15 4· 26 (m，6H，OCH2, 2，3—0H，2 ‘，4' -H)， 5. 71 (s，1H，1 ‘ -H)，7. 81 7. 99 (brs, 2H, 6_H，NH)。
權利要求
一種卡培他濱的制備方法，其特征是包括下列步驟(5-氟-1，2-二氫-2-氧-4-嘧啶)氨基甲酸戊酯經(jīng)三甲基氯硅烷活化后生成(5-氟-2-三甲基硅氧基-4-嘧啶)氨基甲酸戊酯，(5-氟-2-三甲基硅氧基-4-嘧啶)氨基甲酸戊酯與1，2，3-三乙酰基-5-脫氧-D-核糖在三氯化鋁的催化下生成2’，3’-二-氧-乙酰-5’-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷，最后與氫氧化鈉反應得到卡培他濱。
2.權利要求1的制備方法，其中(5-氟-1，2-二氫-2-氧-4-嘧啶)氨基甲酸戊酯與 三甲基氯硅烷的摩爾比為1 1 1 2。
3.權利要求1的制備方法，其中1，2，3_三乙?；?5-脫氧-D-核糖與三氯化鋁的摩爾 比為1 1 1 2. 5。
4.權利要求1的制備方法，其中活化反應所用溶劑選自二氧六環(huán)、甲苯或苯。
5.權利要求1的制備方法，其中(5-氟-2-三甲基硅氧基-4-嘧啶)氨基甲酸戊酯與 1,2,3-三乙?；?5-脫氧-D-核糖反應所用溶劑為二氯甲烷或氯仿。
6.權利要求1的制備方法，其中反應生成2’，3’- 二-氧-乙酰-5’ -脫 氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷后反應液調(diào)pH8 9。
7.權利要求1的制備方法，其中2’，3’- 二-氧-乙酰-5’ -脫氧-5-氟-N-[(戊氧 基)羰基]胞嘧啶核苷與氫氧化鈉的摩爾比為1 1 1 2。
8.權利要求1的制備方法，還包括將產(chǎn)物用乙醇重結(jié)晶。
9.權利要求1的制備方法，其中1，2，3_三乙?；?5-脫氧-D-核糖由下列方法制 備D_核糖經(jīng)丙酮叉保護生成2，3-氧-異亞丙基-1-氧-甲基-D-核糖，2，3-氧-異亞 丙基-1-氧-甲基-D-核糖在三氟乙酸中用硼氫化鈉還原，水解得到1-氧-甲基-5-脫 氧-D-核糖，最后乙?；吹?。
10.權利要求9的制備方法，其中2，3-氧-異亞丙基-1-氧-甲基-D-核糖與硼氫化 鈉的摩爾比為1 0. 5 1 3。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工領域，具體涉及是抗癌藥物5’-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞啶(卡培他濱)及其重要中間體1，2，3-三乙酰基-5-脫氧-D-核糖的制備方法。其特征是制備方法包括以(5-氟-1，2-二氫-2-氧-4-嘧啶)氨基甲酸戊酯為起始原料，經(jīng)三甲基氯硅烷活化后，生成的(5-氟-2-三甲基硅氧基-4-嘧啶)氨基甲酸戊酯再與1，2，3-三乙酰基-5-脫氧-D-核糖在三氯化鋁的催化下生成2’，3’-二-氧-乙酰-5’-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷，最后與氫氧化鈉反應得到目標產(chǎn)物卡培他濱。本發(fā)明的制備方法各步反應條件溫和，后處理簡單，克服了現(xiàn)有工藝成本高，操作繁瑣等缺點，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07H1/00GK101830953SQ20101018335
公開日2010年9月15日 申請日期2010年5月26日 優(yōu)先權日2010年5月26日
發(fā)明者周萍, 屠樹滋, 張印廣, 朱雄, 蔣光祖, 蔡惠明 申請人:南京亞東啟天藥業(yè)有限公司;中國藥科大學