一種2’，3’-二-o-乙?；?5’-脫氧-5-氟胞苷的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及卡培他濱中間體2’，3’ - 二-O-乙?；?5’ -脫氧-5-氟胞苷的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]2’，3’_ 二-O-乙酰基-5’-脫氧-5-氟胞苷是合成卡培他濱的中間體。文獻(xiàn)報(bào)道的合成2’，3’- 二-O-乙?；?5’-脫氧-5-氟胞苷的方法在大生產(chǎn)中存在許多不便，比如操作步驟多，損耗較多，污染較大。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供一種操作步驟更簡單，損耗更低以及污染較小的合成2’，3’ - 二-O-乙?；?5’ -脫氧-5-氟胞苷的方法。
[0004]為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用了如下技術(shù)方案:
一種2’，3’ - 二-O-乙酷基-5’ -脫氧-5-氟胞苷的合成方法，包括以下步驟
(1)將5-氟胞嘧啶懸浮于無水甲苯中，加入六甲基二硅氨，加熱回流反應(yīng)一段時(shí)間；
(2)將步驟(I)所得溶液再60°C以下減壓濃縮至干，剩余物中加入5-脫氧三乙酰核糖和無水1，2_ 二氯乙燒，_5°C下滴加無水四氯化錫和無水1,2- 二氯乙燒溶液,滴畢于0°C反應(yīng)I?2h ;
(3)在步驟(2)所得溶液中加入碳酸氫鈉溶液，室溫?cái)嚢枰欢螘r(shí)間，過濾，濾餅用1，2_二氯乙烷洗滌，合并濾液和洗液，用5%碳酸氫鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮至干；
(4)將步驟(3)所得殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，洗脫液濃縮至干，剩余類白色泡沫狀固體用異丙醇重結(jié)晶，得白色晶體2’，3’- 二-O-乙?；?5’-脫氧-5-氟胞苷，所述步驟
(3)中由步驟(2)所得的溶液緩慢滴加到_5°C的碳酸氫鈉水溶液中。
[0005]作為上述方案的進(jìn)一步優(yōu)化，步驟(I)中所述的六甲基二硅氨和步驟(2)中的1，2- 二氯乙烷的摩爾量是步驟(I)中5-氟胞嘧啶的摩爾量的0.5倍。
[0006]本發(fā)明的有益效果主要表現(xiàn)為:
用步驟(2)所得的溶液緩慢滴加到_5°C的碳酸氫鈉水溶液中，在后續(xù)處理時(shí)可以選擇分層方式，而不需要壓濾或離心這樣繁瑣的操作方式，這樣節(jié)約時(shí)間，減輕勞動(dòng)量，環(huán)境污染小，便于操作；
用0.5倍5-氟胞嘧啶摩爾量的六甲基二硅氨和二氯乙烷做溶劑，回流反應(yīng)，直接轉(zhuǎn)入下步反應(yīng)，不用蒸餾出溶劑，減少操作步驟，減少損耗。
【具體實(shí)施方式】
[0007]下面通過優(yōu)選實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作更為具體的描述。
[0008]實(shí)施例1
5-氟胞嘧啶(1.32g，10.0mmol)懸浮于無水甲苯(25ml)中，加入HMDS(2.40ml，5.0mmol),加熱回流反應(yīng)3h。60°C以下減壓濃縮至干,剩余物中加入5-脫氧三乙酰核糖(2.4g,9.0mmol)和無水1,2- 二氯乙燒(20ml, 5 mmol), _5°C下滴加無水四氯化錫(1.2ml, 9.5mmol)的無水1，2_ 二氯乙烷(5ml)溶液，滴畢于(TC反應(yīng)2h。上述溶液緩慢滴入_5°C的碳酸氫鈉溶液，室溫?cái)嚢?h。過濾，濾餅用1，2_ 二氯乙烷洗滌，合并濾液和洗液，用5%碳酸氫鈉溶液(20ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮至干，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(二氯甲烷/甲醇=15/1作為洗脫劑)純化，洗脫液濃縮至干，剩余類白色泡沫狀固體用異丙醇重結(jié)晶，得白色晶體2’，3’ - 二-O-乙?；?5’ -脫氧-5-氟胞苷(1.44g，48.7% ), HPLC:99.3%, mp 191.6 ?193°C。
[0009]實(shí)施例1采用的溶劑的比例，結(jié)果表明該反應(yīng)都具有很好的收率，基本能達(dá)到80%以上。時(shí)間比之前的方法減少一半以上。
[0010]上述實(shí)施例只為說明本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思和特點(diǎn)，其目的在于讓熟悉此項(xiàng)技術(shù)的人能夠了解本發(fā)明的內(nèi)容并據(jù)以實(shí)施，并不能以此限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。凡根據(jù)本發(fā)明精神實(shí)質(zhì)所做的等效變換或修飾，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍以內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種2’，3’ - 二-O-乙酷基-5’ -脫氧-5-氟胞苷的合成方法，包括以下步驟 (1)將5-氟胞嘧啶懸浮于無水甲苯中，加入六甲基二硅氨，加熱回流反應(yīng)一段時(shí)間； (2)將步驟(I)所得溶液再60°C以下減壓濃縮至干，剩余物中加入5-脫氧三乙酰核糖和無水1，2_ 二氯乙燒，_5°C下滴加無水四氯化錫和無水1,2- 二氯乙燒溶液,滴畢于0°C反應(yīng)I?2h ; (3)在步驟(2)所得溶液中加入碳酸氫鈉溶液，室溫?cái)嚢枰欢螘r(shí)間，過濾，濾餅用1，2_二氯乙烷洗滌，合并濾液和洗液，用5%碳酸氫鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮至干； (4)將步驟(3)所得殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，洗脫液濃縮至干，剩余類白色泡沫狀固體用異丙醇重結(jié)晶，得白色晶體2’，3’ - 二-O-乙酷基-5’ -脫氧-5-氟胞苷， 其特征在于，所述步驟(3)中由步驟(2)所得的溶液緩慢滴加到_5°C的碳酸氫鈉水溶液中。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2’，3’-二-O-乙?；?5’-脫氧-5-氟胞苷的合成方法，其特征在于，步驟(I)中所述的六甲基二硅氨和步驟(2)中的1，2_ 二氯乙烷的摩爾量是步驟(I)中5-氟胞嘧啶的摩爾量的0.5倍。
【專利摘要】本發(fā)明公開一種2’，3’-二-O-乙?；?5’-脫氧-5-氟胞苷的合成方法，包括步驟（1）將5-氟胞嘧啶懸浮于無水甲苯中，加入六甲基二硅氨，加熱回流反應(yīng)；（2）將步驟（1）所得溶液再60℃以下減壓濃縮至干，剩余物中加入5-脫氧三乙酰核糖和無水1，2-二氯乙烷，-5℃下滴加無水四氯化錫和無水1，2-二氯乙烷溶液，滴畢于0℃反應(yīng)；（3）在步驟（2）所得溶液中加入碳酸氫鈉溶液，室溫?cái)嚢枰欢螘r(shí)間，過濾，洗滌，用5％碳酸氫鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮至干；（4）將步驟（3）所得殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，晶體可得2’，3’-二-O-乙?；?5’-脫氧-5-氟胞苷，所述步驟（3）中由步驟（2）所得的溶液緩慢滴加到-5℃的碳酸氫鈉水溶液中。其操作少，損耗低。
【IPC分類】C07H19/06, C07H1/00
【公開號(hào)】CN105566418
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410526894
【發(fā)明人】王篤政, 王玉祥, 王川民, 李民權(quán)
【申請(qǐng)人】江蘇篤誠醫(yī)藥科技股份有限公司
【公開日】2016年5月11日
【申請(qǐng)日】2014年10月9日