專利名稱：作為PPAR-δ活化劑的苯氧基乙酸的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的化合物、這些化合物作為藥物組合物的應(yīng)用、包括所述化合物的藥物組合物、和使用這些化合物和組合物進(jìn)行治療的方法。所述化合物是過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)-S的活化劑。
背景技術(shù)：
冠狀動(dòng)脈病(CAD)是II型糖尿病患者和代謝綜合癥患者(即，屬于葡萄糖耐量異常、胰島素抵抗力、高甘油三酯血癥、和/或肥胖癥的‘死亡四重奏’類別的患者)的主要死因。降脂血藥貝特類和抗糖尿病藥噻唑烷二酮類分別表現(xiàn)出中等有效的甘油三酯降低活性，盡管它們作為用于在II型糖尿病患者或代謝綜合癥患者中經(jīng)常觀察到的異常脂血的單一治療選擇既沒有效力又不足夠有效。噻唑烷二酮類還有效地降低II型糖尿病動(dòng)物模型和人類的循環(huán)葡萄糖水平。然而，貝特類化合物對(duì)血糖沒有有利作用。對(duì)這些化合物的分子作用的研究顯示，噻唑烷二酮類和貝特類通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)家族的不同轉(zhuǎn)錄因 子而發(fā)揮它們的作用，引起特異性的酶和脫脂蛋白分別地增加和減少表達(dá)，特異性的酶和脫脂蛋白二者都是調(diào)節(jié)血漿甘油三酯含量的關(guān)鍵參與者。最初報(bào)道PPAR S激活不涉及葡萄糖或三酸甘油酯水平的調(diào)節(jié)。(Berger等人，j.Biol.Chem.，1999，Vol274, pp.6718-6725)。后來被證明 PPAR 8 激活導(dǎo)致 db/db 小鼠中 HDL 膽固醇水平提高。(Leibowitz 等人，F(xiàn)EBS letters2000, 473，333-336)。此外，PPAR 6激動(dòng)劑在劑量給予胰島素抵抗的中年肥胖恒河猴時(shí)引起血清HDL膽固醇的劇烈的劑量依賴性升高，同時(shí)降低小密度LDL、禁食三酸甘油酯和禁食胰島素水平(Oliver等人，PNAS2001, 98，5306-5311)。相同的論文還表明，PPAR 6激活提高膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ATP-結(jié)合盒Al和誘導(dǎo)的脫脂蛋白Al-特異性膽固醇外流。PPARS在肌肉中脂肪酸氧化的參與也已經(jīng)在 PPARa 剔除小鼠中得到證實(shí)。Muoio 等人(J.Biol.Chem.2002, 277, 26089-26097)表明骨骼肌中高的PPARS水平可以補(bǔ)償PPARa的不足。除了對(duì)膽固醇體內(nèi)平衡的影響之夕卜，觀察到PPAR 6治療降低血漿葡萄糖和胰島素并且在糖尿病ob/ob小鼠和高脂飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗小鼠中改善胰島素敏感性。(PNAS2003，100, 15924-15929)。將這些觀察結(jié)果合在一起提示，PPAR S激活可用于治療和預(yù)防II型糖尿病和心血管疾病和病癥，包括動(dòng)脈粥樣硬化、高甘油三酯血癥、和混合型異常脂蛋白血癥(W001/00603)。已經(jīng)報(bào)道了許多PPARS化合物可用于治療高血糖、高脂血癥和高膽固醇血癥(W002/59098、WOO1/603, W001/2518U W002/1429U W001/79197、TO99/4815、TO97/28149、W098/27974、W097/28115、W097/27857、W097/28137、W097/27847W02004093879,W02004092117, W02004080947, W02004080943, W02004073606, W02004063166,W02004063165、W02003072100、W02004060871、W02004005253、W02003097607、W02003035603、W02004000315、W02004000762、W02003074495、W02002070011、W02003084916, US20040209936、W02003074050, W0200307405U W02003074052、JP2003171275、W02003033493、W02003016291、W02002076957、W02002046154,W0200201429U W02001079197、W02003024395、W02002059098、W02002062774、W02002050048、W02002028434、W02001000603、W02001060807、W09728149、W02001034200、W09904815、TO200125226、TO2005097098、TO2005097762、和 TO2005097763。葡萄糖降低作為單一的方法不能克服與II型糖尿病和代謝綜合癥有關(guān)的大血管并發(fā)癥。因此，II型糖尿病和代謝綜合癥的新的治療必須針對(duì)同時(shí)降低與這些綜合癥有關(guān)的明顯的高甘油三酯血癥以及高血糖癥的減輕。這表明，對(duì)于表現(xiàn)出不同程度PPARS激活的化合物的研究將發(fā)現(xiàn)有效的甘油三酯和/或膽固醇和/或葡萄糖降低藥物，其在疾病例如II型糖尿病、異常脂蛋白血癥、X綜合癥(包括代謝綜合癥，即葡萄糖耐量異常、胰島素抵抗、高甘油三酯血癥和/或肥胖癥)、心血管疾病(包括動(dòng)脈粥樣硬化)和高膽固醇血癥的治療中大的潛力。定義本文中所述的所有參考文獻(xiàn)都被全文并入本文作為參考。
“取代的”表示一個(gè)或多個(gè)氫原子被指定取代基替代。意在只涵蓋藥學(xué)上穩(wěn)定的化合物。在提供定義的實(shí)例時(shí)，意在該定義不限于特定的實(shí)例。本發(fā)明包括存在于本發(fā)明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序數(shù)但是不同質(zhì)量數(shù)的那些原子。作為一般的實(shí)例而非限制性，氫的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。在0或S列為取代基時(shí)，分別為氧代和硫代，意在碳原子被0或S取代。例如，如果烷基被0取代，則形成醚。優(yōu)選不形成雜原子-雜原子鍵，例如0-0、o-s、0-N、S-SjP S-N。如本文中單獨(dú)或組合使用的，術(shù)語“Cu-烷基”表示具有所示碳原子數(shù)的直鏈或支鏈的、飽和的烴鏈。代表性的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戍基、異戍基、己基、異己基等。本文中使用的術(shù)語“(^_6-烷基羰基”表示通過羰基連接的具有所示碳原子數(shù)的"(V6-烷基〃。代表性的實(shí)例包括但不限于甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、丁基擬基、異丁基擬基、仲丁基擬基、叔丁基擬基、正戍基擬基、異戍基擬基、新戍基擬基、叔戍基擬基、正己基擬基、異己基擬基等。本文中使用的術(shù)語“(^_6-烷基磺?；ㄊ侵竿ㄟ^磺?；B接的包括上述定義的“(V6-烷基”的單價(jià)取代基。代表性的實(shí)例包括但不限于甲基磺酰基、乙基磺?；?、正丙基磺?；?、異丙基磺?；?、正丁基磺?；惗』酋；?、仲丁基磺?；⑹宥』酋；⒄旎酋；?、異戊基磺?；?、新戊基磺酰基、叔戊基磺?；?、正己基磺?；?、異己基磺酰基等。如本文中使用的術(shù)語“Cu-烷基酰胺基”是指通過氨基連接的?；淮硇缘膶?shí)例包括但不限于乙?；被⒈；被⒍□；被?、異丁酰基氨基、特戊酰基氨基、戊?；鶜饣取Ｈ绫疚闹袉为?dú)或組合使用的術(shù)語“C3_6_環(huán)烷基”表示具有所示碳原子數(shù)的飽和單環(huán)烴基。代表性的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
如本文中使用的術(shù)語“C2_6-烯基”表示具有2到指定碳原子數(shù)和至少一個(gè)雙鍵的烯屬不飽和的支鏈或直鏈烴基。代表性的實(shí)例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、稀丙基、異_丙稀基、I, 3- 丁二稀基、1- 丁稀基、己稀基、戍稀基等。如本文中使用的術(shù)語“C2_6-炔基”表示具有2到指定碳原子數(shù)和至少一個(gè)三鍵的不飽和的支鏈或直鏈烴基。代表性的實(shí)例包括但不限于1-丙炔基、2-丙炔基、1- 丁炔基、2- 丁炔基、1-戍炔基、2-戍炔基等。如本文中使用的術(shù)語“C4_6-烯炔基”表示具有4到指定碳原子數(shù)和至少一個(gè)雙鍵和至少一個(gè)三鍵的不飽和的支鏈或直鏈烴基。代表性的實(shí)例包括但不限于1-戊烯-4-炔基、3-戍稀-1-塊基、I, 3-己二稀-5-塊基等。如本文中單獨(dú)或組合使用的術(shù)語“Cu-烷氧基”是指游離價(jià)鍵來自醚氧的通過醚氧連接的直鏈或支鏈結(jié)構(gòu)。直鏈烷氧基的實(shí)例為甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。支鏈烷氧基的實(shí)例為異丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、異戊基氧基、異己基氧基
等
如本文中單獨(dú)或組合使用的術(shù)語“C3_6_環(huán)烷氧基”表示游離價(jià)鍵來自醚氧的通過氧連接的具有所示碳原子數(shù)的飽和單環(huán)烴基。環(huán)烷氧基的實(shí)例為環(huán)丙基氧基、環(huán)丁基氧基、環(huán)戊基氧基、環(huán)己基氧基等。如本文中單獨(dú)或組合使用的術(shù)語“Cu-烷硫基”是指具有的游離價(jià)鍵來自硫原子并且具有I到6個(gè)碳原子的通過二價(jià)硫原子連接的包括上述定義的"Cu-烷基〃的直鏈或支鏈單價(jià)取代基。代表性的實(shí)例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戍硫基等。如本文中單獨(dú)或組合使用的術(shù)語“C3_6_環(huán)烷硫基”表示游離價(jià)鍵來自硫原子的通過二價(jià)硫原子連接的具有所示碳原子數(shù)的飽和單環(huán)烴基。代表性的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙硫基、環(huán)丁硫基、環(huán)戊硫基、環(huán)己硫基等。本文中使用的術(shù)語“Cu-烷基亞磺?；ㄊ侵竿ㄟ^亞磺?；?-S (=0)-)連接的包括直鏈或支鏈的Cu-烷基的單價(jià)取代基；諸如例如甲基亞磺?；?、乙基亞磺酰基、異丙基亞磺酰基、丁基亞磺酰基、戊基亞磺?；取１疚闹惺褂玫男g(shù)語“C3_6_環(huán)烷基亞磺?；ㄊ侵竿ㄟ^亞磺酰基(-S (=0)-)連接的包括c3_6-環(huán)烷基的單價(jià)取代基；諸如例如環(huán)丙基亞磺酰基、環(huán)丁基亞磺?；?、環(huán)戊基亞磺?；h(huán)己基亞磺?；?。如本文中單獨(dú)或組合使用的術(shù)語“Cu-烷基氨基”是指具有的游離價(jià)鍵來自氮原子的通過氨基連接的直鏈或支鏈的包括上述定義的"CV6-烷基"的單價(jià)取代基。代表性的實(shí)例包括但不限于甲基氣基、乙基氣基、丙基氣基、丁基氣基、戍基氣基等。本文中使用的術(shù)語“Cu-烷基氨基羰基〃是指通過羰基連接的包括CV6-單烷基氣基的單價(jià)取代基，諸如例如甲基氣基擬基、乙基氣基擬基、正丙基氣基擬基、異丙基氣基擬基、正丁基氣基擬基、仲丁基氣基擬基、異丁基氣基擬基、叔丁基氣基擬基、正戍基氣基擬基、2-甲基丁基氨基羰基、3-甲基丁基氨基羰基、正己基氨基羰基、4-甲基戊基氨基羰基、新戍基氣基擬基、正己基氣基擬基和2，2- 二甲基丙基氣基擬基等。如本文中單獨(dú)或組合使用的術(shù)語“C3_6_環(huán)烷基氨基”表示具有的游離價(jià)鍵來自氮原子的通過氨基連接的具有所示碳原子數(shù)的飽和單環(huán)烴基。代表性的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基氨基、環(huán)丁基氨基、環(huán)戊基氨基、環(huán)己基氨基等。
如本文中單獨(dú)或組合使用的術(shù)語“Cu-烷氧基Cu-烷基”是指連接于如上定義的“(V6-烷氧基”的如上定義的"(V6-烷基〃。代表性的實(shí)例包括但不限于甲氧基甲基、乙氧
基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等。本文中使用的術(shù)語“芳基”意在包括單環(huán)的、二環(huán)的、或多環(huán)的碳環(huán)芳族環(huán)。代表性的實(shí)例為苯基、萘基(例如萘-1-基、萘-2-基)、蒽基(例如蒽-1-基、蒽-9-基)、菲基(例如菲-1-基、菲-9-基)等。芳基還意在包括被碳環(huán)芳族環(huán)取代的單環(huán)的、二環(huán)的、或多環(huán)的碳環(huán)芳族環(huán)。代表性的實(shí)例為聯(lián)苯基(例如聯(lián)苯基-2-基、聯(lián)苯基-3-基、聯(lián)苯基-4-基)、苯基萘基(例如1-苯基萘-2-基、2-苯基萘-1-基)等。芳基還意在包括具有至少一個(gè)不飽和部分的部分飽和的二環(huán)或多環(huán)碳環(huán)(例如苯并部分)。代表性的實(shí)例為茚滿基(例如茚滿-1-基、茚滿-5-基)、茚基(例如茚-1-基、茚-5-基)、I, 2，3，4-四氫萘基(例如 1，2，3，4-四氫萘-1-基、I, 2，3，4-四氫萘-2-基、I, 2，3，4-四氫萘 _6_ 基)、I, 2- 二氫萘基(例如1，2-二氫萘-1-基、1，2-二氫萘-4-基、1，2-二氫萘-6-基)、芴基(例如芴-1-基、芴-4-基、芴-9-基)等。芳基還意在包括含一個(gè)或二橋的部分飽和的二環(huán)或多環(huán)碳環(huán)芳族環(huán)。代表性的實(shí)例為苯并降冰片基(例如苯并降冰片-3-基、苯并降冰片-6-基)、1，4-橋亞乙基-1，2，3，4-四氫萘基(例如1，4-橋亞乙基-1，2，3，4-四氫萘_2_基、1，4橋亞乙基-1，2，3，4-四氫萘-10-基)等。芳基還意在包括含一個(gè)或多個(gè)螺原子的部分飽和的二環(huán)或多環(huán)碳環(huán)芳族環(huán)。代表性的實(shí)例為螺[環(huán)戊烷-1，I’ -茚滿]-4-基、螺[環(huán)戍燒_1，I，_卻]~4~基、螺[喊唆-4，I ’ -卻滿]-1-基、螺[喊唆-3，2，-卻滿]-1-基、螺[喊唆_4，2’ -卻滿]-1-基、螺[喊唆-4，I，-卻滿]-3’ -基、螺[批略燒-3，2’ -卻滿]_1_基、螺[卩比咯燒_3，I ’ - (3’，4’ - 二氫萘)]-1-基、螺[哌卩定-3, I ’ - (3’，4’ - 二氫萘)]-1_基、螺[哌啶_4，I’_(3’，4’-二氫萘)]-1-基、螺[咪唑烷-4，2’-茚滿]-1-基、螺[哌啶-4，I’ -茚]-1-基等?！胺蓟钡钠渌鼘?shí)例為苯基、萘基、蒽基、菲基、奧基、芴基、卻基和并環(huán)戍~二稀基。本文中使用的術(shù)語“亞芳基〃是指二價(jià)的芳香族單環(huán)或二價(jià)芳香族稠合雙環(huán)或三環(huán)烴基。代表性的實(shí)例包括但不限于亞苯基、亞萘基等。本文中使用的術(shù)語“芳基羰基”是指原子團(tuán)芳基-C (=0)_。代表性的實(shí)例為苯甲酰
基、萘基羰基、4-苯基苯甲?；⑤旎驶?、菲基羰基、奧基羰基等。本文中使用的術(shù)語“雜芳基羰基”是指原子團(tuán)雜芳基-C (=0)_。代表性的實(shí)例為吡啶基羰基(例如吡啶-2-基羰基、吡啶-4-基羰基)、喹啉基羰基(例如2-(喹啉-2-基)羰基、1-(喹啉-2-基)羰基)、咪唑基羰基(例如咪唑-2-基羰基、咪唑-5-基羰基)等。本文中使用的術(shù)語“芳基磺?；笔侵竿ㄟ^磺?；B接的如上定義的“芳基”。代表性的實(shí)例包括但不限于苯基磺?；⑤粱酋；?、蒽基磺酰基、菲基磺?；?、奧基磺?；?。本文中使用的術(shù)語“芳基酰胺基”是指通過氨基連接的芳基羰基。代表性的實(shí)例包括但不限于苯基羰基氨基、萘基羰基氨基、蒽基羰基氨基、菲基羰基氨基、奧基羰基氨基等。術(shù)語“鹵素〃是指氟、氯、溴或碘。術(shù)語“全鹵代甲基〃是指三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基或三碘甲基。術(shù)語“全鹵代甲氧基〃是指三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基或三碘甲氧基。本文中使用的術(shù)語“Cu- 二烷基氨基〃是指其中兩個(gè)氫原子獨(dú)立地被具有所示碳原子數(shù)的直鏈或支鏈烴基鏈取代的氨基。代表性的實(shí)例包括但不限于N，N-二甲基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二丙基氨基(例如N，N-(丙-1-基)2氨基、N，N-(丙-2-基)2氨基、N，N-(丙-3-基)2氨基)、N-(丁 -1-基)_N_甲基氨基、N，N-(戍-1-基)2氨基等。本文中使用的術(shù)語“?；ㄊ侵赴ㄍㄟ^羰基連接的如上定義的“Cu-烷基”的單價(jià)取代基。代表性的實(shí)例包括但不限于乙?；?、丙酰基、丁?；?、異丁?；?、特戊酰基、戊酰基等。如本文中單獨(dú)或組合使用的術(shù)語“雜芳基”是指包括含一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5-7元單環(huán)芳香族系統(tǒng)或8-10元二環(huán)芳香族系統(tǒng)的單價(jià)取代基?！s芳基〃的實(shí)例為吡咯基(例如吡咯-1-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基)、呋喃基(例如呋喃-2-基、呋喃-3-基)、噻吩基(例如噻吩-2-基、噻吩-3-基)嗞唑基(例如遞唑-2-基、喏唑-4-基、藥唑-5-基)、噻唑基(例如噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基)、咪唑基(例如咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基)、吡唑基(例如吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-5-基)、異鳴唑基(例如異感唑-3-基、異-嚙唑-4-基、異嘆唑-5-基)、異噻唑基(例如異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基)、I, 2，3-三唑基(例如1，2，3-三唑-1-基、I, 2，3-三唑-4-基、I, 2，3-三唑-5-基)、I, 2，4-三唑基(例如1，2，4-三唑-1-基、I, 2，4-三唑-3-基、I, 2，4-三唑-5-基)、I, 2，3-感二唑基(例如1,2,3--嘴二唑-4-基、
I, 2，3-嘆二唑-5-基)、I, 2，4-.嘴二唑基(例如 1，2，4-.魂二 唑-3-基、I, 2，4-.感二唑-5-基)、1，2，5-嘆二 唑基 (例如 I, 2，5- -1# 二唑-3-基、1，2，5-噴二唑-4-基)、I，3，4-嘆二唑基(例如I，3，4- 嘆二唑-2-基、I，3，4- 嗔二唑-5-基)、I，2，3-噻二唑基(例如1，2，3-噻二唑-4-基、I, 2，3-噻二唑-5-基)、I, 2，4-噻二唑基(例如1，2，4-噻二唑-3-基、I, 2，4-噻二唑-5-基)、I, 2，5-噻二唑基(例如1，2，5-噻二唑-3-基、I, 2，5-噻二唑-4-基)、I, 3，4-噻二唑基(例如1，3，4-噻二唑-2-基、I, 3，4-噻二唑_5_基)、四唑基(例如四唑-1-基、四唑-5-基)、吡喃基(例如吡喃-2-基)、吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基)、噠嗪基(例如噠嗪-2-基、噠嗪-3-基)、嘧啶基(例如嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基)、吡嗪基、I, 2，3-三嗪基、I, 2，4-三嗪基、I, 3，5-三嗪基、噻二嗪基、氮雜卓基、azecinyl、吲哚基(例如吲哚_1_基J引B朵-2-基J引B朵_3_基J引哚-5-基)、異吲哚基、苯并呋喃基(例如苯并[b]呋喃-2-基、苯并[b]呋喃-3-基、苯并[b]呋喃-5-基、苯并[c]呋喃-2-基、苯并[c]呋喃-3-基、苯并[c]呋喃-5-基)、苯并噻吩基(例如苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-5-基、苯并[c]噻吩-2-基、苯并[c]噻吩-3-基、苯并[c]噻吩-5-基)、吲唑基(例如吲唑-1-基、吲唑-3-基、噴唑-5-基)、中氮茚基(例如中氮茚-1-基、中氮茚-3-基)、苯并吡喃基(例如苯并[b]吡喃-3-基、苯并[b]吡喃-6-基、苯并[c]吡喃-1-基、苯并[c]吡喃-7-基)、苯并咪唑基(例如苯并咪唑-1-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-5-基)、苯并噻唑基(例如苯并噻唑-2-基、苯并噻唑-5-基)、苯并異噻唑基、苯并I#唑基、苯并異#唑基、氧氮雜萘基、苯并三唑基、I, 5- 二氮雜萘基(例如1，8- 二氮雜萘-2-基、I, 7- 二氮雜萘-2-基、I, 6- 二氮雜萘-2-基)、2，3- 二氮雜萘基(例如2，3- 二氮雜萘-1-基、2，3- 二氮雜萘_5_基)、喋啶基、嘌呤基(例如嘌呤-2-基、嘌呤-6-基、嘌呤-7-基、嘌呤-8-基、嘌呤-9-基)、喹唑啉基(例如喹唑啉-2-基、喹唑啉-4-基、喹唑啉-6-基)、1，2-二氮雜萘基、喹啉基(例如喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-6-基)、異喹啉基(例如異喹啉-1-基、異喹啉-3-基、異喹啉-4-基)、喹喔啉基(例如喹喔啉-2-基、喹喔啉-5-基)、吡咯并吡啶基(例如吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[2，3-c]吡啶基、吡咯并[3，2-c]吡啶基)、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-c]吡啶基)、噻吩并吡啶基(例如噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[2，3-c]吡啶基、噻吩并[3，2-c]吡啶基)、咪唑并吡啶基(例如咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[l，5-a]吡啶基、咪唑并[l，2_a]吡啶基)、咪唑并嘧啶基(例如咪唑并[l，2_a]嘧啶基、咪唑并[3，4_a]嘧啶基)、吡唑并吡啶基(例如吡唑并[3，4-b]吡啶基、吡唑并[3，4-c]吡啶基、吡唑并[I, 5-a]吡啶基)、吡唑并嘧啶基(例如吡唑并[l，5_a]嘧啶基、吡唑并[3，4_d]嘧啶基)、噻唑并吡啶基(例如噻唑并[3，2-d]吡啶基)、噻唑并嘧啶基(例如噻唑并[5，4-d]嘧啶基)、咪唑并噻唑基(例如咪唑并[2，1-b]噻唑基)、三唑并吡啶基(例如三唑并[4，5-b]吡啶基)、三唑并嘧啶基(例如8-氮雜嘌呤基)、咔唑基(例如咔唑-2-基、咔唑-3-基、咔唑-9-基)、吩‘嗔嗪基(例如吩、鳴嗪-10-基)、吩嗪基(例如吩嗪-5-基)、吖啶基(例如吖啶-9-基、吖啶-10-基)、吩噻嗪基(例如吩噻嗪-10-基)、咔啉基(例如吡啶并[3，4-b]叼丨哚-1-基、吡啶并[3，4-b]吲哚-3-基)、菲咯啉基(例如菲咯啉-5-基)、吡咯啉基、批唑啉基、二氫咪唑基(例如4，5-二氫 咪唑-2-基、4，5-二氫咪唑-1-基)、二氫吲哚基(例如2，3-二氫吲哚-1-基、2，3-二氫吲哚-5-基)、二氫苯并呋喃基(例如2，3-二氫苯并[b]呋喃-2-基、2，3- 二氫苯并[b]呋喃-4-基)、二氫苯并噻吩基(例如2，3- 二氫苯并[b]噻吩-2-基、2，3- 二氫苯并[b]噻吩-5-基)、4，5，6，7-四氫苯并[b]呋喃-5-基)、二氫苯并吡喃基(例如3，4- 二氫苯并[b]吡喃-3-基、3，4- 二氫苯并[b]吡喃-6-基、3，4- 二氫苯并[c]吡喃-1-基、二氫苯并[c]吡喃-7-基)、魂唑啉基(例如4，5- 二氫嚙I唑-2-基、4，5- 二氫嚙唑-4-基、4，5- 二氫感唑-5-基)、異鳴唑啉基、氧氮雜卓基、四氫吲唑基(例如4，5,6, 7-四氫吲唑-1-基、4，5,6, 7-四氫吲唑_3_基、4，5,6, 7-四氫吲唑-4-基、4，5,6, 7-四氫吲唑-6-基)、四氫苯并咪唑基(例如4，5,6, 7-四氫苯并咪唑-1-基、4，5，6，7-四氫苯并咪唑-5-基)、四氫咪唑并[4，5-c]吡啶基(例如4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基、4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基、4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-6-基)、四氫喹啉基(例如1，2，3，4-四氫喹啉基、5，6，7，8-四氫喹啉基)、四氫異喹啉基(例如1，2，3，4-四氫異喹啉基、5，6，7，8-四氫異喹啉基)、四氫喹喔啉基(例如1，2，3，4-四氫喹喔啉基、5，6，7，8-四氫喹喔啉基)、螺[異喹啉_3，I’ -環(huán)己烷]-1-基、螺[哌啶-4，I’-苯并[c]噻吩]-1-基、螺[哌啶_4，I’-苯并[c]呋喃]-1-基、螺[哌啶_4，3，-苯并[b]呋喃]-1-基、螺[哌啶-4，3，-香豆素]-1-基?！s芳基〃的其他實(shí)例為呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、異噻唑基、異魂唑基、嚙挫基、鳴二唑基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并受唑基、四唑基、咔唑基喋啶基和嘌呤基。如本文中單獨(dú)或組合使用的術(shù)語“亞雜芳基”是指是指包含一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的二價(jià)的5-7元單環(huán)芳香族系統(tǒng)或8-10元二環(huán)芳香族系統(tǒng)，例如亞呋喃基、亞噻吩基、亞吡咯基、亞咪唑基、亞吡唑基、亞三唑基、亞吡啶基、亞吡嗪基、亞嘧啶基、亞噠嗪基、亞異噻唑基、亞異感唑基、亞.嗔唑基、亞,嗔.二唑基、亞噻二唑基、亞喹啉基、亞異喹啉基、亞喹唑啉基、亞喹喔啉基、亞吲哚基、亞苯并咪唑基、亞苯并呋喃基、亞苯并亞噻吩基、亞喋啶基和亞嘌呤基等。如本文中單獨(dú)或組合使用的術(shù)語“雜芳基氧基”是指具有的游離價(jià)鍵來自氧原子的連接于氧原子的本文定義的雜芳基，例如吡咯基氧基、咪唑基氧基、吡唑基氧基、三唑基氧基、吡嗪基氧基、嘧啶基氧基、噠嗪基氧基、異噻唑基氧基、異鳴唑基氧基、嗔唑基氧基、I慈二唑基氧基、噻二唑基氧基、喹啉基氧基、異喹啉基氧基、喹唑啉基氧基、喹喔啉基氧基、
吲哚基氧基、苯并咪唑基氧基、苯并呋喃基氧基、喋啶基氧基和嘌呤基氧基等。本文中使用的術(shù)語“芳烷基"是指被芳香族烴取代的包含I到6個(gè)碳的直鏈或支鏈的飽和碳鏈。代表性的實(shí)例包括但不限于芐基、苯乙基、3-苯基丙基、1-萘基甲基、
2-(1-萘基)乙基等。本文中使用的術(shù)語“芳基氧基〃是指苯氧基、1-萘基氧基、2-萘基氧基等。本文中使用的術(shù)語“芳烷氧基"是指被芳香族烴取代的C^6-烷氧基，例如芐基氧基、苯乙氧基、3-苯基丙氧基、1-蔡基甲氧基、2- (1-蔡基)乙氧基等。
本文中使用的術(shù)語“雜芳烷基〃是指被雜芳基取代的包含I到6個(gè)碳的直鏈或支鏈的飽和碳鏈，諸如(2-呋喃基)甲基，(3-呋喃基)甲基，(2-噻吩基)甲基，(3-噻吩基)甲基，(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(2-嘧啶基)乙基等。本文中使用的術(shù)語“雜芳烷氧基"是指具有的游離價(jià)鍵來自氧原子的連接于氧原子的本文定義的雜芳基烷基。代表性的實(shí)例包括但不限于連接于氧的(2-呋喃基)甲基，(3-呋喃基)甲基，(2-噻吩基)甲基，(3-噻吩基)甲基，(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(2-嘧啶基)乙基等。如本文中單獨(dú)或組合使用的術(shù)語“芳硫基”是指具有的游離價(jià)鍵來自硫原子的通過二價(jià)硫原子連接的芳基，該芳基任選地被(V6-烷基、鹵素、羥基或(V6-烷氧基單或多取代。代表性的實(shí)例包括但不限于苯基硫，(4-甲基苯基)-硫，(2-氯苯基)硫等。術(shù)語“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”表示由碳原子和一到三個(gè)雜原子組成的單環(huán)、二環(huán)、或三環(huán)，其中雜原子選自氧、氮、和硫。如果存在硫，則其可為S、S(0)、或s(o)2。如果存在氮，則其可為N、NH、被取代的N、或N-氧化物。雜環(huán)為飽和或部分飽和的環(huán)。雜環(huán)的0-2個(gè)CH2基團(tuán)可被C(O)代替。雜環(huán)可通過碳或氮原子連接，除非連接氮原子產(chǎn)生季氮。如果雜環(huán)為二環(huán)的，則環(huán)的一個(gè)或兩個(gè)可存在有雜原子。如果雜環(huán)為三環(huán)的，則環(huán)的一個(gè)、兩個(gè)、或全部的三個(gè)可存在有雜原子。“雜環(huán)”的實(shí)例為氮丙啶基(例如氮丙啶-1-基)、氮雜環(huán)丁基(例如氮雜環(huán)丁-1-基、氮雜環(huán)丁-3-基)、氧雜環(huán)丁基、吡咯烷基(例如吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基)、咪唑烷基(例如咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基)、感唑烷基(例如邊唑烷-2-基、1#唑烷-3-基、嘆唑烷-4-基)、噻唑烷基(例如噻唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、噻唑烷-4-基)、異噻唑烷基、哌啶基(例如哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基)、高哌啶基(例如高哌啶-1-基、高哌啶-2-基、高哌啶-3-基、高哌啶-4-基)、哌嗪基(例如哌嗪-1-基、哌嗪-2-基)、嗎啉基(例如嗎琳_2-基、嗎琳-3-基、嗎琳-4-基)、硫代嗎琳基(例如硫代嗎琳-2-基、硫代嗎琳_3_基、硫代嗎琳-4-基)、1-氧代-硫代嗎琳基、I, 1- 二氧代-硫代嗎琳基、四氧咲喃基(例如四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基)、四氫噻吩基、四氫-1，1-二氧代噻吩基、四氫吡喃基(例如2-四氫吡喃基)、四氫噻喃基(例如2-四氫噻喃基)、1，4- 二氧雜環(huán)己基、I, 3- 二氧雜環(huán)己基、八氫吲哚基(例如八氫吲哚-1-基、八氫吲哚-2-基、八氫吲哚-3-基、八氫吲哚-5-基)、十氫喹啉基(例如十氫喹啉-1-基、十氫喹啉-2-基、十氫喹啉-3-基、十氫喹啉-4-基、十氫喹啉-6-基)、十氫喹喔啉基(例如十氫喹喔啉-1-基、十氫喹喔啉-2-基、十氫喹喔啉-6-基)、3_氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬基、2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基、2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、atropinyl、tropinyl、奎寧基、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基、I, 4- 二氧雜螺[4.5]癸基(例如I, 4- 二氧雜螺[4.5]癸-2-基、1，4- 二氧雜螺[4.5]癸-7-基)、1，4- 二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸基(例如1，4- 二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-2-基、I, 4- 二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸_8_基)、8_氮雜螺[4.5]癸基(例如8-氮雜螺[4.5]癸-1-基、8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)、2_氮雜螺[5.5] i^一烷基(例如2-氮雜螺[5.5] ^一烷-2-基)、2，8- 二氮雜螺[4.5]癸基(例如2，8- 二氮雜螺[4.5]癸-2-基、2，8- 二氮雜螺[4.5]癸-8-基)、2，8- 二氮雜螺[5.5] i^一烷基(例如2，8- 二氮雜螺[5.5] ^一烷-2-基)、1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸基(例如1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-基、I, 3，8-三氮雜螺[4.5]癸-3-基、和I, 3，8-三氮雜螺[4.5]癸-8-基)?！s環(huán)"的其它實(shí)例為吡咯烷基、吡咯啉基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、嚙唑烷基、嚙唑啉、異嚙唑烷基、異唑啉、噻遞唑烷基、噻遞唑啉、異噻魂唑烷基、異噻遞唑啉、三唑烷基、三唑啉基、四唑烷基、四唑啉基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、吡喃、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、嗎啉代、硫代嗎啉代、和1，1- 二氧代硫代嗎啉代。本文中使用的術(shù)語“五到八元環(huán)”是指具有3到6個(gè)原子的飽和或不飽和的、取代或未被取代的烴鏈或烴-雜原子鏈，其中它們所連接的Ar中的碳原子和鄰接的碳原子形成五到八元環(huán)。上述定義的某些術(shù)語 可能在結(jié)構(gòu)式中出現(xiàn)不止一次，在這種出現(xiàn)時(shí)，每個(gè)術(shù)語應(yīng)該彼此獨(dú)立地定義。本文中使用的術(shù)語“任選地被取代的”是指所述基團(tuán)可為未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)指定取代基取代。當(dāng)所述基團(tuán)被超過一個(gè)的取代基取代時(shí)，取代基可相同或不同。本文中使用的術(shù)語“前體藥物”包括可生物水解的酰胺和可生物水解的酯，以及包括a)其中這種前體藥物的可生物水解的官能度被包括在本發(fā)明的化合物中的化合物，和b)可以在給定官能團(tuán)上進(jìn)行生物學(xué)氧化或還原以產(chǎn)生本發(fā)明的藥物的化合物。這些官能團(tuán)的實(shí)例包括1，4- 二氫吡唆、N-烷基羰基-1，4- 二氫吡啶、1，4-環(huán)己二烯、叔丁基等。術(shù)語“治療”或“處理”涵蓋對(duì)哺乳動(dòng)物特別是人類的疾病狀態(tài)的治療，并且包括:(a)預(yù)防哺乳動(dòng)物出現(xiàn)疾病狀態(tài)，特別是這種哺乳動(dòng)物易感染該疾病狀態(tài)但是還沒有確診為患有該疾病狀態(tài)；(b)抑制疾病狀態(tài)，例如阻止或延緩其進(jìn)展；和/或(C)減輕該疾病狀態(tài)，例如，引起疾病狀態(tài)本身或該疾病狀態(tài)的一些癥狀的退行。術(shù)語“藥學(xué)可接受的”定義為適合于對(duì)人類給予而沒有不利的結(jié)果。術(shù)語“治療有效量〃意在包括在單獨(dú)或組合給予時(shí)有效激活葡糖激酶的本發(fā)明的化合物的量。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及通式⑴的化合物:
權(quán)利要求
1.化合物，選自下述: (E) - [4- [3- (4-氟苯基)-3- [4- [3-(嗎啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]_2_甲基-苯氧基]乙酸；和 (Z) - [4- [3- (4-氟苯基)-3- [4- [3-(嗎啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]_2_甲基-苯氧基]乙酸； 或其藥學(xué)可接受的鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為(E)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-[4-[3-(嗎啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸，或其藥學(xué)可接受的鹽。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為(Z)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-[4-[3-(嗎啉-4-基)丙炔基]苯 基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸，或其藥學(xué)可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的新穎的化合物、這些化合物作為藥物組合物的應(yīng)用、包括該化合物的藥物組合物、和使用這些化合物和組合物進(jìn)行治療的方法。本發(fā)明的化合物為PPARδ的活化劑，并且應(yīng)該可用于治療由其介導(dǎo)的病況。
文檔編號(hào)C07D295/096GK103224477SQ20131009799
公開日2013年7月31日 申請(qǐng)日期2006年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月22日
發(fā)明者P·索爾伯格, P·皮赫拉, Z·波利瓦卡, M·哈瓦拉納克, I·派特森, J·P·摩根森 申請(qǐng)人:高點(diǎn)制藥有限責(zé)任公司