專利名稱：大環(huán)內(nèi)酯衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型大環(huán)內(nèi)酯衍生物、其可藥用的鹽和水合物。
背景技術(shù)：
基質(zhì)金屬蛋白酶(以下稱為MMP)為鋅依賴性的在細(xì)胞外發(fā)揮機(jī)能的內(nèi)肽酶(參照非專利文獻(xiàn)I)。MMP主要具有分解維持生物體內(nèi)的彈性纖維或組織的結(jié)構(gòu)所必需的細(xì)胞外基質(zhì)(EMC)(例如彈性蛋白、膠原、明膠、層粘連蛋白、纖連蛋白)，在生理?xiàng)l件下使正常組織的重構(gòu)或組織損傷的修復(fù)順利進(jìn)行的作用。進(jìn)一步地，在生理?xiàng)l件下，MMP的mRNA量、蛋白量或酶活性由各種機(jī)構(gòu)控制，不會產(chǎn)生過量的細(xì)胞外基質(zhì)的分解。作為MMP的生物體內(nèi)的酶抑制劑物質(zhì)，已知組織金屬蛋白酶抑制劑[tissue inhibitor ofmetalloproteinase(TIMP)]。另一方面已知在癌性血管生成(癌性血管新生)、慢性類內(nèi)濕性關(guān)節(jié)炎、血管內(nèi)膜增厚、血管粥樣硬化癥、出血 性腦卒中、急性心肌梗塞、慢性心力衰竭、動脈瘤、癌轉(zhuǎn)移、成人呼吸窘迫綜合征、哮喘、間質(zhì)性肺纖維化、慢性副鼻竇炎、支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)等病理狀態(tài)時(shí)，MMP的活性控制機(jī)構(gòu)崩潰，由于過量的EMC分解的亢進(jìn)，導(dǎo)致病理狀態(tài)加重(參照非專利文獻(xiàn)1、2)。因此認(rèn)為，若可以將MMP活性控制機(jī)構(gòu)修復(fù)成正常狀態(tài)，則對上述疾病的治療是有用的。MMP存在20種以上的同工酶，特別是分子量92kDa的MMP_9(明膠酶B)被證明在上述疾病中誘導(dǎo)mRNA、蛋白質(zhì)及其活性。已知MMP-9不僅分解膠原typelV、彈性蛋白等EMC，而且分解細(xì)胞因子(例如白細(xì)胞介素(IL)-1 i3、IL-8、腫瘤生長因子(TGF)-P)增強(qiáng)活性，對炎癥反應(yīng)有加重作用。此外，分解內(nèi)源性的蛋白質(zhì)分解酶抑制劑(例如，組織因子蛋白酶抑制劑(tissue factor protease inhibitor) > α 1-抗胰蛋白酶、α 1-抗胰凝乳蛋白酶)，使蛋白酶級聯(lián)活化，進(jìn)一步使病理狀態(tài)惡化。一般CCffD是以由于支氣管炎、肺氣腫或兩者的并發(fā)而發(fā)作的阻塞性換氣障礙為特征的疾病。COPD 的國際治療指南 GOLD (Global Initiative for Chronic ObstructiveLung Disease)中定義“CCPD為以完全不可逆的氣流限制為特征的疾病。該氣流限制為進(jìn)行性的，與對于有害粒子或氣體的異常炎癥反應(yīng)相關(guān)?！保⒅赋鰧ρ装Y狀態(tài)的改善可以成為病因療法。COPD中的肺氣腫為肺泡壁破壞，肺泡的微細(xì)結(jié)構(gòu)空洞的癥狀。肺氣腫使換氣效率和肺整體的彈性收縮力降低，最終使肺機(jī)能降低。已知肺氣腫的發(fā)病與由于吸煙、大氣污染、有害氣體等活化或新浸潤在肺中的炎癥細(xì)胞(例如肺泡巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞)釋放的MMP-9或MMP-12緊密相關(guān)(參照非專利文獻(xiàn)3)。與肺氣腫相關(guān)的細(xì)胞中，中性粒細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞、上皮細(xì)胞由于TNFa (腫瘤壞死因子)、IL-1 (白細(xì)胞介素-1)等炎癥刺激，MMP-9的產(chǎn)生增強(qiáng)或活化。有報(bào)告指出COPD患者的MMP-9量增大，與肺機(jī)能的降低相關(guān)(參照非專利文獻(xiàn)4)。作為現(xiàn)狀的藥物療法，臨床上廣泛利用氣道擴(kuò)張藥(抗膽堿藥、β 2受體激動劑等)，雖然在患者的QOL改善方面表現(xiàn)出效果，但是仍然不能令人滿意。作為特異性降低ΜΜΡ-9的機(jī)能的方法，考慮有抑制酶活性的方法、抑制伴隨著炎癥反應(yīng)的ΜΜΡ-9的mRNA或蛋白質(zhì)的產(chǎn)生的方法。對于酶抑制劑，作為現(xiàn)有技術(shù)，至今發(fā)現(xiàn)一些化合物，雖然嘗試適用于癌性血管生成、癌轉(zhuǎn)移、慢性阻塞性肺病(COPD)等，但是作為藥物還未完成。特別是酶抑制劑由于長期給藥可能對骨骼肌有副作用，還未作為藥物實(shí)際應(yīng)用。對于具有大環(huán)內(nèi)酯骨架的抗生素(紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素、阿奇霉素)，報(bào)告了體外抗炎癥作用。此外，報(bào)告了羅紅霉素具有MMP-9產(chǎn)生抑制效果(參照非專利文獻(xiàn)3)，但是其IC50值為10 μ M以上，作為積極治療上述疾病的藥物是不充分的。進(jìn)一步地，由于具有強(qiáng)抗菌活性，由于長期給藥導(dǎo)致腸道內(nèi)細(xì)菌叢的變化，存在胃腸障礙、發(fā)現(xiàn)耐性菌等問題，從該觀點(diǎn)考慮，具有抗菌活性的大環(huán)內(nèi)酯衍生物在上述疾病中的使用是有限的。即，現(xiàn)狀是不存在將抗菌活性與其它所需活性(ΜΜΡ-9產(chǎn)生抑制作用等)完全分離的例子。進(jìn)一步地，為了治療包括COPD的中性粒細(xì)胞優(yōu)勢性非感染性炎癥性疾病，公開了使用阿奇霉素的技術(shù)(參見專利文獻(xiàn)I)，但是未與抗菌活性分離。此外，有對于將鍵合在紅霉素類抗生素的5位上的德糖胺的2’位羥基衍生化得到的化合物(參照專利文獻(xiàn)2、非專利文獻(xiàn)6)的報(bào)告，但是沒有將抗菌活性與ΜΜΡ-9產(chǎn)生抑制作用分離的記載。[專利文獻(xiàn)l]W002/087596[專利文獻(xiàn)2]日本特開昭55-151598[非專利文獻(xiàn)I] Circ.Res.，90:520-530 (2003)[非專利文獻(xiàn) 2]Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.,28,12-24(2003)[非專利文獻(xiàn) 3]Nature Reviews/Drug Discovery, Vol.1,437-446(2002)[非專利文獻(xiàn) 4]Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.，26，602-609 (2002)[非專利文獻(xiàn) 5]Mediator of Inf lamation, 13, 313-319 (2004)[非專利文獻(xiàn) 6]Heterocycles, Vol.31，N0.2，305-319 (1990)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于，提供具有強(qiáng)的MMP-9產(chǎn)生抑制活性且抗菌作用得到分離的大環(huán)內(nèi)酯衍生物。本發(fā)明人為了發(fā)現(xiàn)具有強(qiáng)的MMP-9產(chǎn)生抑制活性且抗菌作用得到分離的大環(huán)內(nèi)酯化合物進(jìn)行了各種研究。以往，紅霉素類抗生素的衍生化研究主要目標(biāo)在于提高抗菌活性，因此認(rèn)為表現(xiàn)活性所必須的鍵合在5位上的德糖胺上的取代基，特別是存在化學(xué)轉(zhuǎn)換的難易性、主要研究停留在反應(yīng)的保護(hù)基團(tuán)或藥 物前體化的以2’位的羥基為中心進(jìn)行衍生化研究時(shí)，發(fā)現(xiàn)具有強(qiáng)的MMP-9產(chǎn)生抑制活性且抗菌作用得到分離的化合物，從而完成了本發(fā)明。
SP，本發(fā)明為:(I)式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，[化1]
權(quán)利要求
1.式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中， 含有虛線的雙線為單鍵， R4為: 氫原子、 被選自取代基組2中的I 3個(gè)基團(tuán)取代或未取代的碳原子數(shù)為I 6的烷基(取代基組2包含鹵原子、碳原子數(shù)為3 6的環(huán)狀烷基、羥基、氰基、氨基磺?；?、 和被選自“鹵原子、被I個(gè)或2個(gè)碳原子數(shù)為I 6的烷基取代或未取代的氨基、環(huán)上含有I 3個(gè)雜原子的碳原子數(shù)為3 6的環(huán)狀烷基、羥基、碳原子數(shù)為I 6的烷基、碳原子數(shù)為I 6的烷氧基、芳基、雜芳基和硝基”中的I 3個(gè)基團(tuán)取代或未取代的芳基或雜芳基)、 被選自取代基組2中的I 3個(gè)基團(tuán)取代或未取代的碳原子數(shù)為2 6的烯基、 被選自取代基組2中的I 3個(gè)基團(tuán)取代或未取代的碳原子數(shù)為2 6的炔基、或 碳原子數(shù)為2 6的烷?；? R12為氫原子、被選自“鹵原子、和被I個(gè)或2個(gè)碳原子數(shù)為I 6的烷基取代或未取代的氨基”中的I 3個(gè)基團(tuán)取代或未取代的碳原子數(shù)為2 6的烷酰基、乙烯基羰基、碳原子數(shù)為I 6的烷基、碳原子數(shù)為3 6的環(huán)狀烷基、或被選自“鹵原子、被I個(gè)或2個(gè)碳原子數(shù)為I 6的烷基取代或未取代的氨基、環(huán)上含有I 3個(gè)雜原子的碳原子數(shù)為3 6的環(huán)狀烷基、羥基、碳原子數(shù)為I 6的烷基、碳原子數(shù)為I 6的烷氧基和硝基”中的I 5個(gè)基團(tuán)取代或未取代的芳基、或碳原子數(shù)為7 12的芳烷基， R13和R15各自獨(dú)立地表示氫原子、碳原子數(shù)為I 6的烷基、碳原子數(shù)為3 6的環(huán)狀烷基、碳原子數(shù)為2 6的烷酰基、碳原子數(shù)為I 6的烷基磺酰基、或被選自“鹵原子、被I個(gè)或2個(gè)碳原子數(shù)為I 6的烷基取代或未取代的氨基、環(huán)上含有I 3個(gè)雜原子的碳原子數(shù)為3 6的環(huán)狀烷基、羥基、碳原子數(shù)為I 6的烷基、碳原子數(shù)為I 6的烷氧基和硝基”中的I 5個(gè)基團(tuán)取代或未取代的芳基、或碳原子數(shù)為7 12的芳烷基，或R13和R15與各自鍵合的氮原子一起為5 6元環(huán)的環(huán)狀雜環(huán)， R23為被選自“鹵原子、被I個(gè)或2個(gè)碳原子數(shù)為I 6的烷基取代或未取代的氨基、環(huán)上含有I 3個(gè)雜原子的碳原子數(shù)為3 6的環(huán)狀烷基、羥基、碳原子數(shù)為I 6的烷基、碳原子數(shù)為I 6的烷氧基和硝基”中的I 3個(gè)基團(tuán)取代或未取代的芳基、或雜芳基， R24為環(huán)上可以含有I 3個(gè)雜原子的被選自“鹵原子、被I個(gè)或2個(gè)碳原子數(shù)為I 6的烷基取代或未取代的氨基、環(huán)上含有I 3個(gè)雜原子的碳原子數(shù)為3 6的環(huán)狀烷基、羥基、碳原子數(shù)為I 6的烷基、碳原子數(shù)為I 6的烷氧基和硝基”中的I 5個(gè)基團(tuán)取代或未取代的碳原子數(shù)為3 6的環(huán)狀烷基、或式-(CH2) J-D- (CH2) k-R25 所不的基團(tuán)(式中，D表示結(jié)合鍵、雜原子或式 -NHCO2- 所示的基團(tuán)，R25表示氫原子、被選自“鹵原子、被I個(gè)或2個(gè)碳原子數(shù)為I 6的烷基取代或未取代的氨基、環(huán)上含有I 3個(gè)雜原子的碳原子數(shù)為3 6的環(huán)狀烷基、羥基、碳原子數(shù)為I 6的烷基、碳原子數(shù)為I 6的烷氧基和硝基”中的I 3個(gè)基團(tuán)取代或未取代的芳基、雜芳基或環(huán)上可以含有I 3個(gè)雜原子的碳原子數(shù)為3 6的環(huán)狀烷基、式-NR37R38 (式中，R37和R38各自獨(dú)立地表示氫原子、被I個(gè)或2個(gè)碳原子數(shù)為I 6的烷基取代或未取代的氨基、或被選自“鹵原子、被I個(gè)或2個(gè)碳原子數(shù)為I 6的烷基取代或未取代的氨基、環(huán)上含有I 3個(gè)雜原子的碳原子數(shù)為3 6的環(huán)狀烷基、羥基、碳原子數(shù)為I 6的烷基、碳原子數(shù)為I 6的烷氧基和硝基”中的I 3個(gè)基團(tuán)取代或未取代的碳原子數(shù)為I 6的烷基、芳基或雜芳基)所示的基團(tuán)、式-NHCOR37 (式中，R37的定義與上述相同)所示的基團(tuán)、式-NHSO2R37 (式中，R37的定義與上述相同)所示的基團(tuán)、 或式-NHC0NHR37 (式中，R37的定義與上述相同)所示的基團(tuán)，j和k各自獨(dú)立地表示O 6的整數(shù))。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中，R3是碳原子數(shù)為I 6的烷基(但是叔丁基除外)。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中，R3為甲基。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中，R3為 被選自“鹵原子、氰基、羧基、碳原子數(shù)為2 7的烷氧基羰基、碳原子數(shù)為7 12的芳烷氧基、碳原子數(shù)為2 6的烷酰氧基、羥基、苯二甲酰亞氨基、碳原子數(shù)為I 6的烷基磺?；被?、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、被選自取代基組I中的I 5個(gè)基團(tuán)取代或未取代的芳基、被選自取代基組I中的I 3個(gè)基團(tuán)取代或未取代的雜芳基、式-CO-N(- (CH2) fR36) - (CH2)m-R32 所不的基團(tuán)(式中，l、m、R36、R32的定義與上述相同)、 和式-NR41R42所示基團(tuán) (式中R41、R42的定義與上述相同)”中的I 3個(gè)基團(tuán)取代的碳原子數(shù)為I 6的烷基、或 被選自“鹵原子、碳原子數(shù)為I 6的烷基、碳原子數(shù)為I 6的烷氧基、碳原子數(shù)為2 7的烷氧基羰基、氰基、硝基、羥基、氧代基、和被I個(gè)或2個(gè)碳原子數(shù)為I 6的烷基取代或未取代的氨基”中的I 3個(gè)基團(tuán)取代的碳原子數(shù)為2 6的烯基。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中，R3為 被選自氰基、羧基、碳原子數(shù)為2 7的烷氧基羰基、碳原子數(shù)為7 12的芳烷氧基、碳原子數(shù)為2 6的烷酰氧基、羥基、苯二甲酰亞氨基、碳原子數(shù)為I 6的烷基磺酰基氨基、被選自“碳原子數(shù)為I 6的烷氧基、硝基、和被I個(gè)或2個(gè)碳原子數(shù)為I 6的烷基取代或未取代的氨基”中的I個(gè)基團(tuán)取代或未取代的苯基、吡啶基、 式-CO-NH-(CH2)2-NMe2所不的基團(tuán)、和 式-NR41R42 (式中R41、R42的定義與上述相同)所示的基團(tuán)中的I個(gè)基團(tuán)取代的碳原子數(shù)為I 6的燒基、或 被選自“碳原子數(shù)為2 7的烷氧基羰基和氧代基”中的I 2個(gè)基團(tuán)取代的碳原子數(shù)為2 6的烯基。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中，R3為: 被選自氰基、羧基、碳原子數(shù)為2 7的烷氧基羰基、碳原子數(shù)為2 6的烷酰氧基、羥基、苯二甲酰亞氨基、碳原子數(shù)為I 6的烷基磺酰基氨基、被選自“碳原子數(shù)為I 6的烷氧基、硝基、和被I個(gè)或2個(gè)碳原子數(shù)為I 6的烷基取代或未取代的氨基”中的I個(gè)基團(tuán)取代或未取代的苯基、吡啶基、 式-CO-NH-(CH2)2-NMe2所不的基團(tuán)、和 式-NR41R42 (式中R41、R42的定義與上述相同)所示的基團(tuán)中的I個(gè)基團(tuán)取代的碳原子數(shù)為2 6的燒基、或 被選自“碳原子數(shù)為2 7的烷氧基羰基和氧代基”中的I 2個(gè)基團(tuán)取代的碳原子數(shù)為2 6的烯基。
8.如權(quán)利要求3所述的化合物或其可藥用鹽，其中，R1和R2各自獨(dú)立地表示: 氫原子、 被選自“被選自取代基組I中的I 5個(gè)取代基取代或未取代的芳基、被選自取代基組I中的I 3個(gè)取代基取代或未取代的雜芳基、羧基和碳原子數(shù)為2 7的烷氧基羰基”中的I 3個(gè)取代基取代或未取代的碳原子數(shù)為I 6的烷基(但是R3為甲基時(shí)，R1和R2都不表示甲基)、或 被選自“被I個(gè)或2個(gè)碳原子數(shù)為I 6的烷基取代或未取代的氨基、苯二甲酰亞氨基、碳原子數(shù)為I 6的烷氧基、嗎啉代基、碳原子數(shù)為7 12的芳烷氧基、碳原子數(shù)為2 6的烷酰氧基、羥基和式-NHCO2-(CH2)n-R31 (式中，n、R31的定義與上述相同)所示的基團(tuán)”中的I 5個(gè)基團(tuán)取代的碳原子數(shù)為2 6的烷基， 或R1和R2與各自鍵合的氮原子一起形成式 -(CH2)p-Y- (CH2)q-所不的環(huán)狀結(jié)構(gòu) (式中，P、q、Y的定義與上述相同)。
9.如權(quán)利要求3所述的化合物或其可藥用鹽，其中，R1和R2都表示氫原子或 R1為碳原子數(shù)為I 6的烷基， R2表示: 氫原子、 被I個(gè)“被I個(gè)被I個(gè)或2個(gè)碳原子數(shù)為I 6的烷基取代或未取代的氨基取代的苯基”取代或未取代的碳原子數(shù)為I 6的烷基(但是，R3為甲基時(shí)，R1和R2都不表示甲基)、或 被選自“被I個(gè)或2個(gè)碳原子數(shù)為I 6的烷基取代或未取代的氨基、苯二甲酰亞氨基、碳原子數(shù)為I 6的烷氧基、嗎啉代基、碳原子數(shù)為7 12的芳烷氧基、碳原子數(shù)為2 6的烷酰氧基和羥基”中的I 2個(gè)基團(tuán)取代的碳原子數(shù)為2 6的烷基， 或R1和R2與各自鍵合的氮原子一起形成式 -(CH2)p-Y- (CH2)q-所不的環(huán)狀結(jié)構(gòu) (式中，P、q、Y的定義與上述相同)。
10.如權(quán)利要求3所述的化合物或其可藥用鹽，其中，R1和R2各自為甲基。
11.如權(quán)利要求3所述的化合物或其可藥用鹽，其中，R1和R2各自獨(dú)立地為 氫原子、或 碳原子數(shù)為I 6的烷基。
12.如權(quán)利要求5所述的化合物或其可藥用鹽，其中， R1和R2各自獨(dú)立地為: 氫原子、 被選自“被選自取代基組I中的I 5個(gè)取代基取代或未取代的芳基、被選自取代基組I中的I 3個(gè)取代基取代或未取代的雜芳基、羧基和碳原子數(shù)為2 7的烷氧基羰基”中的I 3個(gè)取代基取代或未取代的碳原子數(shù)為I 6的烷基(但是R3為甲基時(shí)，R1和R2都不表示甲基)、或 被選自“被I個(gè)或2個(gè)碳原子數(shù)為I 6的烷基取代或未取代的氨基、苯二甲酰亞氨基、碳原子數(shù)為I 6的烷氧基、嗎啉代基、碳原子數(shù)為7 12的芳烷氧基、碳原子數(shù)為2 6的烷酰氧基、羥基和式-NHCO2-(CH2)n-R31 所示的基團(tuán) (式中，n、R31的定義與上述相同)”中的I 5個(gè)基團(tuán)取代的碳原子數(shù)為2 6的烷基， 或R1和R2與各自鍵合的氮原子一起形成式 -(CH2)p-Y- (CH2)q-所不的環(huán)狀結(jié)構(gòu) (式中，P、q、Y的定義與上述相同)。
13.如權(quán)利要求5所述的化合物或其可藥用鹽，其中， R1和R2都表示氫原子，或 R1為碳原子數(shù)為I 6的烷基， R2表示: 氫原子、 被I個(gè)“被I個(gè)被I個(gè)或2個(gè)碳原子數(shù)為I 6的烷基取代或未取代的氨基取代的苯基”取代或未取代的碳原子數(shù)為I 6的烷基(但是，R3為甲基時(shí)，R1和R2都不表示甲基)、或 被選自“被I個(gè)或2個(gè)碳原子數(shù)為I 6的烷基取代或未取代的氨基、苯二甲酰亞氨基、碳原子數(shù)為I 6的烷氧基、嗎啉代基、碳原子數(shù)為7 12的芳烷氧基、碳原子數(shù)為2 6的烷酰氧基和羥基”中的I 2個(gè)基團(tuán)取代的碳原子數(shù)為2 6的烷基， 或R1和R2與各自鍵合的氮原子一起形成式-(CH2)p-Y- (CH2)q-所不的環(huán)狀結(jié)構(gòu) (式中，P、q、Y的定義與上述相同)。
14.如權(quán)利要求5所述的化合物或其可藥用鹽，其中，R1和R2各自為甲基。
15.如權(quán)利要求5所述的化合物或其可藥用鹽，其中，R1和R2各自獨(dú)立地為 氫原子、或 碳原子數(shù)為I 6的烷基。
16.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中， R4為甲基， Z為-c( = O) -所示的基團(tuán)， R7為羥基， R8為氫原子或輕基， R9為氫原子。
17.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中， R4為氫原子、碳原子數(shù)為I 6的烷基或碳原子數(shù)為2 6的烷?；? Z為式-NR14-CH2-所不的基團(tuán)， R14為氫原子、碳原子數(shù) 為I 6的烷基或碳原子數(shù)為2 6的烷酰基， R7為羥基或碳原子數(shù)為2 6的烷酰氧基， R8為羥基， R9為氫原子。
18.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中， R4為氫原子、甲基或乙?；?， Z為式-NR14-CH2-所不的基團(tuán)， R14為氫原子、甲基或乙?；?， R7為羥基或乙酰氧基， R8為羥基， R9為氫原子。
19.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中， R4為甲基， Z為式-C ( = O) -所示的基團(tuán)， R7和R8與各自鍵合的碳原子一起形成式(II)所示的環(huán)狀結(jié)構(gòu)， R35為氫原子、被I 3個(gè)芳基或雜芳基取代的碳原子數(shù)為I 6的烷基、或被I 3個(gè)被I 3個(gè)雜芳基取代的雜芳基取代的碳原子數(shù)為I 6的烷基， R9為氫原子。
20.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中， R4為甲基， Z為式-C ( = O) -所示的基團(tuán)， R7和R8與各自鍵合的碳原子一起形成式(II)所示的環(huán)狀結(jié)構(gòu)， R35為氫原子、或4-(4-(吡啶-3-基)咪唑基)丁基， R9為氫原子。
21.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中， R4為甲基， Z為式-CR5R6-所不的基團(tuán)，或式-C ( = N-OH)-所不的基團(tuán)， R5和R6 —方為氫原子另一方為式 -NR13R15所示的基團(tuán) (式中，R13和R15各自獨(dú)立地表示氫原子、碳原子數(shù)為I 6的烷基、碳原子數(shù)為2 6的烷?；⒒蛱荚訑?shù)為I 6的烷基磺?；?、或式-OR12所示的基團(tuán) (式中，R12表示氫原子、被I個(gè)被I個(gè)或2個(gè)碳原子數(shù)為I 6的烷基取代或未取代的氨基取代或未取代的碳原子數(shù)為2 6的烷?；?， R7為羥基或式 -OR22所示的基團(tuán) (式中，R22表示用被I個(gè)或2個(gè)碳原子數(shù)為I 6的烷基取代或未取代的氨基取代或未取代的碳原子數(shù)為I 6的烷基、或碳原子數(shù)為2 6的烷?；?， R8為羥基， R9為氫原子。
22.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中， R4為甲基， Z為式-CR5R6-所不的基團(tuán)、或式-C ( = N-OH)-所不的基團(tuán)， R5和R6 —方為氫原子另一方為式 -NR13R15所示的基團(tuán) (式中，R13和R15各自獨(dú)立地表示氫原子、甲基、乙?；蚣谆酋；?、或式 -OR12所示的基團(tuán) (式中，R12表示氫原子、被I個(gè)被I個(gè)或2個(gè)碳原子數(shù)為I 6的烷基取代或未取代的氨基取代的碳原子數(shù)為2 6的烷酰基)， R7為羥基或式 -OR22所示的基團(tuán) (式中，R22表示被I個(gè)被I個(gè)或2個(gè)碳原子數(shù)為I 6的烷基取代或未取代的氨基取代的碳原子數(shù)為2 6的烷?；?， R8為羥基， R9為氫原子。
23.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中， Rltl為式(V)所示的基團(tuán)， R29為氫原子， R30為羥基或碳原子數(shù)為2 6的烷酰氧基。
24.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中， Rltl為式 -OCO-R24所示的基團(tuán) (式中R24為式-(CH2) j-D- (CH2) k-R25 所不的基團(tuán)(式中，D表示結(jié)合鍵、或式-NHCO2- 所示的基團(tuán)，R25表示氫原子、被選自“鹵原子、被I個(gè)或2個(gè)碳原子數(shù)為I 6的烷基取代或未取代的氨基、環(huán)上含有I 3個(gè)雜原子的碳原子數(shù)為3 6的環(huán)狀烷基、羥基、碳原子數(shù)為I 6的烷基、碳原子數(shù)為I 6的烷氧基和硝基”中的I 3個(gè)基團(tuán)取代或未取代的苯基、或吡啶基、式-NR37R38 (式中，R37和R38的定義與上述相同)所示的基團(tuán)、 式-NHCOR37 (式中，R37的定義與上述相同)所示的基團(tuán)、式-NHSO2R37 (式中，R37的定義與上述相同)所示的基團(tuán)、 或式-NHC0NHR37 (式中，R37的定義與上述相同)所示的基團(tuán)，j和k各自獨(dú)立地表示O 2的整數(shù)))。
25.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中， Rltl為式-OCO-R24所示的基團(tuán) (式中R24為式-(CH2) j-D- (CH2) k-R25 所不的基團(tuán)(式中，D表示結(jié)合鍵、或式-NHCO2- 所示的基團(tuán)，R25表示氫原子、被I個(gè)碳原子數(shù)為I 6的烷氧基取代或未取代的苯基、吡啶基、或式-NR37R38 (式中，R37和R38各自獨(dú)立地表示氫原子、碳原子數(shù)為I 6的烷基)所示的基團(tuán)，j和k各自獨(dú)立地表示O 2的整數(shù)))。
26.式(VI)所示的化合物或其可藥用鹽， [化6]ψ MtX IOU Jii'SN O[ I R..1 Vj IiVh- \UMr fl[式中， R1’表示甲基， R2’表示: 氫原子、 被選自被選自“鹵原子、甲氧基、羥基和二甲基氨基”中的I個(gè)取代基取代或未取代的苯基、和吡啶基中的I個(gè)取代基取代的甲基， 被選自“氨基、二甲基氨基、苯二甲酰亞氨基和芐氧基羰基氨基”中的I個(gè)基團(tuán)取代的乙基或丙基， 2-氨基-3，4- 二氧代環(huán)丁 -1-烯基、 芐氧基羰基、或 被選自“硝基、氨基、二甲基氨基”中的I個(gè)基團(tuán)取代的苯基，或 R1和R2可以同樣地表不卩比淀基甲基、或_■甲基氣基苯基甲基， V表示-C ( = O) -所示的基團(tuán)， R7表不輕基， R8’表示氫原子或羥基， R7’和R8’可以與各自鍵合的碳原子一起形成式(VII)所示的環(huán)狀結(jié)構(gòu)， [化7]
全文摘要
式(I)和式(VI)所示的化合物由于具有MMP-9產(chǎn)生抑制作用，作為對于癌性血管生成、慢性類內(nèi)濕性關(guān)節(jié)炎、經(jīng)皮經(jīng)血管的冠狀動脈形成術(shù)后的血管內(nèi)膜增厚、血管粥樣硬化癥、出血性腦卒中、急性心肌梗塞、慢性心力衰竭、動脈瘤、癌轉(zhuǎn)移、成人呼吸窘迫綜合征、哮喘、間質(zhì)性肺纖維化、慢性副鼻竇炎、支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)的預(yù)防藥以及治療藥，作為副作用比以往的MMP酶活性抑制劑小的藥物是有用的。
文檔編號C07H17/08GK103193840SQ20131007575
公開日2013年7月10日 申請日期2007年5月1日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月1日
發(fā)明者樫村政人, 川村円, 朝賀俊文, 高山喜好, 荻田晴久 申請人:大正制藥株式會社