Ivacaftor的制備方法及其中間體的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及Ivacaftor的制備方法及其中間體，通過式III化合物在堿性條件下縮合或通過式VI化合物在還原條件下進(jìn)行還原環(huán)合反應(yīng)形成喹啉環(huán)，避免了喹啉環(huán)形成的高溫條件，該路線具有收率高、成本低、反應(yīng)條件溫和的特點(diǎn)。
【專利說明】Ivacaftor的制備方法及其中間體
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及Ivacaftor的制備方法以及其中間體。
【背景技術(shù)】
[0002]Ivacaftor是由美國Vertex公司研發(fā)的用于治療罕見型囊性纖維化的藥物，于2012年I月31日經(jīng)美國食品與藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，商品名為Kalydeco。該藥用于治療一種囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(CFTR)基因G551D突變引起的罕見型囊性纖維化(CF)，適合年齡在6歲以及以上患者使用。Ivacaftor的化學(xué)名為:N_(2，4-二叔丁基-5-羥基苯基)-4-氧代-1，4- 二氫異喹啉-3-甲酰胺；英文化學(xué)名:N-(2，4-d1-tert-butyl-5-hydroxyphenyl)-4-oxo-l，4-dihydroquinoline-3_carboxamide,化學(xué)結(jié)構(gòu)如下:
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種式IV表示的化合物的制備方法，所述方法通過如下反應(yīng)式I來實(shí)施:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式IV表示的化合物的制備方法，其中， X為C1~C3的直鏈或支鏈烷氧基；更優(yōu)選甲氧基、乙氧基或苯氧基； Y為C1~C5直鏈或支鏈烷氧羰基或芐基；更優(yōu)選甲氧羰基、乙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基或芐基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的式IV表示的化合物的制備方法，其中，式III表示的化合物在堿性體系中進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，所述堿性體系通過在反應(yīng)中加入堿或堿金屬實(shí)現(xiàn)，所述的堿選自有機(jī)堿和無機(jī)堿，優(yōu)選1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0] -|碳-7-烯、堿金屬氫化物、NaOH, K0H、醇鈉、醇鉀、碳酸鉀、吡啶或4-二甲胺基吡唆，但不局限于上述堿，其中所述的堿金屬氫化物包括NaH、KH和CaH2 ;且更優(yōu)選醇鈉、醇鉀、NaOH、KOH、NaH、碳酸鉀；所述的堿金屬包括鋰、鈉、鉀、銫等，優(yōu)選鈉、鉀；其中所述醇鈉優(yōu)選甲醇鈉、乙醇鈉、丙醇鈉、異丙醇鈉、正丁醇鈉、叔丁醇鈉，醇鉀優(yōu)選甲醇鉀、乙醇鉀、丙醇鉀、異丙醇鉀、正丁醇鉀、叔丁醇鉀。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的式IV表示的化合物的制備方法，其中，式III表示的化合物由以下反應(yīng)式2所示方法制備: 使式I表示的化合物與式II表示的化合物進(jìn)行反應(yīng)，以得到式III表示的化合物，


5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的式IV表示的化合物的制備方法，其中，所述反應(yīng)式2中，R 為-OR1 或-NR2R3 ； 其中，R1為C1~C5的烷基，優(yōu)選甲基或乙基； R2和R3各自獨(dú)立地為優(yōu)選甲基、乙基或者R2和R3與相連的N原子組成嗎啉基。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的式IV表示的化合物的制備方法，其中， 所述反應(yīng)式2中的反應(yīng)條件為酸性或中性條件，其中酸性條件優(yōu)選為在乙酸、三氟乙酸或?qū)妆交撬岽嬖谙拢軇﹥?yōu)選乙酸、乙醇、甲醇、水、氯仿、甲苯、氯苯、乙腈或其混合溶劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的式IV表示的化合物的制備方法，其中，所述反應(yīng)式2中式I表示的化合物由以下反應(yīng)式3所示方法制備: 使式A表示的化合物與取代的丙烯酰氯化合物反應(yīng)制得式I表示的化合物，
8.一種式IV表示的化合物的制備方法，所述方法通過如下反應(yīng)式4所示方法來制備:

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述式IV表示的化合物的制備方法，其中， Y如權(quán)利要求1或2所述； Z 為-OR4 或-NR5R6，其中， R4為C1~C5的低鏈烷基，更優(yōu)選-CH3或-C2H5, R5和R6各自獨(dú)立地為C1~C5的低鏈烷基，更優(yōu)選-CH3。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的式IV表示的化合物的制備方法，其中，反應(yīng)式4中式VI表示的化合物在酸性或者中性條件下還原硝基，然后關(guān)環(huán)得到式IV表示的化合物，反應(yīng)式4所示反應(yīng)在還原劑存在的條件下進(jìn)行，其中，還原條件為:在氫化催化劑存在條件下，通入氫氣進(jìn)行反應(yīng)，氫化催化劑為鈀碳、活性鎳或Pto2 ;或者還原條件為:加入還原劑，所述還原劑是鐵粉、鋅粉或氯化亞錫，進(jìn)一步加入氯化鈣或冰乙酸，所用溶劑為醇或醇-水混合溶劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求8至10中任一項(xiàng)所述的式IV表示的化合物的制備方法，其中， 所述反應(yīng)式4中式VI表示的化合物通過以下反應(yīng)式5來制備:
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的式IV表示的化合物的制備方法，其中， 所述縮醛或者原甲酸酯類化合物為N，N-二甲酰胺二甲縮醛、原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的式IV表示的化合物的制備方法，其中， 所述反應(yīng)式5中由式V表示的化合物通過反應(yīng)式6所示的方法制備: 使式B表示的化合物與式A表示的化合物發(fā)生氨解反應(yīng)，以制得式V表示的化合物，
14.一種制備Ivacaftor的方法,該方法通過如下的式IV化合物脫保護(hù)基來實(shí)施:
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述制備Ivacaftor的方法，其中，保護(hù)基在酸性、堿性或氫化條件下脫除。
16.—種制備Ivacaftor的方法,該方法通過如下路線一或路線二來實(shí)現(xiàn):
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的制備Ivacaftor的方法,其中， 步驟a:反應(yīng)條件同權(quán)利要求4所述的反應(yīng)式2的條件； 步驟b:反應(yīng)條件同權(quán)利要求3所述的反應(yīng)式I的條件； 步驟c:反應(yīng)條件同權(quán)利要求11所述的反應(yīng)式5的條件； 步驟d:反應(yīng)條件同權(quán)利要求8所述的反應(yīng)式4的條件； 步驟e:保護(hù)基在酸性、堿性或氫化條件下脫除。
18.根據(jù)權(quán)利要求16或17所述的制備Ivacaftor的方法,其中，該方法通過如下路線來實(shí)現(xiàn):
19.一種由式III表示的化合物，
20.一種由式IV表示的化合物，
21.一種由式VI表示的化合物，
【文檔編號(hào)】C07C235/80GK104030981SQ201310072220
【公開日】2014年9月10日 申請(qǐng)日期:2013年3月6日 優(yōu)先權(quán)日:2013年3月6日
【發(fā)明者】李劍峰, 馬文鵬, 蔣翔銳, 張容霞, 朱富強(qiáng), 陳偉銘, 趙顯國, 沈敬山 申請(qǐng)人:上海特化醫(yī)藥科技有限公司, 中國科學(xué)院上海藥物研究所, 山東特琺曼藥業(yè)有限公司