一種dpp-iv抑制劑的中間體、其制備方法和通過其制備dpp-iv抑制劑的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種DPP-IV抑制劑的中間體、其制備方法和通過其制備DPP-IV抑制劑的方法，特別是一種用于合成如式（II）所示的DPP-IV抑制劑的中間體（如式（I）所示）的制備方法，所述方法通過式（VIII）所示的化合物經(jīng)格氏加成后再與氰基化合物反應和脫除胺基保護基后得到如式（V）所示的化合物，然后通過胺基的保護和脫保護反應得式（I）所示的用于合成DPP-IV抑制劑的中間體。該方法具有反應條件溫和，操作簡便和合成成本低廉等優(yōu)點，適于大規(guī)模生產(chǎn)。
【專利說明】一種DPP-1V抑制劑的中間體、其制備方法和通過其制備DPP-1V抑制劑的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種DPP-1V抑制劑的中間體、其制備方法和通過其制備DPP-1V抑制劑的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]糖尿病(diabetes mellitus)是由遺傳因素、免疫功能紊亂、微生物感染及其毒素、精神因素等致病因子作用于機體導致胰島功能減退、胰島素抵抗而引發(fā)的糖、蛋白質(zhì)、脂肪、水和電解質(zhì)等一系列代謝紊亂綜合征，是威脅人類健康的主要疾病之一。糖尿病通常分I型糖尿病和2型糖尿病兩種，其中2型糖尿病占90%以上，研究有效治療2型糖尿病的方法一直是糖尿病研究工作的重要課題。
[0003]研究發(fā)現(xiàn)，二肽基肽酶-1V (dipeptidyl peptidase IV，DPP-1V)是與糖尿病相關(guān)的一種重要的酶，抑制DPP-1V酶可以有效地治療2型糖尿病，因此，DPP-1V酶抑制劑是一類用于治療或者改進2型糖尿病患者控制血糖生成的新型藥物，目前已有很多DPP-1V酶抑制劑應用于臨床試驗，并有一些已被批準上市，例如，sitagliptin (MK-0431, Merck),saxagliptin (BMS-477118, BMS), vildagliptin (LAF-237, Norvartis), alogliptin(SYR-322, Tekada)等。
[0004]W02009094866報道了一種新的DPP-1V抑制劑(如式(II)所示)，專利CN101904840A、W02 009094866、CN101919851A 和 W02010142182 分別報道了它或它的組合物的制備方法以及其對DPP-1V酶的抑制作用。上述專利所披露的這種DPP-1V抑制劑的制備
方法中，均存在合成步驟長，操作繁瑣，成本偏高等缺點。
[0005]
【權(quán)利要求】
1.一種如式(III)所示的化合物，
2.一種如式(III)所示的化合物的制備方法，其特征在于，包括如式(IV)所示的化合物在堿性條件下脫除甲?；Ｗo，然后與二碳酸二叔丁酯反應得到如式(III)所示的化合物的步驟，優(yōu)選還包括重結(jié)晶純化的步驟，
3.—種如式(IV)所示的化合物，
4.一種如式(IV)所示的化合物的制備方法，其特征在于，包括如式(V)所示的化合物與二甲胺基甲酰氯反應得到式(IV)所示化合物的步驟，
5.一種如式(V)所示的化合物，
6.一種如式(V)所示的化合物的制備方法，其特征在于，包括如式(VI)所示的化合物經(jīng)胺基保護基脫除后制得如式(V)所示化合物的步驟，
7.一種如式(VI)所示的化合物，
8.一種如式(VI)所示的化合物的制備方法，其特征在于，包括如式(VII)所示的化合物與氰基化合物反應后制得如式(VI)所示化合物的步驟，優(yōu)選所述的氰基化合物為三甲基氰硅烷，
9.一種如式(VII)所示的化合物，
10.一種如式(VII)所示的化合物的制備方法，其特征在于，包括如式(VIII)所示的化合物與甲基格氏試劑反應后制得如式(VII)所示化合物的步驟，
11.一種如式(I)所示化合物的制備方法，其特征在于包括如下步驟，
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的制備方法，其特征在于，所述的氰基化合物為三甲基氰硅燒。
13.—種式(II)所示化合物的制備方法，其特征在于包括權(quán)利要求11或12所述的制備如式(I)所示化合物的步驟和通過式(I)所示化合物進一步制備式(II)所示化合物的步驟，
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的式(II)所示化合物的制備方法，其特征在于所述通過式(I)所示化合物進一步制備式(II)所示化合物的步驟，采用如下方法:
【文檔編號】C07D209/52GK104030967SQ201310069735
【公開日】2014年9月10日 申請日期:2013年3月5日 優(yōu)先權(quán)日:2013年3月5日
【發(fā)明者】張富堯, 余有民 申請人:上海源力生物技術(shù)有限公司