用于制備(3r)-2,4-二-離去基團(tuán)-3-甲基丁-1-烯的工藝的制作方法
【專利摘要】本說明書涉及用于制備具有化學(xué)式7的化合物的化合物和工藝，其中LG是離去基團(tuán)并且hal是鹵化物并且是Cl、Br或I。在制備天然產(chǎn)物，例如軟海綿素及其衍生物時(shí)，具有化學(xué)式7的化合物會(huì)是有用的。
【專利說明】用于制備(3R) -2, 4- 二-罔去基團(tuán)-3-甲基丁 -1-稀的工
-H-
相關(guān)申請的交叉引用
本申請要求于2011年11月30日提交的美國臨時(shí)專利申請?zhí)?1/565，094的權(quán)益和優(yōu)先權(quán)。上面提到的專利申請的內(nèi)容特此通過引用清楚地結(jié)合到其詳細(xì)說明中。
領(lǐng)域
[0001]本說明書涉及一種用于制備(3R) _2，4_ 二 -尚去基團(tuán)-3-甲基丁-1-烯及其中間體的工藝。
背景
[0002]已經(jīng)將軟海綿素類似物披露為具有抗癌和抗有絲分裂活性(US6，214，865，通過引用結(jié)合在此)。具體而言，已經(jīng)將首先從海綿黑色軟海綿中分離的軟海綿素B報(bào)道為一種有效的抗癌劑(US6，214，865 ;W02005/118565A1和W02009/124237A1，全部通過引用結(jié)合在此)。
【權(quán)利要求】
1.一種用于制備一種具有化學(xué)式7的化合物的工藝，
其中LG是一個(gè)離去基團(tuán)，并且hal是一種鹵化物并且是Cl、Br或I ; 該工藝包括: -轉(zhuǎn)化一種具有化學(xué)式4的化合物來形成一種具有化學(xué)式5的化合物，其中PG是一個(gè)保護(hù)基團(tuán)并且hal如以上所定義；
-將具有化學(xué)式5的化合物脫保護(hù)來形成具有化學(xué)式6的化合物；并且
-將具有化學(xué)式6的化合物的羥基轉(zhuǎn)化或取代為一個(gè)離去基團(tuán)LG，來形成具有化學(xué)式7的化合物
其中LG如以上所定義。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其中具有化學(xué)式4的化合物形成自一種具有化學(xué)式3的化合物
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的工藝，其中對具有化學(xué)式3的化合物進(jìn)行科里-福克斯型反應(yīng)、塞費(fèi)斯-吉爾伯特同系化或貝斯特曼修飾來形成具有化學(xué)式4的化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的工藝，其中具有化學(xué)式3的化合物與二甲基-1-重氮-2-氧代丙基膦酸酯反應(yīng)來形成具有化學(xué)式4的化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求2至4中任一項(xiàng)所述的工藝，其中具有化學(xué)式3的化合物是通過以下形成的 -保護(hù)具有化學(xué)式I的化合物的羥基，其中R是一個(gè)烷基或芳基，來形成具有化學(xué)式2的化合物；并且
-將具有化學(xué)式2的化合物的羰基碳還原來形成具有化學(xué)式3的化合物
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的工藝，其中R是甲基。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的工藝，其中該還原反應(yīng)是使用一種氫化物源進(jìn)行的。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的工藝，其中該氫化物源是氫化二異丁基鋁(DIBAL)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的工藝，其中具有化學(xué)式4的化合物與B-碘代-9-硼二環(huán)[3.3.1]壬烷(B-1-9-BBN)或 B-溴代-9-硼二環(huán)[3.3.1]壬烷(B-Br_9_BBN)反應(yīng)來形成具有化學(xué)式5的化合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的工藝，其中LG是一種鹵化物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的工藝，其中該鹵化物是I。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的工藝，其中LG是一個(gè)基于磺酸鹽的離去基團(tuán)。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的工藝，其中該基于磺酸鹽的離去基團(tuán)是全氟丁基磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、氟代磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽或苯磺酸鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的工藝，其中該離去基團(tuán)是一種甲苯磺酸鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的工藝,其中PG是一個(gè)基于醚的或基于甲硅烷基的保護(hù)基團(tuán)。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的工藝，其中該基于甲硅烷基的保護(hù)基團(tuán)是叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、三異丙基甲硅烷基氧基甲基(TOM)、三異丙基甲硅烷基(TIPS)或叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)。
17.根據(jù)權(quán)利要求15或16所述的工藝，其中該基于甲硅烷基的保護(hù)基團(tuán)是叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)。
18.根據(jù)權(quán)利要求15所述的工藝，其中該基于醚的保護(hù)基團(tuán)是芐基(Bn)、2_甲氧基乙氧基甲基(MEM)、三苯甲基(Tr)、單甲氧三苯甲基(MMT)、二甲氧三苯甲基(DMT)、甲氧基甲基(MOM)、對-甲氧芐基(PMB)或四氫吡喃基(THP)。
19.具有化學(xué)式8的化合物
其中Ts是一種甲苯磺酸酯CH3C6H4SO2。
20.一種具有化學(xué)式7的化合物，
其中LG是一個(gè)離去基團(tuán)，并且hal是一種鹵化物并且是Cl、Br或I，具有99%或更大的對映異構(gòu)體過量。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物，其中LG是一種鹵化物或一個(gè)基于磺酸鹽的離去基團(tuán)。
22.根據(jù)權(quán)利要求20或21所述的化合物，其中該鹵化物是Cl、Br或I。
23.根據(jù)權(quán)利要求20或21所述的化合物，其中該鹵化物是I。
24.根據(jù)權(quán)利要求20或21所述的化合物，其中該基于磺酸鹽的離去基團(tuán)是全氟丁基磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、氟代磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽或苯磺酸鹽。
25.根據(jù)權(quán)利要求20或21所述的化合物，其中該基于磺酸鹽的離去基團(tuán)是甲苯磺酸鹽。
26.根據(jù)權(quán)利要求20至25中任一項(xiàng)所述的化合物，其中該對映異構(gòu)體過量(ee)是99.9%。
27.一種用于制備軟海綿素B或其衍生物的工藝，包括如在權(quán)利要求1-18任一項(xiàng)中定義的方法。
28.一種用于制備軟海綿素B或其衍生物的工藝，包括使如在權(quán)利要求20至26任一項(xiàng)中定義的化合物反應(yīng)。
29.根據(jù)權(quán)利要求27或28所述的工藝，其中該軟海綿素B衍生物是艾日布林。
【文檔編號】C07D493/22GK104053645SQ201280066974
【公開日】2014年9月17日 申請日期:2012年11月29日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月30日
【發(fā)明者】法比奧·E·S·索薩, 胡薩法·讓瓦拉, 鮑里斯·戈林, 明·潘 申請人:阿方拉研究股份有限公司