用于降低酒精毒性的方法和組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明包括用于降低由于乙醛在細(xì)胞中的累積的乙醇毒性的方法和組合物。方法包括向細(xì)胞施用包含增加醛脫氫酶超家族的至少一個(gè)成員的表達(dá)、量和/或活性的化合物的組合物。
【專利說明】用于降低酒精毒性的方法和組合物
[0001 ] 關(guān)于聯(lián)邦資助研宄的聲明
[0002] 本發(fā)明根據(jù)_給予的撥款號(hào)_在政府支持下做出。政府在本 發(fā)明中擁有一定的權(quán)利。
[0003] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0004] 本申請(qǐng)要求2011年12月9日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?1/568, 721的優(yōu)先權(quán)， 該申請(qǐng)以其整體并入本文。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0005] 本發(fā)明包括用于降低酒精毒性的方法和組合物，尤其是通過調(diào)節(jié)受試者中存在的 乙醛的量來降低酒精毒性的方法和組合物。
[0006] 背景
[0007] 適度攝入乙醇被認(rèn)為對(duì)人體健康具有有益影響，包括改善心血管功能，但大量的 乙醇可損害肝、心臟和胰腺并影響神經(jīng)系統(tǒng)（Crabb2004)。乙醇被代謝為誘變性和致癌性 的乙醛，并導(dǎo)致酗酒和健康損害的不愉快的癥狀。乙醛被乙醛脫氫酶，主要是胞質(zhì)ALDHl和 線粒體ALDH2代謝為無毒乙酸酯/鹽（Impraiml982)。ALDH2的多態(tài)性是普遍的，且發(fā)生 率在東亞國(guó)家中諸如中國(guó)、日本和韓國(guó)特別地高。這些人口的約40%在ALDH2中具有突變 (其突變形式此后表示為ALDH2*2)，其具有低得多的活性或無活性，且此類人士對(duì)攝入酒 精是高度敏感的（Y〇shidal984;EngMY2007)。這些個(gè)體顯示對(duì)飲酒的特征反應(yīng)，包括面部 潮紅、惡心、和心動(dòng)過速。此外，這些個(gè)體更容易受由乙醛引起的損害，包括發(fā)生癌癥和其他 嚴(yán)重疾病的高得多的風(fēng)險(xiǎn)（Haradal981)。特別是，發(fā)生為中年日本男子中常見疾病的食道 鱗狀細(xì)胞（ESC)癌的風(fēng)險(xiǎn)，常常與ALDH2的多態(tài)性相關(guān)（Brooks2009 ;0ze2011)。與具有非 突變或野生型ALDH2的個(gè)體相比，ESC癌的風(fēng)險(xiǎn)在飲酒的具有ALDH2*2的個(gè)體中急劇增加 (Y〇k〇yama2003)。酒精和起因于酒精攝入的乙醛的相關(guān)積累被認(rèn)為是通常導(dǎo)致食管癌發(fā)生 的因素。
[0008] 需要用于增加受試者中乙醛脫氫酶的量或表達(dá)或乙醛脫氫酶酶活性，由此降低受 試者中的乙醛積累的水平并減輕、預(yù)防、或降低與乙醛積累相關(guān)的毒性的方法和組合物。這 在具有突變的ALDH人群中或攝入酒精或兩者兼而有之的那些人群中是特別需要的。
[0009] 概述
[0010] 根據(jù)本發(fā)明的目的，如本文體現(xiàn)和寬泛描述的，在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及用于增加 存在于受試者中的乙醛脫氫酶（ALDH)的量和/或增加ALDH催化酶活性的方法和組合物。 本文公開了用于在攝入或已攝入酒精的人中降低乙醛的峰血水平和/或增加乙醛的分解 代謝速率的方法和組合物。
[0011] 本文公開了用于降低受試者中乙醛的水平的方法，包括施用有效量的包含調(diào)節(jié)受 試者的至少一個(gè)細(xì)胞中的乙醛脫氫酶（ALDH)的表達(dá)的化合物的組合物。
[0012] 本文公開了用于降低受試者中乙醛的水平的方法，包括施用有效量的包含增加受 試者的至少一個(gè)細(xì)胞中的乙醛脫氫酶活性的量的化合物的組合物。
[0013] 本文公開了用于在攝入乙醇的受試者中降低或預(yù)防由于乙醛積累的乙醇毒性的 方法，包括施用有效量的化合物以增加受試者的至少一個(gè)細(xì)胞中的乙醛脫氫酶的表達(dá)。
[0014] 本文公開了用于在攝入乙醇的受試者中降低或預(yù)防由于乙醛積累的乙醇毒性的 方法，包括施用有效量的化合物以增加受試者的至少一個(gè)細(xì)胞中的乙醛脫氫酶活性的量或 ALDH酶的量。
[0015] 本文公開了用于增加受試者中乙醛脫氫酶超家族的至少一個(gè)成員的基因表達(dá)的 方法，包括施用有效量的2相誘導(dǎo)劑（phase2inducer)，由此增加乙醛脫氫酶超家族的至少 一個(gè)成員的基因表達(dá)。
[0016] 本文公開了用于增加受試者中乙醛脫氫酶超家族的至少一個(gè)成員的量或乙醛脫 氫酶超家族的至少一個(gè)成員的酶活性的方法，包括施用有效量的2相誘導(dǎo)劑，由此增加乙 醛脫氫酶超家族的至少一個(gè)成員的量或乙醛脫氫酶超家族的至少一個(gè)成員的酶活性。
[0017] 本文公開了用于增加受試者中乙醛脫氫酶超家族的至少一個(gè)成員的量或乙醛脫 氫酶超家族的至少一個(gè)成員的酶活性的方法，包括施用有效量的誘導(dǎo)NQOl的化合物，由此 增加乙醛脫氫酶超家族的至少一個(gè)成員的量或乙醛脫氫酶超家族的至少一個(gè)成員的酶活 性。
[0018] 本文公開了用于增加受試者中乙醛脫氫酶超家族的至少一個(gè)成員的量或乙醛脫 氫酶超家族的至少一個(gè)成員的酶活性的方法，包括施用有效量的上調(diào)Keapl/Nrf2/ARE轉(zhuǎn) 錄通路中的至少一個(gè)步驟的化合物，由此增加乙醛脫氫酶超家族的至少一個(gè)成員的量或乙 醛脫氫酶超家族的至少一個(gè)成員的酶活性。
[0019] 本發(fā)明的組合物可包括藥物組合物、營(yíng)養(yǎng)藥物（nutraceutical)組合物、天然產(chǎn) 物組合物、醫(yī)療食品、藥劑、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑、或包含賦形劑、稀釋劑、酶、輔因子、以及遞送媒介 物添加劑的組合物。
[0020] 本文公開了包含一種或多種前體化合物，諸如葡糖異硫氰酸酯/鹽 (glucosinolate)，用于治療酒精毒性或與乙醛相關(guān)的急性或長(zhǎng)期毒性的組合物。
[0021] 本文公開了包含一種或多種酶的組合物，對(duì)于所述一種或多種酶，組合物中提供 的化合物是其底物分子。
[0022] 本文公開了包含2相誘導(dǎo)劑的組合物。本發(fā)明的組合物可包括，但不限于，異硫 氰酸醋/鹽（isothiocyanate)、葡糖異硫氰酸醋/鹽、萊菔硫燒、萊菔硫燒衍生物、萊菔硫 烷類似物、甘油三芥酸酯、3-(甲磺?；┍惲虼杷狨ィ╥berin)、芐基-ITC、苯乙 基-ITC、丙基-ITC、己基-ITC、4RB-ITC(4-鼠李芐基-ITC)、醉茄素A、類固醇、三萜系化 合物、TP-225、南蛇藤素、三環(huán)（氰基烯酮）、TBE-31、二（亞芐基）（bis(benzylidenes))、 HBB-2、HBB-4、黃酮類、BNF(β-萘并黃酮）、喬松酮、楊芽黃素（tectochrisin)、山萘甲黃素 (kaempferide)、二苯乙稀類化合物（stilbenoid)、白藜蘆醇、倍半貓、和花姜酮、或其組合 的一種或多種。
[0023] 本文公開了包含以由以下顯示的式代表的結(jié)構(gòu)、或其亞組或藥學(xué)上可接受的鹽存 在的化合物的組合物：
[0024]

【權(quán)利要求】
1. 一種用于降低受試者中的乙醛的峰血水平并增加乙醛的分解代謝速率的方法，包 括，施用有效量的調(diào)節(jié)受試者的至少一個(gè)細(xì)胞中的一種或多種乙醛脫氫酶的表達(dá)、量、或酶 活性的至少一種化合物。
2. -種用于降低受試者中的乙醛水平的方法，包括施用有效量的包含調(diào)節(jié)受試者的至 少一個(gè)細(xì)胞中的乙醛脫氫酶的表達(dá)的化合物的組合物。
3. -種用于在至少一個(gè)細(xì)胞中降低乙醛水平和/或增加乙醛的分解代謝速率的方法， 包括，施用有效量的調(diào)節(jié)在至少一個(gè)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的乙醛脫氫酶的表達(dá)、量、或酶活性的化合 物。
4. 一種用于降低受試者中的乙醛水平的方法，包括施用有效量的包含調(diào)節(jié)受試者中的 乙醛脫氫酶的表達(dá)的化合物的組合物。
5. 如權(quán)利要求1、2、3或4的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述組合物是膳食補(bǔ)充劑。
6. 如權(quán)利要求1、2、3或4的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述組合物是營(yíng)養(yǎng)藥物。
7. 如權(quán)利要求1、2、3或4的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述組合物是藥物組合物。
8. 如權(quán)利要求1、2、3或4的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述組合物還包含藥學(xué)上可接受 的載體。
9. 如權(quán)利要求1、2、3或4的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述組合物是藥劑。
10. 如權(quán)利要求1、2、3或4的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述組合物的量是治療有效量。
11. 如權(quán)利要求1、2、3或4的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述組合物的量是預(yù)防有效量。
12. 如權(quán)利要求1、2、3或4的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者攝入乙醇。
13. 如權(quán)利要求1、2、3或4的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述組合物在所述受試者攝入乙 醇之前被施用于所述受試者。
14. 如權(quán)利要求1、2、3或4的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述組合物在所述受試者攝入乙 醇之前立刻被施用于所述受試者。
15. 如權(quán)利要求1、2、3或4的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述組合物在所述受試者攝入乙 醇時(shí)同時(shí)被施用于所述受試者。
16. 如權(quán)利要求1、2、3或4的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述組合物在所述受試者攝入乙 醇之后被施用于所述受試者。
17. 如權(quán)利要求1、2、3或4的任一項(xiàng)所述的方法，其中降低受試者中的乙醛水平還包括 增加所述受試者的組織中的谷胱甘肽水平。
18. 如權(quán)利要求1、2、3或4的任一項(xiàng)所述的方法，其中乙醛脫氫酶的活性被增加。
19. 如權(quán)利要求1、2、3或4的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物是2相誘導(dǎo)劑。
20. 如權(quán)利要求1、2、3或4的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物是萊菔硫烷、萊菔硫 烷的衍生物、萊菔硫烷的類似物、或這些中的兩個(gè)或更多個(gè)的組合。
21. 如權(quán)利要求1、2、3或4的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物是異硫氰酸酯/ 鹽（ITC)、葡糖異硫氰酸酯/鹽、萊菔硫烷、萊菔硫烷衍生物、萊菔硫烷類似物、甘油三芥 酸酯、3_(甲磺?；┍惲虼杷狨?、芐基-ITC、苯乙基-ITC、丙基-ITC、己基-ITC、 4RB-ITC(4-鼠李芐基-ITC)、醉茄素 A、類固醇、三萜系化合物、TP-225、南蛇藤素、三環(huán)（氰 基烯酮）、TBE-31、二（亞芐基）、HBB-2、HBB-4、黃酮類、BNF(f3 -萘并黃酮）、喬松酮、楊芽 黃素、山萘甲黃素、二苯乙烯類化合物、白藜蘆醇、倍半萜、和花姜酮。
22. 如權(quán)利要求I、2、3或4的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物以由以下顯示的式代 表的結(jié)構(gòu)、或其亞組或藥學(xué)上可接受的鹽存在，
〇
23. 如權(quán)利要求1、2、3或4的任一項(xiàng)所述的方法，其中乙醛脫氫酶的表達(dá)由基因 Aldhlal、Aldh2、Aldh3al中的一種或多種或其組合編碼。
24. 如權(quán)利要求23所述的方法，其中Aldh2具有一種或多種多態(tài)性。
25. 如權(quán)利要求1、2、3或4的任一項(xiàng)所述的方法，其中乙醛脫氫酶是酶ALDH2、ALDH1A、 ALDH3A1、ALDH1B1中的一種或多種或其組合。
26. 如權(quán)利要求1、2、3或4的任一項(xiàng)所述的方法，其中ALDH2是突變的（ALDH2*2)。
27. 如權(quán)利要求1、2、3或4的任一項(xiàng)所述的方法，其中乙醛脫氫酶位于細(xì)胞的細(xì)胞溶質(zhì) 級(jí)分、細(xì)胞的微粒體級(jí)分、線粒體或細(xì)胞中的一些或所有位置中。
28. 如權(quán)利要求1、2、3或4的任一項(xiàng)所述的方法，其中乙醛脫氫酶的表達(dá)在肝、前胃、腺 胃、小腸或其組合中增加。
29. 如權(quán)利要求1、2、3或4的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述組合物呈現(xiàn)選自由以下組成 的組的形式：片劑形式、液體形式、粉末形式、膠囊形式、可注射的形式和噴霧形式。
30. 如權(quán)利要求1、2、3或4的任一項(xiàng)所述的方法，其中調(diào)節(jié)乙醛脫氫酶的表達(dá)調(diào)節(jié)乙醇 毒性。
31. 如權(quán)利要求1、2、3或4的任一項(xiàng)所述的方法，其中調(diào)節(jié)乙醛脫氫酶的表達(dá)降低癌癥 或食管癌的風(fēng)險(xiǎn)。
32. -種用于降低或預(yù)防受試者中由于乙醛累積的毒性的方法，包括施用有效量的化 合物以增加受試者的至少一個(gè)細(xì)胞中的乙醛脫氫酶的表達(dá)。
33. 如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述組合物是膳食補(bǔ)充劑。
34. 如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述組合物是營(yíng)養(yǎng)藥物。
35. 如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述組合物是藥物組合物。
36. 如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述組合物還包含藥學(xué)上可接受的載體。
37. 如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述組合物是藥劑。
38. 如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述組合物的量是治療有效量。
39. 如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述組合物的量是預(yù)防有效量。
40. 如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述組合物在所述受試者攝入乙醇之前被施用于 所述受試者。
41. 如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述組合物在所述受試者攝入乙醇之前立刻被施 用于所述受試者。
42. 如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述組合物在所述受試者攝入乙醇時(shí)同時(shí)被施用 于所述受試者。
43. 如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述組合物在所述受試者攝入乙醇之后被施用于 所述受試者。
44. 如權(quán)利要求32所述的方法，其中降低受試者中乙醛的水平還包括增加所述受試者 的組織中的谷胱甘肽水平。
45. 如權(quán)利要求32所述的方法，其中乙醛脫氫酶的活性被增加。
46. 如權(quán)利要求32所述的方法，其中增加乙醛脫氫酶的表達(dá)的化合物是2相誘導(dǎo)劑。
47. 如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述化合物是萊菔硫烷、萊菔硫烷的衍生物、萊菔 硫烷的類似物、或這些中的兩個(gè)或更多個(gè)的組合。
48. 如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述化合物是異硫氰酸酯/鹽（ITC)、葡糖異硫氰 酸酯/鹽、萊菔硫烷、萊菔硫烷衍生物、萊菔硫烷類似物、甘油三芥酸酯、3_(甲磺?；┍?異硫代氰酸酯、芐基-ITC、苯乙基-ITC、丙基-ITC、己基-ITC、4RB-ITC(4-鼠李芐基-ITC)、 醉茄素 A、類固醇、三萜系化合物、TP-225、南蛇藤素、三環(huán)（氰基烯酮）、TBE-31、二（亞芐 基）、HBB-2、HBB-4、黃酮類、BNF( β -萘并黃酮）、喬松酮、楊芽黃素、山萘甲黃素、二苯乙烯 類化合物、白藜蘆醇、倍半萜、和花姜酮。
49. 如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述化合物以由以下顯示的式代表的結(jié)構(gòu)、或其 亞組或藥學(xué)上可接受的鹽存在，
〇
50. 如權(quán)利要求32所述的方法，其中乙醛脫氫酶的表達(dá)由基因 Aldhlal、Aldh2、 Aldh3al中的一種或多種或其組合編碼。
51. 如權(quán)利要求50所述的方法，其中Aldh2具有一種或多種多態(tài)性。
52. 如權(quán)利要求32所述的方法，其中乙醛脫氫酶是酶ALDH2、ALDH1A、ALDH3A1、ALDH1B1 中的一種或多種或其組合。
53. 如權(quán)利要求52所述的方法，其中ALDH2是突變的（ALDH2*2)。
54. 如權(quán)利要求32所述的方法，其中乙醛脫氫酶位于細(xì)胞的細(xì)胞溶質(zhì)級(jí)分、細(xì)胞的微 粒體級(jí)分、線粒體或一些或所有的細(xì)胞位置中。
55. 如權(quán)利要求32所述的方法，其中乙醛脫氫酶的表達(dá)在肝、前胃、腺胃、小腸或其組 合中增加。
56. 如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述組合物呈現(xiàn)選自由以下組成的組的形式：片 劑形式、液體形式、粉末形式、膠囊形式、可注射的形式和噴霧形式。
57. 如權(quán)利要求32所述的方法，其中增加乙醛脫氫酶的表達(dá)調(diào)節(jié)乙醇毒性。
58. 如權(quán)利要求32所述的方法，其中增加乙醛脫氫酶的表達(dá)降低發(fā)生癌癥或食管癌的 風(fēng)險(xiǎn)。
59. -種用于治療、降低或預(yù)防攝入乙醇的受試者中由于乙醛累積的毒性的方法，包括 施用化合物以增加受試者的至少一個(gè)細(xì)胞中的乙醛脫氫酶活性的量。
60. 如權(quán)利要求59所述的方法，其中所述組合物是膳食補(bǔ)充劑。
61. 如權(quán)利要求59所述的方法，其中所述組合物是營(yíng)養(yǎng)藥物。
62. 如權(quán)利要求59所述的方法，其中所述組合物是藥物組合物。
63. 如權(quán)利要求59所述的方法，其中所述組合物還包含藥學(xué)上可接受的載體。
64. 如權(quán)利要求59所述的方法，其中所述組合物是藥劑。
65. 如權(quán)利要求59所述的方法，其中所述組合物的量是治療有效量。
66. 如權(quán)利要求59所述的方法，其中所述組合物的量是預(yù)防有效量。
67. 如權(quán)利要求59所述的方法，其中所述組合物在所述受試者攝入乙醇之前被施用于 所述受試者。
68. 如權(quán)利要求59所述的方法，其中所述組合物在所述受試者攝入乙醇之前立刻被施 用于所述受試者。
69. 如權(quán)利要求59所述的方法，其中所述組合物在所述受試者攝入乙醇時(shí)同時(shí)被施用 于所述受試者。
70. 如權(quán)利要求55所述的方法，其中所述組合物在所述受試者攝入乙醇之后被施用于 所述受試者。
71. 如權(quán)利要求59所述的方法，其中降低受試者中乙醛的水平還包括增加所述受試者 的組織中的谷胱甘肽水平。
72. 如權(quán)利要求59所述的方法，其中增加乙醛脫氫酶活性的量的化合物是2相誘導(dǎo)劑。
73. 如權(quán)利要求59所述的方法，其中所述化合物是萊菔硫烷、萊菔硫烷的衍生物、萊菔 硫烷的類似物、或這些中的兩個(gè)或更多個(gè)的組合。
74. 如權(quán)利要求59所述的方法，其中所述化合物是異硫氰酸酯/鹽（ITC)、葡糖異硫氰 酸酯/鹽、萊菔硫烷、萊菔硫烷衍生物、萊菔硫烷類似物、甘油三芥酸酯、3_(甲磺?；┍?異硫代氰酸酯、芐基-ITC、苯乙基-ITC、丙基-ITC、己基-ITC、4RB-ITC(4-鼠李芐基-ITC)、 醉茄素 A、類固醇、三萜系化合物、TP-225、南蛇藤素、三環(huán)（氰基烯酮）、TBE-31、二（亞芐 基）、HBB-2、HBB-4、黃酮類、BNF( β -萘并黃酮）、喬松酮、楊芽黃素、山萘甲黃素、二苯乙烯 類化合物、白藜蘆醇、倍半萜、和花姜酮。
75.如權(quán)利要求59所述的方法，其中所述化合物以由以下顯示的式代表的結(jié)構(gòu)、或其 亞組或藥學(xué)上可接受的鹽存在，
〇
76. 如權(quán)利要求59所述的方法，其中乙醛脫氫酶表達(dá)被增加。
77. 如權(quán)利要求76所述的方法，其中乙醛脫氫酶的表達(dá)由基因 Aldhlal、Aldh2、 Aldh3al中的一種或多種或其組合編碼。
78. 如權(quán)利要求77所述的方法，其中Aldh2具有一種或多種多態(tài)性。
79. 如權(quán)利要求59所述的方法，其中乙醛脫氫酶是酶ALDH2、ALDH1A、ALDH3A1、ALDH1B1 中的一種或多種或其組合。
80. 如權(quán)利要求79所述的方法，其中ALDH2是突變的（ALDH2*2)。
81. 如權(quán)利要求59所述的方法，其中乙醛脫氫酶位于細(xì)胞的細(xì)胞溶質(zhì)級(jí)分、細(xì)胞的微 粒體級(jí)分、線粒體或一些或所有的細(xì)胞位置中。
82. 如權(quán)利要求59所述的方法，其中乙醛脫氫酶活性的量在肝、前胃、腺胃、小腸或其 組合中增加。
83. 如權(quán)利要求59所述的方法，其中所述組合物呈現(xiàn)選自由以下組成的組的形式：片 劑形式、液體形式、粉末形式、膠囊形式、可注射的形式和噴霧形式。
84. 如權(quán)利要求59所述的方法，其中增加乙醛脫氫酶活性的量預(yù)防乙醇毒性。
85. 如權(quán)利要求59所述的方法，其中增加乙醛脫氫酶活性的量預(yù)防癌癥。
86. -種用于增加乙醛脫氫酶超家族的至少一個(gè)成員的基因表達(dá)、量、或酶活性的方 法，包括使至少一個(gè)細(xì)胞、受試者中的至少一個(gè)細(xì)胞與包含至少2相誘導(dǎo)劑化合物的組合 物接觸，或向受試者施用包含至少2相誘導(dǎo)劑化合物的組合物，由此增加至少一個(gè)細(xì)胞、受 試者中的至少一個(gè)細(xì)胞或所述受試者中所述乙醛脫氫酶超家族的至少一個(gè)成員的基因表 達(dá)、量、或酶活性。
87. 如權(quán)利要求86所述的方法，其中所述組合物是藥物組合物、膳食補(bǔ)充劑、營(yíng)養(yǎng)藥 物，是藥劑，還包含藥學(xué)上可接受的載體。
88. 如權(quán)利要求86所述的方法，其中所述組合物的量是治療有效量。
89. 如權(quán)利要求86所述的方法，其中所述組合物的量是預(yù)防有效量。
90. 如權(quán)利要求86所述的方法，其中所述化合物是萊菔硫烷、萊菔硫烷的衍生物、萊菔 硫烷的類似物、或這些中的兩個(gè)或更多個(gè)的組合。
91. 如權(quán)利要求86所述的方法，其中所述化合物是異硫氰酸酯/鹽（ITC)、葡糖異硫氰 酸酯/鹽、萊菔硫烷、萊菔硫烷衍生物、萊菔硫烷類似物、甘油三芥酸酯、3_(甲磺?；┍?異硫代氰酸酯、芐基-ITC、苯乙基-ITC、丙基-ITC、己基-ITC、4RB-ITC(4-鼠李芐基-ITC)、 醉茄素 A、類固醇、三萜系化合物、TP-225、南蛇藤素、三環(huán)（氰基烯酮）、TBE-31、二（亞芐 基）、HBB-2、HBB-4、黃酮類、BNF( β -萘并黃酮）、喬松酮、楊芽黃素、山萘甲黃素、二苯乙烯 類化合物、白藜蘆醇、倍半萜、和花姜酮。
92. 如權(quán)利要求86所述的方法，其中所述化合物以由以下顯示的式代表的結(jié)構(gòu)、或其 亞組或藥學(xué)上可接受的鹽存在，
93. 如權(quán)利要求86所述的方法，其中所述乙醛脫氫酶超家族的表達(dá)由基因 Aldhlal、 Aldh2、Aldh3al中的一種或多種或其組合編碼。
94. 如權(quán)利要求90所述的方法，其中Aldh2具有一種或多種多態(tài)性。
95. 如權(quán)利要求86所述的方法，其中所述乙醛脫氫酶超家族包括酶ALDH2、ALDH1A、 ALDH3A1、ALDH1B1中的一種或多種或其組合。
96. 如權(quán)利要求92所述的方法，其中ALDH2是突變的（ALDH2*2)。
97. 如權(quán)利要求86所述的方法，其中所述受試者攝入乙醇。
98. 如權(quán)利要求86所述的方法，其中所述組合物在所述受試者攝入乙醇之前被施用于 所述受試者。
99. 如權(quán)利要求86所述的方法，其中所述組合物在所述受試者攝入乙醇之前立刻被施 用于所述受試者。
100. 如權(quán)利要求86所述的方法，其中所述組合物在所述受試者攝入乙醇時(shí)同時(shí)被施 用于所述受試者。
101. 如權(quán)利要求86所述的方法，其中所述組合物在所述受試者攝入乙醇之后被施用 于所述受試者。
102. 如權(quán)利要求86所述的方法，其中所述組合物呈現(xiàn)選自由以下組成的組的形式：片 劑形式、液體形式、粉末形式、膠囊形式、可注射的形式和噴霧形式。
103. 如權(quán)利要求86所述的方法，其中增加所述乙醛脫氫酶超家族的至少一個(gè)成員的 基因表達(dá)預(yù)防乙醇毒性。
104. 如權(quán)利要求86所述的方法，其中增加所述乙醛脫氫酶超家族的至少一個(gè)成員的 基因表達(dá)預(yù)防或降低發(fā)生癌癥或食管癌的風(fēng)險(xiǎn)。
105. -種用于增加乙醛脫氫酶超家族的至少一個(gè)成員的基因表達(dá)、量、或酶活性的方 法，包括使至少一個(gè)細(xì)胞或受試者中的至少一個(gè)細(xì)胞與包含誘導(dǎo)NQOl的至少一種化合物 的組合物接觸，或向受試者施用包含誘導(dǎo)NQOl的至少一種化合物的組合物，由此增加至少 一個(gè)細(xì)胞、受試者中的至少一個(gè)細(xì)胞或所述受試者中所述乙醛脫氫酶超家族的至少一個(gè)成 員的基因表達(dá)、量、或酶活性。
106. 如權(quán)利要求105所述的方法，其中所述組合物是藥物組合物、膳食補(bǔ)充劑、營(yíng)養(yǎng)藥 物，是藥劑，還包含藥學(xué)上可接受的載體。
107. 如權(quán)利要求105所述的方法，其中所述組合物的量是治療有效量。
108. 如權(quán)利要求105所述的方法，其中所述組合物的量是預(yù)防有效量。
109. 如權(quán)利要求105所述的方法，其中所述化合物是萊菔硫烷、萊菔硫烷的衍生物、萊 菔硫烷的類似物、或這些中的兩個(gè)或更多個(gè)的組合。
110. 如權(quán)利要求105所述的方法，其中所述化合物是異硫氰酸酯/鹽（ITC)、葡糖異 硫氰酸酯/鹽、萊菔硫烷、萊菔硫烷衍生物、萊菔硫烷類似物、甘油三芥酸酯、3-(甲磺酰 基）丙基異硫代氰酸酯、芐基-ITC、苯乙基-ITC、丙基-ITC、己基-ITC、4RB-ITC(4-鼠李芐 基-ITC)、醉茄素 A、類固醇、三萜系化合物、TP-225、南蛇藤素、三環(huán)（氰基烯酮）、TBE-31、 二（亞芐基）、HBB-2、HBB-4、黃酮類、BNF( β -萘并黃酮）、喬松酮、楊芽黃素、山萘甲黃素、 二苯乙烯類化合物、白藜蘆醇、倍半萜、和花姜酮。
111. 如權(quán)利要求105所述的方法，其中所述化合物以由以下顯示的式代表的結(jié)構(gòu)、或 其亞組或藥學(xué)上可接受的鹽存在，
O
112. 如權(quán)利要求105所述的方法，其中所述乙醛脫氫酶超家族的表達(dá)由基因 Aldhlal、 Aldh2、Aldh3al中的一種或多種或其組合編碼。
113. 如權(quán)利要求112所述的方法，其中Aldh2具有一種或多種多態(tài)性。
114. 如權(quán)利要求105所述的方法，其中所述乙醛脫氫酶超家族包括酶ALDH2、ALDH1A、 ALDH3A1、ALDH1B1中的一種或多種或其組合。
115. 如權(quán)利要求114所述的方法，其中ALDH2是突變的（ALDH2*2)。
116. 如權(quán)利要求105所述的方法，其中所述受試者攝入乙醇。
117. 如權(quán)利要求105所述的方法，其中所述組合物在所述受試者攝入乙醇之前被施用 于所述受試者。
118. 如權(quán)利要求105所述的方法，其中所述組合物在所述受試者攝入乙醇之前立刻被 施用于所述受試者。
119. 如權(quán)利要求105所述的方法，其中所述組合物在所述受試者攝入乙醇時(shí)同時(shí)被施 用于所述受試者。
120. 如權(quán)利要求105所述的方法，其中所述組合物在所述受試者攝入乙醇之后被施用 于所述受試者。
121. 如權(quán)利要求105所述的方法，其中所述組合物呈現(xiàn)選自由以下組成的組的形式： 片劑形式、液體形式、粉末形式、膠囊形式、可注射的形式和噴霧形式。
122. 如權(quán)利要求105所述的方法，其中增加所述乙醛脫氫酶超家族的至少一個(gè)成員的 基因表達(dá)預(yù)防乙醇毒性。
123. 如權(quán)利要求105所述的方法，其中增加所述乙醛脫氫酶超家族的至少一個(gè)成員的 基因表達(dá)預(yù)防或降低發(fā)生癌癥或食管癌的風(fēng)險(xiǎn)。
124. -種用于增加乙醛脫氫酶超家族的至少一個(gè)成員的基因表達(dá)、量、或酶活性的方 法，包括使至少一個(gè)細(xì)胞或受試者中的至少一個(gè)細(xì)胞與包含上調(diào)Keapl/Nrf2/ARE轉(zhuǎn)錄通 路中的至少一個(gè)步驟的至少一種化合物的組合物接觸，或向受試者施用包含上調(diào)Keapl/ Nrf2/ARE轉(zhuǎn)錄通路中的至少一個(gè)步驟的化合物的組合物，增加至少一個(gè)細(xì)胞、受試者中的 至少一個(gè)細(xì)胞或所述受試者中所述乙醛脫氫酶超家族的至少一個(gè)成員的基因表達(dá)、量、或 酶活性。
125. 如權(quán)利要求124所述的方法，其中所述組合物是藥物組合物、膳食補(bǔ)充劑、營(yíng)養(yǎng)藥 物，是藥劑，還包含藥學(xué)上可接受的載體。
126. 如權(quán)利要求124所述的方法，其中所述組合物的量是治療有效量。
127. 如權(quán)利要求124所述的方法，其中所述組合物的量是預(yù)防有效量。
128. 如權(quán)利要求124所述的方法，其中所述化合物是萊菔硫烷、萊菔硫烷的衍生物、萊 菔硫烷的類似物、或這些中的兩個(gè)或更多個(gè)的組合。
129. 如權(quán)利要求124所述的方法，其中所述化合物是異硫氰酸酯/鹽（ITC)、葡糖異 硫氰酸酯/鹽、萊菔硫烷、萊菔硫烷衍生物、萊菔硫烷類似物、甘油三芥酸酯、3_(甲磺酰 基）丙基異硫代氰酸酯、芐基-ITC、苯乙基-ITC、丙基-ITC、己基-ITC、4RB-ITC(4-鼠李芐 基-ITC)、醉茄素 A、類固醇、三萜系化合物、TP-225、南蛇藤素、三環(huán)（氰基烯酮）、TBE-31、 二（亞芐基）、HBB-2、HBB-4、黃酮類、BNF( β -萘并黃酮）、喬松酮、楊芽黃素、山萘甲黃素、 二苯乙烯類化合物、白藜蘆醇、倍半萜、和花姜酮。
130. 如權(quán)利要求124所述的方法，其中所述化合物以由以下顯示的式代表的結(jié)構(gòu)、或 其亞組或藥學(xué)上可接受的鹽存在，
131. 如權(quán)利要求124所述的方法，其中所述乙醛脫氫酶超家族的表達(dá)由基因 Aldhlal、 Aldh2、Aldh3al中的一種或多種或其組合編碼。
132. 如權(quán)利要求131所述的方法，其中Aldh2具有一種或多種多態(tài)性。
133. 如權(quán)利要求124所述的方法，其中所述乙醛脫氫酶超家族包括酶ALDH2、ALDH1A、 ALDH3A1、ALDH1B1中的一種或多種或其組合。
134. 如權(quán)利要求133所述的方法，其中ALDH2是突變的（ALDH2*2)。
135. 如權(quán)利要求124所述的方法，其中所述受試者攝入乙醇。
136. 如權(quán)利要求124所述的方法，其中所述組合物在所述受試者攝入乙醇之前被施用 于所述受試者。
137. 如權(quán)利要求124所述的方法，其中所述組合物在所述受試者攝入乙醇之前立刻被 施用于所述受試者。
138. 如權(quán)利要求124所述的方法，其中所述組合物在所述受試者攝入乙醇時(shí)同時(shí)被施 用于所述受試者。
139. 如權(quán)利要求124所述的方法，其中所述組合物在所述受試者攝入乙醇之后被施用 于所述受試者。
140. 如權(quán)利要求124所述的方法，其中所述組合物呈現(xiàn)選自由以下組成的組的形式： 片劑形式、液體形式、粉末形式、膠囊形式、可注射的形式和噴霧形式。
141. 如權(quán)利要求124所述的方法，其中增加所述乙醛脫氫酶超家族的至少一個(gè)成員的 基因表達(dá)預(yù)防乙醇毒性。
142. 如權(quán)利要求124所述的方法，其中增加所述乙醛脫氫酶超家族的至少一個(gè)成員的 基因表達(dá)預(yù)防或降低發(fā)生癌癥或食管癌的風(fēng)險(xiǎn)。
143. -種用于確定化合物在治療由于乙醛累積的乙醇毒性中的效力的測(cè)定，包括，使 第一細(xì)胞與待測(cè)試的化合物接觸，將所述第一細(xì)胞的響應(yīng)與相同第二細(xì)胞的響應(yīng)比較，和 確定與所述第二細(xì)胞相比測(cè)試的化合物是否增加所述第一細(xì)胞中所述乙醛脫氫酶超家族 的至少一個(gè)成員的量、表達(dá)、或酶活性。
【文檔編號(hào)】C07K1/00GK104520311SQ201280066882
【公開日】2015年4月15日 申請(qǐng)日期:2012年11月21日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月22日
【發(fā)明者】保羅·塔拉雷, 牛田諭介 申請(qǐng)人:約翰霍普金斯大學(xué)