專利名稱：經(jīng)口腔粘膜吸收的還原型谷胱甘肽藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種經(jīng)口腔粘膜吸收型的藥物，具體講是一種可經(jīng)口腔粘膜吸收的還 原型谷胱甘肽藥物，包括口頰含片、含片、舌下片、口腔粘附片和口腔貼片等可全部或主要 由口頰粘膜和/或舌下粘膜等口腔粘膜吸收的藥物制劑。
背景技術(shù)：
還原型谷胱甘肽(Glutathione)，化學(xué)名稱為N_ (N_L_ γ -谷氨?；鵢L_半胱氨酰 基)甘氨酸，是含有巰基(SH)的三肽類化合物，參與體內(nèi)多種重要的生化代謝反應(yīng)。藥理 學(xué)研究已證實，該化合物可用于對病毒性、酒精毒性、藥物毒性(如腫瘤化療藥物、抗結(jié)核 藥物、精神神經(jīng)科藥物、抗抑郁藥物、撲熱息痛等)引起的肝臟損害以及金屬中毒和放射治 療損害等方面的防治。谷胱甘肽屬于三肽化合物，口服后在小腸上部吸收，易受到腸肽酶的降解而失去 藥理功能，生物利用度低。為此，中國專利公開號CN1408427A中提出了一種還原型谷胱甘 肽含片，以還原型谷胱甘肽為主藥，與填充劑、崩解劑、粘合劑、吸收促進(jìn)劑、矯味劑、潤滑劑 等輔料共同組成，口服后由口腔粘膜吸收，通過頸靜脈和上腔靜脈直接進(jìn)入血液循環(huán)，可以 避免藥物在腸胃中被腸肽酶分解，提高生物利用度。但進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，部分患者在服用該 含片藥物時在口腔中有一定的刺激性，并導(dǎo)致唾液分泌增多，從而使部分藥物隨唾液吞咽 入胃，其對口腔的刺激性也導(dǎo)致了患者的依從性不理想。這些都在一定程度影響了該藥物 的生物利用度和療效的發(fā)揮。

發(fā)明內(nèi)容
針對上述情況，本發(fā)明將在此基礎(chǔ)上提供一種改進(jìn)的經(jīng)口腔粘膜吸收的還原型谷 胱甘肽藥物，以解決上述問題，顯著提高該藥物的生物利用度和療效，并使患者能具有理想 的依從性。本發(fā)明經(jīng)口腔粘膜吸收的還原型谷胱甘肽藥物，同樣以還原型谷胱甘肽為有效藥 物成分，與口腔粘膜藥物中可以接受的輔助成分共同組成。其中，所說的輔助成分中含有 PH調(diào)節(jié)成分，并通過所說的pH調(diào)節(jié)成分使藥物的水溶液在濃度為0. 03g/ml時的pH值為 3. 3 5. 3，其中更優(yōu)選的pH值范圍是3. 5 5. 0。本發(fā)明上述藥物中所說的pH調(diào)節(jié)成分，可以選擇藥學(xué)中允許使用的常用成分，包 括可以改變/調(diào)節(jié)溶液PH值的碳酸鹽或碳酸氫鹽成分(如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸氫 鈉、碳酸氫鉀等)、磷酸鹽或其酸式鹽成分(如磷酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、 磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀等)、枸櫞酸鹽成分(如枸櫞酸鈉、枸櫞酸鈉二水合物、枸櫞酸鉀 等)、乳酸鹽成分(如乳酸鈉、乳酸鉀等)、蘋果酸鹽成分(如蘋果酸鈉、蘋果酸鉀、蘋果酸鈣 等)、酒石酸鹽成分(如酒石酸鉀、酒石酸鉀鈉等)、維生素C鹽類成分(如維生素C鈉、維 生素C鉀、維生素C鈣、維生素C磷酸酯鈉等)、海藻酸鹽類成分(如海藻酸鈉、海藻酸鉀、海 藻酸鈣等)、琥珀酸鹽成分(如琥珀酸鈉)、醋酸鹽成分(如醋酸鈉等)、氨基酸類成分(如精氨酸、組氨酸、賴氨酸、半胱氨酸等)中的至少一種。所說的口腔粘膜藥物中可以接受的輔助成分，可以選擇目前在口腔粘膜藥物制劑 中通常需要和/或使用的多種輔料成分，包括崩解劑如交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維 素、微晶纖維素、微晶纖維素-微粉硅膠、可壓性淀粉、干淀粉、淀粉、海藻酸鈉、海藻酸、羥 丙基淀粉、羧甲基纖維素鈣中的一種或幾種，用量一般可為片劑總重量的0. 50% ；稀釋劑如微晶纖維素、乳糖、乳糖復(fù)合物L(fēng)udipreSS(由乳糖、Kollidon 30和 KollidonCL 組成)、Ludipress LCE (由乳糖和 Kollidon 30 組成)、Ludiflash (由 90 % Mannitol、5 %Kollidon CL-SF 禾口 5 %Kollicoat SR 30D 組成)、Cellactose 80、Tablettose 80,MicroceLac 100、StarLac、Prosolv HD 90、可壓性淀粉、淀粉、糖粉、葡萄糖、硫酸鈣、糊 精、甘露醇、赤蘚糖醇、麥芽糖、麥芽糖醇、麥芽糖糊精、山梨醇、木糖醇中的一種或幾種；粘合劑如常用的聚維酮類成分(如Kollidon VA 64、Kollidon VA 64 Fine、 PlasdoneS-630)、淀粉漿、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、角叉菜膠、卡波姆、瓜爾膠、明 膠、阿拉伯膠、黃原膠、海藻酸或如海藻酸鈉、海藻酸鉀、海藻酸鈣等其鹽類成分、海藻酸丙 二醇酯等各種成分中的一種或幾種、磷酸淀粉鈉、殼聚糖、糊精和糖漿中的一種或幾種；潤濕劑如常用的水、乙醇、無水乙醇及不同濃度的乙醇溶液中的一種或幾種；掩味(矯味)劑如常用的甘草甜素、阿斯巴甜、晶狀麥芽糖、處理瓊脂(TAG)、甜 菊苷、三氯蔗糖、黃原膠、糖精、維生素C、果糖、葡聚糖、甜蜜素、索馬甜、糖精、薄荷醇等允許 使用的甜味劑和/或食用香精成分中的一種或幾種。潤滑劑如常用的硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉、十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇 4000 (或聚乙二醇6000)、微粉硅膠、滑石粉等成分中的一種或幾種。在本發(fā)明上述的pH調(diào)節(jié)成分中，有些因其還能具有其它方面的功能，因而在作為 PH調(diào)節(jié)成分使用時，還可以同時兼有和發(fā)揮其它輔助成分的相應(yīng)功能。本發(fā)明上述經(jīng)口腔粘膜吸收藥物中的還原型谷胱甘肽，是在口腔(主要在口頰 部)中含化，全部或基本上是由包括口頰粘膜和舌下粘膜等口腔內(nèi)的粘膜組織吸收起效， 其具體制劑形式，可以包括目前已有使用的口頰含片、含片、舌下片、口腔粘附片和口腔貼
Jn寸。本發(fā)明上述藥物中，所說有效藥物成分還原型谷胱甘肽在藥物制劑中的含量，一 般可以為藥物總重量的 70%，上述輔助成分的用量則可分別按目前各相應(yīng)制劑的 常規(guī)方式使用，藥物制劑單元的含量規(guī)格可以按目前的常用方式，有50mg、100mg、300mg、 500mg 等。本發(fā)明上述經(jīng)口腔粘膜吸收藥物的制備，可以采用目前同類藥物制劑的常規(guī)方式 制備得到。以含片制劑藥物為例，其典型的制備方式可以有a.濕法制粒方式將有效藥物成分還原型谷胱甘肽與所選擇的PH調(diào)節(jié)成分及其 它輔助成分混合均勻，加入粘合劑制粒并干燥后，再加入外加崩解劑和潤滑劑充分混勻，壓 片，制得含片成品。b.直接壓片方式將有效藥物成分還原型谷胱甘肽與所選擇的PH調(diào)節(jié)成分及其 它輔助成分混合均勻，直接壓片，制得含片成品。試驗結(jié)果表明，本發(fā)明上述形式的藥物可以滿意地解決目前同類藥物所存在的酸、澀、麻等口腔刺激性問題，患者試用時的口感良好，具有理想的依從性，從而保證了藥物經(jīng)口腔粘膜的充分吸收和療效發(fā)揮。同時，該含片的制備方法簡單，無需特殊設(shè)備，易于產(chǎn)業(yè)化，生產(chǎn)效率高，成本低。
(下通過實施例的具體實施方式
再對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實例。在不脫離本發(fā)明上述技術(shù)思想情況下，根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識和慣用手段做出的各種替換或變更，均應(yīng)包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
具體實施方式
實施例l(含片)
組成還原型谷胱甘肽300g
／abl(tt。Se 8060g
微晶纖維素30g
~1．水碳酸鈉適量
組氨酸適量
甘露醇60g
阿斯巴甜3g
更脂酸鎂3g
flS0成1 000，)十
60備方法將還原型谷胱甘肽原料上／abl~tt。Se 80、微晶纖維素、無水碳酸鈉、組氨酸等輔助成分混合均勻后，直接壓片即得，pH4．8-5．o。
實施例2(含片)
組成還原型谷胱甘肽300g
Lu(tipr()SS LC[70g
微晶纖維素30g
L[I梨醇50g
粦酸氫鈣適量
海藻酸鉀適量
旨蜜素lg
氯蔗糖8g
flS0成。t 000，)十
60備方法采用實施例l的方式，直接壓片即得。pH3．6-3．8。
實施例3(含片)
組成還原型谷胱甘肽300g
Mi~r。CeLac10070g
微晶纖維素30g
炭酸氫鈉適量
賴氨酸適量
甘露醇60g
專荷醇3g
-~氯蔗糖6g
flS0成。t000，十
f60備方法采用實施例l的方式，直接壓片即得。pH4．z1-4．6。
實施例4(含片)
組成還原型谷胱甘肽。[OOg
Tabl；tt。Se 8030g
預(yù)膠化淀粉lOg
10；淀粉漿適量
．蘚糖醇25g
低取代羥丙基纖維素4g(內(nèi)外各半)
專荷醇o(jì)．1g
氯蔗糖5g
滑石粉3g
60成1000，)寧
60備方法將處方量的還原型谷胱甘肽上／ablett。Se 80和預(yù)膠化淀粉等輔助成分混合均勻，加入tO>；淀粉漿，制粒，干燥，整粒，加入外加低取代羥丙基纖維素和滑石粉，混勻，壓片即得。pH3．0-3．1。
實施例5(含片)
組成還原型谷胱甘肽 300g
木糖醇50g
甘露醇．70g
預(yù)膠化淀粉30g
枸櫞酸鈉適量
維生素C鈣適量
交聯(lián)聚維酮t5g(內(nèi)外各半)
0．5％黃原膠水溶液適量
-~氯蔗糖t2g
更脂酸鎂2g
f60成t000，寧
60備方法將還原型谷胱甘肽與木糖醇、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、內(nèi)加交聯(lián)聚維酮、枸櫞酸鈉和維生素C鈣等輔助成分混合均勻，加入o．5％黃原膠水溶液，制粒，干燥，整粒，加入外加交聯(lián)聚維酮和硬脂酸鎂，混勻，壓片即得。pH3．7-3．9。
實施例6 (含片)組成還原型谷胱甘肽300gCellactose 8060g微晶纖維素50g木糖醇40g交聯(lián)聚維酮14g(內(nèi)外各半)0.8%黃原膠水溶液適量三氯蔗糖16g硬脂酸鎂2g_制成 1000 片制備方法還原型谷胱甘肽與Cellactose 80、預(yù)膠化淀粉、木糖醇及三氯蔗糖等 輔助成分混合均勻，加入0. 8 %黃原膠水溶液，制粒，干燥，整粒，加入外加交聯(lián)聚維酮和硬 脂酸鎂，混勻，壓片，即得。pH3. 1-3.2。實施例7 (含片)組成還原型谷胱甘肽 100g Ludiflash18g 預(yù)膠化淀粉15g 木糖醇 20g枸櫞酸鈉適量
維生素C鈉 適量0.4%黃原膠水溶液 適量 三氯蔗糖 5g 滑石粉 3g_制成 1000 片制備方法將處方量的還原型谷胱甘肽與Ludiflash、預(yù)膠化淀粉、木糖醇、枸櫞 酸鈉和維生素C鈉等輔助成分混合均勻，加入0. 4%黃原膠溶液，混勻，制粒，干燥，整粒，加 入滑石粉，混勻，壓片即得。PH4.0-4.2。實施例8(含片)組成還原型谷胱甘肽 300gCellactose 8050g預(yù)膠化淀粉40g赤蘚糖醇60g海藻酸鈉適量琥珀酸鈉適量交聯(lián)羧甲基纖維素鈉12g(內(nèi)加)5% Kollidon VA64適量三氯蔗糖14g
硬脂酸鎂2g_制成 1000 片制備方法將還原型谷胱甘肽與Cellactose 80、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、交聯(lián)羧甲 基纖維素鈉、海藻酸鈉和琥珀酸鈉等輔助成分混合均勻，加入5% Kollidon VA64水溶液適 量，制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，壓片即得。PH4. 6-4. 8。實施例9 (含片)組成還原型谷胱甘肽100g赤蘚糖醇40g預(yù)膠化淀粉20g磷酸三鈣適量蘋果酸鈉適量10% 淀粉漿8g交聯(lián)聚維酮3g (外加)甘草甜素6g阿斯巴甜3g硬脂酸2g_制成 1000 片制備方法將處方量的還原型谷胱甘肽與赤蘚糖醇、預(yù)膠化淀粉、磷酸三鈣和蘋果 酸鈉等輔助成分混合均勻，加10%淀粉漿，混勻，制粒，干燥，整粒，加入交聯(lián)聚維酮和硬脂 酸，混勻，壓片即得。PH5. 5-5. 6。實施例10 (含片)組成還原型谷胱甘肽 300g
Cellactose 8060g預(yù)膠化淀粉 40g木糖醇50g枸櫞酸鈉適量維生素C鈉適量低取代羥丙基纖維素15g(內(nèi)外各半)0.5%黃原膠水溶液 適量三氯蔗糖 12g硬脂酸鎂 2g_制成 1000 片制備方法將還原型谷胱甘肽與Cellactose 80、預(yù)膠化淀粉、木糖醇、內(nèi)加低取 代羥丙基纖維素、枸櫞酸鈉和維生素C鈉等輔助成分混合均勻，加入0. 5%黃原膠水溶液， 制粒，干燥，整粒，加入外加低取代羥丙基纖維素和硬脂酸鎂，混勻，壓片即得。PH3. 5-3. 6。實施例11 (含片)
實施例13( 口腔貼片或口腔粘附片)
組成還原型谷胱甘肽300g
麥芽糖60g
醋酸鈉適量
乳酸鈉適量
甘露醇60g
卡波姆8g
羥丙基甲基纖維素6g
索馬甜2g
微粉硅膠5g
60成t000，)十
f60備方法將處方量的還原型谷胱甘肽與麥芽糖1甘露醇1醋酸鈉1乳酸鈉1索馬甜1卡波姆和羥丙基甲基纖維素等輔助成分混合均勻，壓片即得。pH4．3-4．5。
實施例14(含片)
組成還原型谷胱甘肽500g
／abl~tt。Se 80lOOg
微晶纖維素zlOg
木糖醇80g
蘋果酸鈉適量
精氨酸適量
交聯(lián)聚維酮18g(內(nèi)外各半)
4~；明膠適量
甘草甜素14g
聚乙二醇60006g
f60成1000，寧
f60備方法將處方量的還原型谷胱甘肽上／ablett。Se 801微晶纖維素1木糖醇1蘋果酸鈉1精氨酸和甘草甜素混合均勻，加入4％明膠溶液，制粒，干燥，整粒，加入聚乙二醇6000，混勻，壓片即得。pH3．3-3．5。
實施例15(舌下片)
組成還原型谷胱甘肽50g
麥芽糖糊精30g
微晶纖維素lOg
酒石酸鉀適量
羧甲基淀粉鈉3g
氯蔗糖3g
阿斯巴甜o．5g
S0成。t000，；十
f60備方法將處方量的還原型谷胱甘肽與麥芽糖糊精1微晶纖維素1羧甲基淀粉鈉和酒石酸鉀等輔助成分過100目篩，混合均勻，直接壓片即得。pH5．1-5．3。
實施例16(含片)
組成還原型谷胱甘肽300g
．蘚糖醇30g
微晶纖維素30g
木糖醇半胱氨酸維生素C鈣交聯(lián)羧甲基纖維素鈉15%淀粉漿三氯蔗糖硬脂酸_
70g
適量 適量
適量 15g 2g
制成1000片
16g(內(nèi)外各半)制備方法將還原型谷胱甘肽與赤蘚糖醇、微晶纖維素、半胱氨酸和維生素C鈣等 輔助成分混合均勻，加15%淀粉漿適量，制粒，干燥，整粒，加入外加交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和 硬脂酸，混勻，壓片即得。PH4.2-4.3。上述各實施例藥物的PH值檢測方法分別取各實施例的藥物，用蒸餾水充分溶 解，配制成濃度為0. 03g/ml的溶液后，用PHS-3C型pH計測定其pH值。通過下述的對比試驗結(jié)果，可以看出分別具有不同pH值的上述各實施例藥物對 消除口腔刺激性和提高生物利用度方面所具有的作用。一、口腔粘膜刺激性試驗試驗方法健康金黃地鼠10只隨機(jī)等分為2組，麻醉后將含片置于動物左側(cè)中央 頰粘膜的極低處，右側(cè)頰粘膜不給藥作為對照。其中一組給予未加入PH調(diào)節(jié)劑的還原型谷 胱甘肽含片(實施例6，pH3. 2-3. 3)，另一組給予同等劑量的加入pH調(diào)節(jié)劑(實施例16， PH4. 2-4. 3)的還原型谷胱甘肽含片，每天1次，連續(xù)給藥七天，處死動物，肉眼觀察給藥部 位情況，并作組織切片。試驗結(jié)果肉眼觀察在給予實施例6藥物的動物組中，有1/5動物與藥物接觸的粘膜與正常 粘膜比較略顯粗糙，微有紅腫現(xiàn)象；給予實施例16藥物的動物組中，與藥物接觸的頰粘膜 色澤正常，未見粗糙、紅腫現(xiàn)象。二、健康志愿者服用口感試驗(20人)試驗方法取上述實施例的藥物各1片，分別置于受試者口腔頰粘膜與齒齦間含 服。試驗結(jié)果如表1所示。試驗結(jié)果表明，本發(fā)明所說藥物對口腔黏膜的刺激性作用，受藥物pH值改變的影 響顯著pH值小于3. 3 (0. 03g/ml溶液)時，口感有酸、澀刺激性，且唾液分泌增加(實施例 4 :pH3. 0-3. 1，實施例6 :pH3. 2-3. 3)，而pH大于5. 3時，則有咸味刺激感，唾液分泌同樣略 有增加(實施例9，pH5.5-5.6)。而在本發(fā)明所說的pH值范圍，特別是在優(yōu)選的pH值范圍 內(nèi)，則可以顯著改善和消除目前同類藥物所存在的可導(dǎo)致唾液分泌量增加的口腔粘膜不良 刺激感。如果同時再采用適當(dāng)用量的矯味劑配合下，可以進(jìn)一步使藥物能具有良好的口感， 唾液的分泌量基本未增加，從而有效地保證了藥物充分經(jīng)口腔粘膜吸收起效，保證治療效果。表1健康志愿者服用口感試驗結(jié)果(20人)
權(quán)利要求
經(jīng)口腔粘膜吸收的還原型谷胱甘肽藥物，以還原型谷胱甘肽為有效藥物成分，與口腔粘膜藥物中可以接受的輔助成分共同組成，其特征是所說的輔助成分中有pH調(diào)節(jié)成分，并由其使藥物的水溶液在濃度為0.03g/ml時的pH值為3.3～5.3。
2.如權(quán)利要求1所述的經(jīng)口腔粘膜吸收的還原型谷胱甘肽藥物，其特征是所說的藥物 的水溶液在濃度為0. 03g/ml時的pH值為3. 5 5. 0。
3.如權(quán)利要求1或2所述的經(jīng)口腔粘膜吸收的還原型谷胱甘肽藥物，其特征是所說的 PH調(diào)節(jié)成分包括碳酸鹽或碳酸氫鹽成分、磷酸鹽或其酸式鹽成分、枸櫞酸鹽成分、乳酸鹽成 分、蘋果酸鹽成分、酒石酸鹽成分、維生素C鹽類成分、海藻酸鹽類成分、琥珀酸鹽成分、醋 酸鹽成分和氨基酸類成分中的至少一種。
全文摘要
經(jīng)口腔粘膜吸收的還原型谷胱甘肽藥物，以還原型谷胱甘肽為有效藥物成分，與口腔粘膜藥物中可以接受的輔助成分共同組成，其中所說的輔助成分中有pH調(diào)節(jié)成分，并由其使藥物的水溶液在濃度為0.03g/m1時的pH值為3.3～5.3，優(yōu)選為pH3.5～5.0。該藥物對口腔無刺激性，可以顯著提高藥物的生物利用度和療效，使患者具有滿意的依從性。
文檔編號A61P39/00GK101987195SQ200910060288
公開日2011年3月23日 申請日期2009年8月6日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月6日
發(fā)明者陳曉華, 馬國宏, 黃華, 黃春雷 申請人:重慶市力揚醫(yī)藥開發(fā)有限公司;上海復(fù)旦復(fù)華科技股份有限公司;上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司