專利名稱：一種注射用還原型谷胱甘肽凍干粉制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，更具體地說(shuō)，是ー種注射用還原型谷胱甘肽凍干粉制備方法。
背景技術(shù)：
還原型谷胱甘肽(GSH)是人類細(xì)胞中自然合成的ー種三肽，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成，含有巰基(-SH)，廣泛分布于人體各器官內(nèi)，對(duì)維持細(xì)胞生物功能，保護(hù)細(xì)胞膜的完整性有著重要作用。還原型谷胱甘肽作為ー種細(xì)胞內(nèi)重要的調(diào)節(jié)代謝物質(zhì)，其既是甘油醛磷酸脫氫酶的輔基，又是こニ醛酶及丙糖脫氫酶的輔酶，參與體內(nèi)三羧酸循環(huán)及糖代謝，井能激活多種酶，如巰基(-SH)酶-輔酶等，從而促進(jìn)糖類、脂肪和蛋白質(zhì)代謝。GSH分子特點(diǎn)是具有活性巰基(-SH)和谷氨酰鍵。巰基是GSH最重要的功能集団，可參與機(jī)體多種重要的生化反應(yīng)，保護(hù)體內(nèi)重要酶蛋白巰基不被氧化、滅活，保證能量代謝、細(xì)胞利用。通過(guò)巰基與體內(nèi)的自由基結(jié)合，可直接使自由基還原，使之轉(zhuǎn)化成容易代謝的酸類物質(zhì)從而加速自由基的排泄，同時(shí)還可對(duì)抗自由基對(duì)重要臟器的損害。GSH是非酶性抗氧化劑，是細(xì)胞合成的抗氧化劑，通過(guò)其巰基氧化-還原態(tài)的轉(zhuǎn)換，作為可逆的供氧體，主要在細(xì)胞內(nèi)的水相提供氧化保護(hù)。GSH對(duì)貧血、中毒或組織炎癥造成的全身或局部低氧血癥患者，可減輕細(xì)胞損傷，促進(jìn)修復(fù)。由于其臨床作用廣泛，因此廣泛用于肝、腎損害及糖尿病等多系統(tǒng)、多臟器疾病的輔助治療。目前，注射用還原型谷胱甘肽劑型為粉針劑，粉針主要有無(wú)菌粉末和凍干粉末，由于無(wú)菌粉末在制備過(guò)程中存在較多的問(wèn)題，如裝量差異、溶解性及澄明度較差、容易造成污染，特別是涉及到生化藥品時(shí)，對(duì)原輔料和制備エ藝要求更高。而凍干粉末的制備，現(xiàn)在已有的凍干エ藝分為兩種，第一種是將原料凍干，在無(wú)菌操作條件下經(jīng)過(guò)粉碎過(guò)篩后進(jìn)行粉末灌裝，雖然其凍干成本較低，但經(jīng)該方法制備的注射用還原型谷胱甘肽藥粉易吸潮，易分解變質(zhì)，影響用藥安全，還易造成裝量不足。第二種是將藥物配制成液體后直接進(jìn)行無(wú)菌分裝，然后進(jìn)行冷凍干燥，其優(yōu)點(diǎn)是裝量差異容易控制，可增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性，缺點(diǎn)是成本較高，尤其是對(duì)于還原型谷胱甘肽而言，凍干的條件不易控制，造成廢品率較高，乃至于影響藥品在有效期內(nèi)的穩(wěn)定性。現(xiàn)有的第二種方法對(duì)于還原型谷胱甘肽這個(gè)產(chǎn)品凍干效果并不好，業(yè)界內(nèi)都認(rèn)為這個(gè)產(chǎn)品很難，主要是在處方的選擇、溶液的配置及凍干過(guò)程的控制等環(huán)節(jié)造成的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于補(bǔ)充現(xiàn)有的注射用還原型谷胱甘肽制劑制備エ藝方面的不足，提供ー種注射用還原型谷胱甘肽凍干粉制備方法，分別從處方選擇、溶液配置及凍干過(guò)程控制方面加以改進(jìn)，以克服還原型谷胱甘肽易潮、易分解變質(zhì)及凍干效果差等缺點(diǎn)。本發(fā)明通過(guò)將還原型谷胱甘肽與PH調(diào)節(jié)劑按一定比例混合溶解，并調(diào)節(jié)好溶液的PH，然后對(duì)凍干過(guò)程嚴(yán)格控制來(lái)制備還原型谷胱甘肽凍干粉末。通過(guò)該方法制得的凍干粉末裝量差異容易控制，藥物的穩(wěn)定性好，產(chǎn)品凍干效果好。本發(fā)明提供的ー種注射用還原型谷胱甘肽凍干粉末的處方組成為(以重量為單位)還原型谷胱甘肽 6 9 份PH調(diào)節(jié)劑組成 O. 8 L 5份注射用水適量本發(fā)明提出的處方中，還原型谷胱甘肽與PH調(diào)節(jié)劑組成為還原型谷胱甘肽6 9份，PH調(diào)節(jié)劑O. 8 I. 5份(以重量為單位)。本發(fā)明提出的處方中，PH調(diào)節(jié)劑可為氫氧化鈉或碳酸氫鈉、鹽酸的ー種或兩種。本發(fā)明提出還原型谷胱甘肽的制備方法，包括以下步驟1.稱取適量PH調(diào)節(jié)劑，攪拌溶解使之成15%的溶液，備用；2.量取70%配好的PH調(diào)節(jié)劑溶液，加入還原型谷胱甘肽攪拌，并用剩余PH調(diào)節(jié)劑溶液滴加使全溶，調(diào)節(jié)溶液PH為4. 9-5. 5，補(bǔ)足注射用水至全量，攪拌均勻，加入O. 03%活性炭攪拌，除炭過(guò)濾，備用3.取濾液灌裝于西林瓶中，按下述凍干曲線凍干待凍干機(jī)擱板溫度降至-10°C，將灌裝合格品置入凍干箱擱板上，以30°C /h的速率降溫至制品溫度為_25°C，保溫2小時(shí)；將擱板溫度回升，使制品溫度升至_5°C，保溫O. 5小時(shí)；再按15 20°C /h的速率使擱板溫度降至-40°C，保溫2小時(shí)；開始抽真空，待真空度約IOpa時(shí)開始以5°C /h速率回升溫度至擱板溫度為_22°C，保溫28小時(shí)；再將擱板溫度升至10°C，保溫3小時(shí)后將擱板溫度升至40°C，待制品溫度達(dá)35°C保溫8小時(shí)，壓塞，出箱。本發(fā)明的技術(shù)特點(diǎn)是通過(guò)處方選擇、溶液配置及凍干エ藝的嚴(yán)格控制來(lái)制備還原型谷胱甘肽的凍干粉末，該方法雖然凍干時(shí)間比較長(zhǎng)，但通過(guò)該方法制得的還原型谷胱甘肽有良好的穩(wěn)定性，產(chǎn)品凍干效果好。
具體實(shí)施例方式下面再以實(shí)施例方式對(duì)本發(fā)明作進(jìn)ー步說(shuō)明，給出本發(fā)明得實(shí)施細(xì)節(jié)，但并不是旨在限定本發(fā)明的保護(hù)范圍。實(shí)施例I :注射用還原型谷胱甘肽凍干粉末的處方組成為(以重量為單位)還原型谷胱甘肽 900g碳酸氫鈉120g注射用水適量稱取120g碳酸氫鈉，攪拌溶解使之成15%的碳酸氫鈉溶液，備用；量取70%配好的碳酸氫鈉溶液，加入到900g還原型谷胱甘肽中攪拌，并用剩余碳酸氫鈉溶液滴加使全溶，調(diào)節(jié)溶液PH為4. 9-5. 5，補(bǔ)足注射用水至全量，攪拌均勻，加入O. 03%活性炭攪拌，除炭過(guò)濾，備用；取濾液灌裝于西林瓶中，按下述凍干曲線凍干待凍干機(jī)擱板溫度降至-10°C，將灌裝合格品置入凍干箱擱板上，以30°C /h的速率降溫至制品溫度為_25°C，保溫2小時(shí)；將擱板溫度回升，使制品溫度升至_5°C，保溫O. 5小時(shí)；再按15 20°C /h的速率使擱板溫度降至-40°C，保溫2小時(shí)；開始抽真空，待真空度約IOpa時(shí)開始以5°C/h速率回升溫度至擱板溫度為_22°C，保溫28小時(shí)；再將擱板溫度升至10°C，保溫3小時(shí)后將擱板溫度升至40°C，待制品溫度達(dá)35°C保溫8小時(shí)，壓塞，出箱，即可。實(shí)施例2注射用還原型谷胱甘肽的處方組成為(以重量為單位)還原型谷胱甘肽600g
氫氧化鈉90g注射用水適量稱取90g氫氧化鈉，攪拌溶解使之成15%的氫氧化鈉溶液，備用；量取70%配好的氫氧化鈉溶液，加入到600g還原型谷胱甘肽中攪拌，并用剩余氫氧化鈉溶液滴加使全溶，調(diào)節(jié)溶液PH為4. 9-5. 5，補(bǔ)足注射用水至全量，攪拌均勻，加入O. 03%活性炭攪拌，除炭過(guò)濾，備用；取濾液灌裝于西林瓶中，按下述凍干曲線凍干待凍干機(jī)擱板溫度降至-10°C，將灌裝合格品置入凍干箱擱板上，以30°C /h的速率降溫至制品溫度為_25°C，保溫2小時(shí)；將擱板溫度回升，使制品溫度升至_5°C，保溫O. 5小吋；再按15 20°C /h的速率使擱板溫度降至-40°C，保溫2小時(shí)；開始抽真空，待真空度約IOpa時(shí)開始以5°C /h速率回升溫度至擱板溫度為_22°C，保溫28小時(shí)；再將擱板溫度升至10°C，保溫3小時(shí)后將擱板溫度升至40°C，待制品溫度達(dá)35°C保溫8小時(shí)，壓塞，出箱，即可。在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明做出各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書所限定范圍。
權(quán)利要求
1. 一種注射用還原型谷胱甘肽凍干粉制備方法，其特征在于，包括以下步驟 I. I稱取適量PH調(diào)節(jié)劑，攪拌溶解使之成15%的溶液，備用； I. 2量取70%配好的PH調(diào)節(jié)劑溶液，加入還原型谷胱甘肽攪拌，并用剩余PH調(diào)節(jié)劑溶液滴加使全溶，調(diào)節(jié)溶液PH為4. 9-5. 5，補(bǔ)足注射用水至全量，攪拌均勻，加入0. 03%活性炭攪拌，除炭過(guò)濾，備用； 1.3取濾液灌裝于西林瓶中，按下述凍干曲線凍干待凍干機(jī)擱板溫度降至-10°C，將灌裝合格品置入凍干箱擱板上，以30°C /h的速率降溫至制品溫度為_25°C，保溫2小時(shí)；將擱板溫度回升，使制品溫度升至_5°C，保溫0. 5小時(shí)；再按15 20°C /h的速率使擱板溫度降至-40°C，保溫2小時(shí)；開始抽真空，待真空度約IOpa時(shí)開始以5°C /h速率回升溫度至擱板溫度為_22°C，保溫28小時(shí)；再將擱板溫度升至10°C，保溫3小時(shí)后將擱板溫度升至40 V，待制品溫度達(dá)35 °C保溫8小時(shí)，壓塞，出箱，即可。
2.如權(quán)利要求I所述的還原型谷胱甘肽的凍干粉制備方法，其特征在于所配溶液中還原型谷胱甘肽與PH調(diào)節(jié)劑的比例為還原型谷胱甘肽的量為6 9份，PH調(diào)節(jié)劑組成為0.8 I. 5份(以重量為單位)。
3.如權(quán)利要求I所述的還原型谷胱甘肽的凍干粉制備方法，其特征在于PH調(diào)節(jié)劑選用氫氧化鈉或碳酸氫鈉、鹽酸的一種或者兩種混合。
4.如權(quán)利要求I所述的還原型谷胱甘肽的凍干粉制備方法，其特征在于PH調(diào)節(jié)劑所配成溶液濃度為15%。
5.如權(quán)利要求I所述的還原型谷胱甘肽的凍干粉制備方法，其特征在于所選用的凍干曲線的凍干方法包括以下步驟 (1)、待凍干機(jī)擱板溫度降至-10°C，將灌裝合格品置入凍干箱擱板上，以30°C/h的速率降溫至制品溫度為_25°C，保溫2小時(shí)； (2)、將擱板溫度回升，使制品溫度升至_5°C，保溫0.5小時(shí)；再按15 20°C /h的速率使擱板溫度降至_40°C，保溫2小時(shí)； (3)、開始抽真空，待真空度約IOpa時(shí)開始以5°C/h速率回升溫度至擱板溫度為-22 °C，保溫28小時(shí)； (4)、再將擱板溫度升至10°C，保溫3小時(shí)后將擱板溫度升至40°C，待制品溫度達(dá)35°C保溫8小時(shí)，壓塞，出箱。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種廣泛用于肝、腎損害及糖尿病等多系統(tǒng)、多臟器疾病的輔助治療的注射用還原型谷胱甘肽凍干粉制備方法。該方法是以還原型谷胱甘肽為活性成分，加入PH調(diào)節(jié)劑，注射用水，通過(guò)凍干制成注射用還原型谷胱甘肽凍干粉。其目的在于補(bǔ)充如今注射用還原型谷胱甘肽凍干粉制備工藝的不足，提供一種注射用還原型谷胱甘肽凍干粉的制備方法。本發(fā)明通過(guò)處方選擇、溶液配置及凍干工藝的嚴(yán)格控制來(lái)制備注射用還原型谷胱甘肽凍干粉末，該方法雖然凍干時(shí)間比較長(zhǎng)，但通過(guò)該方法制得的還原型谷胱甘肽有良好的穩(wěn)定性，產(chǎn)品凍干效果好。
文檔編號(hào)A61P1/16GK102670523SQ20111007202
公開日2012年9月19日 申請(qǐng)日期2011年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月18日
發(fā)明者李強(qiáng), 魏雪紋 申請(qǐng)人:海南中化聯(lián)合制藥工業(yè)股份有限公司