谷胱甘肽的結(jié)晶及其制造方法
【專利說明】
[0001] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2007年10月16日、申請(qǐng)?zhí)枮?00780038460. 1、發(fā)明名稱為"谷 胱甘肽的結(jié)晶及其制造方法"的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及谷胱甘肽的結(jié)晶、含有該結(jié)晶的片劑以及該結(jié)晶的制造方法。
【背景技術(shù)】
[0003] 已知谷胱甘肽（Y-L-谷氨酰基-L-半胱氨酸-甘氨酸）是廣泛存在于生物內(nèi)的 物質(zhì)，除了作為輔酶以外，在肝臟中還具有解毒作用。因此，谷胱甘肽廣泛地用作藥品、健康 食品和化妝品等的產(chǎn)品、原料或中間體。
[0004] 作為口服攝取谷胱甘肽時(shí)的劑型可以考慮片劑、顆粒和液體劑型，但是出于容易 攝取考慮，優(yōu)選液體劑型，片劑由于攜帶性優(yōu)異、容易定量而且服用時(shí)不會(huì)產(chǎn)生氣味，所以 是一種優(yōu)選的劑型。
[0005] 在制造含有谷胱甘肽的液體劑型時(shí)，從制造工序的作業(yè)性和液體劑型中的成分均 勻性的觀點(diǎn)出發(fā)，需要流動(dòng)性好而且對(duì)水溶液的溶解性良好的谷胱甘肽粉末。
[0006] 在制造含有谷胱甘肽的片劑時(shí)，從制造工序的作業(yè)性以及片劑內(nèi)部成分的均勻性 的觀點(diǎn)出發(fā)，原料中使用的谷胱甘肽粉末需要有良好的流動(dòng)性，特別是在制造含有高含量 的谷胱甘肽的片劑時(shí)，需要流動(dòng)性以及高的壓縮成型性。在流動(dòng)性差時(shí)，可能無法制造片 劑。另外，通常已知的是：為了僅提高流動(dòng)性，而使用粒徑大的粉末作為原料時(shí)，可能會(huì)產(chǎn)生 破裂、缺口、壓蓋等制片障礙，或者難以獲得具有高制片硬度的片劑。
[0007] 另外，谷胱甘肽的粉末從吸濕性和安全性等方面出發(fā)，優(yōu)選的并不是非結(jié)晶的無 定型，而是結(jié)晶性粉末，進(jìn)一步的，從運(yùn)輸?shù)娜菀仔院统杀痉矫娉霭l(fā)，希望是比容積小的谷 胱甘肽。
[0008] 作為谷胱甘肽的制造方法已知的包括使用酵母等微生物的發(fā)酵法以及酶法（非 專利文獻(xiàn)1)等。通過這些方法得到的含有谷胱甘肽的培養(yǎng)物或者反應(yīng)液獲得的谷胱甘肽 的結(jié)晶也有銷售，但是在流動(dòng)性、充填性、成片性和易溶性等方面還有困難，所以還需要進(jìn) 一步被改善的谷胱甘肽的結(jié)晶，但是到目前為止都沒有流動(dòng)性、填充性、成片性以及易溶性 優(yōu)異的谷胱甘肽的結(jié)晶以及該結(jié)晶的制造方法。
[0009] 專利文獻(xiàn)1 :特開昭60-105499號(hào)公報(bào)
[0010] 非專利文獻(xiàn) 1 :Appl. Microbiol. Biotechnol.，66, 233 (2004)

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 發(fā)明所要解決的問題
[0012] 本發(fā)明的目的在于提供流動(dòng)性、填充性、成片性以及易溶性優(yōu)異的谷胱甘肽的結(jié) 晶及其制造方法。
[0013] 解決問題采用的方法
[0014] 本發(fā)明涉及下述⑴~（6)。
[0015] (1) -種谷胱甘肽的結(jié)晶，該結(jié)晶的平均寬是7~40 ym，而且平均粒徑為10~ 60 u m〇
[0016] (2)上述⑴的谷胱甘肽的結(jié)晶，其中休止角為53度以下。
[0017] (3)上述⑴或⑵的谷胱甘肽的結(jié)晶，其中粗比容積為5. 0cm3/g以下。
[0018] (4)上述⑴~（3)任一項(xiàng)的結(jié)晶，其中谷胱甘肽的結(jié)晶為a結(jié)晶。
[0019] (5)含有上述⑴~⑷任一項(xiàng)的谷胱甘肽的結(jié)晶的片劑。
[0020] (6)上述⑴~⑷任一項(xiàng)的谷胱甘肽的結(jié)晶的制造方法，其包括：在溶解了谷胱 甘肽的水溶液中，添加谷胱甘肽的結(jié)晶作為晶種，攪拌5小時(shí)以上，在該水溶液中析出谷胱 甘肽晶體，從該水溶液收集谷胱甘肽的結(jié)晶。
[0021] 發(fā)明效果
[0022] 根據(jù)本發(fā)明，提供工業(yè)有用的流動(dòng)性、填充性、成片性以及易溶性優(yōu)異的谷胱甘肽 的結(jié)晶、含有該結(jié)晶的片劑以及該結(jié)晶的制造方法。
【具體實(shí)施方式】
[0023] 1.本發(fā)明的谷胱甘肽的結(jié)晶
[0024] 結(jié)晶的形狀可以以結(jié)晶的縱向"長"（L)和橫向"寬"（D)的比（L/D)表示。即使 是具有相同的L/D的結(jié)晶，當(dāng)比較針狀結(jié)晶和柱狀結(jié)晶的寬時(shí)，柱狀結(jié)晶的寬方向有較大 的意義。
[0025] 作為本發(fā)明的谷胱甘肽的結(jié)晶可以列舉出平均寬為7~40 ym，優(yōu)選為15~ 40 y m，更優(yōu)選為20~40 y m，進(jìn)一步優(yōu)選為25~30 y m，且平均粒徑為10~60 y m，優(yōu)選為 20~60 y m，更優(yōu)選為30~60 y m，進(jìn)一步優(yōu)選為40~55 y m的結(jié)晶。
[0026] 平均寬小于7 ym、特別是5 ym以下，且平均粒徑小于10 ym的谷胱甘肽的結(jié)晶流 動(dòng)性差，在使用壓片機(jī)將含有高含量的谷胱甘肽的片劑，例如含有30重量％以上的片劑壓 縮成型時(shí)，具有難以均勻地填充到研缽中，從而難以壓片等問題。
[0027] 另外，作為本發(fā)明的谷胱甘肽的結(jié)晶可以列舉出平均寬為7~40 ym，且平均粒徑 為10~60 ym，以及其休止角為53度以下，優(yōu)選為52度以下，更優(yōu)選為51度以下，進(jìn)一步 優(yōu)選為50度以下的結(jié)晶。休止角大于53度的谷胱甘肽的結(jié)晶在從漏斗中排出時(shí)，漏斗底 部的傾斜角必須大于53度，無法完全從漏斗底部排出，所以受到裝置的限定，操作復(fù)雜。
[0028] 此外，作為本發(fā)明的谷胱甘肽的結(jié)晶可以列舉出平均寬為7~40 ym，且平均粒 徑為10~60 ym，以及粗比容積為5. 0cm3/g以下，優(yōu)選為2. 0cm3/g~5. 0cm3/g，更優(yōu)選為 3. 0cm3/g~5. 0cm3/g的結(jié)晶。粗比容積為5. 0cm3/g的結(jié)晶由于填充性優(yōu)異，與粗比容積大 于5. 0cm3/g的結(jié)晶相比，各種加工時(shí)的操作容易，而且在運(yùn)輸方面成本也低。
[0029] 此外，作為本發(fā)明的谷胱甘肽的結(jié)晶可以列舉出平均寬為7~40 ym，且平均粒徑 為10~60 ym，以及對(duì)水的溶解性優(yōu)異的結(jié)晶。
[0030] 作為對(duì)水的溶解性優(yōu)異的結(jié)晶，可以列舉出在將12g谷胱甘肽的結(jié)晶投入保持在 37°C的200ml去離子水中，以120rpm速度攪拌時(shí)，從投入時(shí)到結(jié)晶完全溶解的時(shí)間為100 秒以內(nèi)，優(yōu)選為80秒以內(nèi)，更優(yōu)選為70秒以內(nèi)，進(jìn)一步優(yōu)選為68秒以內(nèi)，特別優(yōu)選為65秒 以內(nèi)的谷胱甘肽的結(jié)晶。
[0031] 本發(fā)明的谷胱甘肽的結(jié)晶可以是包含a結(jié)晶和0結(jié)晶等多種晶型的結(jié)晶性粉 末，作為谷胱甘肽的結(jié)晶優(yōu)選為a結(jié)晶，作為結(jié)晶性粉末可以列舉出a結(jié)晶占總谷胱甘肽 的比例為95%以上，優(yōu)選為97%以上，更優(yōu)選為98%以上，進(jìn)一步優(yōu)選為99%以上，特別優(yōu) 選為99. 5%以上，最優(yōu)選為99. 9%以上的結(jié)晶性粉末。
[0032] 2.含本發(fā)明的谷胱甘肽的片劑
[0033] 作為含本發(fā)明的谷胱甘肽的結(jié)晶的片劑可以列舉出通過將上述本發(fā)明的谷胱甘 肽的結(jié)晶、賦形劑、潤滑劑等粉末混合后壓縮成型等得到的片劑。
[0034] 所述的本發(fā)明的片劑是普通片、包衣片、緩釋片、口腔內(nèi)快速崩解片、口腔片、咀嚼 片等，以本發(fā)明的谷胱甘肽的結(jié)晶為主成分，除此以外，還可以含有普通的營養(yǎng)食品或藥品 中常用的賦形劑、崩解劑等。另外，還可以根據(jù)需要進(jìn)一步含有黏合劑、潤滑劑以及其它添 加成分等。片劑中，谷胱甘肽占據(jù)的比例優(yōu)選為約10~95重量％，更優(yōu)選為約20~80重 量％，進(jìn)一步優(yōu)選為約30~60重量％。
[0035] 作為賦形劑可以列舉出例如糖類（單糖類、二糖類、多糖類）、糖醇等，優(yōu)選地列舉 出單糖類、二糖類、糖醇。片劑中，賦形劑占據(jù)的比例優(yōu)選為約10~90重量％，更優(yōu)選為約 15~60重量％，進(jìn)一步優(yōu)選為約20~40重量％。
[0036] 作為單糖類或二糖類可以列舉出例如乳糖、蔗糖、麥芽糖、海藻糖等。作為糖醇， 可以列舉出例如甘露醇、還原麥芽飴糖，、還原性帕拉金糖、麥芽糖醇、麥芽醇、乳糖醇、木糖 醇、山梨糖醇、赤蘚糖醇等。單糖類、二糖類或糖醇可以根據(jù)氧化型谷胱甘肽含量等任意選 擇1種或2種以上的組合。
[0037]另外，作為賦形劑的多糖類優(yōu)選為環(huán)糊精、結(jié)晶纖維素等，特別是為口腔快速 崩解片劑的劑型時(shí)，優(yōu)選環(huán)糊精。
[0038] 作為崩解劑可以列舉出例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維 素鈣、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮、交聯(lián)羥甲基纖維素鈉（crosscarmellose sodium)、淀粉乙醇酸鈉等，優(yōu)選列舉出羧甲基纖維素鈣或淀粉乙醇酸鈉。片劑中，崩解劑 占據(jù)的比例優(yōu)選為0. 5~20重量％，更優(yōu)選為0. 5~5重量％，進(jìn)一步優(yōu)選為0. 5~2重 量％。
[0039] 作為黏合劑可以列舉出甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷 酮、多色霉素、丙烯酸類高分子、聚乙烯醇、明膠、瓊脂、阿拉伯膠、阿拉伯膠粉末、蒼耳烷膠、 黃芪樹膠、瓜爾膠、茱萸烷膠、刺槐豆膠、部分a化淀粉、聚乙烯醇（macrogol)等。片劑中， 黏合劑占據(jù)的比例優(yōu)選為〇. 5~5重量％，優(yōu)選為0. 5~5重量％，更優(yōu)選為0. 5~3重 量％，進(jìn)一步優(yōu)選為0. 5~2重量％。
[0040] 作為潤滑劑，可以列舉出例如蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、 富馬酸十八烷基酯鈉、滑石、月桂基硫酸鈉、輕質(zhì)硅酸酐、含水二氧化硅等。片劑中，潤滑劑 占據(jù)的比例優(yōu)選為0. 05~10重量％