專利名稱:5-氯異吲哚酮的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及一種5-氯異吲哚酮的合成方法,屬有機(jī)合成領(lǐng)域。
背景技術(shù):
目前,4-氯-2-溴甲基苯甲酸甲酯的合成方法居于領(lǐng)先的技術(shù)有美國(guó)專利(US2005/143348 Al, 2005 Page column 45; 49; 55)、美國(guó)專利(US2005/239838 Al,2005 Page column 41)、歐州專利(TO2005/54176 Al, 2005 Page column 136)。上述三篇專利分別報(bào)道了 4-氯-2-溴甲基苯甲酸甲酯的合成方法,收率均為45%左右,其合成路線為
權(quán)利要求
1.一種5-氯異吲哚酮的合成方法,以4-氯-2-甲基苯甲酸為起始反應(yīng)物,依次經(jīng)甲酯化反應(yīng)、NBS溴化反應(yīng)、胺解反應(yīng)得產(chǎn)物,其特征在于所述NBS溴化反應(yīng)采用完全雙溴代后再脫溴的路線得單溴純品,具體合成路線如下 步驟一、酯化反應(yīng)得4-氯-2甲基苯甲酸甲酯,結(jié)構(gòu)式如(I ) 將4-氯-2-甲基苯甲酸、硫酸和甲醇加熱回流9-15小時(shí),蒸掉溶劑后,用乙酸乙酯稀釋,再用氫氧化鈉溶液洗滌,無(wú)水硫酸鈉干燥后濃縮得無(wú)色油狀液體,即化合物(I ),
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氯異吲哚酮的合成方法,其特征在于所述步驟一中所述4-氯-2-甲基苯甲酸、硫酸和甲醇的摩爾比為1:0. 05 0.2 :20 50。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的5-氯異吲哚酮的合成方法,其特征在于所述步驟一中, 所述4-氯-2-甲基苯甲酸、硫酸和甲醇的摩爾比為1:0.05:25 ; 所述硫酸的濃度為98% ; 所述氫氧化鈉溶液濃度為I M ;所述步驟一的回流反應(yīng)時(shí)間為12h。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氯異吲哚酮的合成方法,其特征在于所述步驟二中所述化合物(I )、N-溴代琥珀酰亞胺、過(guò)氧化(二)苯甲酰和四氯化碳的摩爾比為1:2 3 :0.05 0. 2 20 50。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的5-氯異吲哚酮的合成方法,其特征在于所述步驟二中, 所述化合物(I )、N-溴代琥珀酰亞胺、過(guò)氧化(二)苯甲酰和四氯化碳的摩爾比為1:2:0. 05:25 ; 所述回流反應(yīng)時(shí)間為8h。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氯異吲哚酮的合成方法,其特征在于所述步驟三中, 所述化合物(II)、磷酸二苯酯、N,N-二異丙基乙基胺、四氫呋喃的摩爾比為1:0. 5 1:0.5 1:20 50 ; 所述冰浴冷卻至0°c。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的5-氯異吲哚酮的合成方法,其特征在于所述步驟三中所述化合物(II )、磷酸二苯酯、N,N- 二異丙基乙基胺、四氫呋喃的摩爾比為1:0. 87:0. 65:25。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氯異吲哚酮的合成方法,其特征在于所述步驟四中所述化合物(III)與氨甲醇溶液中氨的摩爾比為1: 20 30。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的5-氯異吲哚酮的合成方法,其特征在于所述步驟四中所述化合物(III)與氨甲醇溶液中的氨的摩爾比為1:30。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或8所述的5-氯異吲哚酮的合成方法,其特征在于所述步驟四中, 所述氨甲醇溶液的氨濃度為7M ; 所述步驟四攪拌反應(yīng)時(shí)間為IOh,反應(yīng)溫度為70°C。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種5-氯異吲哚酮的合成方法,以4-氯-2-甲基苯甲酸為起始反應(yīng)物,依次經(jīng)甲酯化反應(yīng)、NBS溴化反應(yīng)、胺解反應(yīng)得產(chǎn)物,所述NBS溴化過(guò)程采用先雙溴代后脫溴的路線得單溴純品。本發(fā)明合成方法,克服了現(xiàn)有技術(shù)中NBS過(guò)量時(shí)雙溴產(chǎn)物的摻雜,保證NBS過(guò)量的情況下,不用檢測(cè)跟蹤反應(yīng),而是原料完全反應(yīng)后進(jìn)行處理,不僅降低了成本,而且反應(yīng)好控制,降低了操作的復(fù)雜程度,純化比較簡(jiǎn)單,易于放大生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D209/46GK103058913SQ20121053927
公開(kāi)日2013年4月24日 申請(qǐng)日期2012年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月13日
發(fā)明者賴文, 王新俊 申請(qǐng)人:江蘇弘和藥物研發(fā)有限公司