專利名稱：一種恩替卡韋關鍵中間體的制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于化藥合成領域，具體涉及一種恩替卡韋關鍵中間體的制備方法。
背景技術：
恩替卡韋是目前最有效的抗乙型肝炎化學新藥，國際國內市場龐大。目前國內外報導合成恩替卡韋的相關文獻很少，且大都為專利報導。早期報導的各種合成工藝方法普遍存在原料不易得到、成本高、得率低、反應復雜等缺陷，多不利于大規(guī)模的生產。而且由于該藥物存在三個手性中心，合成難度大、周期長，恩替卡韋的專利期即將到期，因而探索一條低成本、高產率、適宜大規(guī)模工業(yè)生產的合成路線，成為目前研究的熱點。目前國內外恩替卡韋的合成路線主要有
路線一見圖I路線一合成路線。該路線碳環(huán)部分通過自由基環(huán)化合成，如圖I所示，以中間體I為起始原料,經過10步反應得到碳環(huán)部分的關鍵結構11，整個反應過程涉及到先開環(huán)再關環(huán)的過程，關環(huán)過程還涉及到手性構型的生成，特別是由中間體9反應得到中間體10，反應使用的催化劑價格貴，而且需要國外進口，而且反應的難度比較大，產物光學純度非常低。而且起始原料不是常用的中間體，價格比較貴，自己合成需要花費大量的時間和費用。并且該路線整個路線步驟繁多，導致總產率非常低，基本不具備工業(yè)化生產條件。對于整個反應路線，缺陷非常明顯，具體表現在
(I)反應步驟太長，導致總產率低。(2)反應中使用的多種催化劑不是常規(guī)試劑，購買困難，成本高，導致總成本高。(3)反應涉及到關環(huán)反應和開環(huán)反應，這兩個反應的難度較大，而且光學產率不聞。路線二 見圖2路線二合成路線。該路線(如圖2所示)以中間體I為起始原料,共經過5步反應制備得到五元碳環(huán)關鍵中間體6。表面上看，該合成路線較短，但是中間體I需要自己制備，而且制備的過程比較繁瑣，反應步驟也較多，而且反應涉及到樹脂，操作非常復雜，純化難度也較大，導致最后產率較低，所以直接造成中間體I的制備成本較高，這樣導致該路線的總的成本較高，產率低。而且這條路線也涉及到一些不常用的試劑，這也給合成帶來了很多麻煩。

發(fā)明內容
本發(fā)明旨在提供一種合成路線簡單，操作方便，收率高，產品質量好而且生產成本
低的恩替卡韋關鍵中間體制備方法，該方法適應企業(yè)工業(yè)化生產，極具社會效益和經濟效
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Mo為實現上述發(fā)明目的，本發(fā)明一種恩替卡韋關鍵中間體及其制備方法，其具體實施方案為
本發(fā)明所述一種恩替卡韋關鍵中間體的制備方法，其特征在于該方法制備恩替卡韋包括(一)_二異松菔基甲硼烷((一)-Ipc2BH)合成、環(huán)戊二烯鈉合成、(1S，2R)-2-[(芐氧基)甲基]-3-環(huán)戍烯-I-醇合成、(IS, 2R, 3S, 5R)-2-[(節(jié)氧基)甲基]-6-氧雜二環(huán)[3. I. O]己_3~醇、(IS，2R, 3S, 5R)-3-節(jié)氧基-2-[(節(jié)氧基)甲基]_6~氧雜_-環(huán)[3. I. O]己燒、2-氨基-6-芐氧基嘌呤合成。本發(fā)明所述方法，其特征在于(IR)-(+)-a-菔烯甲硼烷的二甲硫醚的摩爾比為1:1 一3:1，氮氣保護下菔烯分兩次等量加料，反應溫度-5°c -5°c，反應時間20-30h。本發(fā)明所述方法，其特征在于環(huán)戊二烯單體金屬鈉砂的摩爾比為反應溫度-5_5°C,反應在嚴格無水無氧條件下完成,時間為I- I. 5h。本發(fā)明所述方法，其特征在于中間體4(1S，2R)-2_[(芐氧基)甲基]_3_環(huán)戊烯-I-醇合成反應在嚴格無水無氧條件下完成，烷基化反應溫度-45--30°C，時間為I. 5h;硼氫化一氧化反應溫度-6(Tl(TC，反應時間20-30h。硅膠柱層析純化，洗脫劑為石油醚 乙酸乙脂1:1-3: I。本發(fā)明所述方法，其特征在于(lS，2R)-2_[(芐氧基)甲基]-3-環(huán)戊烯-I-醇叔丁基過氧化氫的無水二氯甲烷溶液乙酰丙酮氧釩的摩爾比為1:2:1-1:4:1,先室溫下反應，反應時間l_4h;然后小于20°C下反應l_3h，再室溫下反應l-2h。本發(fā)明所述方法，其特征在于合成(lS，2R，3S，5R)-3_芐氧基-2-[(芐氧基)甲基]-6-氧雜二環(huán)[3.1.0]己烷的反應在無水條件下完成，氫化鈉(lS，2R，3S，5R)-2-[(芐氧基)甲基]-6-氧雜二環(huán)[3. 1.0]己-3-醇芐基溴的摩爾比為1:1:1，先室溫反應2h，再40-50°C反應l_2h，加入芐基溴和四丁基碘化胺后室溫反應l_3h，最后加入乙醇后反應l_15min。本發(fā)明所述方法，其特征在于2-氨基-6-芐氧基嘌呤的反應，氫化鈉芐醇2_氨基-6氯嘌呤的摩爾比為1:2:0. 5，反應在無水條件下完成，先室溫反應l_4h，加入2 —氨基-6-氯嘌呤升溫到60°C反應10-24h。本發(fā)明所述方法，其特征在于制備的產物(lS，2R，3S，5R)-2_[(芐氧基)甲基]-6-氧雜二環(huán)[3. 1.0]己-3-醇用硅膠柱層析純化，梯度洗脫，洗脫劑石油醚，然后石油醚乙酸乙脂=3:1-5: I。本發(fā)明所述方法，其特征在于制備的產物(15，21 ，35，51 )-3-芐氧基-2-[(芐氧基)甲基]-6-氧雜二環(huán)[3. 1.0]己烷用硅膠柱層析純化，洗脫劑為石油醚乙酸乙脂=5: I。本發(fā)明所述方法，其特征在于制備的產物2-氨基-6-芐氧基嘌呤重結晶純化，重結晶母液乙酸乙脂甲醇的摩爾比為2:1-4:1。與現有技術相比，本發(fā)明的優(yōu)點有
I.本發(fā)明合成路線各種原料國內外都已實現商品化，價格相對比較便宜，購買也十分方便，起始原料環(huán)戊二烯價格非常便宜，直接選擇廉價易得的原料而剔除繁瑣的環(huán)化步驟顯然是非常經濟的。2.本發(fā)明經過5步反應就得到了碳環(huán)部分的關鍵中間體(lS，2R，3S，5R)-3-芐氧基-2-[(芐氧基)甲基]-6-氧雜二環(huán)[3.1.0]己烷，反應步驟大大減少，縮短了反應周期，很大程度上提高了整個反應的收率。3.整個路線的各步反應都比較典型，易于操作，適合工業(yè)化生產。說明書


圖I :路線一合成路線；
圖2 :路線_■合成路線；
圖3 :本發(fā)明恩替卡韋合成路線圖。
具體實施例方式下面的實施僅為了更詳細的說明本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。
實施例恩替卡韋的合成圖3本發(fā)明恩替卡韋合成路線圖。(I) ( 一)_ 二異松菔基甲硼烷((一 )Ipc2BH)的制備
取干燥后的250ml 二口燒瓶，氮氣置換完瓶中空氣后，氮氣保護整個反應過程，加入約95ml無水四氫呋喃，用一次性注射器取甲硼烷的二甲硫醚(BMS)8. 5ml (O. 05mol)在氮氣保護下加入到三口燒瓶中，磁力攪拌下，冰水浴冷卻反應液到0°C，注射器緩慢滴13. 5ml (O. 05mol) (lR)_(+)_a —菔烯，滴加完畢后停止攪拌，于(TC下靜置12h;再次滴加13. 5ml (O. 05mol) (IR) -(+) -a-菔烯，滴加完畢后停止攪拌，于(TC下再次靜置12h，在燒瓶壁析出大量白色晶體，用雙頭針在氮氣保護下吸出燒瓶中四氫呋喃，用適量無水乙醚洗滌固體三次，固體在25°C下真空干燥12h，得到白色固體，產率62%。(2)環(huán)戊二烯鈉的制備
在IOOml單口燒瓶中加入30ml環(huán)戊二烯二聚體，緩慢升溫到180°C左右，常壓下蒸餾，收集37°C餾分，用冰鹽浴冷卻餾出液，在餾出液中加入少量無水氯化鈣作為干燥劑，收集得到約IOmll無色透明環(huán)戊二烯
(3)中間體4(lS，2R)-2-[(芐氧基)甲基]-3-環(huán)戊烯-I-醇的制備取干燥過后的250ml三口燒瓶加入4ml (O. 03mol)芐基氯甲基醚、25ml無水四氫呋喃，氮氣保護，磁力攪拌，用干冰的丙酮溶液冷卻反應液溫度到_60°C以下，待燒瓶內溫度穩(wěn)定后，用一次性注射器吸取上面制備的環(huán)戊二烯鈉，滴加到反應瓶中，超過20ml滴加完畢，然后升溫到_45°C左右反應Ih;降溫到_60°C以下，將上面制備得到的8.87g(0.03mol)(一)-二異松菔基甲硼烷與40ml無水四氫呋喃形成懸浮液，轉移到上面的反應瓶中，于此溫度下攪拌反應lh，緩慢升溫到0°C飛。C，反應液于此溫度下攪拌18h;減壓蒸掉一半溶齊U，并補加40ml無水乙醚，冰水浴冷卻反應液到0°C左右，待反應液溫度穩(wěn)定后緩慢加入IOml (O. 03mol) 3mol/L的氫氧化鈉水溶液,保證滴加過程反應液溫度不超過5°C,然后緩慢滴加IOml (O. 03mol)30%的過氧化氫水溶液,保證滴加過程反應液溫度不超過12°C,反應液于0°C 10°C下劇烈攪拌反應lh，分出有機層，水層用適量乙醚萃取3次，合并有機層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到粗品，硅膠柱純化(梯度洗脫，洗脫劑先是石油醚，然后換為石油醚乙酸乙脂=3:1)，得到蒼白色油狀物I. 29g。產率21%。(4)中間體5 (lS，2R，3S，5R)-2_[(芐氧基)甲基]-6-氧雜二環(huán)[3. 1.0]己-3-醇的制備
叔丁基過氧化氫無水溶液的配制取20ml70%的叔丁基過氧化氫溶液與34ml 二氯甲烷混合，小心搖動燒瓶使混合充分，靜置分層，分離出有機層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液備用。取干燥的IOOml三口燒瓶，加入I. Ig(O. 016mol)中間體4 (1S，2R)-2-[(芐氧基)甲基]-3-環(huán)戊烯-I-醇、15 mg (O. 16mol)乙酰丙酮氧釩和5ml無水二氯甲烷，氮氣保護，磁力攪拌，超過40min滴加上面制備的3. 4ml 3mol/L叔丁基過氧化氫的二氯甲烷溶液，控制溫度不超過30°C，攪拌3h，冷卻反應液至0°C，超過Ih滴加6ml飽和亞硫酸鈉水溶液，控制反應液內溫在20°C以下，滴加完畢后在室溫下攪拌2h，分出有機層，水層用適量二氯甲烷萃取三次，合并有機層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到粗品，硅膠柱純化(洗脫劑石油醚乙酸乙脂=4:1)，得到黃色油狀物2. 4g，產率73%。。(5)中間體6 (IS, 2R, 3S, 5R)-3-節(jié)氧基-2-[(節(jié)氧基)甲基]_6-氧雜_■環(huán)[3. I. O]己烷的制備
取干燥后的IOOml三口燒瓶氮氣置換其中的空氣，迅速稱取O. 22g氫化鈉￠0%分散在礦物油中)和Ilml無水四氫呋喃加入到燒瓶中，氮氣保護，磁力攪拌，超過20min滴加
I.19(0. 005mol)中間體5的6ml無水四氫呋喃溶液,室溫下攪拌2h,再升溫至40°C攪拌3h,冷卻反應液到室溫后，加入O. 7ml (O. 006mol)芐基溴和18mg四丁基碘化銨，繼續(xù)室溫攪拌3h,然后加入O. 8ml無水乙醇,攪拌15min,減壓蒸掉溶劑,分別加入乙醚和水各20ml洗漆，分出醚層，水層用適量乙醚萃取三次，合并醚層，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到粗品，硅膠柱純化(洗脫劑石油醚乙酸乙脂=5:1)，得到淡黃色油狀物1.05g，產率69%。(6)嘌呤部分2-氨基-6-芐氧基嘌呤的制備
首先取干燥的500ml三口燒瓶，用氮氣置換瓶中空氣，迅速稱取6. 4g(0. 16mol)氫化鈉(60%分散在礦物油中)放入瓶中，加入350ml無水二氧六環(huán)，氮氣保護，磁力攪拌，緩慢滴加16. 4ml (O. 32mol)芐基醇，室溫下攪拌4h，加入12. 7g(0. 075mol)2_氨基_6_氯嘌呤，升溫到60°C反應24h，冰水浴降至室溫，攪拌下緩慢加入1500ml水，過濾，濾液用冰醋酸調芐pH=6左右，馬上析出粉末狀固體，放置48h待固體不在析出為止，抽濾，得到固體粗產物，重結晶純化(重結晶母液乙酸乙脂甲醇二 2:1)，得到淡黃色粉末狀固體12. 5g，產率68. 7%。
權利要求
1.一種恩替卡韋關鍵中間體的制備方法，其特征在于該方法制備恩替卡韋包括(一)-二異松菔基甲硼烷((一)-IPC2BH)合成、環(huán)戊二烯鈉合成、(lS，2R)-2-[(芐氧基)甲基]-3-環(huán)戍稀-I-醇合成、(IS, 2R, 3S, 5R) _2_[(節(jié)氧基)甲基]-6-氧雜二環(huán)[3. I. O]己_3~醇、(IS, 2R, 3S, 5R) -3-節(jié)氧基-2-[(節(jié)氧基)甲基]_6~氧雜_-環(huán)[3. I. O]己燒、2-氨基-6-芐氧基嘌呤合成。
2.根據權利要求I所述方法，其特征在于(IR)-(+)_a-菔烯甲硼烷的二甲硫醚的摩爾比為I: I一3:1，氮氣保護下菔烯分兩次等量加料，反應溫度_5°C -5°C，反應時間20-30h。
3.根據權利要求I所述方法，其特征在于環(huán)戊二烯單體金屬鈉砂的摩爾比為1:1-2:1，反應溫度-5-5°C，反應在嚴格無水無氧條件下完成，時間為I- 1.5h。
4.根據權利要求I所述方法，其特征在于中間體4(lS，2R)-2-[(芐氧基)甲基]-3-環(huán)戊烯-I-醇合成反應在嚴格無水無氧條件下完成，烷基化反應溫度-45--30°C，時間為I. 5h;硼氫化一氧化反應溫度-6(TlO°C，反應時間20-30h， 硅膠柱層析純化，洗脫劑為石油醚乙酸乙脂1:1-3: I。
5.根據權利要求I所述方法，其特征在于(lS，2R)-2-[(芐氧基)甲基]-3-環(huán)戊烯-I-醇叔丁基過氧化氫的無水二氯甲烷溶液乙酰丙酮氧釩的摩爾比為1:2:1-1:4:1，先室溫下反應，反應時間l_4h;然后小于20°C下反應l_3h，再室溫下反應l-2h。
6.根據權利要求I所述方法，其特征在于合成(13，2135，51 )-3-芐氧基-2-[(芐氧基)甲基]-6-氧雜二環(huán)[3.1.0]己烷的反應在無水條件下完成，氫化鈉(1S，2R，3S，5R)-2-[(芐氧基)甲基]-6-氧雜二環(huán)[3.1.0]己-3-醇芐基溴的摩爾比為1:1:1，先室溫反應2h，再40-50°C反應l_2h，加入芐基溴和四丁基碘化胺后室溫反應l_3h，最后加入乙醇后反應l_15min。
7.根據權利要求I所述方法，其特征在于2-氨基-6-節(jié)氧基嘌呤的反應,氫化鈉節(jié)醇2-氨基一 6氯嘌呤的摩爾比為1:2:0. 5，反應在無水條件下完成，先室溫反應l_4h，力口入2 一氨基-6-氯嘌呤升溫到60°C反應10-24h。
8.根據權利要求5所述方法，其特征在于制備的產物用硅膠柱層析純化，梯度洗脫，洗脫劑石油醚，然后石油醚乙酸乙脂=3:1-5:1。
9.根據權利要求6所述方法，其特征在于制備的產物用硅膠柱層析純化，洗脫劑為石油醚乙酸乙脂=5: I。
10.根據權利要求6所述方法，其特征在于制備的產物重結晶純化，重結晶母液乙酸乙月旨甲醇的摩爾比為2:1-4: I。
全文摘要
本發(fā)明一種恩替卡韋關鍵中間體的制備方法，本方法制備恩替卡韋關鍵中間體合成路線簡單，操作方便，各材料來源廣，廉價易得，生產成本低。本發(fā)明制備的恩韋替卡關鍵中間體收率高，產品質量好，極具市場開發(fā)前景。
文檔編號C07D303/22GK102942582SQ20121049809
公開日2013年2月27日 申請日期2012年11月29日 優(yōu)先權日2012年11月29日
發(fā)明者劉棟華, 吳鋒, 張 浩, 張靜, 劉娟 申請人:康普藥業(yè)股份有限公司