專利名稱：具有ampk活化作用的雜環(huán)稠合咪唑衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及具有腺苷酸活化蛋白激酶(Adenosine monophosphate-activatedprotein kinase,以下稱為AMPK)活化作用，作為藥物有用的化合物。
背景技術：
AMPK是通過AMP活化的絲氨酸蘇氨酸激酶，其具有3個亞基α、β、Y，各亞基中存在多個亞型(α ，α 2, β I, β 2，Y I, Y 2, Y 3)0AMPK作為生物體內(nèi)的能量傳感器，參與在肝臟中的糖質(zhì)新生抑制、脂肪酸合成抑制、骨骼肌中的糖攝入和脂肪酸氧化亢進等的各種生理功能，作為糖尿病治療藥物的靶分子受到人們的矚目。因此，期待AMPK活化劑作為具有胰島素非依賴性的血糖降低、脂質(zhì)改善作用的胰島素抵抗性改善藥物而對糖尿病治療是有效的(非專利文獻I)。專利文獻I 4中公開了具有AMPK活化作用的各種化合物，但對于本發(fā)明化合物這樣的雜環(huán)稠合咪唑衍生物，沒有任何公開。在專利文獻5中，作為除草劑，記載了具有高活性的莖葉處理能力的以下的咪唑并吡啶衍生物。化I.
權利要求
1.式(I)所示的化合物、其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑化物，
2.根據(jù)權利要求1所述的化合物、其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑化物，其中，Y為[化5]
3.根據(jù)權利要求2所述的化合物、其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑化物，其中，q為1
4.根據(jù)權利要求3所述的化合物、其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑化物，其中，R6和R7分別獨立地為取代或未取代的烷基。
5.根據(jù)權利要求2 4中任一項所述的化合物、其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑化物，其中，Z 為-NR9-C (= O)-R110
6.根據(jù)權利要求1 5中任一項所述的化合物、其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑化物，其中， [化7]
7.根據(jù)權利要求1 6中任一項所述的化合物、其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑化物，其中，m為I 3的整數(shù)、或者η為I或2，R1的至少一個是取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的環(huán)烯基或者取代或未取代的雜環(huán)基。
8.根據(jù)權利要求1 7中任一項所述的化合物、其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑化物，其中，m為I 3的整數(shù)、或者η為I或2，R1的至少一個為取代或未取代的芳基。
9.根據(jù)權利要求1 8中任一項所述的化合物、其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑化物，其中， [化9]
10.根據(jù)權利要求9所述的化合物、其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑化物，其中，R1為取代或未取代的芳基。
11.具有腺苷酸活化蛋白激酶活化作用的藥物組合物，其含有式(I)所示的化合物、其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑化物，[化 11]
12.根據(jù)權利要求11所述的藥物組合物，其中， 在式(I)中，[化 12]
13.根據(jù)權利要求12所述的藥物組合物，其中， 在式(I)中，
14.根據(jù)權利要求11 13中任一項所述的藥物組合物，其中，X為單鍵、-S-、-O-或-NR3-。
15.根據(jù)權利要求14所述的藥物組合物，其中，X為-S-或-O-。
16.根據(jù)權利要求15所述的藥物組合物，其中，X為-O-。
17.根據(jù)權利要求11 16中任一項所述的藥物組合物，其中，Y為取代或未取代的芳基或者取代或未取代的雜芳基。
18.根據(jù)權利要求17所述的藥物組合物，其中，Y為取代或未取代的芳基。
19.根據(jù)權利要求17所述的藥物組合物，其中， Y為[化 16]
20.根據(jù)權利要求11 16中任一項所述的藥物組合物，其中，Y為取代或未取代的烷基。
21.根據(jù)權利要求11 16中任一項所述的藥物組合物，其中， Y為取代或未取代的烷基，該取代或未取代的烷基為式:_ (CR18R19)r-Z所示的基團，上式中，R18分別獨立地為氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的燒基氧基、取代或未取代的燒基氧基擬基、取代或未取代的燒基橫酸基、取代或未取代的氨基甲?；蛘呷〈蛭慈〈陌被?， R19分別獨立地為氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的燒基氧基、取代或未取代的燒基氧基擬基、取代或未取代的燒基橫酸基、取代或未取代的氨基甲?；蛘呷〈蛭慈〈陌被?，r為I 4的整數(shù)， Z為(1)-COOH、(2)-COOR8、(3)-0H、(4)-C (= O) -NR9R10,(5)-NR9-C (= O) -R11、(6)-NR9-SO2-R8、(7)-SO2-NR9R'(8)-SO2-NR9-C (= O) -R8、(9)-SO2-NR9-COOR8、(10)-SO2-NR9-C (= O) -NR9R10'(11)-C(= O) -NR9-SO2-R8、(12)-NR9-C (= O) -NR9R10、(13)-P (= O) (-0H)2、(14)-P (= 0) H (-0H)、(15)-P(= 0) (-R11) 2、 (16)-P(= 0) (_0Rn)2、(17)-P(= 0) (-0H) (-R11)、(18)-P (= 0) (-0H) (-OR11)、(19)-P (= 0) (-R11) (-OR11)、(20)-P (=0) (-0H) (-0- (CR6R7)0^4-R12),(21)-P (=0) (-nr9-cr13r14-cooh)2、(22)-P (=0) (-NR9-CR13R14-COORn) 2、(23)-P (=0) (-0H) (-NR9-CR13R14-COOH)、(24)-P (=0) (-0H) (-NR9-CR13R14-COORn)、(25)-P (=0) (-Nr9-Cr13R14-COOR1 (-O-R8), (26)-P (=0) (-O-CR13R14-O-C (=0)-Rn)2、 (27)-P (=0) (-0H) (-O-CR13R14-O-C (=0)-Rn)、 (28)-P (=0) (-0H) (-0- (CR6R7)H-S (=0)-Rn)、 (29)-P(=0) (-0- (CR6R7)H-S (=0)-Rn)2、 (30)-P (=0) (-0H) (-0- (CR6R7)H-S-C (=0)-Rn)、 (31)-P(=0) (-0- (CR6R7)H-S-C (=0)-Rn)2、(32)-NR9-C (= 0) -0-R11、或(33) [化 18]
22.根據(jù)權利要求11 21中任一項所述的藥物組合物，其中，m為I 2的整數(shù)，R1的至少一個為鹵素。
23.根據(jù)權利要求11 22中任一項所述的藥物組合物，其中，m為I 2的整數(shù)，R1的至少一個為取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的環(huán)烯基或者取代或未取代的雜環(huán)基。
24.根據(jù)權利要求11 23中任一項所述的藥物組合物，其中，R2為氫。
25.根據(jù)權利要求11所述的藥物組合物，其中， m為2, R1的一者為鹵素，另一者為取代或未取代的芳基， R2為氫，X 為 _0-, Y為取代或未取代的芳基或者取代或未取代的雜芳基。
26.藥物組合物，其含有權利要求1 10中任一項所述的化合物、其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑化物。
27.根據(jù)權利要求26所述的藥物組合物，其具有腺苷酸活化蛋白激酶活化作用。
28.根據(jù)權利要求11 27中任一項所述的藥物組合物，其用于糖尿病的治療和/或預防。
29.糖尿病的預防或治療方法，其特征在于，施與權利要求1 25中任一項所述的化合物、其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑化物。
30.根據(jù)權利要求1 25中任一項所述的化合物、其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑化物，其用于糖尿病的治療和/或預防。
全文摘要
提供作為AMPK活化劑有用的化合物。下式所示的化合物、其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑化物，(式中，所示的基團為，R1分別獨立地為鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基等，m為0～3的整數(shù)，R2為氫或取代或未取代的烷基，X為-O-，Y為取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基)。
文檔編號C07D471/04GK103209981SQ20118005441
公開日2013年7月17日 申請日期2011年9月8日 優(yōu)先權日2010年9月10日
發(fā)明者殿垣圭介, 井埜章, 児島榮一, 加藤學, 巖津理史, 田中伸幸, 藤岡正彥 申請人:鹽野義制藥株式會社